CZ20003419A3 - Pouľití cabergolinu při léčbě syndromu neklidných nohou - Google Patents

Description

Vynález se týká použití cabergolinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí při léčbě syndromu neklidných nohou.

Dosavadní stav techniky

Syndrom neklidných nohou (RLS) je neurosenzomotorická porucha parestethesias, narušením spánku a ve většině případů periodické pohyby údů ve spánku (PLMS).

Objevují se dvě formy RLS: Idiopatická a uremická forma. V tomto dokumentu jsou obě formy označovány jako RLS. RLS, nebo syndrom neklidných nohou je charakterizován (1) nutkáním pohybovat nohama, obvykle spojená s parenthesí/dysesthesí, (2) motorickým neklidem, (3) zhoršením nebo výjimečně přítomností syndromu pouze v klidu (například v lehu, nebo sedu) s přinejmenším částečnou, nebo přechodnou úlevou při vykonávání nějaké aktivity, a (4) zhoršení symptomů během večera nebo noci. Podle mezinárodní studijní skupiny pro RLS, jsou tyto čtyři minimální kritéria dostatečné pro stanovení klinické diagnózy. RLS je některými považována za poruchu spánku, při které osoba trpí nepříjemnými pocity v nohou popisovaných jako mravenčení, brnění, škubání nebo bolest. Může být postižena jedna nebo obě nohy. Pocity se objevují, když si osoba s RLS na delší čas lehne nebo sedne například za stůl, při řízení auta, nebo sledování filmu.

Ve večerních, nebo nočních hodinách se problémy lidí trpících RLS zhoršují.

Senzorické a motorické symptomy RLS často vedou k těžkým poruchám spánku s prodlouženou dobou usínání, sníženou celkovou dobou spánku, nebo ztrátou spánku s pomalými vlnami a sníženou efektivitou spánku. Pacienti s RLS často nejlépe spí na konci noci, nebo v ranních hodinách. Kvůli sníženému nočnímu spánku se lidé s RLS mohou cítit během dne ospalí a to buď občas, nebo pravidelně. Téměř všichni pacienti s RLS trpí periodickými pohyby nohou (PLM) během spánku (PLMS) a také během bdění. Počet PLM a jejich rozsah jsou považovány za ukazatel závažnosti RLS, jelikož PLM jsou často spojeny s nočním probuzením a jsou-li přítomny během bdění mohou zabraňovat pacientům usnout. Pro posouzení účinnosti nasazených léků je proto obvykle nutné provedení polysomnografie.

Jako důsledek problémů, jak ve spánku tak při bdění, mají lidé s RLS problémy v zaměstnání, sociálním životě a při odpočinku. RLS je přiměřeně častá a vždy stresující. V minulosti byla některými označována jako „bláznivé nohy“. Pocity při RLS bývají označovány jako škubání, tah, mravenčení, vrtání, brnění, různé píchání, a někdy bolestivé pocity, které jsou • · · · • · · • · φ • · · • · · · · ···· · * «φ obvykle spojeny s nepřekonatelným nutkáním hýbat nohama. Mohou se objevovat náhlé svalové záškuby.

K léčbě RLS byly použity rozličné látky. Žádná látka však doposud nebyla pro tuto indikaci povolena.

V průběhu let bylo pro léčbu RLS navrženo několik cest. Obvykle jsou tyto cesty děleny do čtyř skupin: antikonvulsivní léky, benzodiazepiny, opioidy a dopaminergní látky.

Antikonvulsanty. Některé antikonvulsivní látky byly použity pro léčbu RLS. Bylo zjištěno, že antikonvulsanty snižují senzorické vzruchy (nepříjemné pocity) a nutkání k pohybům. Tyto léky jsou částečně účinné pro některé, ale ne pro všechny, pacienty s výraznými denními symptomy, zvláště u lidí s bolestivými symptomy spojenými s RLS. Gabapentin (Neurontin) se ukázal být slibným antikolvusantem při léčbě RLS. Možné vedlejší účinky gabapentinu zahrnují závratě, ospalost, únavu, zvýšenou chuť k jídlu, snížení vytrvalosti. Sedativní vlastnosti gabapentinu mohou negativně ovlivnit schopnost práce s těžkou technikou, včetně řízení motorového vozidla.

Benzodiazepiny. Některé benzodiazepiny, včetně clonazepamu (Klonopin), nitrazepamu, lorazepamu a temazepamu byly použity k léčbě RLS a v některých případech zlepšily kvalitu nočního spánku. Benzodiazepiny potlačují aktivitu centrálního nervového systému a plně nepotlačují pocity nebo pohyby při RLS, ale dovolují pacientovi zlepšit, přes jeho problémy, kvalitu spánku. Některé z těchto léků způsobují denní ospalost.

Opioidy jsou narkotická analgetika (utišující bolest) a látky způsobující uvolnění a mohou potlačit RLS a PLMS u některých lidí zvláště u těch s prudkými symptomy RLS. Některé příklady medikací v této kategorii zahrnují kodein, propoxyfen (Darvon, nebo Darvocet), oxykodon (Percocet, Tylox, Roxiprin), pentazocin (Talwin), hydrocodon (Vicodin), a methadon.

Terapeutický účinek opioidů byl zmíněn v původním popisu RLS panem Ekbomem. Později byl tento účinek dále dokumentován v otevřených klinických pokusech, viz Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ (1984). Response to opioids in three patiens with restless legs syndrome. Am J Psychiatry; 141:993-995. a Hening WA, Walters A, Kavey N, Gindro-Frank S, Cóté L, Fahn S (1986). Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology; 36: 1363-1366. (1986). V těchto studiích bylo zjištěno, že RLS je možno blokovat naloxonem, antagonistou opioidových receptorů. Opioidy jsou účinnými supresory RLS a PLMS, ale nesou sebou riziko zneužití a nebezpečí vzniku návyku. Vedlejší účinky nežádoucí reakce zahrnují závratě, otupělost, nevolnost, zvracení, zácpu, halucinace a bolesti hlavy. V některých případech, zvláště pak v těch, kdy pacienti podstupují hemodialýzu mohou být opiáty alternativní terapií.

Dopaminergní léky poskytují některé zajímavé výsledky. Dopaminergní látky jsou základem léků, které jsou obvykle používané pro léčbu Parkinsonovy choroby a v některých případech mohou poskytnout krátkodobou úlevu některým lidem s RLS. RLS není formou Parkinsonovy choroby, ale odlišným neurologickým stavem. Některé studie ukázaly, že L-dopa podávaná spolu s periferním inhibitorem karboxylasy v poměru 10:1 je účinné při léčbě RLS. Viz například následující články: Brodeur C, Montplaisir J, Mariner R, Godbout R., „Treatment of RLS and PMS with L-dopa: a double-blind. controlled study“, Neurology; 35: 1845-1848 (1988). Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard M.A., „Restless legs syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa“, Clinical Neuropharmacology; 9: 456-463 (1986). Von Scheele C, „Levodopa in restless legs“, Lancet; 2: 426-427 (1986). Akpinar S., „Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs“, Clinical Neuropharmacology; 10: 69-79 (1987).

Studie vyhodnocovaná pomocí polysomnografického (PSG) záznamu prováděná metodou dvojitě slepého pokusu také ukázaly, že L-dopa podávaná dvakrát za noc vede k významné redukci výskytu RLS při pobytu na lůžku a PLMS v průběhu noci. Brodeur C, Montplaisir J, Marinier R, Godbout R., „Treatment of RLS and PMS with L-dopa: a double-blind controlled study“, Neurologie; 35: 1845-1848 (1988). Ve většině případů 100 mg L-dopa podávaná současně s 10 mg inhibitoru dekarboxylázy carbidopa, kompletně potlačí RLS, ačkoliv je v další části noci pozorován návrat (nárůst) PLMS. Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard M.A., Clinical Neuropharmacology; 9: 456-463 (1986). U pacientů léčených L-dopa můžeme pozorovat dva hlavní vedlejší účinky: 1) přesunutí symptomů do dne, je-li pacient léčen jen v noci; a 2) jedna dávka L-dopa v čase spánku snižuje PLMS v první třetině noci, ale indukuje přesun těchto pohybů do poslední třetiny noci, kdy L-dopa již není účinný. Stejná studie rovněž ukázala, že je-li léčba pomocí L-dopa opakována uprostřed noci mohou těžší pacienti zakoušet dříve nepociťovanou paresthesii a neklid během dne.

Pro léčbu RLS byl také použit bromocriptin, agonista D2 receptorů. Walters AS, Hening WA, Chokroverty S, Gidro-Franck S. Dvojitě slepí náhodný křížový pokus s bromocriptinem a placebem při syndromu neklidných nohou. Ann Neurol; 1988, 24: 455-458. (1988). Po dávce 7,5 mg 1 až 3 hodiny před spánkem, 5 ze 6 pacientů referovalo o subjektivním zlepšením neklidu a paresthesie v porovnání s placebem. Vedlejšími účinky bylo přechodné ucpání nosu a lehká bolest hlavy u jednoho pacienta.

Pergolid, D1ZD2 agonista dopaminu, (poločas 7 až 16 hodin) v kombinaci s nízkou dávkou L-dopa může vést ke klinickému zlepšení u pacientů, kteří nereagují na samotný L-dopa, ale může také způsobovat některé významné vedlejší účinky, například orthostatickou hypotenzi, gastrointestinální problémy.

Následující údaje o použití dopaminergních léků byly získány na internetové stránce http://WWW.rls.org. Upozorňujeme, že tato stránka může být kdykoli upravena a že následující údaje byly zkopírovány v březnu 1999. „Primární a prvořadá léčba RLS je uskutečňována pomocí dopaminergních látek, které působí v centrálním nervovém systému zvýšením hladiny dopaminu, chemické látky, která je tělem přirozeně produkována a která reguluje přenos vzruchů mezi buňkami v nervovém systému.“ Stránka ale také obsahuje varování: „Dopaminergní látkou, která byla používána nejčastěji je carbidopa-levodopa (Sinemet® DuPont-Merck). Výhodou použití Sinemet® bylo, že se jedná o nejdéle známou a nejméně nákladnou dopaminergní látku. Sinemet® však má jednu důležitou nevýhodu : až u 85% pacientů, kteří používají tuto látku pro léčbu RLS se vyvinul jev známý jako augmentace.“ Stránka poskytuje další popis augmentace. „To co je označováno jako augmentace, je následovně: obvyklé dávky Sinemet® umožní ulevit si od symptomů tak, že je možné v noci spát, ale pocity, nutkání k pohybu a neklid se bude projevovat (často se zesílenou intenzitou) brzy ráno (během odpoledne nebo dokonce ráno). Když se tak stane, pacienti mohou být puzeni zvyšovat dávku Sinemet® pro zamezení těmto denním symptomům, ale to je špatný postup. Vyvine-li se augmentace, zvýšení dávek Sinemet® jen spíše zhorší než zlepší vaše symptomy. Většina lidí s RLS, u kterých se augmentace vyvine musí přejít na jinou léčbu.“ „Ačkoli Sinemet® funguje u mnoha lidí a má minimální vedlejší účinky (hlavně gastrointestinální nepříjemnosti, nevolnost, zvracení a bolest hlavy), každá osoba, která použije tento lék pro léčbu RLS potřebuje jasně porozumět možnosti vyvinutí augmentace. Další věcí, které musíte porozumět je, že proteiny interferují s absorpcí Sinemet®, měli byste proto zamezit konzumaci vysoce proteinového jídla těsně před podáním léku.“

Internetová stránka pokračuje a diskutuje další možnosti léčby.

„Největší přísliby pro léčbu RLS dává pergolid mesylát (Permax®). Poslední studie ukazují, že tento lék je stejně účinný jako Sinemet®, ale vykazuje menší potenciál pro vyvolání augmentace (10% pro Permax® proti 80% Sinemet®). Nevýhodou Permaxu® je jeho vyšší cena a to, že je používán kratší dobu, takže lékaři mají malé zkušenosti s jeho předepisováním. Primárním vedlejším účinkem jsou závrať, nevolnost a ucpání nosu.“ „Bromocriptin mesylát (Parlodel®) je další dopaminergní látkou, která je používána k léčbě RLS. Výsledky studií posuzujících účinnost bromocriptinu jsou nejednoznačné, ačkoliv někteří pacienti oznamovali dobré výsledky léčby.“ • ·

„Permax® a Parlodel® jsou agonisté dopaminových receptorů, a proto se předpokládá, že působí na vazném místě pro dopamin, zatímco Sinemet® snižuje produkci dopaminu v těle. Další studie ukazují, že u pacientů léčených Permaxem® (pergolid) vzniká tolerance k tomuto léku.“

Posouzením problémů všech možných léčebných postupů uvedených výše, je třeba přiznat, že neexistuje optimální a účinná léčba RLS. Pacienti s RLS, kteří nahlédnou na internetovou stránku a seznámí se z výše uvedenými skutečnostmi jsou zahlceni možnými způsoby léčby, jako je doplnění železa, melatonin, Prozac®, Sinemet®, Klonopin®, clonazepam, všechny léky a kategorie léků zmíněných výše a dokonce elektrická stimulace nohou nebo chodidel před spánkem. Viz http://www.rls.org. Na internetu tedy můžeme vidět, že neexistuje žádný dobrý léčebný režim pro RLS, že lékařské materiály obsahují více než 15 různých léčebných postupů, ale že žádný z nich není příliš účinný. Je zde také uveden následující výrok pacienta trpícího RLS. „Cítím jakoby se v mých nohou vrtali a plazili červi. Jsem nucen zamávat nohama, abych se tohoto pocitu zbavil. Někdy, večer, když řídím, nebo pouze sedím v kině, nebo sleduji televizi mám nutkání stále pohybovat nohama. Téměř mám potřebu uhodit do svých nohou kladivem.“ http://www.rls.org.

Často mohou mít lékaři tendenci používat L-dopa současně s inhibitorem dopadekarboxylasy (DDCI), například karbidopa. Kontrolované studie s L-dopa prokázaly prospěšné účinky u subjektivních RLS symptomům a kvality spánku pomocí polysomnografických studií. Jelikož povolené lékové formy neudržují terapeutickou kompenzaci přes celou noc jsou zaváděny nové formy s postupným uvolňováním účinné látky. Ačkoli mnoho pacientů s RLS vykazují výbornou odpověď na L-dopa je stále více důkazů o tom, že relativně krátké trvání účinku a augmentace symptomů může být limitujícím faktorem terapie pomocí L-dopa.

Augmentace popsaná výše zahrnuje dřívější nápor symptomů během dne, zasažení jiných částí těla (například ruce), nebo zvýšená nelibost symptomů. Alternativní léčebné přístupy jsou tedy předmětem velkého zájmu zvláště u pacientů s těžkou formou RLS. Rozhodnutí o směru možné léčby RLS je problém pro každého lékaře, který se s ní setká, při vědomí potíží se zavedenými způsoby léčby. Zde je presentován nový přístup léčby RLS, přístup, který skýtá řadu výhod a jeví se jako první skutečně dobrý způsob léčby tohoto vážného, častého a stresujícího syndromu.

Následující odkazy se týkají RLS a její možné léčby. Tyto informace mohou být pro odborníka v oboru výhodné k získání dalších informací k lepšímu pochopení a popisu vynálezu a jsou zde zahrnuty. Ani tyto informace, ani jiné dokumenty, nebo výroky zde citované, ani jiné • · • φ φ φ φ· ·β φφφ φ φφφ φ · φ · φ φφφ φ φ φφφφ _ φφφφφ φφφφφφ φφφ φφ φφφφ φφ· φφ φφφ φφφφ φ· φφ odkazy zde uvedené nejsou považovány za dokumenty, nebo citace patřící k dosavadnímu stavu techniky.

Odkazy

1. Ahlskog JE, Wright KF, Muenter MD, Adler CH (1996). Adjunctive cabergoline therapy of Parkinsoďs disease: comparison with placebo and assessment of dose response and duration of effect. Clin. Neuropharmacol; 19: 202-212.

2. Akpinar S (1987). Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clinical Neuropharmacology; 10:69-79.

3. Allen RP, Earley CJ; Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa, Sleep 1996; 19:205-213.

4. Becker PM, Jamieson AO, Brown WD, Dopaminergic agents in restless legs syndrome and periodic limb movements in sleep: response and complications of extended treatment in 49 cases, Sleep 1993;16:713-716 .

5. Boghen D, Lamothe L, Elie R, Godbout R, Montplaisir J (1986). The treatment of restless legs syndrome with clonazepam: a prospective controlled study. Can JNeurolSci; 13:245-247.

6. Boivin DB, Lorrain D, Montplaisir J, Effects of bromocriptine on periodic limb movements in human narcolepsy. Neurology 1993;43:2134-2136.

7. Bornstein B (1961). Restless legs. Psychiat Neurol; 141:165-201.1.

8. Brodeur C, Montplaisir J, Godbout R, Marinier R, Treatment of restless legs syndrome and periodic movements during sleep with L-dopa: a double-blind controlled study. Neurology 1988;38:1845-1848 .

9. Brodeur C, Montplaisir J, Marinier R, Godbout R (1988). Treatment of RLS and PMS with Ldopa: a double-blind controlled study. Neurology; 35:1845-1848.

10. Callado-Seidel U, Krazenwadel J, Wetler TC, Kohnen R, et al., Neurology 1999; 52:285-290.

11. Callaghan N (1966). Restless legs syndrome in uremic neuropathy. Neurologyn (Minn); 16:359-361.

12. Coleman RM (1982). Periodic movements in sleep (noctumal myoclonus) and restless legs syndrome. In: Guilleminault C, (ed), Sleeping and Waking Disorders: Indications and Techniques. Menlo Park: Addison Wesley; 265-295.

13. EkbomKA(1945). Restless legs. ActaMedico Scandinavica; suppl. 158: 1-123.

14. Ekbom KA (1960). Restless legs syndrome. Neurology; 10:868-873.

• · · · ·Φ • · φ · · · • · · · · φ φ φ φ φ φ φ · · · ·

ΦΦΦ· φφ φφ

15. Fariello RG ( 1997). Pharmocodynamic and pharmacokinetic features of Cabergoline. Drugs; 55: S2, 10-16.

16. Frankel B, Patten B, Gillin C (1974). Restless legs syndrome. JAMA; 230:1302-1303.

17. Gorman C, Dyck P, PearsonJ. (1965). Symptoms of restless legs.Arch Intern Med; 115:15560.

18. Harnman D, Tavemer D, Woolf A (1970). Ekborris syndrome and buming paraesthesiae. Brain; 93:393-406.

19. Heiman EM, Christie M (1986). Lithium-aggravated nocturnal myoclonus and restless legs syndrome [letter]. American Journal of Psychiatry; 143:1191-1192.

20. Heinze F, Frame B, Fine C (1967). Restless legs and orthostatic hypotension in primary amyloidosis. Arch Neurol; 16:497-500.

21. Hening W, Chokverty S, Rolleri M, Walters A (1991). The cortical premovement potentials in RLS jerks. Sleep Res; 20:255.

22. Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S (1986). Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology; 36:1363-1366.

23. Iannaccone S, Zucconi M, Marchettini P, Ferini-Strambi L, Nemni R, Quattrini A, Palazzi S, Lacerenza M, Formaglio F, Smirne S (1995). Evidence of peripheral axonal neuropathy in primary restless legs syndrome. Movement Disorders 10:2-9.

24. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK, A double-blind, placebo controlled study of the treatment of periodic limb movements in sleep using carbidopa/levodopa and propoxyphene. Sleep 1993;16:717-723

25. Kotagal S, Chu JY, O'Connor DM (1984). Nocturnal myoclonus - A sleep disturbance in children with leukemia. Annals of Neurology; 16:392.

26. Lugaresi E, Cirignotta F, Coccagna G, Montagna P (1986). Nocturnal myoclonus and restless legs syndrome. In: S Fahn et al. (eds), Advances in Neurology, vol.43: Myoclonus, New York: Raven Press; 295-307.

27. Martinelli P, Coccagna G, Lugaresi E (1987). Nocturnal myoclonus, restless legs syndrome, and abnormal electrophysiological findings. Ann Neurol; 21:515.

28. Matthews WB (1976). Iron deficiency and restless legs. BrMedJ; 1:898.

29. Miyagi M, Itoh F, Taya F, Arai N, Isaji M, Kojima M, Ujjie A (1996). Dopamine receptor affinities in vitro and stereotypic activities in vivo of cabergoline in rats. Biol. Pharm. Bull. ; 19: 1210-1213.

···

30. Moldofsky H, Tullis C, Lue FA, Quance G, Davidson J (1984). Sleep-related myoclonus in rheumatic pain modulation disorder (fibrositis syndrome) and in excessive daytime somnolence. Psychosomatic llTedicine; 46:145-151.

31. Montplaisir J, Godbout R, Boghen MD, DeChamplain J, Young SN, Lapierre G (1985). Familial restless legs with periodic movements in sleep: electrophysiological, biochemical, and pharmacological study. Neurology ;35A3Q-\34.

32. Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard MA (1986). Restless legs syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa. Clinical Neuropharmacology; 9:456-463.

33. Mosko SS, Nudleman KL (1986). Somatosensory and brainstem auditory evoked responses in sleep-related periodic leg movements. Sleep; 9:399-404.

34. Ondo, William, Ropinirole for Restless Legs Syndrome, Movement Disorder; 14:138-140 (1999).

35. Reynolds G, Blake DR, Pall HS, Williams A (1986). Restless leg syndrome and rheumatoid arthritis. British Medical Journal; 292:659-660.

36. Ruiz-Primo E.(1987). Is noctumal myoclonus a common sleep disturbance in children with leukaemia. Dev Med Child Neurol; 29:833.

37. Salvi F, Montagna P, Plasmati R, Rubboli G, Cirignotta F, Veilleux M, Lugaresi E, Tassinari CA (1990). Restless legs syndrome and nocturnal myoclonus: initial clinical manifestation of familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry; 53:522-525.

38. Sandyk R, Bernick C, Lee SM, Stem LZ, Iacono RP, Bamford CR (1987). L-Dopa in uremic patients with the restless legs syndrome. Int JNeurosci; 35:233-235.

39. Spillane JD (1970). Restless legs syndrome in chronic pulmonary disease.Br Med J; 4:796798.

40. Stiasny K., Oertel W.H., Schuler P, (1998). Cabergoline in RLS, ENS, Nice,Abstract.

41. Thorpy MJ. Chairman (1990). Diagnostic classification steering committee. In: International classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual. Rochester, Minnesota: American Sleep Disorders Association.

42. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, Wetter T, Schwarz J, Kohnen R, Kazenwadel J, Kruger HP, Ramm S, Kunzel BZ, Oertel WH, L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome: a double-blind, crossover trial.ó/ee/? 1995; 18:681-688.

43. Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ (1984). Response to opioids in three patients with restless legs syndrome. Am,/Psychiatry; 141:993-995.

• · · · · • ft • · • · • · • · • ·

44. von Scheele C ( 1986). Levodopa in restless legs. Lancet; 2:426-427.

45. von Scheele C, Kempi V,Long-term effect of dopaminergic drugs in restless legs. A 2-year follow-up. ArchNeurol 1990;47:1223-1224.

46. Walker SL, Fine A, Kryger MH, L-dopa/carbidopa for noctumal movement disorders in uremia. Sleep 1996;19:214-218 .

47. Waiters AS, Hening WA, Chokroverty S, Gidro-Franck S. A double blind randomized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless leg syndrome. AnnNeurol; 1988, 24:455458.

48. Ware JC, Brown FW, Moorad PJ, Pittard JT, Murphy M, Franklin D (1984). Nocturnal myoclonus and tricyclic antidepressants. Sleep Research; 13:72.

49. Watanabe S, Ono A, Naito H (1990). Periodic leg movements during either epidural or spinal anesthesia in an elderly man without sleep-related (nocturnal)myoclonus. Sleep; 13:262-266.

50. Wechsler LR, Stakes JW, Shahani BT, Busis NA (1986). Periodic leg movements of sleep (nocturnal myoclonus): an electrophysiological study. Annals of Neurology; 19:168-173.

Podstata vynálezu

Překvapivě a neočekávaně bylo zjištěno, že cabergolin a jeho farmakologicky přijatelné soli mohou být podávány pacientům, kteří to potřebují, pro léčbu symptomů syndromu neklidných nohou (RLS). Je obzvláště účinný pro léčbu RLS u pacientů, kteří pociťují, nebo jsou citliví k augmentaci RLS a nebo toleranci u jiných léků. Viz popis a definice augmentace a tolerance zde uvedený.

Výhodný způsob léčby syndromu neklidných nohou (RLS) uvedený zde u pacientů trpících, nebo citlivých k těmto stavům zahrnuje podání účinného množství sloučeniny zvané cabergolin. Chemický název sloučeniny je l((6-allylergolin-83-yl)-karbonyl)-l-(3-(dimethylamino)propyl)-3-ethylmočovina. Cabergolin je aktivní látkou v přípravcích DOSTINEX®, nebo CABASER® Tablety, prodávané v USA, Evropě a Latinské Americe pro léčbu hyperprolaktinemických poruch a/nebo pro léčbu Parkinsonovy nemoci. Syntéza a použití cabergolinu je uvedena a chráněna US patentem 4526892, který je zde zahrnut formou odkazu.

Mohou být použity konvenční farmaceutické přípravky například obsahující inertní farmaceutický nosič a účinnou dávku aktivní látky; například ploché nebo pokrývané tablety, tobolky, pastilky, prášek, roztok, suspenze, emulze, sirup, čípky, transdermální náplasti atd. Výhodné jsou tablety.

·· 9 4 4 44 49

4 4 4 9 4 4 9 4 9

4 4 4 4 4 4

4 9 4 4 4 4 4 9 4 ·· 4 · · · · · • ·· ······· ·· 94

Účinná dávka je v rozmezí od 0,01 do 10,0 mg/den a pacienta a často více než 0,1 mg je podávána pacientovi a s výhodou od 0,25 do 10,0 mg/den a výhodněji mezi 1 a 6 mg/den a výhodněji mezi 1 a 4 mg/den nejlépe asi od 1 do 2 mg/den a pacienta per orálně (p.o.). Hodnoty uvedené výše jsou v mg/den obvykle je lék podáván jednou, nebo dvakrát denně, překvapivě může být v těchto dávkách podáván méně než jednou denně. Zatímco lék může být podáván jednou denně, nebo dvakrát denně, může být některým pacientům podáván pouze třikrát týdně, dvakrát týdně, nebo dokonce jednou týdně. Při podávání méně než jednou denně se dávky tablet nebo jejich velikost léku mohou lišit tak, že nakonec přepočteno na mg aktivní látky může být dávka mg/den stejná, jako je navrženo výše. Bude-li lék podáván jednou denně, nebo s menší frekvencí, budou zde uvedené dávky platit pouze pro den podání.

Pacienti s lehčí formou RLS většinou potřebují menší množství léku, v některých případech 0,05; 0,1 nebo s výhodou 0,25 mg/den. Pacienti s těžší formou RLS a ti, kteří byli léčeni jinými dopaminergními látkami budou pravděpodobně vyžadovat vyšší dávky léku.

Je také uvedena kombinace podávání cabergolinu a L-dopa. Dávkování by mělo být zvyšováno postupně. Pacienti nezaznamenali netolerovatelné vedlejší účinky, dávka by měla být titrována (přesně odměřena), aby byl dosažen maximální terapeutický účinek .

Cabergolin je syntetický derivát ergolinu a agonista dopaminu. Cabergolin je ojedinělý agonista dopaminu s neobvyklými vlastnostmi. Většina hesel použitých v tomto dokumentu může být definováno pomocí definic běžně používaných, nebo známých odborníkům v oboru. Odborníkem v oboru rozumíme lékaře léčící pacienty s RLS výzkumného pracovníka zkoumajícího RLS, jak je Ph.D. vědec, kteří posuzují, nebo vyhodnocují možné použití léků při léčbě RLS. Jsou rovněž uvedeny některé speciální definice pro lepší výklad popisu vynálezu.

Dopaminový receptor. Tradičně jsou dopaminové receptory rozdělovány do dvou skupin receptorů, Dl nebo D2, kde rozdělení je založeno na farmakologické odpovědi. Pomocí tohoto typu nomenklatury je možno cabergolin charakterizovat jako agonistu D2(D1) receptorů; což znamená, že látky působí na skupinu D2 receptorů, ale má rovněž určitý účinek na skupinu receptorů Dl. Cabergolin je tedy unikátní tím, že je plným agonistou skupiny D2 s částečnou aktivitou na skupinu Dl. Později za pomoci sofistikovaných metod molekulární biologie byly dopaminové receptory rozděleny do podskupin na základě jejich molekulárních vazných vlastností. Pomocí této molekulární kategorizace můžeme říci, že do Dl fyziologické skupiny patří receptory molekulárních skupin Dl a D5 a do D2 fyziologické skupiny patří receptory molekulárních skupin D2, D3 a D4. Cabergolin se váže na molekuly receptorů D2 a D3 přičemž vazba na D2 je silnější než na D3. Je možné, že v budoucnosti bude nalezeno ještě více skupin receptorů. Je rovněž známo, že různé části mozku mají různé zastoupení Dl, D2, D3, D4 a D5 receptorů, ale ještě není známo, jak jsou tyto receptory distribuovány mezi jednotlivé typy buněk, a jaká je jejich fyziologická funkce.

Dopaminergní látkou je jakákoli chemická sloučenina, která má v lidském těle stejné účinky jako dopamin, pro porovnání viz dopaminergní agonisté níže. L-dopa nebo levodopa je dopaminergní látka, protože je v lidském těle přeměňována na dopamin.

Agonista dopaminu, nebo dopaminergní agonista je jakákoli látka, nebo chemická sloučenina, která může stimulovat dopaminový receptor, a to buď vazbou na receptor, nebo vazbou, nebo asociací s proteiny, nebo receptory, které se váží, nebo mají vliv na dopaminové receptory. Dopaminergní agonista může v lidském těle působit Jako“ dopamin a tedy být dopaminergní látkou, ale není nutné, aby byl přeměňován na dopamin, může pouze navozovat některé účinky dopaminu, z důvodu stimulace dopaminových receptorů.

Cabergolin je popsán v US patentu 4526892, který je zde zahrnut tímto odkazem. Na rozdíl od jiných agonistů D2 receptorů je cabergolin farmakologicky jedinečný tím, že je plným agonistou D2 receptorů s částečnou aktivitou k Dl receptorům. Cabergolin má unikátně dlouhé trvání účinku, alespoň 24 hodin, nebo delší, Ahlskog JE, Wright KF, Muenter MD, Adler CH (1996). Doplňková terapie Parkinsonovy nemoci cabergolinem: srovnání s placebem a stanovení vztahu dávka odpověď a trvání účinku. Clin. Neuropharmacol; 19: 202-212. (1996). Zde uvádíme, že cabergolin může účinkovat dokonce 65 hodin a může být účinnou léčbou RLS po 65 hodin, nebo více, snad až týden.

Nové léčení RLS

Uvádíme zde několik nových a překvapivých způsobů léčby vhodných pro léčbu pacientů s RLS. Nejdůležitějším je, že cabergolin může být použit pro léčbu RLS. Další nové způsoby léčby zahrnují použití Lisuridu a.k.a., zde pod názvem DOPERGIN®, jako jedné sloučeniny a selegilinu jako další a kategorie látek označované jako COMT-inhibitory, včetně látky entacapon představující další sloučeninu, která může být použita, buď samostatně nebo s výhodou v kombinaci s L-dopa, nebo v jiném uspořádání v kombinaci s cabergolinem, nebo v jiném uspořádání v kombinaci s L-dopa a cabergolinem pro léčbu RLS. Všechny tyto sloučeniny a kombinace by měly být podávány ve farmaceuticky účinném množství stanoveném titrací, nebo metodami běžně používanými odborníky v oboru. Zde je rovněž uveřejněno použití cabergolinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léků k léčbě RLS a některého ze symptomů * 4 44 • · · • · • *

4 44

I 4 4 I » 1 4 1

I 4 « I » 4 4 1 ·4

RLS zde popsaných stejně jako farmaceutických kompozic pro léčbu RLS a některého ze symptomů RLS zde popsaných.

Cabergolin je překvapivě účinný pro léčbu pacientů s RLS, což je způsobeno jeho dlouhých poločasem a poskytuje tak lidem trpícím RLS úlevu, která nemůže být dosažena jiným lékem.

I) Jedinečná aktivita léku je dosažena při málo častém užívání. Na rozdíl od dalších známých sloučenin a zvláště jiných agonistů dopaminu vykazuje cabergolin dlouhotrvající pozitivní účinek u pacientů trpících RLS. Účinné může být užívání dvakrát denně, ale výhodnější je užívání jednou denně a v některých případech je možné užívání méně než jednou denně. Někteří pacienti mohou pocítit účinnou úlevu při užívání každý druhý den, nebo dokonce jednou týdně. Cabergolin je možno, ale není to nutné, užívat večer.

Překvapivě bylo zjištěno, že poločas účinku cabergolinu je 65 hodin. Tento dlouhý poločas poskytuje pacientům s RLS neočekávaný prospěch. Cabergolin může být účinný, je-li podáván denně, každý druhý den, třikrát týdně, nebo dokonce dvakrát týdně. Některým pacientům může být cabergolin podáván pouze 1, 2, nebo 3 krát v týdnu, v závislosti na potřebách konkrétního pacienta a jeho individuální reakci na lék. Nejvíce překvapivé je, že u některých pacientů není třeba cabergolin podávat pravidelně. Pro jeho unikátní vlastnosti zde popsané může být cabergolin podáván v různých časech dne a snad dokonce ne každý den na rozdíl od současných způsobů léčby RLS, které vyžadují striktní přidržování se plánovaného rozpisu dávek, aby byla úleva od symptomů udržena. Lze Srovnat například cabergolin s ropinirolem, který některé studie doporučují užívat v 1, 2, nebo 3 dávkách za den, aby bylo dosaženo jeho účinnosti. Viz, Ondo, William, „Ropinirole for Restless Legs Syndrome,“ Movemeni Disorders; 14: 138-140 (1999),

Účinný rozsah dávek je od 0,01 do 10,0 mg/den a pacienta, obvykle více než 0,1 mg na pacienta a den a s výhodou mezi 0,25 do 10,0 mg/den, výhodněji mezi 1 a 6 mg/den a ještě výhodněji 1 až 4 mg/den a nejlépe asi od 1 do 2 mg/den u jednoho pacienta per orálně. Výše uvedené hodnoty jsou dávky v mg/den, přičemž lék může být podáván jednou denně, dvakrát denně, může dokonce podáván jen třikrát týdně, dvakrát týdně, nebo dokonce některým pacientům jednou týdně. Pro podávání méně než jednou denně se množství podávaného léku, nebo velikost tablety bude pohybovat v rozmezí takovém, že mg látky podávané pacientovi budou odpovídat dávce v mg/den uvedené výše. Je-li látka podávána jednou denně, nebo méně často, platí uvedené denní dávky pouze pro den podání. Očekává se, že lékař stanoví pro konkrétního pacienta účinnou dávku v závislosti na rozličných faktorech včetně pacientovy hmotnosti, věku, anamnéze, fyziologickém stavu, zvláštních potřebách pacienta atd. a příslušné titraci léčiva.

• 0

U pacientů s lehčí formou RLS můžeme očekávat potřebu menšího množství léku v některých případech může být adekvátní 0,05, 0,01, 0,5, nebo s výhodou 0,25 mg/den. Pacienti s těžší formou RLS a ti, kteří již byli léčení jinými dopaminergními látkami budou potřebovat vyšší dávky léku.

Navíc, vedle dlouhého poločasu života, je cabergolin účinný jako monoterapie t.j. bez nutnosti podávání dalších látek. V některých případech pacienti léčení současně více látkami, jako L-dopa podávaná dvakrát za noc, nebo L-dopa kombinovaná s inhibitorem dekarboxylasy jako je karbidopa, mohou být namísto toho léčeni pouze jedním lékem, cabergolinem. Ačkoliv některá provedení vynálezu zahrnují jako nový způsob léčby i podávání cabergolinu současně s L-dopa.

Vhodná dávka cabergolinu může být pro každého pacienta určena titrací, ale obvykle stačí jej podávat jednou denně, nebo i méně a není podstatné, v kterém okamžiku dne je látka podána.

II) Také zde uvádíme, že cabergolin má nižší výskyt nežádoucích vedlejších účinků obvyklých u jiných léčebných postupů pro léčbu RLS známých jako augmentace nebo spontánní reakce. Navíc k výše uvedenému popisu je augmentace nebo spontánní reakce popsána dále.

Augmentace zahrnuje: a) časnější nástup symptomů RLS než před započetím léčby, b) objevování se symptomů během dne, c) zasažení jiných částí těla, obvykle rukou, nebo d) zvýšení závažnosti symptomů a může nastat krátce po započetí terapie pomocí L-dopa. Výskyt augmentace je vyšší u pacientů s těžkou formou RLS a s vyššími dávkami L-dopa.

Augmentace u RLS pacientů může být popsána jako zvýšení obtížnosti denních symptomů RLS následující po snížení projevů symptomů v noci po obvykle večerním podání léku. Obecněji řečeno je augmentace jakýkoli nárůst symptomů RLS, který následuje po počátečním ústupu symptomů po podání léku. Může se objevit u pacientů reagujících dobře několik prvních dní, nebo týdnů na léčbu, ale poté je u nich zaznamenán spíše nárůst než pokles závažnosti symptomů. Augmentace a/nebo spontánní reakce byla často pozorována, když byli pacienti léčeni RLS lékem, který byl dopaminergní látkou jako L-dopa, nebo nějaký jiný agonista dopaminu,například pergolid, bromocriptin, atd. Augmentace byla pozorována u pacientů léčených L-dopa ve 12 týdenní studii v 27%, viz Callado-Seidel L, Krazenwadel J, Welter TC, Kohnen R, a kol., Neurology 1999; 52: 285-290, a 82% případů u RLS pacientů v jiné studii, viz Allen RP, Earley CJ, Sleep 1996; 3: 205-213. V této studii se augmentace projevila u 31% pacientů s PLMS (periodické pohyby údů ve spánku) a 82% RLS pacientů. 50% RLS pacientů u nichž se projevila augmentace vyžadují změnu léčby. Z 22 pacientů s augmentací se u 100% z nich projevily 3 hlavní symptomy ve zvýšené síle. Zvýšená síla symptomů zahrnuje: a) časová expanze - symptomy doposud se vyskytující pouze na lůžku se nyní vyskytují dříve večer. V některých případech • · • · · · · dokonce plných 24 hodin, b) zvýšená intenzita-lehké symptomy na lůžku nebo večer se stanou nepříjemnými, c) zkrácení času klidu, kdy se symptomy neobjevují a 7% pacientů uvedlo zesílení pohybů v jiných částech těla.

Spontánní reakce je podobná augmentaci s objevením se RLS symptomů v ranních hodinách brzo po probuzení. Někteří lékaři se pokoušejí o nápravu použitím přípravků s postupným uvolňováním aktivní látky, nebo podáním ranní dávky L-dopa. Je třeba poukázat na to, že problém spontánní reakce neznamená pouhou ztrátu účinnosti léku během noci, což je také u některých zvláště závažných případů pozorováno.

Jsou k dispozici určité údaje hovořící o tom, že pergolid má určitý účinek u pacientů u nichž se vyvinula augmentace po používání L-dopa v otevřeném 6 měsíčním pokusu. Na druhou stranu je augmentace také zaznamenána u pacientů léčených pergolidem (jedná se také o dopaminergní látku), ale méně často a v méně vážné formě, jak bylo ukázáno ve dvou otevřených pokusech probíhajících od 6 do 28 a od 2 do 39 měsíců. V první studii trpělo augmentaci po léčbě pergolidem 15% pacientů, viz Early CJ, Allen RP. Pergolid a karbidopa/L-dopa byly použity při léčbě syndromu neklidných nohou a periodických pohybů nohou ve spánku u po sobě následujících skupin pacientů. V této studii 21 z 51 pacientů reagovalo na L-dopa, 26 z 51 přešlo na pergolid, 19 z 26 reagovalo dobře, avšak u 4 z 26 se projevila augmentace. Ukázalo se, že PLMS pacienti reagovali dobře na L-dopa, RLS reagovali dobře na pergolid.

Není jasné, proč se u některých pacientů augmentace nebo spontánní reakce objevily a u jiných ne. Je zde proto jasná potřeba takové léčby u níž by si pacient i lékař byli jisti, že se augmentace neobjeví. Ačkoliv není garantováno, že se augmentace při léčbě cabergolinem objevit nemůže, ale je to mnohem méně pravděpodobné, než při použití jiných dopaminergních přípravků, například L-dopa nebo pergolidu.

Zdá se, že při podávání cabergolinu je jev augmentace nebo spontánní reakce řídký na rozdíl od jiných způsobů terapie způsobujících pacientům potíže. Jelikož pacient ví, že cena, kterou musí platit za počáteční ústup svých symptomů je jejich větší intenzita později, jsou tyto vedlejší účinky t.j. augmentace nebo spontánní reakce o to nepříjemnější. Pacient zakoušející augmentaci nebo spontánní reakce může v noci pociťovat úlevu, která mu dovoluje spát, ale další den zažívá dvakrát nebo třikrát tolik periodických pohybů nohou. Pacient trpící augmentaci nebo spontánní reakcí bude tedy pravděpodobně zvýhodňovat cabergolin před léčbou, u které ,je nutno oloupit Petra, aby bylo možno zaplatit Pavlovi“ za klidný noční spánek.

·«♦ · · · -· ·

III) Rovněž se uvádí, že cabergolin může být výhodný pro léčbu symptomů RLS oproti použití jiných dopaminergních látek a agonistů dopaminu, jako je L-dopa, které se mohou stát neúčinné vlivem tolerance pacienta k léčbě těmito látkami.

Tolerance RLS pacientů může být popsána jako adaptace na lék. To znamená, že k potlačení symptomů je třeba stále více a více látky, nebo že stejné množství látky znamená stále menší a menší úlevu od léčených případů. Tolerance se objevuje při použití L-dopa u pacientů trpících RLS. Tolerance léku je obvykle patrná od asi 3 až 6 měsíců léčby. Tolerance na L-dopa je obvyklá.

Na rozdíl od ostatních známých agonistů dopaminu poskytuje terapie cabergolinem dlouho trvající úlevu od symptomů RLS z nízkým výskytem tolerance. To znamená, že účinná léčba může být udržována bez velkého zvýšení množství léku, který je nutno pacientovi podávat.

IV) Cabergolin poskytuje pacientům zlepšení spánku v případech abnormálního průběhu spánku. Cabergolin je zvláště vhodný pro normalizování spánku u pacientů s RLS. Mnoho pacientů s RLS má abnormální charakter spánku a mnoho z nejzávažnějších symptomů RLS zhoršuje spánek pacientů. Patrně největším prospěchem cabergolinu je právě to, že dává pacientům možnost dobrého nočního spánku.

Cabergolin se tedy jeví jako přípravek umožňující trvalou a účinnou léčbu, s vyhovujícím a málo častým dávkování, bez nepříjemných vedlejších účinků často provázejících jiné dopaminergní preparáty. Cabergolin může být často používán jako monoterapie, na rozdíl od nutnosti kombinace jiných dopaminergních látek, jak je to často prováděno. Pro některé pacienty je výhodnější kombinace léků. Uvádí se zde použití přípravků, nebo léčby zahrnující kombinaci cabergolinu dopaminergních látek zahrnujících L-dopa a další dopaminergní agonisty zmíněné v dokumentu, včetně kapitoly dosavadního stavu techniky, kombinace léků používaných ve farmakologický přijatelných množstvích a výhodněji samotný cabergolin ve farmakologický přijatelných množstvích uvedených výše pro cabergolin a pro L-dopa tak, jak jsou obvykle odborníkem v oboru podávány, je-li použita L-dopa, nebo jiné dopaminergní látky.

Očekávané výsledky

Ve 12-týdenním otevřeném pilotním pokusu byl zkoumán vliv jedné večerní dávky cabergolinu na symptomy RLS, když byl podáván 9 pacientům a jeho výsledky jsou zde uvedeny. Viz Stiasny K., Oertel W.H., Schuler P. (1998). Cabergolin v RLS, ENS, Nice, Abstrakt. K vyhodnocení účinnosti a tolerance tohoto dlouho působícího (Dl)/D2 agonisty, cabergolinu, • · • · • ·

9 (poločas > 65 hodin), se zkoumalo 9 pacientů, kteří byli dříve neúspěšně léčeni a z části se u nich projevila augmentace po L-dopa v otevřeném pilotním pokusu.

Účinnost byla stanovena polysomnografií subjektivním odhadem. Všichni pacienti měli dřívější zkušenosti s částečnou úlevou po L-dopa terapii (buď standardní, nebo v přípravku s pomalým uvolňováním) a z části s vývojem augmentace po terapii pomocí L-dopa. Na začátku pokusu byli všichni pacienti léčeni domperidonem (20 mg TID třikrát denně) a 5 z nich bylo stále na léčeno pomocí L-dopa (400-800 mg). Na konci pokusu byli všichni pacienti na monoterapii cabergolinem (střední dávka 2,1 mg, rozpětí 1 až 4 mg). Podávání domperidonu bylo u všech pacientů zastaveno pro výbornou snášenlivost cabergolinu. Polysomnografická data ukázala signifikantní snížení počtu periodických pohybů nohou (PLM) během pobytu na lůžku, PLM probouzení a PLM probuzení. Celkový čas spánku byl prodloužen, usínání se zkrátilo a efektivita spánku se zvýšila. Všichni pacienti uvedli významnou úlevu, nebo vymizení RLS symptomů. Tyto výsledky ukazují, že cabergolin v jedné večerní dávce je účinný a dobře tolerovaný při léčbě syndromu neklidných nohou, zvláště u pacientů s vážnou formou RLS a těch u nichž se vyvinula augmentace po terapii L-dopa.

Navíc kromě ústupu symptomů RLS zde uvedeného existuje další kladný efekt podávání cabergolinu při léčbě RLS. Mnoho pacientů, kteří užívali L-dopa, nebo L-dopa a inhibitor dopadekarboxylasy pocítili krátkodobou úlevu od symptomů RLS, přes zmiňovanou frekvenci spontánní reakce a augmentace, ale záhy se stali k léčbě „tolerantní“ a během asi 6 měsíců, nebo i méně už na léčbu vůbec nereagovali.. To může být znázorněno na grafu vývoje úlevy od symptomů RLS v čase. Jak se vzdalujeme v čase k bodu 6 měsíců po začátku léčby, nebo dál můžeme pozorovat lineární pokles úlevy od počátku léčby do bodu 6 měsíců nebo více. Překvapivě při léčbě cabergolinem pozorujeme mnohem menší sklon čáry vyjadřující pokles úlevy. Fakt, že nástup tolerance chybí, je velmi překvapující a nečekaný.

Cabergolin může být při léčbě RLS podáván v rozmezí dávek od 0,1, výhodněji 0,25 do 6 mg na osobu a den, ještě výhodněji 1 až 4 mg na osobu den a nejlépe 1 až 2 mg na osobu a den. Cabergolin může být rovněž u některých pacientů podáván každý druhý den ve stejných dávkách, jak jsou uvedeny výše a i tak stále poskytuje úlevu od RLS.

Je zde rovněž popsán způsob pro přípravu léčiv vhodných k léčbě RLS. Tyto léčiva mohou být připraveny za použití cabergolinu jako aktivní látky spolu se standardními pomocnými látkami, ve formě a za přípravy známé odborníkům v oboru.

Cabergolin mohou užívat, jak lidé, kteří nebyli doposud na RLS nikdy neléčeni, tak ti, kteří již byli dříve léčeni jinými přípravky a to zvláště těmi, které jsou uvedeny v kapitole Dosavadní • · · • · 0 · 0

0 0

0 0 0 · 0 0

0 0 0

0 0 0 •00 00 ·0· stav techniky. Cabergolin je zvláště vhodný pro pacienty trpícími symptomy choroby, kteří již byli dříve léčeni D2 agonisty, nebo L-dopa, nebo kteří jsou těmito sloučenina právě léčeni.

RLS pacienti, kteří zakoušejí 2 až 8 periodických pohybů nohou (PLM) za hodinu během spánku jsou dobrými kandidáty pro terapii cabergolinem a pacienti zakoušející 3 až 7, 4 nebo 5 PLM za hodinu jsou výhodnými kandidáty léčby tímto lékem.

Výše uvedený popis měl plně popsat vynález a umožnit odborníkům v oboru jej prakticky využít. Obvyklé varianty a kombinace vynálezu s léčebnými postupy uvedenými v kapitole Dosavadní stav techniky jsou předpokládány a zde popsány. Navíc je zde uveden příklad dále ilustrující vynález. Popis poskytuje návod a očekávané výsledky pro další studie, které by mohly být provedeny. Obvyklé varianty tohoto příkladu by měli být odborníku v oboru zřejmé.

Příklad provedení vynálezu

Po 2-týdenní počáteční periodě byli všichni pacienti léčeni cabergolinem v 12 týdenním otevřeném pokusu. Kromě L-dopa všichni pacienti přestali užívat jiné přípravky, o kterých je známo, že mají pozitivní, nebo negativní vliv na RLS a to dva týdny před základní periodou (t.j, jiné agonisty dopaminu, benzodiazepiny, opioidy, nebo jiné psychotropní látky). Pacienti, kteří byli na terapii pomocí L-dopa buď tuto terapii ukončili, nebo pokračovali v terapii, nebo ji snižovali, nebo přerušili. Pro odstranění známých periferních vedlejších účinků dopaminergních látek, jako je nevolnost, zvracení, závrať a arteriální hypotenze, byl na počátku podáván domperidon (není dostupný v US) a poté případně vynechán. Podávání cabergolinu bylo započato na dávce 0,5 mg jako jediné večerní dávce dvě hodiny před usnutím a dávka byla zvyšována v krocích po 0,5 mg dokud RLS se symptomy RLS, podle pacientova názoru, jasně nezlepšily, nebo nevymizely. U pacientů léčených L-dopa byla dávka L-dopa postupně snižována a nakonec bylo-li to možné, zastavena. Byla provedena neurologická anamnéza, pozorování, elektrokardiogramy, rentgen hrudi a polysomnografie, aby bylo zajištěno, že byla splněna kritéria pokusu. Byla po dvě noci prováděna PSG (včetně jedné noci adaptace) pro vyhodnocení diagnózy a připouštěcích/vylučovacích kritérií bez ohledu jestli pacient užívá L-dopa nebo ne. Po 12-týdnech léčby byli pacienti opět jednu noc studovány ve spánku v laboratoři. Subjektivní hodnocení bylo prováděno po 4, 8 a nakonec po 12 týdnech. Navíc byli pacienti monitorováni telefonickými dotazy, aby byly zjištěny jakékoli nežádoucí účinky a zjištěno, zda je nutno zvýšit dávku sledované látky, snížit dávku L-dopa a snížit dávku domperidonu. Časový plán telefonátů a jejich frekvence se lišily hlavně v závislosti na přítomnosti simultánní terapie pomocí L-dopa.

»· » · • t • · <

· · • · · • « · · • · · · ·

Připouštěcí kritéria: Pacient byl připuštěn k testu v případě, že splňoval minimální diagnostická kritéria podle mezinárodní studijní skupiny pro RLS. Po vyhodnocení klinických symptomů na začátku pokusu byli pacienti podrobeni polysomnografickému vyšetření bez jakékoli pro RLS specifické léčby kromě L-dopa. Pacienti byli připuštěni, jestliže vykazovali více než pět PLM za hodinu v nočních hodinách (PLM index) a index efektivnosti spánku byl menší než 85% (celková doba spánku na hodinu v čase spánku).

Vylučovací kritéria: Pacienti se známkami jakékoli poruchy spánku na PSG, zvláště syndromem spánkové apnoe (index respiračních poruch > 5 za hodinu celkového času spánku) byli vyloučeni. Pacienti užívající neuroleptické, antidepresivní, nebo jiné psychotropní léky, nebo trpící další vážnou (zvláště plicní fibrózou), nebo s podezřením na zneužívání léků byli rovněž vyloučeni. Pacienti se zjištěnou, nebo očekávanou přecitlivělostí na deriváty ergotu a pacienti se signifikantními klinickými změnami při rutinním laboratorním vyšetření, rovněž nebyli připuštěni. Rovněž nebyly připuštěny těhotné, nebo kojící ženy, nebo ženy bez bezpečné antikoncepce.

Dávkování. Lék pro studii byl k dispozici v tabletách obsahujících 0,5 mg, 1 mg, nebo 2 mg Cabergolinu (Cabaseril®, Pharmacia & Upjohn, Erlangen, Německo). Lék byl užíván dvě hodiny před časem spánku. Počáteční dávka sestávala z jedné 0,5 mg tablety. Pacienti mohli zvyšovat dávkování v krocích po 0,5 mg v případě, že měli pocit, že se jejich RLS symptomy včetně narušení spánku nezlepšily dostatečně během třech dní. Zvýšená dávka mohla být případně znovu snížena. Všichni pacienti na počátku dostávali rovněž domperidon 20 mg třikrát denně, který mohl být postupně vysazován a případně úplně vysazen. Pacienti, kteří byli léčeni L-dopa, byli požádáni, aby zároveň, je-li to možné, snižovali dávku L-dopa.

Polysomnografické studie. Na počátku studie a po 12 týdnech byl proveden během jedné noci polysomnografický záznam (23 hod. až 7 hod. ráno) pro vyhodnocení připouštěcích a vylučovacích kritérií pro získání primárních a sekundárních parametrů účinnosti. Studie zahrnovala sledování elektroencephalogramu (EEG) (C3-A2, C4-A1), elektrookulogramu, bradové EMG, EMG obou předních holenních svalů a elektrokardiogram (ECG). Při PSG se využívalo standardní metodiky podle Pollmachera a Schultze. Na počátku studie byly rovněž standardními metodami monitorována respirace, oronasální tok vzduchu, respirační námaha a nasycenost kyslíkem. Pomocí různých metod byl rovněž vyhodnocován spánek. PLM byly započítány, pokud byly součástí série alespoň čtyř následných pohybů a trvaly 0,5 až 5 sekund v • · > « • · • · ► 1

I

• · rozmezí 4 až 90 sekund. PLM index byl vypočítán jako počet PLM výskytů za hodinu v čase spánku a index PLM probuzení jako počet PLM probuzení za hodinu celkové doby spánku. Účinnost spánku byla vypočtena celková doba spánku na hodinu pobytu na lůžku a počátek spánku jako okamžik první periody NREM 2 trvající alespoň 3 minuty.

Subjektivní hodnocení. Po každé noci pozorování a při každé návštěvě, to je po 2. a 4. týdnu pacienti hodnotili vážnost symptomů (normální až extrémní), účinky terapie byly hodnoceny pomocí pacientova celkového pocitu (celkový stav: mnohem horší-mnohem lepší), závažnost symptomů RLS během usínání, během noci a během dne (stupnice: 0 = žádné až 10 = velmi silné) a kvalita spánku (velmi neuspokojivý až velmi uspokojivý). Navíc pacienti hodnotili kvalitu svého života projevující se náladou a stížnostmi během uplynulého týdne, pomocí modifikované Hamburské vizuální analogové stupnice. Pacienti rovněž vyplňovali spánkový deník a to při každé návštěvě a zde hodnotili následující symptomy: celkové hodnocení spánku (velmi špatná - velmi špatná noc), usínání, čas spánku, frekvence probouzení a nutkání hýbat nohama v čase usínání, během noci a během dne (stupnice: 0 = žádné až 10 = velmi silné).

Hodnocení lékaře. Lékaři hodnotili vážnost nemoci na počátku (normální až extrémní), celkové zlepšení (celkový stav o mnoho horší až o mnoho lepší) a vedlejší účinky pomocí Celkového klinického vlivu (CGI).

Bezpečnost. Bezpečnost cabergolinu byla stanovována určením typu a frekvence nežádoucích účinků, klinicky významných změn v laboratorních datech, nebo ECG a předčasného ukončení účasti ve studii. Nežádoucí účinky byly klasifikovány jako vážné, nebo nevýznamné a byla charakterizována jejich intenzita, vztah k užívaným lékům, frekvence, průběh a terapeutické zásahy.

Statistická analýza. Statistické vyhodnocení provedeno jako intend-to-treat analýza pomocí deskriptivní statistiky.

Výsledky tohoto příkladu byly následující:

Subjekty. Devět pacientů (sedm žen a dva muži, věk 54 ± 8,7, rozpětí 38,1 - 64,3 roků) trpících idiopatickou RLS 23,1 ± 13,7 roku (rozpětí 5-47 roku). Dříve byli ne velmi úspěšně léčeni pomocí L-dopa a to přes několik pokusů. Při vstupu do pokusu bylo pět pacientů léčeno L-dopa s

rozmezí dávek od 400 až 800 mg. U všech se vyvinula augmentace po užívání L-dopa. U zbývajících čtyřech pacientů byla specifická léčba na RLS zastavena na začátku pokusu. Dva pacienti byli dříve léčeni jiným agonistou dopaminu, u jednoho se vyvinula vážná arteriální hypotenze po nízkých dávkách bromocriptinu (5 mg). Na počátku pokusu lékař označil pacienty jako extrémně nemocné (2), velmi nemocné (4) nebo zjevně nemocné (3).

Medikace a dávkování. Na konci studie (rozmezí 84 až 89 dnů) byli všichni pacienti na monoterapii Cabergolinem (průměrná dávka 2,1 mg) v dávkách od 1,0 do 3,0 mg u 8 pacientů (1 mg u 2, 1,5 mg u 3, 2,5 mg u 1, 3 mg u 1). Jeden pacient, který vstoupil do studie s 800 mg Ldopa nakonec užíval 4,0 mg Cabergolinu. Cabergolin byl podáván večer mezi 7 a 9 hodinou. Všichni pacienti, kteří původně byli na terapii pomocí L-dopa léčbu touto látkou během studie přerušili. Domperidon byl kvůli dobré snášenlivosti u všech pacientů zastaven.

Účinnost. Polysomnografie: Analýza ve dvou prvních časových bodech ukázala výbornou účinnost Cabergolinu v porovnání s počátkem studie a to v následujících parametrech: 1) celkový počet PLM během času na lůžku byl významně snížen z 195,8 ± 109,1 na 26,4 ± 40,2 a 2) celková doba spánku se prodloužila o více než jednu hodinu z 302,7 ± 50,7 minut na 379,4 ± 59,8 minut. Sekundární polysomnografické parametry účinnosti ukázaly zvýšení účinnosti spánku (z 63,1 ± 10,5% na 79,1 ± 12,5%) a doba usínání se zkrátila o téměř půl hodiny (z 42,4 ± 49,1 na 16,3 ± 22,8 minut). Další PLM parametry ukázaly významné snížení: PLM index (27,7 ± 17,1 na 3,6 ± 5,3), PLM buzení (51,7 ± 42,3 na 6,4 ± 11,2), index PLM buzení (10,4 ± 7,8 na 1,0 ± 1,7) a počet PLM probuzení (9,6 ± 4,9 na 1,0 ± 2,0) (viz tabulku 1).

Subjektivní hodnocení spánku a RLS: Při monoterapii cabergolinem se projevy nemoci velmi zlepšily, takže pacienti sami svůj stav hodnotili jako normální (5), nebo na hranici normality (2), jen dva se označili za středně nemocné ve srovnání s počátkem, kdy se pacienti hodnotili jako extrémně nemocní (2), velmi nemocní (4), nebo značně nemocní (3). Celkový stav byl hodnocen jako o velmi mnoho lepší (6), nebo mnohem lepší (3). Celkové hodnocení vážnosti RLS v uplynulém týdnu před kontrolní návštěvou ukázalo, že se symptomy RLS významně zlepšily během usínání (4,9 ± 4,3 oproti 0,4 ± 0,7), během noci (6,7 ± 2,7 oproti 1,6 ± 2,6) a během dne (5,1 ±3,4 oproti 0,8 ± 1,7). Všichni pacienti oznamovali významný ústup, nebo naprosté vymizení symptomů RLS. Na konci byli pacienti mnohem spokojeni se svým spánkem a to 2 velmi spokojeni, 4 značně, 1 středně a jen dva byli středně nespokojeni, což můžeme srovnat s « · 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999999 99 9 9 počátkem experimentu, kdy pacienti byli velmi (1), značně (6), nebo středně (2) nespokojeni se svým spánkem.

V záznamech o spánku byla celková kvalita předchozí noci hodnocena na konci studie jako mnohem vyšší (6,9) než na počátku (3,9), na stupnici 0 velmi špatná až 10 velmi dobrá. Pacienti rovněž při terapii cabergolinem museli méně často vstávat (0,6 krát) oproti (2,1 krát za noc) na počátku.

Subjektivní hodnocení kvality života: Hamburské vizuální analogové stupnice mohou být rozděleny na šest stupnic měřících životní uspokojení a šest měřících negativní pocity a stížnosti. Pacienti hodnotili kvalitu svého života mnohem lépe, než na počátku studie ve čtyřech respektive pěti stupnicích.

Lékařské hodnocení závažnosti RLS. Lékařské hodnocení ukázalo po léčbě cabergolinem významné celkové zlepšení. Celkový stav pacientů byl hodnocen jako o velmi mnoho lepší (5), mnohem lepší (3) a o trochu lepší (1).

Bezpečnost. Nežádoucí účinky: Bylo zaznamenáno celkem 8 nežádoucích projevů pravděpodobně majících vztah ke studované látce, které byly zaznamenány 5 pacienty. Pravděpodobnými vedlejšími účinky byly závrať (2), točení hlavy (2), bolest hlavy (2), průjem (1) a nevolnost (1), což později vedlo k přechodnému snížení dávky cabergolinu. Nebyly zjištěny žádné vážné nežádoucí účinky a ani jeden pacient studii neopustil. Všechny nežádoucí účinky byly přechodné a hodnoceny jako slabé až střední. Nebyly zjištěny žádné významné změny v laboratorních datech, nebo v EEG. Jelikož byla celková snášenlivost výborná, mohli všichni pacienti vysazovat a nakonec úplně přestat užívat domperidon.

Diskuse: Výsledky tohoto otevřeného pilotního pokusu ukázaly, a to poprvé, že dlouho působící (Dl)/D2 agonista dopaminu cabergolin je velmi účinný a dobře snášený při léčbě syndromu neklidných nohou. Výsledkem 12-týdenního období léčby jednou večerní dávkou od 1 do 4 mg (průměr 2,1 mg) cabergolinu byl úplný, nebo významný ústup symptomů RLS a značné vylepšení subjektivních a objektivních parametrů spánku u všech pacientů, kteří byli dříve nedostatečně léčeni pomocí L-dopa. U dvou pacientů nastal úplný ústup symptomů RLS a zlepšení kvality spánku, ti ale byli stále středně nespojeni s kvalitou spánku. Snížení dávek cabergolinu by mohlo u těchto pacientů dále zlepšit spánek bez zhoršení symptomů RLS, což se dá předpokládat na základě dobře známých vedlejších účinků agonistů dopaminu. Augmentace symptomů RLS • · • ·

způsobená L-dopa se po podávání cabergolinu upravila u všech našich pacientů. Pro dobrou snášenlivost byl u všech pacientů domperidon vysazován a nakonec zcela vysazen. Nevyskytly se závažné nežádoucí účinky a žádný z pacientů nepřerušil studii pro tyto vedlejší účinky. Navíc jsme nepozorovali žádné periferní, nebo jiné dopaminergní vedlejší účinky při monoterapii cabergolinem (4 mg).

Několik současných studií využívajících dvojitě slepých pokusů ukazovalo, že L-dopa představuje účinnou léčbu syndromu neklidných nohou, a proto roste jeho přijímání jako léčbu první volby v případě RLS. Pro svou krátkou dobu života (2 až 4 hodiny) lékové formy s normálním uvolňováním nepokrývají terapeuticky celou noc. Je snaha řešit tento problém přípravky s postupným uvolňováním L-dopa. Terapii pomocí L-dopa mohou dále komplikovat, a to zvláště u pacientů z těžkou formou RLS další závažné problémy. Je to relativně krátká doba léčby, po kterou u našich pacientů nepozorujeme augmentaci. Ačkoliv náš soubor pacientů je omezený naše výsledky ukazují, že 1) cabergolinje účinný při léčbě RLS, 2) že je rovněž účinný u pacientů z těžkou formou RLS a především 3) že je účinný u pacientů, u kterých se vyvinula augmentace po léčbě pomocí L-dopa.

Cabergolinje první chemickou látkou, která vykazuje 24 hodinový účinek při léčbě RLS.

Tabulka 1: Výsledky polysomnografie na počátku (pět z devíti pacientů bylo na terapii pomocí Ldopa) a na konci monoterapie cabergolinem.

	Na počátku	12 týden
Doba usínání (min)	42,4 ±49,1	16,3 ±22,8
Celková doba spánku (min)	302,7 ± 50,7	379,4 ± 59,8
Efektivita spánku (%)	63,1 ± 10,5	79,1 ± 12,5
Počet PLM	195,8 ±109,1	26,4 ±40,2
PLM index	27,7 ± 17,1	3,6 ± 5,3
PLM buzení	51,7 ±42,3	6,4 ± 11,2
index PLM buzení	10,4 ± 7,8	1,0 ±1,7
PLM probuzení	9,6 ±4,9	1,0 ±2,0

Claims (30)

1. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léku pro léčbu syndromu neklidných nohou a/nebo pro léčbu jakéhokoliv ze symptomů syndromu neklidných nohou u pacientů, kteří tímto syndromem trpí.

2. Použití podle nároku 1, kde dávka cabergolinu je 0,1 až 6 mg na pacienta a podání, v případě potřeby.

3. Použití podle nároku 1 or 2, kde dávka cabergolinu odpovídá denní dávce.

4. Použití podle nároku 2, kde dávka cabergolinu je 0,25 až 6 mg najedno podání a je podána 4 krát nebo 5 krát týdně.

5. Použití podle nároku 2, kde dávka cabergolinu je 0,25 až 6 mg najedno podání a je podána 2 krát nebo 3 týdně.

6. Použití podle nároku 5, kde dávka cabergolinu je 0,25 až 6 mg na jedno podání a odpovídá týdenní dávce.

7. Použití podle nároku 1, kde dávka cabergolinu je 0,25 až 4 mg/den.

8. Použití podle nároku 1, kde dávka cabergolinu je 0,25 až 2 mg/den.

9. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, dříve nebo právě léčených jednou nebo více látkami vybranými ze skupiny: agonista dopaminu, benzodiazepin, nebo psychotropní látky.

10. Použití podle nároku 9, kde dříve nebo právě probíhající léčba spočívala nebo spočívá v podávání agonisty dopaminu a dávka cabergolinu je 0,1 až 6 mg/den.

11. Použití podle nároku 9, kde agonistou dopaminu byl nebo je L-dopa.

• · · · · · · · ·· · · · ·

- . · · · fc··· · ···

24 ···· · ·· · · · · · • ··· ······ · · · • · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ··

12. Použití podle nároku 11, kde dávka cabergolinu je 0,25 až 4 mg/den.

13. Použití podle nároku 9, kde dříve nebo právě probíhající léčba spočívala nebo spočívá na podávání benzodiazepinů a dávka cabergolinu je 0,25 až 4 mg/den.

14. Použití podle nároku 13, kde benzodiazepinem je clonazepam.

15. Použití podle nároku 9, kde dříve nebo právě probíhající léčba spočívala nebo spočívá v podávání psychotropních látek, kde psychotropní látkou je opioid a dávka cabergolinu je 0,1 až 4 mg/den.

16. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, nebo pacientů vnímavých k augmentaci nebo k efektu spontánní reakce, jako následek předchozí léčby syndromu neklidných nohou, přičemž předchozí léčba spočívala v podávání jedné, nebo více látek vybraných ze skupiny: agonista dopaminu, benzodiazepin, nebo psychotropních látky.

17. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu pacientů, kteří špatně spí.

18. Použití podle nároku 17, kde pacienti mají abnormální charakter spánku, měřeno pomocí standardních testů spánku.

19. Použití podle nároku 16, kde účinné množství cabergolinu je 0,25 až 5 mg na pacienta a den.

20. Použití podle nároku 16, kde dříve nebo právě probíhající léčba spočívala v podávání agonisty dopaminu, přičemž agonistou dopaminu byla L-dopa a účinná množství cabergolinu nebo jeho soli je 0,25 až 4 mg na pacienta a den.

21. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, kde se u těchto pacientů vyvinula tolerance k předchozí léčbě syndromu neklidných nohou, přičemž ·· ···· · · • · · · · · • · • · · · · · · • · · · ······ · · tt

21. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, kde se u těchto pacientů vyvinula tolerance k předchozí léčbě syndromu neklidných nohou, přičemž předchozí léčba spočívala v podávání jedné, nebo více látek vybraných ze skupiny: agonista dopaminu, benzodiazepinu, nebo psychotropních látek.

22. Použití podle nároku 21, kde dříve nebo právě probíhající léčba spočívala v podávání agonisty dopaminu, přičemž agonistou dopaminu je L-dopa a dávka cabergolinu nebo jeho soli je 0,1 až 4 mg na pacienta a den.

23. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci L-dopa nebo jeho farmakologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou.

24. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, přičemž účinné množství cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je podáno jednou denně.

25. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, přičemž účinné množství cabergolinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je podáno bez podávání další dopaminergní látky.

26. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, přičemž se podává pouze účinné množství cabergolinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

27. Použití podle nároků 1 až 26, kde cabergolin je pacientovi podáván jednou denně.

28. Použití podle nároků 1 až 26, kde cabergolin je pacientovi podáván každý druhý den.

29. Použití podle nároků 1 až 26, kde cabergolin je pacientovi podáván asi dvakrát až třikrát týdně.

• · • ·

30. Farmaceutická kompozice pro léčbu syndromu neklidných nohou a pro kterékoli výše uvedené symptomy syndromu neklidných nohou, vyznačující se tím, že obsahuje cabergolin a jeho farmaceuticky přijatelné soli.