KR20080078075A

KR20080078075A - 하지 불안 증후군의 치료 및 진단을 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20080078075A
Application number: KR1020087017787A
Authority: KR
Inventors: 루드게르 그로트; 잔 헤드너; 카이 스텐로에프
Original assignee: 세레우사이언스 아베
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2006-12-06
Publication date: 2008-08-26
Also published as: WO2007073325A1; CA2634140A1; EA200801540A1; ZA200805358B; US20090304816A1; IL192325A0; JP2009520023A; EP1973551A1; CN101336109A; AU2006327254A1

Abstract

도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제 중에서 선택된 제제, 특히 프라미펙솔과, 생물학적으로 이용가능한 철을 약학적으로 효과적인 결합량으로 병합투여하는 단계를 포함하는 하지 불안 증후군(Restless Legs Syndrome: RLS)의 치료방법을 개시한다. 또한, 이와 관련한 용도; 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제로부터 선택된 제제, 특히 프라미펙솔과, 생물학적으로 이용가능한 형태의 철과 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 경구투여용 약학적 조성물; 및 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제로부터 선택된 제제와 약학적으로 허용가능한 캐리어를 함유하는 경구투여용 약학적 조성물과, 생물학적으로 이용가능한 형태의 철과 약학적으로 허용가능한 캐리어를 함유하는 경구투여용 약학적 조성물을 포함하는 패키지도 개시한다.

하지 불안 증후군(RLS), 도파민, 생물학적으로 이용가능한 철

Description

하지 불안 증후군의 치료 및 진단을 위한 방법 및 조성물{METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING AND DIAGNOSING RESTLESS LEGS SYNDROME}

본 발명은 수면 중 주기성 사지운동증(periodic limb movements)을 포함한 하지 불안 증후군(Restless Leg Syndrome: RLS)을 치료 및 진단하기 위한 방법 및 이 방법을 수행하기 위한 수단에 관한 것이다.

하지 불안 증후군 환자들은 자리에 앉은 채로 그대로 있거나 가만히 서 있는 것 조차 어렵다. 교통수단을 이용한 이동 (자동차, 비행기, 기차 등을 이용한 여행) 또는 장시간의 회의, 강의, 영화관람 또는 그 이외의 행사 등에 참석하는 것과 같이, 운동 휴식상태(motor rest)를 유지해야 할 필요성이 있는 활동과 제한된 인지 자극을 포함하는 활동들이 어려워지거나 심지어는 불가능하게 된다. 그 증상은 전형적으로 저녁 시간이나 이른 밤중 동안에 악화되고, RLS 환자들의 일부 그룹은 실제로 수면을 취하는데 상당한 어려움을 경험하며, 흔히 불면증이 주 합병증으로 나타난다. 이러한 증상들은 삶의 질에 상당히 부정적인 영향을 준다. 일반적으로 이러한 증상들은 일어서거나 돌아다니거나 또는 잠깐 동안의 도보와 같은 운동에 의해 해소될 수 있다. 그러나, 그러한 활동 직후에는 증가된 강도로 증상이 다시 나타날 수 있다. RLS 환자가 가만히 누워있어야 하는 경우에는 이러한 증상들이 지속되어 불수의 운동(involuntary movements)을 유도할 수 있다.

대부분의 RLS 환자들은 수면중 주기성 사지운동증(PLMS) 또는 각성중 주기성 사지운동증(PLMW)을 보인다. PLMS는 발, 엄지발가락의 리듬성 신전(rhythmic extensions)과 발목의 배측굽힘(dorsal flexions)으로서 가장 잘 설명된다. 때때로, 이러한 운동은 무릎과 골반의 굽힘도 동반한다. 이 운동은 약 0.5 - 5초 동안 지속되고 20 - 40초마다 1회의 빈도로 나타난다. PLMS는 다발성으로 일어나며, 매회 수분 또는 심지어 수시간 동안 지속된다. PLMS/PLMW 및 RLS는 서로 독립적으로 발견될 수 있지만, 병리학적 데이터는 RLS 환자의 약 90%가 PLMS도 상당기간 동안 가지고 있다는 것을 보여준다. 그러나, PLMS는 각성중 RLS 증상을 보이지 않는 RLS 환자들에게서 나타날 수 있다.

RLS의 임상적 진단은 충족되어야 하는 4가지 기준을 토대로 이루어진다 (Sleep Med. 2003 Mar;4(2): 121-32., Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, Hening W, Rosen R, Allen RP, Trenkwalder C; International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome). 이러한 4가지 기준으로는: (1) 사지 (통상적으로는 다리이지만 팔 또는 몸통까지도 포함될 수 있음)를 움직이고자하는 충동감; (2) 운동불안으로 감각이 떨어짐; (3) 휴식시, 증상이 다시 시작되거나 악화됨; (4) 저녁 시간과 이른 밤중 동안에 가장 심한 현저한 일중변화(circadian variation)이 있다.

RLS와 PLMS는 전형적으로는 환자의 병력과 표준화된 질문서 및 폴리솜노그래 프(polysomnography)에 의한 평가에 의해 진단된다. 국제 RLS 연구그룹(IRLSSG)에 의해 개발된 10가지 질문에 의한 평가방법은 임상적 평가, 연구 또는 치료학적 시도의 목적으로 RLS의 정도(severity)를 평가하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. RLS 또는 PLM을 정량분석하기 위해 SIT (Suggested Immobilization Test)와 FIT(Forced Immobilization Test)와 같은 표준화된 테스트가 제안되었다.

수 많은 연구들이 RLS/PLMS의 기본적인 병태생리학적 기전은 철과 도파민의 이동 및 전환(turn-over)기전과 관련이 있다는 것을 보여준다. 뇌와 기타 신체의 체액/구획부분에 철의 함량의 감소와 뇌에서의 도파민 합성의 감소가 RLS에서 보고되었다. 도파민은 뇌에서 합성되며 적절한 중추신경계(CNS) 기능을 위해 필수적인 특성을 가진 신경전달물질이다. 철은 도파민 기전에서 속도제한단계(rate-limiting step)에서 작용하는 티로신 하이드록실라제 효소의 보조인자(cofactor)이다. 또한, 실험데이터에 따르면, 철은 운동과 감각 기능을 담당하는 CNS 영역에서 도파민 수용체 기능 및 막을 통한 도파민의 적절한 전달을 위한 필수적인 성분이다. 도파민 시스템 활성에 대한 잠재적인 효과면에서, 도파민 결핍은 RLS 병태생리학에 중요한 성분인 것으로 확인되었다.

감소된 철 함량 및 이용성은 티로신 하이드록실라제 활성 저하 또는 도파민 합성 및 대사에 밀접하게 관여하는 그밖의 기전으로 인해 도파민 이용성에 손상을 초래한다. 동물실험 결과들은 철과 같은 금속에 결합함으로써 이 금속의 생리학적 이용성을 감소시키는 물질들이 도파민 및 도파민 전환을 감소시키는데 효과적이라는 것을 보여주었다. 철이 결핍된 동물에서는, 도파민 수용체, 도파민 전달체 기 능 및 수용체 밀도가 손상되는 반면, 세포외 도파민은 증가되었다. 또한 RLS 환자에서는, 혈청중의 페리틴(ferritin)과 트랜스페린(transferrin: 혈액과 체액 중의 철전달단백질) 농도는 정상임에도 불구하고, 기저핵(basal ganglia)의 도파민 수용체 함량은 감소되고, 뇌척수액(CSF)의 페리틴은 65% 감소되고, CSF 트랜스페린 농도는 3배 증가된 것을 보여준다. 이러한 사실은 특히 중추신경계에서의 철의 결핍과 도파민의 결핍이 RLS의 발병에 필수적인 역할을 한다는 가설을 강화시켜준다. 아직 광범위하게 조사된 것은 아니지만, RLS 병태생리학의 원리들이 PLMS/PLMW의 증상들에까지 적용될 수 있으며, 이들은 원리상 RLS와 유사하다는 의견이 일반화되어 있다. 수면 중 자주 깨는 것으로 인한 수면장애 및 그로 인한 주간활동에의 영향 및 삶의 질은 이러한 증상의 중요한 특성들이다. 본 명세서에서는 RLS와 PLMS/PLMW의 증상들을 함께 RLS로 지칭한다.

수 많은 상이한 치료방법들이 현재 RLS에 적용될 수 있다. 이러한 방법들은 도파민 수용체 길항제, 기타 도파민제제, 벤조디아제핀, 아편제 및 항경련제의 투여를 포함한다. 그러나, 이러한 제제들 중 여러 종류는 구역질, 구토, 불면증, 주간 졸음, 인지적 부작용, 알러지 반응, 과민성 쇼크 등의 바람직하지 않은 부작용 때문에 그 사용이 제한된다. 예를 들어 임신 또는 말기 신장 질환 등과 관련된 증상으로서 2차 RLS(secondary RLS)로 지칭되는 RLS의 어떤 형태들은 그 원인이 되는 상태/질환의 치료 또는 제거에 의해 해소될 수 있다. 이러한 경우에는, 치료 후 RLS가 현저하게 감소되거나 심지어는 완전히 감퇴될 수도 있다.

레보도파(levodopa)를 구강 섭취하게 되면, 일반적으로 치료를 시작한 초기 의 수주 또는 수개월 동안 RLS가 효과적으로 치료된다. 그러나, 지속적인 사용은 종종 내성을 유발하여 증상의 심화 또는 심지어 RLS의 전반적인 악화를 초래할 수 있다. 이와 유사한 효과가 도파민 수용체 길항제로 장기 치료하는 과정에서 흔히 관찰된다. 벤조디아제핀, 아편제 및 항경련제 등의 자주 이용되는 다른 치료제들은 도파민 제제보다 덜 효과적이고 부작용은 이들의 임상적 이용을 확실하게 제한해야 할 정도로 보편적으로 나타난다.

발명의 목적

전술한 배경기술에 대한 설명으로부터 명확한 바와 같이, RLS의 개선된 치료방법에 대한 필요성이 대두되었다. 특히, 현재 사용되고 있는 방법의 대부분이 충분하지 않은 치료에 그치고 그 중의 일부는 심각한 부작용 가능성 및 한계를 안고 있어서, 새로운 약물학적 치료방법이 현재 사용되는 방법보다 확실한 장점을 제공할 것이다.

본 발명의 목적은 RLS의 치료방법을 제공하는 것으로서 현재 알려져 있는 방법의 단점을 감소시키거나 단점의 일부 또는 전부를 해소시킨 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법을 수행하기 위한 수단을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 환자에게서 RLS/PLMW 및 PLMS의 존재를 검출하기 위한 진단 툴(tool) 및 그 진단방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 후술하는 본 발명의 개요, 도면에 도시된 여러가지 실시예 및 첨부된 청구범위로부터 분명할 것이다.

발명의 개요

본 발명에 따르면, PLMS 및 PLMW를 포함하여 RLS의 치료방법이 제공되는데, 이 방법은 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제(exciting agent)로부터 선택된 제제와 생물학적으로 이용가능한 형태의 철을 약학적으로 유효한 결합량(combined amount)으로 병합투여(joint administration)하는 단계를 포함한다. 놀랍게도, 이러한 결합량으로 투여하는 것은 상응하는 양의, 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제 중에서 선택된 제제와, 상응하는 양의 생물학적으로 이용가능한 형태의 철을 별개로 투여하는 것보다 더욱 효과적이다. 생물학적으로 이용가능한 형태의 철의 병합투여는 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제 중에서 선택된 제제의 RLS 댐프닝 효과 (dampening effect)를 유리하게 개선시킨다. 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제 중에서 선택된 제제 또는 수종의 이러한 제제의 조합물의 약학적으로 유효한 양이란, 오후, 저녁, 또는 밤, 또는 10분 내지 10시간의 수면기간 등의 소정 시간에 걸쳐 RLS의 증상들을 실질적으로 제거하거나 감소시키거나 감쇄시키는 정도의 양이다.

본 명세서에서, 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제 중에서 선택된 제제는 도파민 제제 또는 DA 제제로 칭한다. 또한, 본 명세서에서, 생물학적으로 이용가능한 형태란, 철이 위장의 점막관에 의해 흡수될 수 있는 형태 또는 주사나 주입시 결핍된 철 비축량을 회복하기 위해 신체에 의해 이용되는 양을 의미한다. 본 명세서에서, 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제 중에서 선택된 제제와 생물학적으로 이용가능한 형태의 철의 조합은 DA제제/IR로 지칭한다. 병합투여는 시간적으로 정해지는 방식으로 투여하는 것을 의미하며, 동시에 또는 거의 동시 또는 연속적으로 투여하는 것을 의미한다. 병합투여는 DA제제/IR 성분들을 별개의 중첩된 투여스케쥴로 투여하는 것을 포함한다.

도파민은 수십년 동안 RLS를 포함하여 수많은 질병상태를 치료하기 위해 사용되어 있다. 도파민에 대해 문헌상으로 인정된 것으로는 Morbus Parkinson (뇌의 D2 and D3 수용체), 심장부전 및 심장 쇼크 (혈관의 D1)가 있다. 도파민의 공지의 치료학적 용도에 대한 최근 조사로는, 다음 문헌을 참고할 수 있다 (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., Pergamon Press, New York etc., 2001).

도파민 수용체에 대해 자극효과를 나타내는 많은 제제들이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 제제들의 화학구조식은 상당히 상이하다. 본 발명에 유용한 도파민과 중추신경계 도파민 효과 증진제로는 카르비도파(carbidopa), 레보도파(levodopa), 도파민, 도부타민(dobutamine)과, 로피네롤(ropinerol), 카베르골린(cabergoline), 프라미펙솔(pramipexole), 페르골라이드(pergolide), 로티고틴(rotigotine), 리수라이드(lisuride) 및 브로모크립틴(bromocriptine)과 같은 도파민 길항제, 예를 들어 셀레질린(selegiline), 라사질린(rasagiline) 및 사피나미드(safinamide) 등의 도파민 증진 MAO-B 저해제, 예를 들어 바녹세린 (vanoxerine)(GBR 12909), 라다팍신(radafaxine) 및 SEP 226 330 등의 도파민 재흡수 저해제, 및 유기산 또는 무기산과 염을 형성할 수 있는, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 에난쇼머가 있다. 상기 화합물들은 하기 문헌에 광범위하게 기재되어 있다: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., Pergamon Press, New York, 2001,Martindale The Complete Drug Reference 34th Ed., Pharmaceutical Press, New York, 2005, 및 그 인용문헌들. 이들 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함되는데, 본 발명에 유용한 약학적 조성물의 수많은 DA 제제에 대해 기술되어 있다. 모든 상이한 화학적 구조식 및 수용액에 약간만 용해가능한 염이 모두 본 발명에 포함된다. 이것은, 특히 서방형의 DA제제/IR 조성물의 제조와 관련 있는 화학구조식의 경우에 특히 그러하다. DA제제/IR 혼합물은 선택된 투여경로에 적합한 방식으로 바람직하게 제형화된다.

RLS의 치료시 IR의 긍정적인 효과는 중추신경계에서 도파민 활성을 증진시킴으로써 전술한 도파민의 효과와 유사한 효과를 나타내기 때문일 수 있다. 이러한 가설이 상기 IR의 관찰된 효과에 대해 과학적으로 합당한 설명을 제공해줄 수는 있지만, 이러한 가설이 본 발명의 개념이나 실시를 어떠한 식으로든 구속하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 본 발명에서 생물학적으로 이용가능한 형태의 IR은 바람직하기로는 산, 더욱 바람직하기로는 유기산 또는 하이드록사이드와의 Fe² ⁺염이다. 바람직한 유기산으로는 아스코르빈산, 아스파틴산, 푸마르산, 글루콘산 및 숙신산이 있다. 바람직한 무기산으로는 염산 및 황산이 있다. 본 발명의 IR은 덱스트란, 소르비톨 및 슈크로스와의 배위 화합물을 형성함으로써 안정화될 수 있다. 본 발명에서 특히 유용한 IR로는 푸마르산철, 황산철, 글루콘산철, 글루콘산나트륨철, 철 덱스트란, 철 소르비톨, 철 슈크로스와 같은 Fe++의 카보하이드레이트 배위 화합물이며, 이들은 캡슐, 방출연장형 캡슐, 용액, 로젠지, 시럽, 현탁액, 경구투여를 위한 씹어먹는 정제를 포함하는 정제 및 비경구투여를 위한 수용액의 형태로 되어 있다. 근육주사용으로 바람직한 것은 수성 캐리어 중의 철 소르비톨, 철 슈크로스 및 철 덱스트란이다.

본 발명의 DA제제/IR 조합은 IR과 여러가지 DA의 조합, DA와 여러가지 IR의 조합, 여러가지 IR과 여러가지 DA의 조합의 혼합물을 포함할 수 있으며 다양한 경로로 투여될 수 있다. 가장 바람직한 경로는 경구를 통한 투여인데, 본 발명의 약학적 조제물의 경우에 본 발명의 제제는 혀밑 흡수 등의 구강점막을 통한 흡수가 바람직하게 이루어지도록 설계될 수 있다. 또한, 필수적으로 위장에서 흡수될 수 있도록 본 발명의 DA/IR제제를 방출하는 조제물도 바람직하다. DA와 IR의 임상적 약동학에 대한 지식(예를 들어, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., Pergamon Press, New York etc., 2001 참조)이 전술한 약학적 조제물을 설계하는데 유용하다. 본 발명의 바람직한 일면에 따르면, DA 제제와 IR의 경구 또는 비경구 투여는 동시에 또는 1분, 5분 또는 10분 등의 단시간내, 또는 30분 또는 2시간 또는 12시간 또는 24시간 또는 그 이상의 간격으로 연속적으로 투여될 수 있는 별개의 약학적 조제물들에 의한다.

상기 조제물을 제조하기 위해 당해 기술분야에서 공지된 제형화 기술이 이용될 수 있는데, 그 예로는 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Vol. 1-3, H A Lieberman et al., Eds. Marcel Dekker, New York and Basel, 1998이 있는데, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 특히 이 문헌의 7장(Special Tablets, by J W Conine and M J Pikal), 8장(Chewable Tablets, by R W Mendes, O A Anaebonam and J B Daruwala), 및 9장(Medicated Lozenges; by D Peters)을 참조할 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제 중에서 선택되는 제제와 생물학적으로 이용가능한 형태의 철을 RLS의 치료를 위한 약학적으로 유효한 결합량으로 포함하는 약학적 조성물이 개시된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 혈관주사용, 특히 1주 또는 수주 또는 1달 또는 수개월에 걸쳐 투여될 수많은 개별 주입 스케쥴을 위한 IR 조제물과, 일간 또는 주간 단위 등 IR 조제물의 주입 기간과 동일하거나 중첩된 소정의 기간에 걸쳐 반복투여되는 DA 제제를 포함하는 수회 투여분(dosage)의 경구용 조제물의 컴비네이션 패키지가 개시된다. 이러한 컴비네이션 패키지에 적용되는 투여분은 임상연구에 의해 일상적으로 결정되는 효능을 기초로 한다 (예: 매일 1회 0.35mg의 프라미펙솔과 함께 3개월의 기간 동안 총 1g의 철 슈크로스를 투여하는 반복된 IR 주입). DA와 IR를 경구투여하기 위한 본 발명의 컴비네이션 패키지의 또 다른 예는 0.35mg의 프라미펙솔을 포함하는 정제와 조합된 100g의 황산철을 포함하는 정제이다.

짧은 약리학적 반감기를 가지고 있는 DA 제제가 이용되는 경우에는, 본 발명의 DA제제/IR 컴비네이션 패키지의 지연된 방출을 위해 구강, 설하 또는 혀밑 투여용 약학적 제형으로 설계하여 수면 중에 특히 곤란해지는 빈번한 투여의 필요성을 제거하는 것이 바람직하다. 이러한 문제에 대한 적절한 해결책은 적어도 소정의 기간 동안 DA제제/IR 컴비네이션 패키지를 함유하는 제제의 하나 또는 두 가지 성분 모두를 혀밑에 또는 그 근처에 고정(fixation)하는 것일 것이다. 이것은, 정제, 로젠지 등을 아래턱의 1개 또는 수개의 치아에 부착시켜 고정 또는 유지하거나 또는 예를 들어 티타늄으로 된 유지수단을 아래턱에 임플란트함으로써 이루어질 수 있다. 이러한 유지수단은 본 발명의 DA의 액체 또는 고체형 약학적 조성물이 들어 있는 작은 플라스틱 용기를 유지하기 위해서도 이용될 수 있는데, 이 용기로부터 예를 들어 삼투압에 의해 구동되는 시스템을 통해 또는 미세 구멍을 통해 용액이 누출될 것이다. 본 발명의 조성물을 생분해성 또는 비생분해성 폴리머 매트릭스에 혼입하고 이로부터 구강으로 서서히 누출되도록 하는 것도 가능하다. 약리학적 활성 성분의 혼입 및 지연방출을 위한 폴리락티드/폴리글리콜라이드로 된 생분해성 폴리에스테르 매트릭스를 제조하는 적절한 기술은 예를 들어 하기 문헌에 기재되어 있다: L A Sanders et al., J Pharmaceutical Sci. 75 (1986) 356-360, 및 U.S. Patent No. 3,773,919 (Boswell). 적절한 물리적인 성질을 가진 비생분해성 폴리머도 매트릭스로서 이용될 수 있다.

RLS의 치료를 위해 함께 투여될 DA 제제와 IR의 양은 사용되는 DA 제제/IR 제형의 특정 화학적 성질, 투여경로, DA제제/IR이 혼입된 제형의 방출프로파일, 질병의 진전정도, 개별적인 약동학적 및 약역학적 성질 뿐만 아니라 환자의 상태와 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 프라미펙솔의 경구투여용 투여량 범위는 24시간 동안 0.009 - 1 mg이 될 것이다. 통상적으로, 0.18 - 0.5 mg의 프라미펙솔이 성인에게 구강투여용으로서 이용되는 통상적인 범위로서 인식된다. 철 슈크로스와 같은 IR 조제물에 대한 투여량은 200 - 2000 mg 범위에서 변화될 수 있다. 특정 DA제제 또는 IR 또는 DA제제와 IR의 조합물에 대한 적절한 투여량 범위는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.

전술한 본 발명의 DA제제와 IR을 투여하는 방법 외에도, 비경구투어, 비강내투여 및 직장투여도 이용가능하다.

본 발명에 따르면 DA 제제가 입이나 코를 통한 흡입과 같은 흡입에 의해서도 효율적으로 투여될 수 있다. 비강점막은 비강외 기구 또는 비강내 기구를 이용함으로써 쉽게 접근가능한데, 비강내 기구는 구강내 및 혀밑 투여에 대해 전술한 방법과 유사한 방식으로 적절하게 모양을 내거나 디자인될 수 있다. 본 발명의 DA 제제를 포함하는 경피 제형은 간단성 및 환자의 편의성 관점에서 특히 유리하다. 이 경우, DA 제제는 점성 연고 등의 형태로 피부에 적용된다. 피부를 통한 조절된 약물전달을 위한 경피시스템(액체 또는 반액체형 약학적 조성물을 함유하는 패치)이 당해 기술분야에 공지되어 있는데, 예를 들면 니코틴과 순환계 질환 치료용 약물의 투여를 위한 제형과 같은 것이 있다.

본 발명의 DA 제제/IR 조합물을 포함하는 조성물 및/또는 기구의 투여 타이밍은 특정 화합물, 점막 또는 피부를 통한 그 화합물의 흡수속도, 경우에 따라 각각의 서방형 제제 및/또는 기구의 방출프로파일 등에 따라 결정된다. 전형적으로는, 대부분의 경우 DA 제제/IR 조합물의 투여는 최적의 효과를 얻기 위해 잠들기 10분 내지 6 시간 이전에 RLS 증상이 나타나는 시기 이전에 시작되어야 한다.

본 발명의 DA 제제/IR 조합물은 RLS/PLMS의 치료에 유용한 다른 약학적 활성 화합물과 하나의 동일한 약학적 조제물로 결합될 수도 있다.

본 발명의 DA 제제/IR 조합물은 또한 RLS의 진단에도 이용될 수 있어서 이러한 상태를 다른 유형의 수면 장애와 구별할 수 있다. 본 발명에 따른 진단 방법은 일련의 주간시간/저녁시간/수면기간 동안 또는 그 이전에 양을 점점 증가시킨 DA 제제/IR 조합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며; 투여는 1회 또는 복수회 투여량으로 이루어질 수 있다. RLS 증상 등의 감소 또는 정도의 감소 또는 감소된 주간 졸림/증가된 각성이 관찰되면 RLS가 치료되고 있는 것을 나타내는 지표로서 인식된다.

이하 본 발명은 도면을 참조하여 비제한적인 바람직한 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것인데, 도면은 각각의 환자에 대해 IRLSS(International Restless Legs Syndrome Scale)로서 평가된, RLS의 임상 증상에 대한 DA와 IR의 복합 효과를 보여준다.

도 1은 철 슈크로스와 프라미펙솔의 투여시 2명의 RLS 환자에 대한 임상적 평가결과를 나타내는 그래프이다.

도 2는 L-도파와 카르비도파 및 철 덱스트란의 고정된 조합물의 투여시 제3의 RLS 환자에 대한 임상적 평가결과를 나타내는 그래프이다.

실시예 1. 3명의 하지 불안 증후군 환자에 대한 DA 및 철 슈크로스를 이용한 단일맹검법에 의한 비제어형 치료 연구

중간 내지 심한 RLS/PMLS (PLM index (PLMI) 3 and 17, IRLSS Score 30 and 28 (도 1: A 초기값))를 보이는 2명의 환자에 대해 연구를 하였다, 프라미펙솔(디하이드로클로라이드모노하이드레이트 형태)을 하루에 한 번 저녁 투여량으로 0.35 mg을 21일 동안 투여한 결과 PLMI가 3에서 0으로 및 17에서 2로 떨어지고 IRLSS Score 가 30에서 21일째에 15로, 28에서 17로 각각 떨어졌다 (도 1: B). 연구기간 동안 어느 환자에게서도 부작용이 전혀 보고되지 않았다. 남아 있는 RLS 증상 때문에 1주일동안 500 mg의 투여량으로 2회 혈관주사를 통해 철 슈크로스를 투여하였다 (도 1: C). 철 슈크로스를 마지막으로 투여한 후 3주 동안 평가한 결과 2명의 환자 모두 RLS 증상을 전혀 나타내지 않았다. 혈청의 페리틴 농도는 철 슈크로스 투여 후 30/45 mg/dl에서 130/145 mg/dl로 높아졌다. 환자들에 대해 1주일 동안 프라미펙솔 치료를 중단한 결과 증상이 재발했다(프라미펙솔 치료 1회 중단 후 IRLSS scale은 14와 18: 도 1: D). 그러나, IRLSS 초기값인 30과 28까지는 이르지 않았다. 이어서, 이전에 사용한 투여량으로 프라미펙솔을 재투여한 결과, 12주 후 IRLSS Score는 2명의 환자에게서 0과 4로 나타났다 (도 1: E).

이러한 연구보고서는 철보충제와 도파민 제제의 컴비네이션 치료법으로 PLMI와 RLS 증상이 크게 감소되는 것을 분명하게 나타낸다. RLS와 PLM 증상을 구제함에 있어서 2가지 치료법의 추가적인 명백한 효과는 약물, DA와 철의 조합이 각각의 약제를 단독으로 이용하는 경우에 얻을 수 있는 효과보다 월등한 효과를 얻을 수 있다는 것이다.

실시예 2. 임상적인 관찰에 의한 후속 연구

진단평가시 IRLSS Score가 26인 임상적인 RLS 증상을 보이는 환자에 대해 L-도파 (레보도파) 및 카르비도파 (Sinemet®)(100 mg L-도파와 25 mg 카르비도파의 고정된 조합물 투여량)로 치료하는 연구를 하였다(도 2: A). 환자는 허용가능한 증상 완화(IRLSS Score 4, 도 2: B)를 달성하기 위해 저녁마다 모두 3개의 정제를 이용한 치료가 필요했다. 그러나, 치료가 최적화되었을 때, 이 환자는 구역질 및 구토를 포함하여 위장에 상당한 부작용을 호소했다. 또한, 이어서 2개월 동안의 치료 후 이 환자는 오후의 이른 시간에 RLS 증상이 시작되는 현상을 보임으로써 증상이 심화되었음을 보여주는 심각한 증상으로 고통을 받기 시작했다. 저녁마다 1개의 정제로 투여량을 낮춤으로써 부작용, 특히 증상 심화의 문제는 해소되었지만, RLS의 증상은 충분히 제어되지 않았다 (IRLSS Score 16. 도 2: C). 이어서, 혈중 철 농도가 양호한 수준(혈청 페리틴 85 mg/dl)을 보인 이 환자에게 6개월 동안 매일 200 mg의 철 덱스트란을 구강 투여했다. 그 결과, 상당한 개선이 이루어졌으며, 이 환자는 RLS가 완전히 진정되었고 (IRLSS Score 0; 도 2: D), 증상 심화 문제는 더 이상 나타나지 않았다. 또한, 저녁마다 1개의 정제씩 투여하는 방식으로 도파민의 투여량을 감소시켜 환자를 지속적으로 치료하여 증상이 점점 경감(IRLSS 0)되는 것을 알 수 있었다. 도파민 치료를 중단하고자 하는 시도는 모두 실패했다. 이러한 중단 후, 증상의 실질적인 재발(IRLSS Score 15. 도 2: E)이 나타났다. 이 환자에 대해 철 덱스트란을 이용한 치료에서는 어떠한 좋지 않은 부작용도 나타나지 않았다.

이러한 연구는, RLS를 치료하기 위한 도파민 치료법과 철 치료법을 병합한 치료법이 개선된 RLS 증상 제어를 가능하게 하며, 철과의 조합으로 이용되는 경우에 도파민 제제의 투여량이 DA를 단독으로 사용하는 경우에 비해 감소될 수 있다는 것을 분명하게 보여준다. RLS에 있어서 DA와 철의 조합을 기초로 하는 치료법은 또한 RLS 증상 제어면에서는 더 개선되었으며 좋지 않은 부작용의 빈도나 정도는 훨씬 낮추는 효과가 있다. 또한, 단일 DA 치료법을 이용하는 경우에 나타났던 이전의 증상 심화의 문제를 보다 바람직하게 해소하였다.

Claims

하지 불안 증후군(Restless Legs Syndrome: RLS)의 치료방법으로서, 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제 중에서 선택된 제제와 생물학적으로 이용가능한 철을 약학적으로 효과적인 결합량으로 병합투여하는 단계를 포함하는 RLS 치료방법.
제1항에 있어서, 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제는 레보도파, 카르비도파, 도파민, 도부타민과, 로피네롤, 카베르골린, 프라미펙솔, 페르골라이드, 브로모크립틴, 로티고틴, 및 리수라이드와 같은 도파민 길항제, 셀레질린, 라사질린 및 사피나미드와 같은 도파민 증진 MAO-B 저해제, 바녹세린 (GBR 12909), 라다팍신 및 SEP 226 330과 같은 도파민 재흡수 저해제, 및 염을 형성할 수 있는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 RLS 치료방법.
제1항 또는 2항에 있어서, 생물학적으로 이용가능한 철은 염 또는 하이드록시드 형태의 철 이온(ferrous ion)을 포함하는 것을 특징으로 하는 RLS 치료방법.
제3항에 있어서, 상기 철이 배위 화합물 형태인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제4항에 있어서, 상기 철 배위화제는 카보하이드레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
제5항에 있어서, 상기 카보하이드레이트가 덱스트란, 소르비톨, 슈크로스로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
제2항에 있어서, 상기 염이 무기산의 염인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제7항에 있어서, 상기 염이 염산염 또는 황산염인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제2항에 있어서, 상기 염이 유기산의 염인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제9항에 있어서, 상기 염이 푸마르산철, 황산철, 글루콘산철, 글루콘산나트륨철, 아디프산철인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제3항에 있어서, 철 산화물이 산화철인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병합투여는 동시 투여인 것 을 특징으로 하는 치료방법.
제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병합투여는 연속투여인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제 중에서 선택되는 제제의 투여 시기와 생물학적으로 이용가능한 형태의 철의 투여시기가 중첩되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
제12항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 잠들기 10분 내지 10 시간 이전에 시작되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
제12항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 경구 투여 및/또는 비경구 투여인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제16항에 있어서, 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제 중에서 선택되는 제제의 투여는 경구투여이고, 생물학적으로 이용가능한 형태의 철의 투여는 근육내투여 또는 비경구투여인 것을 특징으로 하는 치료방법.
제12항 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, 도파민 전환 증가제와 도파민 수 용체 자극제 중에서 선택된 제제를 지연방출용 조성물로서 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, IR이 0.1 mg - 2500 mg의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제로부터 선택된 제제와 ㅅ생물학적으로 이용가능한 형태의 철의 조합물의 용도로서, 하지 불안 증후군(RLS)의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 조합물의 용도.
제20항에 있어서, 상기 제제가 레보도파, 카르비도파, 도파민, 도부타민과, 로피네롤, 카베르골린, 프라미펙솔, 페르골라이드, 브로모크립틴, 로티고틴, 및 리수라이드와 같은 도파민 길항제, 셀레질린, 라사질린 및 사피나미드와 같은 도파민 증진 MAO-B 저해제, 바녹세린(GBR 12909), 라다팍신 및 SEP 226 330과 같은 도파민 재흡수 저해제, 및 염을 형성할 수 있는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제20항 또는 21항에 있어서, 상기 철이 철염(ferrous salt) 또는 수산화물인 것을 특징으로 하는 용도.
제20항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 서방형 조성물 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 용도.
제20항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 경구투여용인 것을 특징으로 하는 용도.
도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제로부터 선택된 제제와 생물학적으로 이용가능한 형태의 철과 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 경구투여용 약학적 조성물.
제25항에 있어서, 경구투여용의 정제, 로젠지, 캡슐 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제로부터 선택된 제제와 약학적으로 허용가능한 캐리어를 함유하는 경구투여용 약학적 조성물과, 생물학적으로 이용가능한 형태의 철과 약학적으로 허용가능한 캐리어를 함유하는 경구투여용 약학적 조성물을 포함하는 패키지.
제27항에 있어서, 상기 도파민 전환 증가제와 도파민 수용체 자극제로부터 선택된 제제는 레보도파, 카르비도파, 도파민, 도부타민과, 로피네롤, 카베르골린, 프라미펙솔, 페르골라이드, 브로모크립틴, 로티고틴 및 리수라이드와 같은 도파민 길항제, 셀레질린, 라사질린 및 사피나미드와 같은 도파민 증진 MAO-B 저해제, 바녹세린 (GBR 12909), 라다팍신 및 SEP 226 330과 같은 도파민 재흡수 저해제, 및 염을 형성할 수 있는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 패키지.
제27항 또는 28항에 있어서, 생물학적으로 이용가능한 형태의 철은 무기산 또는 유기산의 철염 형태 또는 철 산화물 형태이며, 선택적으로 카보하이드레이트에 의해 배위체 형태로 되어 있는 것을 특징으로 하는 패키지.