JP2020534270A - 19−ノルc3,3−二置換c21−n−ピラゾリルステロイドおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年9月14日に出願された米国特許出願第62/588,703号、2018年1月31日に出願された米国特許出願第62/624,678号、2018年1月31日に出願された米国特許出願第62/624,680号および2018年4月5日に出願された米国特許出願第62/653,189号の優先権を主張し、これらの内容の全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般的には、本明細書に記載されている化合物1を投与することによって、不眠などの睡眠障害を処置する方法に関する。
対象中の不眠などの睡眠障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の化合物1
または薬学的に許容され得るその塩を前記対象に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。
「AUC」という用語は、薬学的組成物の投与後における時間/血漿濃度曲線下面積を表す。AUC0−無限は、時間0から無限までの血漿濃度対時間曲線下面積を表し、AUC0−tは、時間0から時間tまでの血漿濃度対時間曲線下面積を表す。本明細書において使用されるAUC0−tは、投薬の時間から最後の定量可能な濃度までの血漿濃度対時間曲線下面積である。AUC値は本分野において公知の方法によって決定することができることが理解されるべきである。
一態様において、本開示は、本発明の化合物(「活性成分」とも称される。)、例えば、化合物1と薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。ある実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は、治療的に有効な量の活性成分を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は、予防的に有効な量の活性成分を含む。
対象中の睡眠障害を処置する方法であって、有効量の化合物1または薬学的に許容され得るその塩を前記対象に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。
2つの基本的な種類の睡眠、急速眼球運動(レム)睡眠および(3つの異なるステージ、ステージ1、ステージ2およびステージ3を有する)ノンレム睡眠が存在する。それぞれは、特定の脳波および神経活動に関連している。睡眠段階は、対象の脳の電気的活動(例えば、脳波)をモニタリングすることによって識別することができる。人は、通常の夜の間に、ノンレム睡眠とレム睡眠の全てのステージを数回繰り返し、朝になるにつれて、レム期間が次第により長く、より深くなる。
施設の数と研究の場所:本研究は、米国内の単一のセンターにおいて行われる。
開発の相:1
目的:
主:
・化合物1の夕方投与の睡眠に対する総合的効果を決定すること
副:
・化合物1の夕方投与後の睡眠パラメータおよび構造の変化を識別すること
・健康な成人での化合物1カプセルの安全性および忍容性を評価すること
・健康な成人での化合物1カプセルの薬物動態(PK)を評価すること
探索的:
・健康な成人での安静状態脳波記録(EEG)に対する化合物1カプセルの薬力学的効果を評価すること
評価項目
主:
・睡眠効率、睡眠ポリグラフ(PSG)によって測定される、睡眠に費やされた就寝時間の百分率として定義される。
副:
有効性
・PSG記録の全体および1/4ごとの睡眠開始後覚醒状態(WASO)
・PSG記録の総睡眠時間(TST)および1/4ごとのTST
・持続的睡眠までの潜時(LPS(Latency to persistent sleep))、
・PSG記録の全体および1/4ごとの覚醒の数(NAW(number of awakenings))および覚醒の平均継続期間、
・主観的総睡眠時間(sTST)、
・主観的睡眠開始後覚醒(sWASO)、
・主観的睡眠潜時(sSL)、
・主観的な睡眠の質、
・ステージN1、N2、N3の分およびパーセント、ならびに
・急速眼球運動(レム)睡眠およびレムまでの潜時
安全性および忍容性
・有害事象の頻度、種類、重度;バイタルサイン評価、臨床検査値、心電図(ECG)パラメータ、コロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS(Columbia Suicide Severity Rating Scale))を用いた自殺傾向評価、カロリンスカ眠気尺度(KSS(Karolinska Sleepiness Scale))を用いた眠気評価および数字符号置換検査(DSST(Digit Symbol Substitution Test))を用いた精神運動機能評価の変化。
薬物動態:
・ゼロ時から無限までの濃度−時間曲線下面積(AUC0−∞)
・最大血漿濃度(Cmax)
・ゼロ時から最後の時点までの濃度−時間曲線下面積(AUC0−最後)
・最大濃度に到達するまでの時間(tmax)
探索的:
・定量的EEG分析によって測定される、EEGアルファ、シータ、デルタ、ベータおよびガンマ活動の絶対的および相対的変化
方法
これは、二重盲検、プラセボ対照、3方向クロスオーバー研究(処置期間1、2および3)であり、その後に薬物動態目的の化合物1の非盲検投与(処置期間4)が続く。被験者は、処置期間1、2および3に参加することが予定されている。これらの被験者は、処置期間4に継続し得る。研究デザインの模式図が、図1に示されている。必要であれば、新規の被験者も処置期間4に含めてよい(図2参照)。
スクリーニング手続きは、両端を含む研究の−28日〜−14日の間に行われる。必要であれば、スクリーニング評価は複数の日に実施され得る。最初のスクリーニングを通過した被験者は、少なくとも6晩連続で書面の睡眠日誌を記入し、研究の−8日までに、審査のために、治験コーディネータ(CRC)に睡眠日誌を提出する(睡眠日誌を持ち込み、スキャンおよび電子メール送信し、またはFAX送信する)ことを求められる。CRCは日誌を審査し、被験者が継続するのに適格かどうかを決定する。研究を継続する適格性は、被験者が、以下のこと、すなわち、少なくとも6晩連続で記入したこと、通例7〜9時間の就寝時間、ならびに一貫した就寝時刻と起床時刻(週末または休日でも、1時間を超えて変動することはできない)を有する睡眠日誌を有することに基づく。CRCによって決定されたところにより、睡眠日誌適格性基準を満たさない被験者は、研究に継続して参加する資格を有しない。
処置期間1(訪問3)は、研究1日に始まり、研究2日まで継続する。被験者は、自己の習慣的就寝時刻のおよそ7時間前に医療機関に到着すべきである。適格性基準が確認され、被験者は6つの可能な処置系列の1つに無作為に割り当てられる(1:1:1:1:1:1)(図1参照)。投与前評価が実施される。被験者には、標準的な食事が与えられ、一晩のPSG記録のために備える。消灯の30分前(±15分)に、盲検化された試験薬(30mg化合物1、45mg化合物1またはプラセボ)が食物とともに投与される。被験者の習慣的就寝時刻の5時間(±30分)前に、消灯およびPSG記録が始まる。被験者は、8時間ベッドに留まることを要求され、その後、明かりが点灯し、眠っていれば、被験者は起こされる。PSG記録は、安静な覚醒状態の5分(±1分)後に終了し、記録される。記録の終了の30分後に、被験者は、睡眠後質問票を記入しなければならない。PSG後安全性評価が、評価のスケジュールにしたがって実施される。安全性評価が機能障害の兆候を表さなかったときには、治験責任医師の判断で、午前6:00時にまたはそれより後に、医療機関から解放される。被験者は、午前9:00時まで、(例えば、医療機関で眠るために)医療機関に留まる選択肢を有する。
およそ10人の被験者が、訪問6のために研究センターを再び訪問する。訪問6、処置期間4は、研究22日の夕方に始まり、研究24日まで続く。処置期間3から10人を下回る被験者が処置期間4のために再訪問した場合には、さらなる新規被験者を参加させてもよい。新規被験者は、訪問1におけるスクリーニング基準のうち限定された組を経て、訪問2〜5は飛ばして、訪問6〜8に出席する(図2参照)。
経過観察訪問(訪問7)は、試験薬の最後の投与から7日(±1日)後に実施される。経過観察電話通話(訪問8)は、経過観察訪問から7日(±1日)後に起こる。
包含−全ての被験者
1.被験者は、あらゆる研究特異的な手続きの前に、署名されたインフォームドコンセントを提出した。
2.被験者は、全ての計画された入院滞在および全ての経過観察訪問を含む研究に参加する意思および能力がある。
3.被験者は、スクリーニング訪問の時点で、18歳またはそれを超える、64歳またはそれ未満の健康で歩行可能な男性または女性である。
4.被験者は、スクリーニング訪問の時点で、50kgまたはそれを超える体重ならびに18またはそれを超えるおよび32kg/m2またはそれ未満の肥満度指数(BMI)を有する。
5.被験者は、概説されたような必要とされる行動上の研究制約に従うことに同意する。
6.女性の被験者は、閉経後(別の医学的原因なしに12ヶ月間月経がないこととして定義される。)および/または手術によって不妊でなければ、研究の参加中および試験薬の最後の投薬後の30日間、以下の避妊方法の1つを使用することに同意する。
・排卵の阻害を伴う併用(エストロゲンおよびプロゲストーゲンを含有する経口、膣内または経皮ホルモン避妊法。
・排卵の阻害を伴う経口、注射可能または植込み可能なプロゲストーゲンのみのホルモン避妊法。
・子宮内装置。
・子宮内ホルモン放出システム。
・卵管閉塞。
・精管切除されたパートナー。
・性的禁欲(性交渉なし)。
7.被験者は、スクリーニングとPSG適格評価訪問の間に、少なくとも6日間連続で睡眠日誌を記入した。
8.被験者は、睡眠日誌の記入によって明らかなように、午後8:00と午前零時の時間の間に習慣的就寝時刻を有し、一貫して1時間の時間枠内にある起床時刻を有する。
9.被験者は、睡眠日誌の記入によって明らかなように、日常的にベッドで7〜9時間を費やす。
10.被験者は、PSG適格評価訪問後に、WASO>45分を含む、PSG適格評価基準を満たす。
1.被験者は、スクリーニングまたはPSG適格評価訪問時に、血液学、臨床化学または尿検査に対して臨床的に著しい異常な値を有する(該当する場合)。
2.被験者は、自殺行動歴を有し、治験責任医師の意見で現在自殺のリスクがあり、またはスクリーニング訪問の時点で、C−SSRSの質問1、2、3、4または5に「はい」と答えている。
3.被験者は、スクリーニング訪問の時点で、臨床的に著しい異常な身体検査知見を有する。
4.被験者は、スクリーニングまたはPSG適格評価訪問の時点で、臨床的に著しい異常な12誘導心電図(ECG)を有する(該当する場合)。男性被験者では450ミリ秒もしくはそれを越える、または女性被験者では470ミリ秒もしくはそれを越えるQTcF間隔は、本研究から除外するための基礎であり得ることに留意されたい。得られた当初値が指定された限度を超える場合、確認のために、ECGを1回繰り返してもよい。
5.被験者は、臨床的に著しい、肝臓、腎臓、心血管、肺、胃腸、血液、免疫、眼科、代謝または腫瘍性疾患の既往歴および/または存在を有する。
6.被験者は、精神、神経または睡眠/概日性疾患または症状(てんかん、臨床的に著しい
後遺症を有する閉塞性頭部外傷、部分起始発作、摂食障害、睡眠障害、概日リズム障害などを含むが、これらに限定されない。)の既往歴または存在を有する。
7.被験者は、(治験責任医師による判断によって)物質使用障害の最近の既往歴(スクリーニングの前の過去6ヶ月以内)を有する。
8.被験者は、スクリーニングまたはPSG適格評価訪問の時点で、陽性薬物および/またはアルコール検査を有する(該当する場合)。
9.被験者は、スクリーニングまたはPSG適格評価訪問前30日以内に、たばこまたはたばこ含有製品(巻きたばこ、パイプなど)を定期的に使用していた(該当する場合)。
10.被験者は、スクリーニングまたはPSG適格評価訪問の時点で、陽性の尿コチニンスクリーニング(>300ng/mL)を有する(該当する場合)。
11.被験者は、B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体またはHIV抗体1型もしくは2型に対する陽性血清学的結果の既往歴または現在のこれらの陽性血清学的結果を有する。
12.被験者は、スクリーニング訪問の前、30日または5半減期(既知の場合)以内に(いずれか長い方)、治験薬または治験機器を用いる臨床試験に参加していた。
13.被験者は、スクリーニング訪問の前30日以内に、コーヒー、茶、コーラおよび/またはその他のカフェイン入り飲料の過剰な量のカフェイン(>500mg/日として定義される。)を摂取する。
14.被験者は、14日または5半減期以内に(いずれか長い方)、CYP3A4の公知の強力な阻害剤および/もしくは誘導因子を使用していた、またはスクリーニング訪問の前30日以内に、グレープフルーツジュース、グレープフルーツ、ダイダイもしくはセイヨウオトギリソウもしくはこれらを含有する製品を摂取していた。
15.被験者は、化合物1へ以前曝露していたことがあり、または化合物1もしくはゼラチン、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ケイ化微結晶性セルロースおよびフマル酸ステアリルナトリウムなどのその賦形剤のいずれかに対してアレルギーであることが知られている。
16.被験者が、治験施設の職員またはその近親者(配偶者、生物学的なまたは法的に養子縁組をした、親、子供または兄弟姉妹)である。
17.被験者は、服薬不履行、訪問欠席の過去を有し、または、治験責任医師の意見で、研究に参加するための適切な候補であり得ない。
18.被験者は、PSG適格評価訪問によって決定されたところにより、AHI10もしくはそれを越える、および/またはPLMAI10もしくはそれ未満を有する。
19.被験者は、スクリーニング訪問の前30日以内に、夜勤をしていたまたは1を超えるタイムゾーンを飛行したことがある。
20.被験者は、スクリーニング訪問時に、5より大きいピッツバーグ睡眠質問票(PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index))スコアまたは10より大きいエプワース眠気尺度(Epworth Sleepiness Scale)スコアを有する。
各被験者に対する参加の推定される期間は、およそ2ヶ月であり、これには、スクリーニングおよび適格評価のためのおよそ1ヶ月と、3つまたは4つの処置/休薬期間および最後の安全性経過観察のための約1ヶ月とが含まれる。この2ヶ月の期間には、4回または6回の入院による一晩の拘束が含まれる。
化合物1カプセルは、白色ないし灰白色粉末を含有する硬ゼラチンカプセルとして利用可能である。化合物1薬物物質に加えて、化合物1カプセルは、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ケイ化微結晶性セルロースおよびフマル酸ステアリルナトリウムを賦形剤として含有する。カプセルは、5mg、10mgおよび20mgの用量強度(dose strengths)で利用可能である。被験者には、就寝時刻に、(毎日、30mgまたは45mgを達成するために)一用量当たり3つのカプセルが投与される。カプセルは、食物および水とともに服用される。
プラセボカプセルは、活性を有するカプセルと視覚的に同じにして、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ケイ化微結晶性セルロースおよびフマル酸ステアリルナトリウムを賦形剤として含有する硬ゼラチンカプセルとして利用可能である。被験者には、(盲検とする目的で)一用量当たり3つのカプセルが投与される。カプセルは、食物とともに服用される。
処置期間1、2および3については、3つの別個の訪問で、各被験者は、試験薬(30mgの化合物1、45mgの化合物1またはプラセボ)の単回投与を受け、各被験者は、各投薬レベルまたはプラセボを一回受ける。処置期間4に参加する研究被験者は、1つの別個の研究訪問の間に、化合物1(30mg)の1つのさらなる単回投与を受ける。
有効性:
化合物1カプセルの有効性は、睡眠効率およびその他のPSGおよび主観的睡眠データによって評価される。
化合物1カプセルの安全性および忍容性は、有害事象の頻度、種類および重度;臨床検査尺度、バイタルサイン、ECG、C−SSRSを用いた自殺念慮、KSSを用いた眠気およびDSSTを用いた精神運動機能のベースラインからの平均変化によって評価される。
化合物1の濃度に対してアッセイするために、血漿が収集される。以下のPKパラメータ:濃度−時間曲線下面積(AUC)、Cmaxおよびtmax、が血漿濃度から得られる(評価可能な場合)。
プラセボまたは化合物1投与後に、安静状態EEGデータが収集され、EEG出力の変化についてフーリエ/スペクトル分析を用いて分析され得る。
一般的な考察
ベースライン人口統計、疾病の特徴および薬物曝露に対して、記述的要約統計が提供される。離脱の理由とともに、参加した被験者の数および研究から離脱した被験者の百分率などの性質が、一覧表に表としてまとめられ、記載される。
有効性集団には、投薬後PSGデータを有する安全性集団中の全ての被験者が含まれる。睡眠効率は、反復測定による混合効果モデル(MMRM(mixed effects model for repeated measures))を用いて分析され、このモデルは、睡眠効率のスクリーニングに対する調整を行って、固定効果として、処置、処置系列(treatment sequence)および期間を含む。モデルに基づく点推定(すなわち、最小二乗[LS]平均、95%信頼区間およびp値が報告される。被験者内誤差をモデル化するために、非構造化共分散構造が使用される。他の連続的評価項目は、類似の方法を用いて分析される。
解析のために含められた安全性評価項目は、以下のとおりである。
・治療下で発現した有害事象(TEAEs(Treatment−emergent adverse events))
・臨床検査測定値(化学、血液学/凝固および尿検査)
・ECG
・バイタルサイン
・C−SSRS
・KSS
・DSST
本研究の二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー部分(処置期間1、2および3)に対して、標本サイズの計算を行った。0.05のα水準での両側t検定を仮定して、31人の被験者の標本サイズは、Walsh(Walsh、2007)に基づいて推定された15.3パーセントポイントの標準偏差を仮定すると、睡眠効率に対して、化合物1カプセルとマッチングさせたプラセボ群との間での8パーセントポイントの差について80%の検出力を与える。20%の非評価可能率を仮定すると、およそ42人の被験者が無作為化される。標本サイズ計算は、非盲検処置期間4に対しては行われなかった。化合物1カプセルの夕方投薬のPKおよび安全性特性を十分に性質決定するには、10人の被験者が十分と考えられる。
実施例1に概説された研究から得られる結果(例えば、以下の表1および/または表2参照)は、化合物1(夕方に、例えば、就寝時刻(例えば、就寝時刻直前に)に、30mgまたは45mgの単回投与カプセルとして投与される。)は、睡眠効率を増加させるのに有効であり、このため、睡眠障害、例えば、不眠の処置において有効であったことを実証する。実施例1の研究では、深刻なまたは重度の有害事象は観察されなかった。有害事象の強度は軽度であった。
実施例1に概説された研究から得られる結果は、化合物1(夕方に30mgまたは45mgの単回投与カプセルとして投与される。)は、睡眠開始後覚醒状態を減少させるのに有効であり、このため、睡眠障害、例えば、不眠の処置において有効であったことを実証する。
実施例1に概説された研究から得られる結果は、化合物1(夕方に30mgまたは45mgの単回投与カプセルとして投与される。)は、総睡眠時間を増加させるのに有効であり、このため、睡眠障害、例えば、不眠の処置において有効であることを実証する。
実施例1に概説された研究から得られる結果は、化合物1(夕方に30mgまたは45mgの単回投与カプセルとして投与される。)は、覚醒の中央値継続期間を減少させるのに有効であり、このため、睡眠障害、例えば、不眠の処置において有効であったことを実証する。
実施例1に概説された研究から得られる結果は、化合物1(夕方に30mgまたは45mgの単回投与カプセルとして投与される。)は、持続的睡眠までの潜時(LPS)に影響を与えなかったことを実証する。
実施例1に概説された研究から得られる結果は、化合物1(夕方に30mgまたは45mgの単回投与カプセルとして投与される。)は、睡眠サイクルのステージN2およびN3で被験者が睡眠した分の数(number of minutes)を増加したが、レム睡眠の量を増加しなかったことを実証する。さらに、化合物1は、被験者に対して、総睡眠時間の分の量を増加した。しかしながら、化合物1は、主観的睡眠潜時(sSL)に対する分の量で、プラセボと有意に異ならなかった。化合物1は、睡眠障害、例えば、不眠の処置において効果的であった。
特許請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、反対の記載がなければまたは文脈から別段の意味であることが明白でなければ、1または1つを超えるを意味し得る。別段の記載がなければまたは文脈から別段の意味であることが明白でなければ、群の要素の1つ、1つより多くまたは全てが、所定の物もしくは方法中に存在し、所定の物もしくは方法中で利用されまたはその他所定の物もしくは方法と関連していれば、群の1またはそれを超える要素間に「または(or)」を含む請求項または記述は充足されたと考えられる。本発明は、群の正確に1つの要素が所定の物もしくは方法中に存在し、所定の物もしくは方法中で利用され、またはその他所定の物もしくは方法と関連する実施形態を含む。本発明は、群の要素の1つより多くまたは全てが所定の物もしくは方法中に存在し、所定の物もしくは方法中で利用され、またはその他所定の物もしくは方法と関連する実施形態を含む。
Claims (26)
- 化合物1が夕方に投与される、請求項1に記載の方法。
- 化合物1が就寝時刻前に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 化合物1が就寝時刻直前に投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法がノンレム睡眠の時間を増加させる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法がステージ2睡眠の時間を増加させる、請求項5に記載の方法。
- 前記方法がステージ3睡眠の時間を増加させる、請求項5に記載の方法。
- 前記方法がレム睡眠の時間に有意に影響を与えない、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が睡眠効率を増加させる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が睡眠開始後覚醒状態を減少させる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が総睡眠時間を増加させる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物1が食物とともに投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療的に有効な量が約30mg〜約45mgである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が睡眠潜時に有意に影響を与えない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物1が1またはそれを超えるカプセル中で投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療的に有効な量が3つのカプセルにわたって投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 基礎症状を有することに関わらず、前記対象が不眠に関して処置される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が基礎症状を有しない、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が基礎症状を有する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不眠が別の治療法の副作用である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不眠が前記対象の行動の副作用である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が不眠との併存症状を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 対象中の徐波睡眠を増加させる方法であって、神経変性疾患または中枢神経系障害を有する対象に、有効量の化合物1またはその誘導体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む方法。
- 対象中の徐波睡眠を増加させる方法であって、有効量の化合物1またはその誘導体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象に投与することを含む方法。
- レム睡眠に有意に影響を与えずに対象中の徐波睡眠を増加させる方法であって、有効量の化合物1またはその誘導体と薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象に投与することを含む方法。
- 前記有効量の化合物1が24〜48時間ごとに1回投与される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
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