CZ297284B6 - Farmaceutiký prostredek pro lécbu syndromu neklidných nohou - Google Patents
Farmaceutiký prostredek pro lécbu syndromu neklidných nohou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297284B6 CZ297284B6 CZ20003419A CZ20003419A CZ297284B6 CZ 297284 B6 CZ297284 B6 CZ 297284B6 CZ 20003419 A CZ20003419 A CZ 20003419A CZ 20003419 A CZ20003419 A CZ 20003419A CZ 297284 B6 CZ297284 B6 CZ 297284B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cabergoline
- treatment
- patients
- restless legs
- rls
- Prior art date
Links
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 195
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 claims abstract description 109
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 claims abstract description 109
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 100
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 78
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 50
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims description 46
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 10
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 19
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 13
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 13
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 12
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 12
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 9
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 9
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 9
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 7
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 7
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 7
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 7
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229940052740 other dopaminergic agent in atc Drugs 0.000 description 7
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 6
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 5
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 5
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 229940088507 permax Drugs 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 3
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 3
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 3
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229940052036 carbidopa / levodopa Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010036673 Primary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- -1 Roxiprin) Chemical compound 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N Talwin Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C2(C)C(C)C1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000031240 Uraemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 101100388144 Xenopus laevis drd5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003882 axonal neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 229940078435 darvocet Drugs 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N dextropropoxyphene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000013433 lightheadedness Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229940000596 parlodel Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229940011043 percocet Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000449 premovement Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066690 talwin Drugs 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940000146 vicodin Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Je popsáno pouzití cabergolinu a dalsích látek pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécbu syndromu neklidných nohou (RLS).
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití cabergolinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí při léčbě syndromu neklidných nohou.
Dosavadní stav techniky
Syndrom neklidných nohou (RLS) je neurosenzomotorická porucha s parestezií, narušením spánku a ve většině případů periodickými pohyby končen ve spánku (PLMS).
Objevují se dvě formy RLS: idiopatická a uremická forma. V tomto dokumentu jsou obě formy označovány jako RLS. RLS, nebo syndrom neklidných nohou je charakterizován (1) nutkáním pohybovat nohama, obvykle spojeným s parestezií/dystezií, (2) motorickým neklidem, (3) zhoršením nebo výjimečně přítomností syndromu pouze v klidu (například v lehu, nebo sedu) přinejmenším částečnou, nebo s přechodnou úlevou při vykonávání nějaké aktivity, a (4) zhoršením symptomů během večera nebo noci. Podle mezinárodní studijní skupiny pro RLS, jsou tato čtyři minimální kritéria dostatečná pro stanovení klinické diagnózy, RLS je některými považována za poruchu spánku, při které osoba trpí nepříjemnými pocity v nohou popisovanými jako mravenčení, brnění, škubání nebo bolest. Může být postižena jedna nebo obě nohy. Pocity se objevuji, když si osoba s RLS na delší čas lehce nebo sedne například za stůl, při řízení auta nebo sledování filmu. Ve večerních nebo v nočních hodinách se problémy lidí trpících RLS zhoršují.
Senzorické a motorické symptomy RLS často vedou k těžkým poruchám spánku s prodlouženou dobou usínání, sníženou celkovou dobou spánku nebo ztrátou spánku s pomalými vlnami a sníženou efektivitou spánku. Pacienti s RLS často nejlépe spí na konci noci nebo v ranních hodinách. Kvůli sníženému nočnímu spánku se lidé s RLS mohou cítit během dne ospalí, a to buď občas, nebo pravidelně. Téměř všichni pacienti s RLS trpí periodickými pohyby nohou (PLM) během spánku (PLMS) a také během bdění. Počet PLM a jejich rozsah jsou považovány za ukazatel závažnosti RLS, jelikož PLM jsou často spojeny s nočním probuzením a jsou-li přítomny během bdění, mohou zabraňovat pacientům usnout. Pro posouzení účinnosti nasazených léků je proto obvykle nutné provedení polysomnografíe.
Jako důsledek problémů jak ve spánku, tak při bdění mají lidé sRLS problémy v zaměstnání v sociálním životě a při odpočinku. RLS je přiměřeně častá a vždy stresující. V minulosti byla některými označována jako „bláznivé nohy“. Pocity při RLS bývají označovány jako škubání, tah, mravenčení, vrtání, brnění, různé píchání a někdy bolestivé pocity, které jsou obvykle spojeny s nepřekonatelným nutkáním hýbat nohama. Mohou se objevovat náhlé svalové záškuby.
K léčbě RLS byly použity rozličné látky. Žádná látka však doposud nebyla pro tuto indikaci povolena.
V průběhu let byl pro léčbu RLS navrženo několik cest. Obvykle jsou tyto cesty děleny do čtyř skupin: antikonvulzivní léky, benzodiazepiny, opioidy a dopaminergní látky.
Antikonvulzanty. Některé antikonvulzivní látky byly použity pro léčbu RLS. Bylo zjištěno, že antikonvulzanty snižují senzorické vzruchy (nepříjemné pocity) a nutkání k pohybům. Tyto léky jsou částečně účinné pro některé, ale ne pro všechny pacienty s výraznými denními symptomy, zvláště u lidí s bolestivými symptomy spojenými s RLS. Gabapentin (Neurontin) se ukázal být slibným antikolvulzantem při léčbě RLS. Možné vedlejší účinky gabapentinu zahrnují závratě, ospalost, únavu, zvýšenou chuť k jídlu, snížení vytrvalosti. Sedativní vlastnosti gabapentinu mohou negativně ovlivnit schopnost práce s těžkou technikou, včetně řízení motorového vozidla.
-1 CZ 297284 B6
Benzodiazepiny. Některé benzodiazepiny, včetně clonazepamu (Klonopin), nitrazepamu, lorazepamu a temazepamu byly použity k léčbě RLS a v některých případech zlepšily kvalitu nočního spánku. Benzodiazepinu potlačují aktivitu centrálního nervového systému a plně nepotlačují pocity nebo pohyby při RLS, ale dovolují pacientovi zlepšit, přes jeho problémy, kvalitu spánku. Některé z těchto léků způsobují denní ospalost.
Opioidy jsou narkotická analgetika (utišující bolest) a látky způsobující uvolnění a mohou potlačit RLS a PLMS u některých lidí zvláště u těch s prudkými symptomy RLS. Některé příklady medikací v této kategorii zahrnují kodein, propoxyfen (Darvon, nebo Darvocet), oxykodon (Percocet, Tylox, Roxiprin), pentazocin (Talwin), hydrocodon (Vicodin) a methadon.
Terapeutický účinek opioidů byl zmíněn v původním popisu RLS panem Ekbomem. Později byl tento účinek dále dokumentován v otevřeným klinickým pokusem, viz Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MS (1984). Response to opioids in three patiens with restless legs syndrome. Am J Psychiatry; 141:993-995 a Hening WA, Walters A, Kavey N, Gindro-Frank S, Cóté L, Fahn S (1986). Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology; 36: 1363-1366. (1986). V těchto studiích bylo zjištěno, že RLS je možno blokovat naloxonem, antagonistou opioidových receptorů. Opioidy jsou účinnými supresory RLS a PLMS, ale nesou s sebou riziko zneužití a nebezpečí vzniku návyku. Vedlejší účinky nežádoucí reakce zahrnují závratě, otupělost, nevolnost, zvracení, zácpu, halucinace a bolesti hlavy. V některých případech, zvláště pak v těch, kdy pacienti podstupují hemodialýzu, mohou být opiáty alternativní terapií.
Dopaminergní léky poskytuji některé zajímavé výsledky. Dopaminergní látky jsou základem léků, které jsou obvykle používané pro léčbu Parkinsonovy choroby a v některých případech mohou poskytnout krátkodobou úlevu některým lidem s RLS. RLS není forma Parkinsonovy choroby, ale odlišným neurologickým stavem. Některé studie ukázaly, že L-Dopa podávaný spolu s periferním inhibitorem karboxylázy v poměru 10:1 je účinný při léčbě RLS. Viz například následující články: Brodeur C, Montplaisir J. Mariner R. Godbout R., „Treatment of RLS andPMS with L-dopa: a double-blind controlled study“, Neurology; 35: 1845-1848 (1988). Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard M.A., „Restless legs syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa“, Clinical Neuropharmacology; 9: 456-463 (1986). Von Scheele C, „Levodopa in restless legs“, Lancet; 2: 426-427 (1986). Akpinar S., „Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs“, Clinical Neuropharmacology; 10: 69-79(1987).
Studie vyhodnocované pomocí polysomnografíckého (PSG) záznamu prováděná metodou dvojitě slepého pokusu také ukázaly, že L-dopa podávaný dvakrát za noc vede k významné redukci výskytu RLS při pobytu na lůžku a PLMS v průběhu noci. Brodeur C, Montplaisir J, Marinier R, Godbout R., „Treatment of RLS and PMS with L-dopa: a double-blind controlled study“, Neurologie; 35: 1845-1848 (1988). Ve většině případů 100 mg L-dopa podávaný současně s 10 mg inhibitoru dekarboxylázy carbidopa kompletně potlačí RLS, ačkoliv je v další části noci pozorován návrat (nárůst) PLMS. Montplaisir J, Goudbout R, Poirier G, Bedard M.A., Clinical Neuropharmacology; 9: 456-463 (1986). U pacientů léčených L-dopa můžeme pozorovat dva hlavní vedlejší účinky: 1) přesunutí symptomů do dne, je-li pacient léčen jen v noci; a 2) jedna dávka Ldopa v čase spánku snižuje PLMS v první třetině noci, ale indukuje přesun těchto pohybů do poslední třetiny noci, kdy L-dopa již není účinný. Stejná studie rovněž ukázala, že je-li léčba pomocí L-dopa opakována uprostřed noci, mohou těžší pacienti zakoušet dříve nepociťovanou parestezii a neklid během dne.
Pro léčbu RLS byl také použit bromocriptin, agonista D2 receptorů. Walters AS, Hening WA, Chokroverty S, Gidro-Franck S. Dvojitě slepý náhodný křížový pokus s bromocriptinem a s placebem při syndromu neklidných nohou. Ann Neurol; 1988, 24: 455^158. (1988). Po dávce 7,5 mg 1 až 3 hodiny před spánkem 5 ze 6 pacientů referovalo o subjektivním zlepšení neklidu
-2CZ 297284 B6 aparestezie v porovnání splacebem. Vedlejšími účinky bylo přechodné ucpání nosu a lehká bolest hlavy u jednoho pacienta.
Pergolid, D1/D2 agonista dopaminu, (poločas 7 až 16 hodin) v kombinaci s nízkou dávkou L-dopa může vést ke klinickému zlepšení u pacientů, kteří nereagují na samotný L-dopa, ale může také způsobovat některé významné vedlejší účinky, například ortostatickou hypotenzi, gastrointestinální problémy.
Následující údaje o použití dopaminergních léků byly získány na internetové stránce http://www.rls.org. Upozorňujeme, že tato stránka může být kdykoli upravena a že následující údaje byly zkopírovány v březnu 1999. „Primární a prvořadá RLS je uskutečňována pomocí dopaminergních látek, které působí v centrálním nervovém systému zvýšením hladiny dopaminu, chemické látky, které je tělem přirozeně produkována a která reguluje přenos vzruchů mezi buňkami v nervovém systému“. Stránka ale také obsahuje varování: „Dopaminergní látkou, která byla používána nejčastěji, je carbidopa-levodopa (Sinemet(R) DuPont-Merck). Výhodou použití Sinemet(R) bylo, že se jedná o nejlépe známou a nejméně nákladnou dopaminergní látku. Sinemet(R) však má jednu důležitou nevýhodu: až u 85 % pacientů, kteří používají tuto látku pro léčbu RLS, se vyvinul jev známý jako augmentace“. Stránka poskytuje další popis augmentace. „Jako augmentace je označován tento jev: obvyklé dávky Sinemet(R) umožní ulevit si od symptomů tak, že je možné v noci spát, ale pocity, nutkání a pohyby a neklid se bude projevovat (často se zesílenou intenzitou) brzy ráno (během odpoledne nebo dokonce ráno). Když se tak stane, pacienti mohou být puzeni zvyšovat dávku Sinemet(R) pro zamezení těmto denním symptomům, ale to je špatný postup. Vyvine-li se augmentace, zvýšení dávek Sinemet(R) jen spíše zhorší než zlepší vaše symptomy. Většina lidí s RLS, u kterých se augmentace vyvine, musí přejít na jinou léčbu“.
„Ačkoli Sinemet(R) funguje u mnoha lidí a mají minimální vedlejší účinky (hlavně gastrointestinální nepříjemnosti, nevolnost, zvracení a bolest hlavy), každá osoba, která použije tento lék pro léčbu RLS potřebuje jasně porozumět možnosti vyvinutí augmentace. Další věcí, které musíte porozumět je, že proteiny interferují s absorpcí Sinemet(R), mělo by se proto zamezit konzumace vysoce proteinového jídla těchto před podáním léku“.
Internetová stránka pokračuje a diskutuje další možnosti léčby.
„Největší přísliby pro léčbu RLS dává pergolit mesylát (Permax(R)). Poslední studie ukazují,že tento lék je stejně účinný jako Sinemet(R), ale vykazuje menší potenciál pro vyvolání augmentace (10 % pro Permax(R) proti 80 % Sinemet(R)). Nevýhodou Permexu(R) je jeho vyšší cena a to, zeje používán kratší dobu, takže lékaři mají malé zkušenosti sjeho předepisováním. Primárním vedlejším účinkem jsou závrať, nevolnost a ucpání nosu“.
„Bromocriptin mesylát (Parlodel(R)) je další dopaminergní látkou, která je používána k léčbě RLS. Výsledky studií posuzujících účinnost bromocriptinu jsou nejednoznačné, ačkoliv někteří pacienti oznamovali dobré výsledky léčby“.
„Permax(R) a Palodel(R) jsou agonisté dopaminových receptorů, a proto se předpokládá, že působí na vazebném místě pro dopamin, zatímco Sinemet(R) snižuje produkci dopaminu v těle, další studie ukazují, že u pacientů léčených Permaxem(R) (pergolid) vzniká tolerance k tomuto léku.“
Posouzením problémů všech možných léčebných postupů uvedených výše, je třeba přiznat, že neexistuje optimální a účinná léčba RLS. Pacienti s LS, kteří nahlédnou na internetovou stránku a seznámí se s výše uvedenými skutečnostmi, jsou zahlceni možnými způsoby léčby, jako je doplnění železa, melatonin, Prozac(R), Sinemet(R), Klonopin(R), clonazepam, všechny léky a kategorie léků zmíněných výše a dokonce elastická stimulace nohou bude chodidel přes spánkem. Viz http://www.rls.org. Na internetu tedy můžeme vidět, že neexistuje žádný dobrý léčebný režim pro RLS, že lékařské materiály obsahují více než 15 různých léčebných postupů, ale že
-3 CZ 297284 B6 žádný z nich není příliš účinný. Je zde také uveden následující výrok pacienta trpícího RLS. „Cítím jakoby se v mých nohou vrtali a plazili červi. Jsem nucen zamávat nohama, abych se tohoto pocitu zbavil. Někdy, večer, když řídím, nebo pouze sedím v kině, nebo sledují televizi mám nutkání stále pohybovat nohama. Téměř mám potřebu uhodit do svých noho kladivem.“ http:/www.rls.org.
Často mohou mít lékaři tendenci používat L-dopa současně s inhibitorem dopadekarboxylázy (DDCI), například carbidopa. Kontrolované studie s L-dopa prokázaly prospěšné účinky u subjektivních RLS symptomů a kvality spánku pomocí polysomnografických studií. Jelikož povolené lékové formy neudržují terapeuticky kompenzaci přes celou noc, jsou zaváděny nové formy s postupným uvolňováním účinné látky. Ačkoli mnoho pacientů s RLS vykazuje výbornou odpověď na L-dopa, je stále více důkazů o tom, že relativně krátké trvání účinku a augmentace symptomů může být limitujícím faktorem terapie pomocí L-dopa.
Augmentace popsaná výše zahrnuje dřívější nápor symptomů během dne, zasažení jiných částí těla (například ruce), nebo zvýšenou nelibost symptomů. Alternativní léčebné přístupy jsou tedy předmětem velkého zájmu zvláště u pacientů s těžkou formou RLS. Rozhodnuti o směru možné léčby RLS je problém pro každého lékaře, který se s ní setká, při vědomí potíží se zavedenými způsoby léčby. Zde je presentován nový přístup léčby RLS, přístup, který skýtá řadu výhod a jeví se jak první skutečně dobrý způsob léčby tohoto vážného, častého a stresujícího syndromu.
Následující odkazy se týkají RLS a její možné léčby. Tyto informace mohou být pro odborníka v oboru výhodné k získání dalších informací k lepšímu pochopení a popisu vynálezu a jsou zde zahrnuty. Ani tyto informace, ani jiné dokumenty, nebo výroky zde citované, ani jiné odkazy zde uvedené nejsou považovány za dokumenty, nebo citace patřící k dosavadnímu stavu techniky.
Odkazy
1. Ahlskog JE, Wright KF, Muenter MD, Adler CH (1996). Adjunctive cabergoline therapy of Parkinson's disease: comparison with placebo and assessment of dose response and duration ofeffect. Clin. Neuropharmacol', 19: 202-212.
2. Akpinas S (1987). Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clinical Neuropnarmacology, 10:69-79.
3. Allen RP, Earley CJ; Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19:205-213.
4. Becker PM, Jamieson AO, Brown, WD, Dopaminergic agents in restless legs syndrome andperiodic limb movements in sleep: response and complications of extended treatment in 49 cases. Sleep 1993; 16: 713-716.
5. Boghen D, Lamothe L, Elie R. Godbout R, Montplaisir J (1986). The treatment of restless legs syndrome with clonazapam: a prospective controlled study. Can J Neurol. Sci; 13:245-248.
6. Boivin DB, Lorrain D, Montplaisir, J, Effects of bromocriptine on periodic limb movements in human nacrolepsy. Neurology 1993; 43:2134-2136.
7. Bomstein B (1961). Restless legs. Psychiat Neurol; 141: 165-201.1.
8. Brodeur C, Montplaisir J, Godbour R, Marinier R, Treatment of restless legs syndrome and periodic movements during sleep with L-dopa: a double blind controlled study. Neurology 1988; 38: 1845-1848.
-4CZ 297284 B6
9. Brodeur C, Montplaisir J. Marinier R, Godbour R (1988). Treatment of RLS and PMS with L-dopa: a double-blind controlled study. Neurology; 35:1845-1848.
10. Callado-Seidel U, Krazenwadel J. Wetler TC, Kohnen R, et al., Neurology 1999; 52:285-290.
11. Callaghan N (1966). Restless legs syndrome in uremic neuropathy. Neurologyn (Minn); 16:359-361.
12. Coleman RM (1982). Periodic movements in sleep (noctumal myoclonus) and restless legs syndrome. In: Guilleminault C, (ed): Sleeping and Waking Disorders: Indications and Techniques. Menlo Park: Addison Wesley; 265-295.
13. Ekbom KA (1945). Restless legs. Acta Medico Scandinavica; supp. 1958:1-123.
14. Ekbom KA (1960). Restless legs syndrome. Neurology·, 10: 868-873.
15. Fariello RG (1997). Pharmacodynamic and pharmacokinetic features of Cabergoline. Drugs; 55: S2,10-16.
16. Frankel B, Patten B, Gillin C (1974). Restless legs syndrome. JAMA; 230:1302-1303.
17. Gorman C, Dyck P. Pearson J. (1965). Symptoms of restless legs. Arch Intern Med.; 155:155-60.
18. Hamman D, Tavemer D, Woolf A (1970). Ekbom's syndrome and buming paraesthasiae. Brain; 93:393-406.
19. Heiman EM, Christie M (1986). Lithium-aggravated noctumal myoclonus and restless legs syndrome [letter]. Američan Journal of Psychiatry; 143:1191-1192.
20. Heinze F, Frame B, Fine C (1967). Restless legs and ortostatic hypotension in primary amyloidosis. Arch. Neurol.; 16-497-500.
21. Hening W, Chokverty S, Rolleri M. Walters A (1991). The cortical premovement potentials in RLS jerks. Sleep Res; 20:255.
22. Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S (1986). Dyskinesias White awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology; 36:1363-1366.
23. Iannaccone S, Zucconi M, Marchettini P, Ferini-Strombi L, Nemni R, Quattrini A, Palazzi S, Lacarenza M, Formaglio F, Smíme S (1995). Evidence of Periperal axonal neuropathy in primary restles legs syndrome. Movement Disorders 10:2-9.
24. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK, A double-blind, placebo controlled study of the treatment of periodic limb movements in sleep using carbidopa/levodopa and propoxyphene. Sleep 1993; 16:717-723.
25. Kotagal S, Chu JY, O'Connor DM (1984). Noctumal myoclonus -A sleep disturbance in children with leukemia. Annals of Neurology; 16:392.
26. Lugaresi E, Cirignotta F, Coccagna G, Montagna P (1986). Noctumal Myoclonus and restless legs syndrome. In: S Fahn et al. (eds), Advances in Neurology, vol. 43: Myoclonus, New York: Raven Press; 295-307.
-5CZ 297284 B6
27. Martinelli P, Coccagna G, Lugaresi E (1987). Noctumal Myoclonus, Restless legs syndrome, and abnormal electrophysiology findings. Ann Neurol; 21:515.
28. Metthews WB (1976). Iron defíciency and restless legs. BrMedJ; 1:898.
29. Miyagi M, Itoh F, Taya F, Arai N, Isaji M, Kojima M, Ujjie A (1996). Dopamine receptor affínities in vitro and stereotypic activities in vivo of cabergoline in rats. Biol. Pharm. Bull; 19: 1210-1213.
30. Moldofsky H, Tullis C, Lue FA, Quance G, Davidson J (1984). Sleep-related myoclonus in rheumatic pain modulation disorder (fibrositis syndrome) and in excessive daytime somnolence. Psychosomatic llTedicine; 46-145-151.
31. Montplaisir J, Godbout R, Boghen MD, DeChamplain J, Young SN, Lapierre G, (1985). Familial restless legs with periodic movements in sleep: electrophysiologicyl, biochemical, and pharmacological study. Neurology, 35:130-134.
32. Monplaisir J. Godbout R, Poirier G, Bedard MA (1986). Restless legs syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa. Clinical Neuropharmacology, 9:456-463.
33. Mosko SS, Nudleman KL (1986). Somatosensory and brainstem auditory evoked responses in sleep-related periodic leg movements. Sleep; 9:399-494.
34. Ondo, William, „Ropinirole for Restless Legs Syndrome“, Movement Disorder, 14:138-140 (1999).
35. Reynolds G, Blake DR, Pall HS, Williams A (1986). Restless leg syndrome and rheumatoid arthritis. British Medical Journal; 292:659-660.
36. Ruiz-Primo E. (1987). Is noctumal myoclonus a common sleep disturbance in children with leukaemia. Dev. Med ChildNeurol; 29:833.
37. Salvi F, Montagna P, Plasmati R, Rubboli G, Cirignotta F, Veilleux, M, Lugaresi E, Tassinari CA (1990). Restless legs syndrome and noctumal myoclonus: initial clinical manifestation of familial amyloid polyneuropathy. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry; 53:522-525.
38. Sandyk R, Bemick C, Lee SM, Stem, LZ, lacono RP, Bamford CR (1987), L-Dopa in uremic patients with the restless legs syndrome. Int JNeuroscv, 35:233-235.
39. Spillane JD (1970). Restless legs syndrome in chronic pulmonary disease. Br. Med J; 4:796-798.
40. Stiasny K., Ortel W.H., Schuller P. (1998). Cabergoline in RLS, ENS, Nice, Abstract.
41. Thorpy MJ. Chairman (1990). Diagnostic classifícation steering committee. In: „Intemational classifícation of sleep disorders: diagnostic and coding manual.“ Rochester, Minnesota: Američan Sleep Disorder Association.
42. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, Wetter T, Schwarz J, Kohnen R, Kazenwadel J, Kruger HP, Ramm S, Kunzel BZ, Oertel WH, L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome: a double-blind, crossover trial. Sleep 1995; 18-681-688.
-6CZ 297284 B6
43. Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ (1984). Response to opioids in three patients with restless legs syndrome. AmJPsychiatry; 141:993-995.
44. von Scheele C (1986). Levodopa in restless legs. Lanceť, 2:426-427.
45. von Scheele C, Kempi V. Long-term effect of dopaminergic drugs in restless legs. A 2-yeard follow-up, Arch Neurol 1990; 47:1223-1224.
46. Walker SL, Fine A, Kryter HM, L-dopa/carbidopa for noctumal movement disorders in uremia. Sleep 1996; 19-214-218.
47. Waiers AS, Hening WA, Chokroverty S, Gidro-Franck S. A double blind randomized crossever trial fo bromocriptine and placebo in restless leg syndrome. Ann Neurol; 1988, 24-455^458.
48. Ware JC, Brown, FW, Moorad PJ, Pittard JP, Murphy M, Franklin D (1984). Noctumal myoclonus and tricyclic antidepressants. Sleep Research; 13:72.
49. Watanabe S, Ono A, Naito H (1990). Periodic leg movements during either epidural or spinal Anasthesia in an elderly man without sleep-related (noctumal)myoclonus. Sleep·, 13:262-266.
50. Wechsler LR, Staker JW, Shahani BT, Busis NA (1986). Periodic leg movements of sleep (noctumal myoclonus): and electrophysiological study. Annals of Neurology; 19:168-173.
Podstata vynálezu
Překvapivě a neočekávaně bylo zjištěno, že cabergolin a jeho farmakologicky přijatelné soli mohou být podávány pacientům kteří to potřebují, pro léčbu symptomů syndromu neklidných nohou (RLS). Je obzvláště účinný pro léčbu RLS u pacientů, kteří pociťují, nebo jsou citliví kaugmentaci RLS a nebo toleranci u jiných léků. Viz popis a definice augmentace a tolerance zde uvedený.
Výhodný způsob léčby syndromu neklidných noho (RLS) uvedený zde u pacientů trpících, nebo citlivých k těmto stavům, zahrnuje podání účinného množství sloučeniny zvané cabergolin. Chemický název sloučeniny je l(((6-allylergolin-8|3-yl)-karbonyl)-l-(3-(dimethylamino)propyl)-3-ethylmočovina. Cabergolin je aktivní látkou v přípravcích DOSTINEX(R), nebo CABASER<R) Tablety, prodávané v USA, Evropě a Latinské Americe pro léčbu hyperprolaktinemických poruch a/nebo pro léčbu Parkinsonovy nemoci. Syntéza a použití cabergolinu je uvedena a chráněna patentem US 4 526 892, který je zde zahrnut formou odkazu.
Mohou být použity konvenční farmaceutické přípravky například obsahující inertní farmaceutický nosič a účinnou dávku aktivní látky; například ploché nebo pokrývané tablety, tobolky, pastilky, prášek, roztok, suspenze, emulze, sirup, čípky, transdermální náplasti atd. Výhodné jsou tablety.
Účinná dávka je v rozmezí 0,01 až 10,0 mg/den a pacienta, často je podávána pacientovi dávka více než 0,1 mg a s výhodně 0,25 až 10,0 mg/den, lépe 1 až 6 mg/den, ještě lépe 1 až 4 mg/den a nejlépe 1 až 2 mg/den a pacienta per orálně (p.o). Hodnoty uvedené výše jsou v mg/den, obvykle je lépe podáván jednou, nebo dvakrát denně, překvapivě může být v těchto dávkách podáván méně často než jedenou denně. Zatímco lék může být podáván jednou denně, nebo dvakrát denně, může být některým pacientům podáván pouze třikrát týdně, dvakrát týdně, nebo dokonce jednou týdně. Při podávání méně než jednou týdně se dávky tablet nebo jejich velikost léku mohou lišit tak, že nakonec přepočteno na mg aktivní látky může být dávka mg/den stejná,
-7CZ 297284 B6 jako je navrženo výše. Podává-li se lék jednot denně, nebo s menší frekvencí, zde uvedené dávky platí pouze jako denní dávka.
Pacienti s lehcí formou RLS většinou potřebují menší množství léku, v některých případech 0,05; 0,1 nebo s výhodně 0,25 mg/den. Pacienti s těžší formou RLS a ti, kteří byli léčeni jinými dopaminergními látkami, budou pravděpodobně vyžadovat vyšší dávky léku.
Je také uvedena kombinace podávání cabergolinu a L-dopa. Dávkování by mělo být zvyšováno postupně. Pacienti nezaznamenali netolerovatelné vedlejší účinky. Dávka by měla být titrována (přesně odměřena), aby byl dosažen maximální terapeutický účinek.
Cabergolin je syntetický derivát ergolinu a agonista dopaminu. Cabergolin je ojedinělý agonista dopaminu s neobvyklými vlastnostmi. Většina hesel použitých v tomto dokumentu může být definována pomocí definic běžně používaných, nebo známých odborníkům v oboru. Odborníkem v oboru rozumíme lékaře léčící pacienty s RLS, výzkumného pracovníka zkoumajícího RLS, jako je Ph.D. vědec, kteří posuzují, nebo vyhodnocuji možné použití léku při léčbě RLS. Uvedeny jsou rovněž některé speciální definice pro lepší výklad popisu vynálezu.
Dopaminový receptor. Tradičně jsou dopaminové receptory rozdělovány do dvou skupin receptorů, Dl nebo D2, kde rozdělení je založeno na farmakologické odpovědi. Pomocí tohoto typu nomenklatury je možno cabergolin charakterizovat jako agonistu D2(D1) receptoru; což znamená, že látky působí na skupinu D2 receptorů, ale má rovněž určitý účinek na skupinu receptorů Dl. Cabergolin je tedy unikátní tím, že je plným agonistou skupiny D2 s částečnou aktivitou na skupinu Dl. Později za pomoci sofistikovaných metod molekulární biologie byly dopaminové receptory rozděleny do podskupin na základě jejich molekulárních vazebných vlastností. Pomocí této molekulární kategorizace můžeme říci, že do Dl fyziologické skupiny patří receptory molekulárních skupin Dl a D5 a do D2 fyziologické skupiny patří receptory molekulárních skupin D2, D3 a D4. Cabergolin se váže na molekuly receptorů D2 a D3, přičemž vazba na D2 je silnější než na D3. Je možné, že v budoucnosti bude nalezeno ještě více skupin receptorů. Je rovněž známo, že různé části mozku mají různé zastoupení Dl, D2, D3, D4 a D5 receptorů, ale ještě není známo, jak jsou tyto receptory distribuovány mezi jednotlivé typy buněk a jaká je jejich fyziologická funkce.
Dopaminergní látkou je jakákoli chemická sloučenina, která má v lidském těle stejné účinky jako dopamin, pro porovnání viz dopaminergní agonisté níže. L-dopa nebo levodopa je dopaminergní látka, protože je v lidském těle přeměňována na dopamin.
Agonista dopaminu, nebo dopaminergní agonista je jakákoli látka, nebo chemická sloučenina, která může stimulovat dopaminový receptor, a to buď vazbou na receptor, vazbou, na asociací s proteiny, nebo receptory, které se váži, nebo mají vliv na dopaminové receptory. Dopaminergní agonista může v lidském těle působit Jako“ dopamin a tedy být dopaminergní látkou, ale není nutné, aby byl přeměňován na dopamin, může pouze navozovat některé účinky dopaminu, z důvodu stimulace dopaminových receptorů.
Cabergolin je popsán v patentu US 4 526 892, který je zde zahrnut tímto odkazem. Na rozdíl od jiných agonistů D2 receptorů je cabergolin farmakologicky jedinečný tím, že je plným agonistou D2 receptorů s částečnou aktivitou kDl receptorům. Cabergolin má unikátně dlouhé trvání účinku, alespoň 24 hodin, nebo delší, Ahlskog JE, KF, Muenter MD, Adler CH (1996). Doplňková terapie Parkinsonovy nemoci cabergolinem: srovnání s placebem a stanovení vztahu dávka odpověď a trvání účinku. Clin. Neuropharmacol; 19: 202-212. (1996). Zde uvádíme, že cabergolin může účinkovat dokonce 65 hodin a může být účinnou léčbou RLS po 65 hodin, nebo více, dokonce až týden.
-8CZ 297284 B6
Nové řešení RLS
Uvádíme zde několik nových a překvapivých způsobů léčby vhodných pro léčbu pacientů s RLS. Nejdůležitějším je, že cabergolin může být použít pro léčbu RLS. Další nové způsoby léčby zahrnují použití Lisuridu a.k.a., zde pod názvem DOPERGIN(R), jako jedné sloučeniny a selegilinu jako další a kategorie látky označované jako COMT-inhibitory, včetně látky antacapon představují další sloučeniny, která může být použita, bud’ samostatně, nebo s výhodou v kombinaci s L-dopa, nebo v jiném uspořádání v kombinaci s cabergolinem, nebo v jiném uspořádání v kombinaci s L-dopa a cabergolinem pro léčbu RLS. Všechny tyto sloučeniny a kombinace by měly být podávány ve farmaceuticky účinném množství stanoveném titrací, nebo metodami běžně používanými odborníky v oboru. Zde je rovněž uveřejněno použití cabergolinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léků k léčbě RLS a některého ze symptomů RLS zde popsaných stejně jako farmaceutických kompozic pro léčbu RLS a některého ze symptomů RLS zde popsaných.
Cabergolin je překvapivě účinný pro léčbu pacientů s RLS, což je způsobeno jeho dlouhým poločasem a poskytuje tak lidem trpícím RLS úlevu, které nemůže být dosaženo jiným lékem.
I) Jedinečné aktivity léku je dosaženo při málo častém užívání. Na rozdíl od dalších známých sloučenin a zvláště jiných agonistů dopaminu vykazuje cabergolin dlouhotrvající pozitivní účinek u pacientů trpících RLS. Účinné může být užívání dvakrát denně, ale nejvýhodnější je užívání jednou denně a v některých případech je možné užívání méně než jednou denně. Někteří pacienti mohou pocítit účinnou úlevu při užívání každého druhého den, nebo dokonce jednou týdně. Cabergolin je možno, ale není to nutné, užívat večer.
Překvapivě bylo zjištěno, že poločas účinku cabergolinu je 65 hodin. Tento druhý poločas poskytuje pacientům s RLS neočekávaný prospěch. Cabergolin může být účinný, je-li podáván denně, každý druhý den, třikrát týdně, nebo dokonce dvakrát týdně. Některým pacientům může být cabergolin podáván pouze 1-, 2-, nebo 3krát v týdnu, v závislosti na potřebách konkrétního pacienta a jeho individuální reakci na léku. Nejvíce překvapivé je, že u některých pacientů není třeba cabergolin podávat pravidelně. Pro jeho unikátní vlastnosti zde popsané může být cabergolin podáván v různých časech dne a snad dokonce ne každý den, na rozdíl od současných způsobů léčby RLS, které vyžadují striktní přidržování se plánovaného rozpisu dávek, aby byla úleva od symptomů udržena. Lze srovnat například cabergolin s ropinirolem, který některé studie doporučují užívat v 1, 2 nebo 3 dávkách za den, aby bylo dosaženo jeho účinku. Viz, Ondo, William, „Ropinirole for Restless Legs Syndrome,“ Movement Disorders; 14: 138-140 (1999).
Účinný rozsah dávek je 0,01 až 10,0mg/den a pacienta, obvykle více než 0,1 mg na pacienta a den, výhodněji 0,25 až 10,0mg/den, lépe 1 až 6 mg/den, ještě lépe 1 až 4 mg/den a nejlépe asi 1 až 2 mg/den u jednoho pacienta per orálně. Výše uvedené hodnoty jsou dávky v mg/den, přičemž lék může být podáván jednou denně, dvakrát denně, může být dokonce podáván jen třikrát týdně, dvakrát týdně, nebo dokonce některým pacientům jednou týdně. Po podávání méně než jednou denně se množství podávaného léku, nebo velikosti tablety bude pohybovat v rozmezí takovém, že mg látky podávané pacientovi budou odpovídat dávce v mg/den uvedené výše. Je-li látka podávána jednou denně, nebo méně často, platí uvedené denní dávky pouze pro den podáni. Očekává se, že lékař stanoví pro konkrétního pacienta účinnou dávku v závislosti na rozličných faktorech včetně pacientovy hmotnosti, věku, anamnéze, fyziologickém stavu, zvláštních potřebách pacienta atd. a příslušné titraci léčiva.
U pacientů s lehčí formou RLS můžeme očekávat potřebu menšího množství léku v některých případech může být adekvátní 0,05, 0,01, 0,5, nebo s výhodou 0,25 mg/den. Pacienti s těžší formou RLS a ti, kteří již byli léčeni jinými dopaminergními látkami nebo benzodiazepiny, budou potřebovat vyšší dávku léku.
-9CZ 297284 B6
Navíc, vedle dlouhého poločasu života, je cabergolin účinný jako monoterapie, tj. bez nutnosti podávání dalších látek. V některých případech pacienti léčení současně více látkami, jako L-dopa podávaným dvakrát za noc, nebo L-dopa kombinovaným s inhibitorem dekarboxylázy jako je carbidopa, mohou být namísto tohoto léčení pouze jedním lékem, cabergolinem. Ačkoliv některá provedení vynálezu zahrnují jako nový způsob léčby i podávání cabergolinu současně s L-dopa.
Vhodná dávka cabergolinu může být pro každého pacienta určena titrací, ale obvykle stačí jen podávat jednou denně, nebo i méně a není podstatné, v kterém okamžiku dne je látka podána.
II) Také zde uvádíme, že cabergolin má nižší výskyt nežádoucích vedlejších účinků obvyklých u jiných léčebných postupů pro léčbu RLS známých jako augmentace nebo spontánní reakce. Navíc k výše uvedenému popisuje augmentace nebo spontánní reakce popsána dále.
Augmentace zahrnuje: a) časnější nástup symptomů RLS než před započetím léčby, b) objevování se symptomů během dne, c) zasažení jiných částí těla, obvykle rukou, nebo d) zvýšení závažnosti symptomů a může nastat krátce po započetí terapie pomocí L-dopa. Výskyt augmentace je vyšší u pacientů s těžkou formou RLS a s vyššími dávkami L-dopa.
Augmentace u RLS pacientů může být popsána jako zvýšení obtížnosti denních symptomů RLS následující po snížení projevů symptomů v noci po obvykle večerním podání léku. Obecněji řečeno, augmentace je jakýkoli nárůst symptomů RLS, který následuje po počátečním ústupu symptomů po podání léku. Může se objevit u pacientů reagujících dobře několik prvních dní, nebo týdnů na léčbu, ale poté je u nich zaznamenán spíše nárůst než pokles závažnosti symptomů. Augmentace a/nebo spontánní reakce byla často pozorována, když byli pacienti léčení RLS lékem, který byl dopaminergní látkou jako L-dopa, nebo nějaký jiný agonista dopaminu, například pergolid, bromocriptin, atd. Augmentace byla pozorována u pacientů léčených L-dopa ve 12 týdenní studii v 27 % případů, viz Callado-Seidel U, Krazenwadel J, Welter TC, Kohnen R, a kol., Neurology 1999; 52: 285-290, a 82 % případů u RLS pacientů v jiné studii, viz Allen RP, Earley CJ, Sleep 1996; 3: 205-213. V této studii se augmentace projevila u 31 % pacientů s PLMS (periodické pohyby končetin ve spánku) a 82 % RLS pacientů. 50 % RLS pacientů u nichž se projevila augmentace vyžadují změny léčby. Z 22 pacientů s augmentací se u 100% z nich projevily 3 hlavní symptomy ve zvýšené síle. Zvýšená síla symptomů zahrnuje: a) časovou expanzi Welter TC, Kohnen R, a kol. Neurology, 1999; 52: 285-290, a 82 % případů u RLS pacientů v jiné studii, viz Allen RP, Earley CJ, Sleep 1996; 3: 205-213. V této studii se augmentace projevila u 31 % pacientů s PLMS (periodické pohyby končetin ve spánku) a 82 % RLS pacientů. 50 % RLS pacientů u nichž se projevila augmentace vyžadují změnu léčby. Z 22 pacientů s augmentací se u 100 % z nich projevily 3 hlavní symptomy ve zvýšené síle. Zvýšená síla symptomů zahrnuje: a) časovou expanzi - symptomy doposud se vyskytující pouze na lůžku se nyní vyskytují dříve večer. V některých případech dokonce plných 24 hodin, b) zvýšenou intenzitu-lehké symptomy na lůžku nebo večer se stanou nepříjemnými, c) zkrácení času klidu, kdy se symptomy neobjevují a 7 % pacientů uvedlo zesílení pohybů v jiných částech těla.
Spontánní reakce je podobná augmentací s objevením se RLS symptomů v ranních hodinách brzo po probuzení. Někteří lékaři se pokoušejí o nápravu použitím přípravků s postupným uvolňováním aktivní látky, nebo podáváním ranní dávky L-dopa. Je třeba poukázat na to, že problém spontánní reakce neznamená pouhou ztrátu účinnosti léku během noci, což je také u některých zvláště závažných případů pozorováno.
Jsou k dispozici údaje hovořící o tom, že pergolid má určitý účinek u pacientů u nichž se vyvinula augmentace po používání L-dopa v otevřeném 6 měsíčním pokusu. Na druhou stranu je augmentace také zaznamenána u pacientů léčených pergolidem (jedná se také o dopaminergní látku), ale méně často a v méně vážné formě, jako bylo ukázáno ve dvou otevřených pokusech probíhajících od 6 do 28 a od 2 do 39 měsíců. V první studii trpělo augmentací po léčbě pergolidem 15 % pacientů, viz Early CJ, Allen RP. pergolid a carbidopa/L-dopa byly použity při léčbě syndromu neklidných nohou a periodických pohybů nohou ve spánku u po sobě následujících
-10CZ 297284 B6 skupin pacientů. V této studii 21 z 51 pacientů reagovalo na L-dopa, 26 z 51 přešlo zpergolid, 19 z 26 reagovalo dobře, avšak u 4 z 26 se projevila augmentace. Ukázalo se, že PLMS pacienti reagovali dobře na L-dopa, RLS reagovali dobře na pergolid.
Není jasné, proč se u některých pacientů augmentace nebo spontánní reakce objevily a u jiných ne. Je zde proto jasná potřeba takové léčby u níž by si pacient i lékař byli jisti, že se augmentace neobjeví. Ačkoliv není garantováno, že se augmentace při léčbě cabergolinem objevit nemůže, je to mnohem méně pravděpodobné, než při použití jiných dopaminergních přípravků, například L-dopa nebo pergolidu.
Zdá se, že při podávání cabergolinu je jev augmentace nebo spontánní reakce řídký na rozdíl od jiných způsobů terapie způsobujících pacientům potíže. Jelikož pacient ví, že cena, kterou musí platit za počáteční ústup svých symptomů je jejich větší intenzita později, jsou tyto vedlejší účinky, tj. augmentace nebo spontánní reakce, a to nepříjemnější. Pacient zakoušející augmentaci nebo spontánní reakce může v noci pociťovat úlevu, která má dovoluje spát, ale další den zažívá dvakrát nebo třikrát tolik periodických pohybů nohou. Pacient trpící augmentaci nebo spontánní reakcí bude tedy pravděpodobně zvýhodňovat cabergolin před léčbou, a které ,je nutno oloupit Petra, aby bylo možno zaplatit Pavlovi“ za klidný noční spánek.
III) Rovněž se uvádí, že cabergolin může být výhodný pro léčbu symptomů RLS oproti použití jiných dopaminergních látek a agonistů dopaminu, jako je L-dopa, které se mohou stát neúčinné vlivem tolerance pacienta k léčbě těmito látkami.
Tolerance RLS pacientů může být popsána jako adaptace na lék. To znamená, že k potlačení symptomů je třeba stále více a více látky, nebo že stejné množství látky znamená stále menší a menší úlevu od léčených případů. Tolerance se objevuje při použití L-dopa u pacientů trpících RLS. Tolerance léku je obvykle patrná od asi 3 až 6 měsíců léčby. Tolerance na L-dopa je obvyklá.
Na rozdíl od ostatních známých agonistů dopaminu poskytuje terapie cabergolinem dlouho trvající úlevu od symptomů RLS z nízkým výskytem tolerance. To znamená, že účinná léčba může být udržována bez velkého zvýšení množství léku, který je nutno pacientovi podávat.
IV) Cabergolin poskytuje pacientům zlepšení spánku v případech abnormálního průběhu spánku. Cabergolin je zvláště vhodný pro normalizování spánku u pacientů s RLS. Mnoho pacientů s RLS má abnormální charakter spánku a mnoho z nej závažnějších symptomů RLS zhoršuje spánek pacientů. Patrně největším prospěchem cabergolinu je právě to, že dává pacientům možnost dobrého nočního spánku.
Cabergolin se tedy jeví jako přípravek umožňující trvalou a účinnou léčbu, s vyhovujícím a málo častým dávkováním, bez nepříjemných vedlejších účinků často provázejících jiné dopaminergní preparáty. Cabergolin může být často používán jako monoterapie, na rozdíl od nutnosti kombinace jiných dopaminergních látek, jak se často provádí. Pro některé pacienty je výhodnější kombinace léků. Uvádí se zde použití přípravků, nebo léčby zahrnující kombinaci cabergolinu dopaminergních látek zahrnujících L-dopa a další dopaminergní agonisty zmíněné v dokumentu, včetně kapitoly dosavadního stavu techniky, kombinace léků používaných ve farmakologicky přijatelných množstvích a výhodněji samotný cabergolin ve farmakologicky přijatelných množství uvedených výše pro cabergolin a pro L-dopa tak, jako jsou obvykle odborníkem v oboru podávány, je-li použita L-dopa, nebo jiné dopaminergní látky.
Očekávané výsledky
Ve 12týdenním otevřeném pilotním pokusu byl zkoumán vliv jedné večerní dávky cabergolinu na symptomy RLS, když byl podáván 9 pacientům a jeho výsledky jsou zde uvedeny. Viz Stiasny
K., Oertel W.H., Schuler P. (1998). Cabergolin v RLS, ENS, Nice, Abstrakt. K vyhodnocení
-11 CZ 297284 B6 účinnosti a tolerance tohoto druhu působícího dopaminového agonisty (Dl)/D2 cabergolinu, (poločas > 65 hodin), se zkoumalo 9 pacientů, kteří byli dříve neúspěšně léčeni a z části se u nich projevila augmentace po L-dopa v otevřeném pilotním pokusu.
Účinnost byla stanovena polysomnografíí subjektivním odhadem. Všichni pacienti měli dřívější zkušenosti s částečnou úlovou po L-dopa terapii (buď standardní, nebo v přípravku s pomalým uvolňováním) a z části s vývojem augmentace po terapii pomocí L-dopa. Na začátku pokusu byli všichni pacienti léčeni domperidonem (20 mg TID třikrát denně) a 5 z nich bylo stále na léčeno pomocí L-dopa (400-800 mg). Na konci pokusu byli všichni pacienti na monoterapii cabergolinem (střední dávka 2,1 mg, rozpětí 1 až 4 mg). Podávání domperidonu bylo u všech pacientů zastaveno pro výbornou snášenlivost cabergolinu. Polysomnografícká data ukázala signifíkanční snížení počtu periodických pohybů nohou (PLM) během pohybu na lůžku, PLM probouzení a PLM probuzení. Celkový čas spánku byl prodloužen, usínání se zkrátilo a efektivita spánku se zvýšila. Všichni pacienti uvedli významnou úlevu, nebo vymizení RLS symptomů. Tyto výsledky ukazují, že cabergolin v jedné večerní dávce je účinný a dobře tolerovaný při léčbě syndromů neklidných nohou, zvláště u pacientů s vážnou formou RLS a těch u nichž se vyvinula augmentace po terapii L-dopa.
Navíc kromě ústupu symptomů RLS zde uvedeného existuje další kladný efekt podávání cabergolinu při léčbě RLS. Mnoho pacientů, kteří užívali L-dopa a inhibitor dopadekarboxylázy pocítili krátkodobou úlevu od symptomů RLS, přes zmiňovanou frekvenci spontánní reakce a augmentace, ale záhy se stali k léčbě „tolerantní“ a za 6 měsíců, nebo i dříve, už na léčbu vůbec nereagovali. To může být znázorněno na grafu vývoje úlevy od symptomů RLS v čase. Jak se vzdaluje v čase k botu 6 měsíců po začátku léčby nebo dál, můžeme pozorovat lineární pokles plevy od počátku léčby do bodu 6 měsíců nebo více. Překvapivě při léčbě cabergolinem pozorujeme mnohem menší sklon čáry vyjadřující pokles úlevy. Fakt, že nástup tolerance chybí, je velmi překvapující a nečekaný.
Cabergolin může být při léčbě RLS podáván v rozmezí dávek od 0,1 výhodněji 0,25 do 6 mg na osobu a den, lépe 1 až 4 mg na osobu den a nejlépe 1 až 2 mg na osobu a den. Cabergolin může být rovněž u některých pacientů podáván každý druhý den ve stejných dávkách, jak jsou uvedeny výše a i tak stále poskytuje úlevu od RLS.
Je zde rovněž popsán způsob pro přípravu léčiv vhodných k léčbě RLS. Tato léčiva mohou být připravena za použití cabergolinu jako aktivní látky spolu se standardními pomocnými látkami, ve formě a za přípravy známé odborníkům v oboru.
Cabergolin mohou užívat jak lidé, kteří nebyli doposud na RLS nikdy neléčeni, tak ti, kteří již byli dříve léčeni jinými přípravky a to zvláště těmi, které jsou uvedeny v kapitole Dosavadní stav techniky. Cabergolin je zvláště vhodný pro pacienty trpící symptomy choroby, kteří již byli dříve léčeni D2 agonisty nebo L-dopa, nebo kteří jsou těmito sloučeninami právě léčeni.
RLS pacienti, kteří zakoušejí 2 až 8 periodických pohybů nohou (PLM) za hodinu během spánku, jsou kandidáty pro terapii cabergolinem a pacienti zakoušejí 3 až 7,4 nebo 5 PLM za hodinu jsou též výhodnými kandidáty léčby tímto lékem.
Výše uvedený popis měl plně popsat vynález a umožnit odborníkům v oboru jej prakticky využít. Obvyklé varianty a kombinace vynálezu s léčebnými postupy uvedenými v kapitole Dosavadní stav techniky jsou předpokládány a zde popsány. Navíc je zde uveden příklad dále ilustrující vynález. Popis poskytuje návod a očekávané výsledky pro další studie, které by mohly být provedeny. Obvyklé varianty tohoto příkladu by měli být odborníku v oboru zřejmé.
- 12CZ 297284 B6
Příklad provedení vynálezu
Po 2týdenní počáteční periodě byli všichni pacienti léčeni cabergolinem ve 12týdenním otevřeném pokusu. Kromě L-dopa všichni pacienti přestali užívat jiné přípravky, o kterých je známo, že mají pozitivní, nebo negativní vliv na RLS, a to dva týdny před základní periodou (tj. jiné agonisty dopaminu, benzodiazepiny, opioidy, nebo jiné psychotropní látky). Pacienti, kteří byli na terapii pomocí L-dopa, tuto terapii buď ukončili, nebo pokračovali v terapii, nebojí snižovali, nebo přerušili. Pro odstranění známých periferních vedlejších účinků dopaminergních látek, jako je nevolnost, zvracení, závrať a arteriální hypotenze, byl na počátku podáván domperidon (není dostupný v US) a poté případně vynechán. Podávání cabergolinu bylo započato na dávce 0,5 mg jako jediné večerní dávce dvě hodiny před usnutím a dávka byla zvyšována v krocích po 0,5 mg dokud se symptomy RLS, podle pacientova názoru jasně nezlepšily, nebo nevymizely. U pacientů léčených L-dopa byla dávka L-dopa postupně snižována a nakonec bylo-li to možné, zastavena. Byla provedena neurologické anamnéza, pozorování elektrokardiogramy, rentgen hrudi a polysomnografíe, aby bylo zajištěno, že byla splněna kritéria pokusu. Byla po dvě noci prováděna PSG (včetně jedné noci adaptace) po vyhodnocení diagnózy a připouštěcích/vylučovacích kritérií bez ohledu na to, jestli pacient užívá L-dopa nebo ne. Po 12 týdnech léčby byli pacienti opět jednu noc studováni ve spánku v laboratoři.
Subjektivní hodnocení bylo prováděno po 4, 8 a nakonec po 12 týdnech. Navíc byli pacienti monitorováni telefonickými dotazy, aby byly zjištěny jakékoliv nežádoucí účinky a zjištěno, zda je nutno zvýšit dávku sledované látky, snížit dávku L-dopa a snížit dávku domperidonu. Časový plán telefonátů a jejich frekvence se lišily hlavně v závislosti na přítomnosti simultánní terapie pomocí L-dopa.
Připouštěcí kritéria: Pacient byl připouštěn k testu v případě, že splňoval minimální diagnostická kritéria podle mezinárodní studijní skupiny pro RLS. Po vyhodnocení klinických symptomů na začátku pokusu byli pacienti podrobeni polysomnografíckému vyšetření bez jakékoli pro RLS specifické léčby kromě L-dopa. Pacienti byli připuštěni, jestliže vykazovali více než pět PLM za hodinu v nočních hodinách (PLM index) a index efektivnosti spánku byl menší než 85 % (celková doba spánku na hodinu v čase spánku).
Vylučovací kritéria: Pacienti se známkami jakékoli poruchy spánku na PSG, zvláště syndromem spánku apnoe (index respiračních poruch > 5 za hodinu celkového času spánku) byli vyloučeni. Pacienti užívající neuroseptické, antidepresivní, nebo jiné psychotropní léky, nebo trpící další vážnou (zvláště plicní fibrózou), nebo s podezřením na zneužívání léků byli rovněž vyloučeni. Pacienti se zjištěnou, nebo očekávanou přecitlivělostí na deriváty ergotu a pacienti se signifikantními klinickými změnami při rutinním laboratorním vyšetření, rovněž nebyli připuštěni. Rovněž nebyly připuštěny těhotné nebo kojící ženy nebo ženy bez bezpečné antikoncepce.
Dávkování. Lék pro studii byl k dispozici v tabletách obsahujících 0,5 mg, 1 mg, nebo 2 mg cabergolinu (Cabaseril(R), Pharmacia & Upjohn, Erlangen, Německo). Lék byl užíván dvě hodiny před časem spánku. Počáteční dávka sestávala z jedné 0,5 mg tablety. Pacienti mohli zvyšovat dávkování v krocích po 0,5 mg v případě, že měli pocit, že se jejich RLS symptomy včetně narušení spánku nezlepšily dostatečně během třech dní. Zvýšená dávka mohla být případně znovu snížena. Všichni pacienti na počátku dostávali rovněž domperidon 20 mg třikrát denně, který mohl být postupně vysazován a případně úplně vysazen. Pacienti, kteří byli léčeni L-dopa, byli požádáni, aby zároveň, je-li to možné, snižovali dávku L-dopa.
Polysomnografické studie. Na počátku studie a po 12 týdnech byl proveden během jedné noci polysomnografický záznam (23 h až 7 h ráno) po vyhodnocení připouštěcích a vylučovacích kritérií pro získání primárních a sekundárních parametrů účinnosti. Studie zahrnovala sledování elektroencephalogramu (EEG) (C3-A2, C4-A1), elektrookulogramu, bradové EMG, EMG obou předních holenních svalů a elektrokardiogramu, bradové EMG, EMG obou předních holenních
- 13CZ 297284 B6 svalů a elektrokardiogram (ECG). Při PSG se využívalo standardní metodiky podle Pollmachera a Schulze. Na počátku studie byla rovněž standardními metodami monitorována respirace, oronasální tok vzduchu, respirační námaha a nasycenost kyslíkem. Pomocí různých metod byl rovněž vyhodnocován spánek. PLM byly započítány, pokud byly součástí série alespoň čtyř následných pohybů a trvaly 0,5 až 5 sekund v rozmezí 4 až 90 sekund. PLM index byl v vypočítán jako počet PLM výskytů za hodinu v čase spánku a index PLM probuzení jako počet PLM probuzení za hodinu celkové doby spánku. Účinnost spánku byla vypočtena celková doba spánku za hodinu pobytu na lůžku a počátek spánku jako okamžik první periody NREM 2 trvající alespoň 3 minuty.
Subjektivní hodnocení. Po každé noci pozorování a při každé návštěv, to je po 2. a 4. týdnu pacienti hodnotili vážnost symptomů (normální až extrémní), účinky terapie byly hodnoceny pomocí pacientova celkového pocitu (celkový stav: mnohem horší-mnohem lepší), závažnost symptomů RLS během usínání, během noci a během dne (stupnice: 0 = žádné až 10 = velmi silné) a kvalita spánku (velmi neuspokojivý až velmi uspokojivý). Navíc pacienti hodnotili kvalitu svého života projevující se náladou a stížnostmi během uplynulého týdne, pomocí modifikované Hamburské vizuální analogové stupnice. Pacienti rovněž vyplňovali spánkový deník a to při každé návštěvě a zde hodnotili následující symptomy: celkové hodnocení spánku (velmi špatná velmi špatná noc), usínáni, čas spánku frekvence probuzeni a nutkáni hýbat nohama v čase usínání, během noci a během dne (stupnice: 0 = žádné až 10 = velmi silné).
Hodnocení lékaře. Lékaři hodnotili vážnost nemoci na počátku (normální až extrémní), celkové zlepšení (celkový stav o mnoho horší až o mnoho lepší) a vedlejší účinky pomocí Celkového klinického vlivu (CGI).
Bezpečnost. Bezpečnost cabergolinu byla stanovována určením typu a frekvence nežádoucích účinků, klinicky významných změn v laboratorních datech, nebo ECG a předčasného ukončení účasti ve studii. Nežádoucí účinky byly klasifikovány jako vážné, nebo nevýznamné a byla charakterizována jejich intenzita, vztah k užívaným lékům, frekvence, průběh a terapeutické zásahy.
Statistická analýza. Statistické vyhodnocení provedeno jako intend-to-treat analýza pomocí destriktivní statistiky.
Výsledky tohoto příkladu byly následující:
Subjekty. Devět pacientů (sedm žen a dva muži, věk 54 ± 8,7, rozpětí 38,1 až 64,3 roků), trpících idiopatickou RLS 23,1 ± 13,7 roku (rozpětí 5 až 47 roku). Dříve byli ne velmi úspěšně léčeni pomocí L-dopa, a to přes několik pokusů. Při vstupu do pokusu bylo pět pacientů léčeno L-dopa s rozmezí dávek od 400 až 800 mg. U všech se vyvinula augmentace po užívání L-dopa. U zbývajících čtyř pacientů byla specifická léčba na RLS zastavena na začátku pokusu. Dva pacienti byli dříve léčení jiným agonistou dopaminu, u jednoho se vyvinula vážná arteriální hypotenze po nízkých dávkách bromocriptinu (5 mg). Na počátku pokusu lékař označil pacienty jako extrémně nemocné (2), velmi nemocné (4) nebo zjevně nemocné (3).
Medikace a dávkování. Na konci studie (rozmezí 84 až 89 dnů) byli všichni pacienti na monoterapii cabergolinem (průměrná dávka 2,1 mg) v dávkách od 1,0 do 3,0 mg u 8 pacientů (1 mg u 2, 1,5 mg u 3, 2,5 mg u 1,3 mg u 1). Jeden pacient, který vstoupil do studie s 800 mg L-dopa, nakonec užíval 4,0 mg cabergolinu. Cabergolin byl podáván večer mezi 7. a 9. hodinou. Všichni pacienti, kteří původně byli na terapii pomocí L-dopa, léčbu touto látkou během studie přerušili. Domperidon byl kvůli dobré snášenlivosti u všech pacientů zastaven.
Účinnost. Polysomnografle. Analýza ve dvou prvních časových bodech ukázala výbornou účinnost cabergolinu v porovnání s počátkem studie, a to v následujících parametrech: 1) celkový počet PLM během času na lůžku byl významně snížen z 195,8 ± 109,1 na 26,4 ± 40,2 a 2) cel
- 14CZ 297284 B6 ková doba spánku se prodloužila a více než jednu hodinu z 302,7 ± 50,7 minut na
379.4 ± 59,8 minut. Sekundární polysomnografické parametry účinnosti ukázaly zvýšení účinnosti spánku (z 63, ± 10,5 % na 79,1 ± 12,5 %) a doba usínání se zkrátilo o téměř půl hodiny (z
42.4 ± 49,1 na 16,3 ± 22,8 minut). Další PLM parametry ukázaly významné snížení: PLM index (27,7 ± 17,1 na 3,6 ± 5,3), PLM buzení (51,7 ± 42,3 na 6,4 ± 11,2), index PLM buzení (10,4 ±
7,8 na 1,0 ± 1,7) a počet PLM probuzení (9,6 ± 4,9 na 1,0 ± 2,0) (viz tabulka 1).
Subjektivní hodnocení spánku a RLS: Při monoterapii cabergolinem se projevy nemoci velmi zlepšily, takže pacienti sami svůj stav hodnotili jako normální (5), nebo na hranici normality (2), jen dva se označili za středně nemocné ve srovnání s počátkem, kdy se pacienti hodnotili jako extrémně nemocní (2), velmi nemocní (4), nebo značně nemocní (3). Celkový stav byl hodnocen jako o velmi mnoho lepší (6), nebo mnohem lepší (3). Celkové hodnocení vážnosti RLS v uplynulém týdnu před kontrolní návštěvou ukázalo, že se symptomy RLS významně zlepšily během usínání (4,9 ± 4,3 oproti 0,4 ± 0,7), během noci (6,7 ± 2,7 oproti 1,6 ± 2,6) a během dne (5,1 ± 3,4 oproti 0,8 ± 1,7). Všichni pacienti oznamovali významný ústup, nebo naprosté vymizení symptomů RLS. Na konci byli pacienti mnohem spokojeni se svým spánkem a to 2 velmi spokojeni, 4 značně, 1 středně a jen dva byli středně nespokojeni, což můžeme srovnávat s počátkem experimentu, kdy pacienti byli velmi (1), značně (6), nebo středně (2) nespokojeni se svým spánkem.
V záznamech o spánku byla celková kvalita předchozí noci hodnocena na konci studie jako mnohem vyšší (6,9) než na počátku (3,9), na stupnici 0 velmi špatná až 10 velmi dobrá. Pacienti rovněž při terapii cabergolinem museli méně často vstávat (0,6 krát) oproti (2,1 krát za noc) na počátku.
Subjektivní hodnoceni kvality života: Hamburské vizuální analogové stupnice mohou být rozděleny na šest stupnic měřících životní uspokojení a šest měřících negativní pocity a stížnosti. Pacienti hodnotili kvalitu svého života mnohem lépe, než na počátku studie ve čtyřech respektive pěti stupnicích.
Lékařské hodnocení závažnosti RLS. Lékařské hodnocení ukázalo po léčbě cabergolinem významné celkové zlepšení. Celkový stav pacientů byl hodnocen jako o velmi mnoho lepší (5), mnohem lepší (3) a o trochu lepší (1).
Bezpečnost Nežádoucí účinky: Bylo zaznamenáno celkem 8 nežádoucích projevů pravděpodobně majících vztah ke studované látce, které byly zaznamená 5 pacienty. Pravděpodobnými vedlejšími účinky byly závrať (2), točení hlavy (2), bolest hlavy (2), průjem (1) a nevolnost (1), což později vedlo k přechodnému snížení dávky cabergolinu. Nebyli zjištěny žádné vážné nežádoucí účinky a ani jeden pacient studii neopustil. Všechny nežádoucí účinky byly přechodné a hodnoceny jako slabé až střední. Nebyly zjištěny žádné významné změny v laboratorních datech, nebo v EEG. Jelikož byla celková snášenlivost výborná, mohli všichni pacienti vykazovat a nakonec úplně přestat užívat domperidon.
Diskuse. Výsledky tohoto otevřeného pilotního pokusu ukázaly, a to poprvé, že dlouho působí (Dl)/D2 agonista dopaminu cabergolin je velmi účinný a dobře snášený při léčbě syndromu neklidných nohou. Výsledkem 12týdenního období léčby jednou večerní dávkou od 1 do 4 mg (průměr 2,1 mg) cabergolinu byl úplný, nebo významný ústup symptomů RLS a značné vylepšení subjektivních a objektivních parametrů spánku u všech pacientů, kteří byli dříve nedostatečně léčeni pomocí L-dopa. U dvou pacientů nastal úplný ústup symptomů RLS a zlepšení kvality spánku, ti ale byli stále středně nespokojeni s kvalitou spánku. Snížení dávek cabargolinu by mohlo u těchto pacientů dále zlepšit spánek bez zhoršení symptomů RLS, což se dá předpokládat na základě dobře známých vedlejších účinků agonistů dopaminu. Augmentace symptomů RLS způsobená L-dopa se po podávání cabergolinu upravila u všech našich pacientů. Pro dobrou snášenlivost byl u všech pacientů domperidon vysazován a nakonec zcela vysazen. Nevyskytly se
-15CZ 297284 B6 závažně nežádoucí účinky a žádný z pacientů nepřerušil studii pro tyto vedlejší účinky. Navíc jsme nepozorovali žádné periferní, nebo jiné dopaminergní vedlejší účinky při monoterapii cabergolinem (4 mg).
Několik současných studií využívajících dvojitě slepých pokusů ukazovalo, že L-dopa představuje účinnou léčbu syndromu neklidných nohou, a proto je stále více přijímán jako léčba první volby v případě RLS. Pro svou krátkou dobu života (2 až 4 hodiny) lékové formy s normálním uvolňováním nepokrývají terapeuticky celou noc. Je snaha řešit tento problém přípravky s postupným uvolňováním L-dopa. Terapii pomocí L-dopa mohou dále komplikovat, a to zvláště u pacientů z těžkou formou RLS další závažné problémy. Je to relativně krátká doba léčby, po kterou u našich pacientů nepozorujeme augmentaci. Ačkoliv je soubor pacientů omezený, výsledky ukazují, že 1) cabergolin je účinný při léčbě RLS, 2) že je rovněž účinný u pacientů z těžkou formou RLS a především 3) že je účinný u pacientů, u kterých se vyvinula augmentace po léčbě pomocí L-dopa.
Cabergolin je první chemickou látkou, která vykazuje 24hodinový účinek při léčbě RLS.
Tabulka 1: Výsledky polysomnografie na počátku (pět z devíti pacientů bylo léčeno L-dopa) ve srovnání stavu a na konci monoterapie cabergolinem.
| Na počátku | 12. týden | |
| Doba usínání (min) | 42,4 ±49,1 | 16,3 ±22,8 |
| Celková doba spánku (min) | 302,7 ± 50,7 | 379,4 ± 59,8 |
| Efektivita spánku (%) | 63,1 ± 10,5 | 79,1 ± 12,5 |
| Počet PLM | 195,8 ±109,1 | 26,4 ± 40,2 |
| PLM index | 27,7 ± 17,1 | 3,6 + 5,3 |
| PLM buzení | 51,7 ±42,3 | 6,4 ± 11,2 |
| index PLM buzení | 10,4 ± 7,8 | l,0± 1,7 |
| PLM probuzení | 9,6 ± 4,9 | 1,0 ±2,0 |
-16CZ 297284 B6
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léku pro léčbu syndromu neklidných nohou a/nebo pro léčbu jakéhokoliv ze symptomů syndromu neklidných nohou u pacientů, kteří tímto syndromem trpí.
- 2. Použiti podle nároku 1 pro podání cabergolinu v dávce 0,01 až 10,0 mg na pacienta a podání, v případě potřeby.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro podání cabergolinu jednou denně.
- 4. Použití podle nároku 2 pro podání cabergolinu v dávce 0,25 až 6 mg 4krát nebo 5krát týdně.
- 5. Použití podle nároku 2 pro podání cabergolinu v dávce 0,25 až 6 mg 2krát nebo 3krát týdně.
- 6. Použití podle nároku 2 pro podání cabergolinu v dávce 0,25 až 6 mg lkrát týdně.
- 7. Použití podle nároku 1 pro podání cabergolinu v dávce 0,25 až 4 mg/den.
- 8. Použití podle nároku 7 pro podání cabergolinu v dávce 0,25 až 2 mg/den.
- 9. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, dříve nebo právě léčených jednou nebo více látkami vybranými ze skupiny: agonista dopaminu, benzodiazepin nebo psychotropní látky.
- 10. Použití podle nároku 9, kde drive nebo právě probíhající léčba spočívala nebo spočívá v podávání agonisty dopaminu.
- 11. Použití podle nároku 10, kde agonistou dopaminu byl neboje L-dopa.
- 12. Použití podle nároku 11 pro podání cabergolinu v dávce 0,5 až 4 mg/den.
- 13. Použití podle nároku 9, kde drive nebo právě probíhající léčba spočívala nebo spočívá na podávání benzodiazepinů.
- 14. Použití podle nároku 9, kde drive nebo právě probíhající léčba spočívala nebo spočívá v podávání psychotropních látek, kde psychotropní látkou je opioid.
- 15. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 pro výrobu léku pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, ale pacientů vnímaných k augmentaci nebo k efektu spontánní reakce, jako následek předchozí léčby syndromu neklidných nohou, přičemž předchozí léčba spočívá v podávání jedné nebo více látek vybraných ze skupiny: agonista dopaminu, benzodiazepin nebo psychotropní látky.
- 16. Použití podle nároku 5, kde drive nebo právě probíhající léčba spočívala v podávání agonisty dopaminu, přičemž agonistou dopaminu byl L-dopa a účinné množství cabergolinu nebo jeho soli je 0,5 až 4 mg na pacienta a den.
- 17. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, kde se u těchto pacientů vyvinula tolerance k předchozí léčbě syndromu neklidných nohou, přičemž předchozí- 17CZ 297284 B6 léčba spočívala v podávání jedné, nebo více látek vybraných ze skupiny: agonista dopaminu, benzodiazepin nebo psychotropní látky.
- 18. Použití podle nároku 17, kde dříve nebo právě probíhající léčba spočívala v podávání agonisty dopaminu, přičemž agonista dopaminuje je L-dopa pro podání cabergolinu nebo jeho soli v dávce 0,5 až 4 mg na pacienta a den.
- 19. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 v kombinaci s L-dopa pro výrobu léku pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou.
- 20. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 19 pro výrobu léku pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, pro podání účinného množství cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jednou denně.
- 21. Použití cabergolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 9 pro výrobu léku pro léčbu syndromu neklidných nohou u pacientů trpících syndromem neklidných nohou, přičemž účinné množství cebargolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné solil je podáno bez další dopaminergní látky.
- 22. Použití podle nároku 1, kde cabergolin je pacientovi podáván jednou denně.
- 23. Použití podle nároku 1, kde cabergolin je pacientovi podáván každý druhý den.
- 24. Použití podle nároku 1, kde cabergolin je pacientovi podáván 2krát až 3krát týdně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7963998P | 1998-03-27 | 1998-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003419A3 CZ20003419A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ297284B6 true CZ297284B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=22151836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003419A CZ297284B6 (cs) | 1998-03-27 | 1999-03-24 | Farmaceutiký prostredek pro lécbu syndromu neklidných nohou |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114326A (cs) |
| EP (1) | EP1066038B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002507562A (cs) |
| KR (1) | KR100597517B1 (cs) |
| CN (1) | CN1303286A (cs) |
| AT (1) | ATE313326T1 (cs) |
| AU (1) | AU747751B2 (cs) |
| BR (1) | BR9908953A (cs) |
| CA (1) | CA2320204A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297284B6 (cs) |
| DE (1) | DE69929041T2 (cs) |
| DK (1) | DK1066038T3 (cs) |
| EA (1) | EA002554B1 (cs) |
| ES (1) | ES2255255T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0101954A3 (cs) |
| IL (1) | IL138522A0 (cs) |
| NO (1) | NO20004799L (cs) |
| NZ (1) | NZ507176A (cs) |
| PL (1) | PL343593A1 (cs) |
| SK (1) | SK13312000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200002759T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999048484A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200004452B (cs) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| KR100417489B1 (ko) | 1997-12-22 | 2004-02-05 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 오피오이드 효능제／길항제 혼합물 |
| US6477408B1 (en) * | 2000-03-07 | 2002-11-05 | Northwestern University | Analysis of muscular activity in neonatal animals to screen for mutations and/or drugs that alter sleep and wake states |
| GB0007309D0 (en) * | 2000-03-24 | 2000-05-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Crystalline form V|| of cabergoline |
| GB0007308D0 (en) | 2000-03-24 | 2000-05-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing crystalline form | of cabergoline |
| US6426713B1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-07-30 | Cirrus Logic, Inc. | Independent control of calibration registers in a multi channel A-D converter |
| DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| DE10043321B4 (de) * | 2000-08-24 | 2005-07-28 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung |
| AR031152A1 (es) | 2000-10-31 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas |
| DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US20020123503A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-09-05 | Malcolm Ross | Cabergoline pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| ATE424205T1 (de) * | 2001-03-30 | 2009-03-15 | Toray Industries | Mittel zur behandlung des syndroms der unruhigen beine |
| US20030065002A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| US20030134844A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-07-17 | Pfizer Inc. | Nicontinic acetylcholine receptor antagonists in the treatment of restless legs syndrome |
| US20030176822A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-18 | Morgenlander Joel C. | Method of treating restless leg syndrome |
| IL163990A0 (en) | 2002-04-05 | 2005-12-18 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| ES2310258T5 (es) | 2002-08-30 | 2012-05-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antagonistas de los receptores de adenosina A2A para tratar el síndrome de piernas inquietas o mioclono nocturno |
| BRPI0414481A (pt) | 2003-09-17 | 2006-11-14 | Xenoport Inc | métodos de tratamento ou de prevenção da sìndrome das pernas inquietas em um paciente e de melhoria do sono em um paciente com sìndrome das pernas inquietas, e, composição farmacêutica |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
| KR20060030175A (ko) * | 2004-10-05 | 2006-04-10 | 경북대학교 산학협력단 | 무정위성 운동 치료용 약학조성물 |
| CN101132772B (zh) * | 2005-01-28 | 2012-05-09 | 欧洲凯尔特公司 | 耐醇剂型 |
| EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| EA019879B1 (ru) * | 2005-12-29 | 2014-07-30 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | Полициклические производные аминокислот, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения, использующий эти производные |
| WO2007117431A2 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome |
| WO2008046149A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Biologic Health Solutions Pty Ltd | Herbal compositions for the prevention or treatment of restless leg syndrome |
| EP1952813A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-06 | Ferring International Center S.A. | Medicament for the treatment of endometriosis |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| US7939665B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-05-10 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient process for the preparation of cabergoline and its intermediates |
| EP2083008A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-07-29 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
| MX347106B (es) | 2009-03-10 | 2017-04-12 | Euro-Celtique S A * | Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona. |
| CA2757411C (en) | 2009-04-01 | 2017-06-27 | Teofilo Cardoso De Vasconcelos | Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof |
| US8690933B2 (en) * | 2009-08-31 | 2014-04-08 | Brigham Young University | System and method for treating symptoms of restless legs syndrome |
| US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| UA116567C2 (uk) | 2013-07-23 | 2018-04-10 | Євро-Селтік С.А. | Комбінація оксикодону та налоксону для застосування в лікуванні болю у пацієнтів, які страждають від болю та захворювання, що призводить до дисбактеріозу кишечнику та/або підвищує ризик кишкової бактеріальної транслокації |
| PL232974B1 (pl) * | 2015-12-09 | 2019-08-30 | Ofta Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Zastosowanie agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2 w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń |
| WO2018129351A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Shriram Raghunathan | Restless leg syndrome or overactive nerve treatment |
| US11103691B2 (en) | 2019-10-03 | 2021-08-31 | Noctrix Health, Inc. | Peripheral nerve stimulation for restless legs syndrome |
| CA3153343A1 (en) | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Jonathan David CHARLESWORTH | Peripheral nerve stimulation for restless legs syndrome |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526892A (en) * | 1981-03-03 | 1985-07-02 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas |
| US5496836A (en) * | 1994-05-05 | 1996-03-05 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Use of famotidine and related compounds in the treatment of movement disorders |
-
1999
- 1999-03-24 CN CN99803305A patent/CN1303286A/zh active Pending
- 1999-03-24 CZ CZ20003419A patent/CZ297284B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 AU AU33531/99A patent/AU747751B2/en not_active Ceased
- 1999-03-24 CA CA002320204A patent/CA2320204A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-24 PL PL99343593A patent/PL343593A1/xx unknown
- 1999-03-24 NZ NZ507176A patent/NZ507176A/en unknown
- 1999-03-24 AT AT99914882T patent/ATE313326T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 DK DK99914882T patent/DK1066038T3/da active
- 1999-03-24 WO PCT/US1999/004269 patent/WO1999048484A2/en active IP Right Grant
- 1999-03-24 HU HU0101954A patent/HUP0101954A3/hu unknown
- 1999-03-24 JP JP2000537534A patent/JP2002507562A/ja active Pending
- 1999-03-24 US US09/275,739 patent/US6114326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 DE DE69929041T patent/DE69929041T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 IL IL13852299A patent/IL138522A0/xx unknown
- 1999-03-24 SK SK1331-2000A patent/SK13312000A3/sk unknown
- 1999-03-24 KR KR1020007010666A patent/KR100597517B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 EP EP99914882A patent/EP1066038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 ES ES99914882T patent/ES2255255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 BR BR9908953-0A patent/BR9908953A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 EA EA200000994A patent/EA002554B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 TR TR2000/02759T patent/TR200002759T2/xx unknown
-
2000
- 2000-08-28 ZA ZA200004452A patent/ZA200004452B/xx unknown
- 2000-09-26 NO NO20004799A patent/NO20004799L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20004799D0 (no) | 2000-09-26 |
| TR200002759T2 (tr) | 2001-02-21 |
| DE69929041D1 (de) | 2006-01-26 |
| KR20010052222A (ko) | 2001-06-25 |
| AU747751B2 (en) | 2002-05-23 |
| CA2320204A1 (en) | 1999-09-30 |
| ZA200004452B (en) | 2002-02-27 |
| SK13312000A3 (sk) | 2001-05-10 |
| AU3353199A (en) | 1999-10-18 |
| KR100597517B1 (ko) | 2006-07-10 |
| HUP0101954A3 (en) | 2002-09-30 |
| US6114326A (en) | 2000-09-05 |
| BR9908953A (pt) | 2000-12-05 |
| EP1066038A2 (en) | 2001-01-10 |
| EP1066038B1 (en) | 2005-12-21 |
| NZ507176A (en) | 2003-09-26 |
| EA200000994A1 (ru) | 2001-02-26 |
| IL138522A0 (en) | 2001-10-31 |
| PL343593A1 (en) | 2001-08-27 |
| CN1303286A (zh) | 2001-07-11 |
| WO1999048484A3 (en) | 1999-11-25 |
| ATE313326T1 (de) | 2006-01-15 |
| ES2255255T3 (es) | 2006-06-16 |
| JP2002507562A (ja) | 2002-03-12 |
| CZ20003419A3 (cs) | 2002-01-16 |
| WO1999048484A2 (en) | 1999-09-30 |
| EA002554B1 (ru) | 2002-06-27 |
| NO20004799L (no) | 2000-10-11 |
| HUP0101954A2 (hu) | 2001-12-28 |
| DK1066038T3 (da) | 2006-04-24 |
| DE69929041T2 (de) | 2006-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297284B6 (cs) | Farmaceutiký prostredek pro lécbu syndromu neklidných nohou | |
| Wagner et al. | Randomized, double-blind, placebo-controlled study of clonidine in restless legs syndrome | |
| Walters et al. | Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo | |
| WO2014081948A1 (en) | Treatment of thalamocortical dysrhythmia | |
| EP1154795B1 (en) | Means for treating and diagnosing restless legs syndrome | |
| EP0833651B1 (en) | Analgesic use of n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine 1-methyl ester | |
| RU2509560C1 (ru) | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах | |
| KR102693607B1 (ko) | 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 치료제 | |
| Folks et al. | Sedative hypnotics and sleep | |
| JP2003521487A (ja) | ミオパシー関連性の覚醒障害を矯正することが意図される医薬品を製造するためのモダフィニルの使用 | |
| WO2008010768A1 (en) | Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method | |
| US6326400B1 (en) | N-L-alpha-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester and its derivatives for appetite enhancement | |
| Phero | Pharmacotherapy for chronic facial pain | |
| MXPA00009395A (en) | Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome | |
| EP1477168A1 (en) | Use of cabergoline in the treatment of restless leg syndrome | |
| Harris | Extrapyramidal Side Effects | |
| Tatlow et al. | The clinical effects of chlorpromazine on dyskinesia | |
| KR20080078075A (ko) | 하지 불안 증후군의 치료 및 진단을 위한 방법 및 조성물 | |
| Nicolodi | Differential sensitivity to morphine challenge in migraine sufferers and headache‐exempt subjects | |
| Somi et al. | Anaesthetic implications of restless legs syndrome: A review | |
| HK1037324A (en) | Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome | |
| Ondo | Pathophysiology, Associations, and Consequences of Sleep-Related Movement Disorders | |
| Conroy et al. | Sleep in substance use disorders | |
| Stacy et al. | Overview of the Medical Treatment of the Non‐Motor and Non‐Dopaminergic Features of Parkinson's Disease | |
| Hawa et al. | Psychopharmacological Management of Restless Legs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080324 |