JP2002507562A - レストレスレッグ症候群の治療におけるカベルゴリンの使用 - Google Patents

レストレスレッグ症候群の治療におけるカベルゴリンの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）の治療のためのカベルゴリンおよび他の剤の使用について提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、レストレスレッグ症候群の治療におけるカベルゴリン（cabergolin
e）および医薬上許容されるその塩の使用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
発明の背景 レストレスレッグ症候群（Restless Legs Syndrome; ＲＬＳ）は、知覚異常 、睡眠障害、およびほとんどの場合、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）を伴う
知覚神経性運動障害である。 ＲＬＳには２つの形態が存在するようである：特発性および尿毒症性形態。本
明細書においては、両方の形態をＲＬＳと呼ぶ。ＲＬＳ、すなわちレストレスレ
ッグ症候群は、（１）下肢を動かす欲求、通常は知覚異常／知覚不全症に関連す
る、（２）運動不静止、（３）少なくとも活動による部分的または一時的安息を
伴う休息（例えば、横臥、着座）時に、症状が悪化するかまたは専ら存在するこ
と、および（４）夕方または夜間の症状悪化によって特徴付けられる。国際ＲＬ
Ｓ研究グループ（International RLS Study Group）によれば、これらの４つの 最小限の判断基準はすでに臨床的診断で認められている。ある人は、ＲＬＳはゾ
クゾクする、ヒリヒリする、引っ張られる、痛いと表現される下肢の不快な感覚
を経験する睡眠障害であると考えている。片方または両足が冒されるであろう。
ＲＬＳに罹った人が、長時間、横たわるあるいはデスクの前のごときに座る、車
に乗る、または映画を鑑賞するときに該感覚が生じる。ＲＬＳの症状は、休養お
よび活動が低下している期間に悪化する。夕方または夜の時間帯がＲＬＳ患者に
とってより面倒な傾向がある。
【０００３】 ＲＬＳにおける知覚性および運動性の症状は、しばしば、長期化した睡眠潜伏
期、減少したまたは不存在の徐波睡眠を伴う減少した総睡眠時間、および減少し
た睡眠効率を伴う重篤な睡眠障害を引起す。ＲＬＳ患者は、しばしば、夜の終わ
りにかけてまたは午前の時間帯に最もよく眠る。夜の睡眠が少ないため、ＲＬＳ
に罹った人々は、時折または規則的に日中眠気を感じるであろう。ほとんど全て
のＲＬＳ患者は、周期性下肢運動（ＰＬＭ）を睡眠中に（ＰＬＭＳ）および起き
ている間にも呈する。ＰＬＭの回数および関連するパラメータはＲＬＳの重篤度
のマーカーであるとみなされる。何故ならば、ＰＬＭは、しばしば、夜間覚醒も
しくは目覚めに関連し、もし、起きているときに現れれば、患者が眠りに落ちる
ことを妨害するであろう。従って、通常、睡眠ポリグラフィーの実行が、薬物療
法の効果を評価するのに必要とされる。
【０００４】 睡眠中および覚醒時の両方における問題の結果、ＲＬＳに罹った人々は、仕事
、社会生活、およびレクリエーション活動に困難を有するであろう。ＲＬＳは、
かなり共通して、常に痛ましい。過去に、ある人はそれを「クレージーレッグ」
と呼んだ。ＲＬＳ感覚は、引っ張られる、引き伸ばされる、ムズムズする、虫が
わいたような、ダルい（boring）、ヒリヒリする、ピリピリする、チクチクする
および時々痛い感覚であり、それらは、普通、脚を動かしたい不可抗力の衝動を
伴う。突然の筋肉痙攣が起きるであろう。
【０００５】 種々の剤がＲＬＳの治療に用いられている。しかしながら、現在、この症状に
認可されている物質はない。 長年にわたって、いくつかの治療がＲＬＳに関して提案されてきた。典型的に
は、治療は４つのカテゴリー：抗痙攣剤、ベンゾジアゼピン、オピオイドおよび
ドパミン作用剤に分類される。
【０００６】 抗痙攣剤 いくつかの抗痙攣剤がＲＬＳ治療における使用につき試験されてきた。抗痙攣
剤は、感覚障害（不快感）および動きたい衝動を低減させることによって機能す
るようである。特に、これらの薬物は、全てではないが、著しい日中症状を示す
いくらかの患者、特に、彼らのＲＬＳに関連する疼痛症候群を有する人々に対し
て有効である。ガバペンチン（ニューロンチン（Neurontin））はＲＬＳの症状 の治療に有望な抗痙攣剤である。ガバペンチンの可能性のある副作用は、めまい
、眠気、疲労、増進した食欲、およびふらつきを含む。ガバペンチンの鎮静特性
は、自動車を含む重機の操作能力を損なわせるであろう。
【０００７】 ベンゾジアゼピン クロナゼパム（クロノピン（Klonopin））、ニトラゼパム、ロラゼパム、テマ
ゼパムを含むいくつかのベンゾアゼピンは、ＲＬＳの治療に用いられてきており
、時には、夜間睡眠の質を向上させる。ベンゾアゼピンは中枢神経系抑制剤であ
り、ＲＬＳ感覚または下肢の動きを完全には抑制しないが、困難ではあるが、患
者がより睡眠を得られるようにする。このグループのいくつかの薬物は日中眠気
をもたらす。
【０００８】 オピオイドは麻酔性鎮静（消痛）剤および緩和剤であり、特に、ＲＬＳの重篤
で厳しい症状を有するいくらかの人々におけるＲＬＳおよびＰＬＭＳを抑制し得
る。このカテゴリーの医薬のいくつかの例には、コデイン、プロポキシフェン（
DarvonまたはDarvocet）、オキシコデン（Percocet, Tylox, Roxiprin）、ペン タゾシン（Talwin）、ヒドロコドン（Vicodin）、およびメタドンが含まれる。 オピオイドの治療作用はEkbomによるＲＬＳの原記述に記載された。近年、こ の効果は、オープン臨床試験（open clinical trial）でさらに実証されている （［Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ (1984). Response to opioids in
three patients with restless legs syndrome. Am J Psychiatry; 141: 993-9
95］および［Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S
(1986). Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in res
tless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology; 36: 1363-1366.
(1986)］を参照）。これらの研究において、ＲＬＳは、オピオイド受容体アンタ
ゴニストであるナロクソンによって元に戻せることが分った。オピオイドはＲＬ
ＳおよびＰＬＭＳの効力のある抑制剤であるが、それらは乱用の危険性を孕んで
おり、中毒限界の危険がある。副作用および不都合な反応は、めまい、鎮静、悪
心、嘔吐、便秘、幻覚、および頭痛を含む。しかしながら、重篤な場合、特に、
血液透析を受けている人々において、アヘン剤が代替治療であろう。
【０００９】 ドパミン作用剤はいくつかの興味深い結果を生じている。ドパミン作用剤は、
通常、パーキンソン病の治療に用いられる薬剤であり、いくらかの場合、ＲＬＳ
に罹ったいくらかの人々にとってある程度短期間の軽減を提供するようである。
ＲＬＳはパーキンソン病の一形態ではないが、明らかな神経系の状態である。い
くつかの研究は、１０：１の比率でＬ−ドパを末端カルボキシラーゼインヒビタ
ーと共に与えることはＲＬＳの治療に有効であることが示された。例えば、次の
論文を参照： Brodeur C, Montplaisir J, Marinier R, Godbout R., "Treatmen
t of RLS and PMS with L-dopa: a double-blind controlled study," Neurolog
y; 35: 1845-1848 (1988). Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard M.
A., "Restless legs syndrome and periodic movements in sleep: physiopatho
logy and treatment with L-dopa," Clinical Neuropharmacology; 9: 456-463
(1986). Von Scheele C, "Levodopa in restless legs," Lancet; 2: 426-427
(1986). Akpinar S., "Restless legs syndrome treatment with dopaminergic
drugs," Clinical Neuropharmacology; 10: 69-79 (1987).
【００１０】 二重盲検計画における睡眠ポリグラフィー（ＰＳＧ）記録を用いる管理された
研究も、夜２回投与されたＬ−ドパが就寝時に発生するＲＬＳおよび夜を通して
生じるＰＬＭＳの顕著な減少をもたらすことを示した［Brodeur C, Montplaisir
J, Marinier R, Godbout R., "Treatment of RLS and PMS with L-dopa: a dou
ble-blind controlled study," Neurology; 35: 1845-1848 (1988)］。ほとんど
の場合、デカルボキシラーゼインヒビターであるカルビドパ１０ｍｇと共のＬ−
ドパ１００ｍｇはＲＬＳを完全に抑制したがＰＬＭＳのリバウンド（オーグメン
テーション）が、しばしば、夜の最終部に観察された［Montplaisir J, Godbout
R, Poirier G, Bedard M.A., Clinical Neuropharmacology; 9: 456-463 (1986
)］。Ｌ−ドパで治療された患者に頻繁に見られる２つの主要な副作用は：１） 患者が夜にのみ治療された場合の日中における症状のリバウンド；および２）就
寝時の単一用量のＬ−ドパは夜の最初の３分の１においてＰＬＭＳを低減させる
が、Ｌ−ドパがもはや有効ではない夜の最後の３分の１においてこれらの運動の
リバウンドを引起す［同書］。同様に、同一の研究は、Ｌ−ドパ治療を夜半に繰
り返すと、重い症状の患者は、日中、新たに知覚異常およびレストレスネス（re
stlessness）を経験するであろう。
【００１１】 ブロモクリプチン、Ｄ２受容体アゴニスト、もＲＬＳ治療に用いられた［Walt
ers AS, Hening WA, Chokroverty S, Gidro-Franck S. A double blind random
ized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless leg syndro
me. Ann Neurol; 1988, 24: 455-458. (1988)］。睡眠の１ないし３時間前に７
．５ｍｇの用量を投与した後、６人の患者のうち５人が、レストレスネスおよび
知覚異常においてプラセボと比較してより良い主観的な改善を報告した。報告さ
れた副作用は、一人の患者における一過性の鼻詰まりおよびめまいであった。 低用量のＬ−ドパと組合せたペルゴリド（ドパミンＤ１/Ｄ２アゴニスト）（ 半減期７〜１６時間）は、Ｌ−ドパ単独には反応しない患者において臨床的改善
をもたらし得るが、起立性低血圧および胃腸の問題のごときいくつかの重大な副
作用も引起す。
【００１２】 インターネットＲＬＳサイト（http://www.rls.org）は、ドパミン作用剤治療
のついて記述する以下のものを有していた。特記すべきは、該インターネットサ
イトはいつでもアップデートすることができ、以下の引用文は１９９９年３月に
コピーされた。「ＲＬＳの主要な最善の治療はドパミン作用剤によるものであり
、それはドパミンのレベルを増進することによって中枢神経系に働き、体が天然
に産出し、該神経系の細胞間のメッセージの運搬を調節する化学物質である。」
しかしながら、該サイトはこの警告を発している：「最も頻繁に用いられてきた
ドパミン作用剤は、カルビドパ-レボドパ（SinemetR DuPont-Merck）である。Si
nemetRを用いる利点は、この薬物が最も古くから入手可能であり、それが最も安
価なドパミン作用剤であることである。しかしながら、SinemetRはひとつ非常に
重大な欠点を有する：ＲＬＳの治療のためにこの薬物を摂取する人々の８５％ま
でがオーグメンテーションとして知られている現象を示す」。該サイトはオーグ
メンテーションの別の説明を提供している。「オーグメンテーションで起ること
はこれである：通常用量のSinemetRは、あなたが夜眠れるようにするため、あな
たがあなたの症状からの軽減を得られるようにするが、その日の早いうち（午後
の間、午前中でさえ）に、（しばしば増強された強度をもって）感覚、動く必要
性、およびレストレスネスを発症する。これが起ると、あなたはSinemetのあな たの用量を増やして、これらの日中の症状を治療したくなるであろうが、それは
間違ったやり方である。もしオーグメンテーションが発症したら、SinemetRのあ
なたの用量を増加させることは症状を改善するよりもむしろ悪化させるだけであ
る。オーグメンテーションを発症したほとんどの人々は別の医薬に変更しなけら
ばならない。」 「SinemetRは多くの人々に対して良く効き、最小限の副作用（一次的胃腸不快
、悪心、嘔吐、および頭痛）しか有しないが、ＲＬＳの治療のためにこの薬物を
摂取する全ての人はオーグメンテーションを発症する可能性を明確に理解する必
要がある。あなたが理解すべきもう一つの考慮すべきことは、タンパク質はSine
metRの吸収を妨げるので、あなたはこの医薬を摂取する直前に高タンパク食を飲
食することは避けるべきだということである。」
【００１３】 該インターネットサイトは続けて、他の可能な治療について論議する。 「より新しい薬物であるペルゴリドメシラート（PermaxR）は、ＲＬＳの治療 において非常に有望である。近年の研究は、この医薬はSinemetRくらい有効であ
って、オーグメンテーションを引起す可能性はより一層低い（PermaxRについて １０％対SinemetRについて８０％）。PermaxRの欠点は、SinemetRよりも高価で あり、それ程古くから用いられていないことで、そのため医者は上記したこの薬
物にあまり精通していない。主要な副作用は、めまい、悪心、および鼻側うっ血
である。」 「ブロモクリプチンメシラート（ParlodelR）は、ＲＬＳを治療するもう一つ のドパミン作用剤である。ブロモクリプチンの効果に関する研究の結果は雑多で
あるが、個別の患者は良い結果を報告している。」 PermaxRおよびParlodelRは両方ともドパミン−受容体アゴニストであり、そら
らはドパミン−結合サイトにて機能することを意味し、一方、SinemetRは、ドパ
ミンの体内正常産生を増加させる。他の研究は、PermaxR（ペルゴリド）で治療 された患者は該薬物に対する耐性を発達させることを示唆する。」
【００１４】 上記の可能性のある全ての治療の問題を検討した場合、公正に言うと、ＲＬＳ
に対して最適に効果的な治療はない。該インターネットを調べ、上記のコメント
を見るＲＬＳ患者は、鉄分サプリメント、メラトニン、ProzacR、SinementR、Kl
onopinR、 クロナゼパム、上記の全ての薬物および薬物カテゴリー、および、さ
らには就寝前の下肢または足への電気刺激のごとき可能な治療に圧倒されるであ
ろう（http://www.rls.orgを参照）。該インターネット上で、ＲＬＳに対する良
い治療計画はないこと、医学書は１５を超える様々な治療またはプロトコルを列
記するが、それらのどれもそれ程は有効ではないという示唆を見出すであろう。
ＲＬＳ罹患者からの次の言葉が該インターネットＲＬＳサイトに掲示されている
。「あたかも、脚を虫が這い回っている感じがする。その感触を追い払うために
、脚を小刻みに動かす必要がある。時々、夜間、運転しているとき、またはただ
映画館で座っているときまたはＴＶを見ている時、脚を動かし続けたくなる。ハ
ンマーで脚を叩きたくなる。」http://www.rls.org
【００１５】 現在のところ、医者はレボドパを、カルビドパのごときドパデカルボキシラー
ゼインヒビター（ＤＤＣＩ）と一緒に使用しようとする。レボドパをでの管理さ
れた研究は、主観的ＲＬＳ症状および睡眠ポリグラフィーによって確認された睡
眠の質に対する有益な効果を証明した。規則性放出製剤はしばしば夜間を通して
治療適用範囲を維持しないため、除放性製剤が試みられる。多くのＲＬＳ患者が
レボドパに対して優れた反応を示すが、作用の比較的短い持続時間および症状の
オーグメンテーションがレボドパ治療の制限因子であるという証拠が増えている
。
【００１６】 オーグメンテーションは上で説明され、夜のＲＬＳ症状の治療前よりも早い開
始、日中の症状の発症、体の他の部分（例えば、腕）の関与、または症状の増進
した重篤度を含む。従って、代替治療オプションは、特に重篤なＲＬＳ患者にお
いて大きな関心である。どこで深刻な欠点を呈する可能性のある知られた治療で
もって、ＲＬＳの可能性のある治療を変更するかという選択は、いずれの治療医
にとっても問題である。ここに、本発明者らはＲＬＳを治療する新規な方法を提
示し、この深刻なありふれた悲惨な医学的症候群に対する初めての良好な治療と
思われるこの問題への好ましい方法を提示する。
【００１７】 情報開示陳述 以下の文献は、ＲＬＳおよびその可能性のある治療に関係する。ある程度、こ
の情報は当業者にとって有用であり、本発明をより完全に説明するであろう。そ
れは出典明示して本明細書に含まれる。これら、または本明細書に引用されたい
ずれの他の書類もしくは引用文、あるいはいずれの参照に関する引用も先行技術
書類または引用であることを認めるものではない。
【００１８】 文献 1. Ahlskog JE, Wright KF, Muenter MD, Adler CH (1996). Adjunctive caber
goline therapy of Parkinson's disease: comparison with placebo and asses
sment of dose response and duration of effect. Clin. Neuropharmacol; 19
: 202-212. 2. Akpinar S (1987). Restless legs syndrome treatment with dopaminergic
drugs. Clinical Neuropharmacology; 10: 69-79. 3. Allen RP, Earley CJ, Augmentation of the restless legs syndrome with
carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19: 205-213. 4. Becker PM, Jamieson AO, Brown WD, Dopaminergic agents in restless leg
s syndrome and periodic limb movements in sleep: response and complicati
ons of extended treatment in 49 cases, Sleep 1993; 16: 713-716. 5. Boghen D, Lamothe L, Elie R, Godbout R, Montplaisir J (1986). The tr
eatment of restless legs syndrome with clonazepam: a prospective control
led study. Can J Neurol Sci; 13: 245-247. 6. Boivin DB, Lorrain D, Montplaisir J, Effects of bromocriptine on peri
odic limb movements in human narcolepsy. Neurology 1993; 43: 2134-2136.
7. Bornstein B (1961). Restless legs. Psychiat Neurol; 141: 165-201.1.
8. Brodeur C, Montplaisir J, Godbout R, Marinier R, Treatment of restles
s legs syndrome and periodic movements during sleep with L-dopa: a doubl
e-blind controlled study. Neurology 1988; 38: 1845-1848. 9. Brodeur C, Montplaisir J, Marinier R, Godbout R (1988). Treatment of
RLS and PMS with L-dopa: a double-blind controlled study. Neurology; 3
5: 1845-1848. 10. Callado-Seidel U, Krazenwadel J, Wetler TC, Kohnen R, et al., Neurol
ogy 1999; 52: 285-290. 11. Callaghan N (1966). Restless legs syndrome in uremic neuropathy. N
eurology (Minn); 16: 359-361. 12. Coleman RM (1982). Periodic movements in sleep (nocturnal myoclonus
) and restless legs syndrome. In: Guilleminault C, (ed), Sleeping and W
aking Disorders: Indications and Techniques. Menlo Park: Addison Wesley
; 265-295. 13. Ekbom KA (1945). Restless legs. Acta Medica Scandinavica; suppl. 1
58: 1-123. 14. Ekbom KA (1960). Restless legs syndrome. Neurology; 10: 868-873. 15. Fariello RG (1997). Pharmocodynamic and pharmacokinetic features of
Cabergoline. Drugs; 55: S2, 10-16. 16. Frankel B, Patten B, Gillin C (1974). Restless legs syndrome. JAMA;
230: 1302-1303. 17. Gorman C, Dyck P, Pearson J. (1965). Symptoms of restless legs. Ar
ch Intern Med; 115: 155-60. 18. Harriman D, Taverner D, Woolf A (1970). Ekbom's syndrome and burnin
g paraesthesiae. Brain; 93: 393-406. 19. Heiman EM, Christie M (1986). Lithium-aggravated nocturnal myoclonu
s and restless legs syndrome [letter]. American Journal of Psychiatry;
143: 1191-1192. 20. Heinze F, Frame B, Fine C (1967). Restless legs and orthostatic hypo
tension in primary amyloidosis. Arch Neurol; 16: 497-500. 21. Hening W, Chokverty S, Rolleri M, Walters A (1991). The cortical pr
emovement potentials in RLS jerks. Sleep Res; 20: 255. 22. Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S (1986). Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless le
gs syndrome: treatment with opioids. Neurology; 36: 1363-1366. 23. Iannaccone S, Zucconi M, Marchettini P, Ferini-Strambi L, Nemni R, Q
uattrini A, Palazzi S, Lacerenza M, Fomaglio F, Smirne S (1995). Eviden
ce of peripheral axonal neuropathy in primary restless legs syndrome. M
ovement Disorders 10: 2-9. 24. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK, A double-blind, placeb
o controlled study of the treatment of periodic limb movements in sleep
using carbidopa/levodopa and propoxyphene. Sleep 1993; 16: 717-723. 25. Kotagal S, Chu JY, O'Connor DM (1984). Nocturnal myoclonus - A slee
p disturbance in children with leukemia. Annals of Neurology; 16: 392. 26. Lugaresi E, Cirignotta F, Coccagna G, Montagna P (1986). Nocturnal
myoclonus and restless legs syndrome. In: S Fahn et al. (eds), Advances
in Neurology, vol.43: Myoclonus, New York: Raven Press; 295-307. 27. Martinelli P, Coccagna G, Lugaresi E (1987). Nocturnal myoclonus, re
stless legs syndrome, and abnomal electrophysiological findings. Ann Ne
urol; 21: 515. 28. Matthews WB (1976). Iron deficiency and restless legs. Br Med J; 1
: 898. 29. Miyagi M, Itoh F, Taya F, Arai N, Isaji M, Kojima M, Ujjie A (1996). Dopamine receptor affinities in vitro and stereotypic activities in vi
vo of cabergoline in rats. Biol. Pharm. Bull.; 19: 1210-1213. 30. Moldofsky H, Tullis C, Lue FA, Quance G, Davidson J (1984). Sleep-r
elated myoclonus in rheumatic pain modulation disorder (fibrositis syndr
ome) and in excessive daytime somnolence. Psychosomatic Medicine; 46: 1
45-151. 31. Montplaisir J, Godbout R, Boghen MD, DeChamplain J, Young SN, Lapier
re G (1985). Familial restless legs with periodic movements in sleep: e
lectrophysiological, biochemical, and phamacological study. Neurology;
35: 130-134. 32. Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard MA (1986). Restless leg
s syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatmen
t with L-dopa. Clinical Neuropharmacology; 9: 456-463. 33. Mosko SS, Nudleman KL (1986). Somatosensory and brainstem auditory
evoked responses in sleep-related periodic leg movements. Sleep; 9: 399
-404. 34. Ondo, William, "Ropinirole for Restless Legs Syndrome," Movement Dis
order; 14: 138-140 (1999). 35. Reynolds G, Blake DR, Pall HS, Williams A (1986). Restless leg synd
rome and rheumatoid arthritis. British Medical Journal; 292: 659-660. 36. Ruiz-Primo E (1987). Is nocturnal myoclonus a common sleep disturba
nce in children with leukaemia . Dev Med Child Neurol; 29: 833. 37. Salvi F, Montagna P, Plasmati R, Rubboli G, Cirignotta F, Veilleux M
, Lugaresi E, Tassinari CA (1990). Restless legs syndrome and nocturnal
myoclonus: initial clinical manifestation of familial amyloid polyneuro
pathy . J Neurol Neurosurg Psychiatry; 53: 522-525. 38. Sandyk R, Bernick C, Lee SM, Stern LZ, Iacono RP, Bamford CR (1987). L-Dopa in uremic patients with the restless legs syndrome. Int J Neur
osci; 35: 233-235. 39. Spillane JD (1970). Restless legs syndrome in chronic pulmonary dis
ease . Br Med J; 4: 796-798. 40. Stiasny K., Oertel W.H., Schuler P. (1998). Cabergoline in RLS, ENS
, Nice, Abstract. 41. Thorpy MJ. Chairman (1990). Diagnostic classification steering commi
ttee. In: "International classification of sleep disorders: diagnostic
and coding manual." Rochester, Minnesota: American Sleep Disorders Asso
ciation. 42. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, Wetter T, Schwarz J, Kohnen
R, Kazenwadel J, Kruger HP, Ramm S, Kunzel M, Oertel WH, L-dopa therapy
of uremic and idiopathic restless legs syndrome: a double-blind, crossov
er trial. Sleep 1995; 18: 681-688. 43. Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ (1984). Response to opioids in
three patients with restless legs syndrome. Am J Psychiatry; 141: 993-9
95. 44. von Scheele C (1986). Levodopa in restless legs. Lancet; 2: 426-42
7. 45. von Scheele C, Kempi V, Long-term effect of dopaminergic drugs in re
stless legs. A 2-year follow-up. Arch Neurol 1990; 47: 1223-1224. 46. Walker SL, Fine A, Kryger MH, L-dopa/carbidopa for nocturnal movemen
t disorders in uremia . Sleep 1996; 19: 214-218. 47. Walters AS, Hening WA, Chokroverty S, Gidro-Franck S. A double blin
d randomized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless le
g syndrome. Ann Neurol; 1988, 24: 455-458. 48. Ware JC, Brown FW, Moorad PJ, Pittard JT, Murphy M, Franklin D (1984
). Nocturnal myoclonus and tricyclic antidepressants. Sleep Research;
13: 72. 49. Watanabe S, Ono A, Naito H (1990). Periodic leg movements during ei
ther epidural or spinal anesthesia in an elderly mam without sleep-relat
ed (nocturmal) myoclonus. Sleep; 13: 262-266. 50. Wechsler LR, Stakes JW, Shahani BT, Busis NA (1986). Periodic leg m
ovements of sleep (nocturnal myoclonus): an electrophysiological study. Annals of Neurology; 19: 168-173.
【００１９】
【課題を解決するための手段】
発明の要約 驚くべきことにおよび予期せぬことに、カベルゴリンおよび医薬上許容される
その塩をレストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）の症状の治療のため、それを必要と
する患者に投与し得ることが分った。それは、特に、ＲＬＳオーグメンテーショ
ンおよびまたは耐性を経験しているかあるいはそれに感受性のあるＲＬＳ患者の
治療に有効である。本明細書のオーグメンテーションおよび耐性の記載および定
義を参照。 そのような状態に罹っているかまたは感受性の患者におけるレスレスレッグ症
候群（ＲＬＳ）の治療につきここに開示された好適な治療は、有効量のカベルゴ
リンと呼称される化合物の投与を含む。該化合物の化学名は１((６-アリルエル ゴリン-８β-イル)-カルボニ.)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル-３-エチル尿
素である。カベルゴリンは、米国、欧州およびラテンアメリカで、高プロラクチ
ン障害の治療および／またはパーキンソン病の治療として販売されているDOSTEN
EXRまたはCABASERR錠剤中の有効成分である。カベルゴリンの合成および使用は 、出典明示して本明細書に含まれる米国特許４,５２６,８９２に開示され、特許
請求されている。 例えば、本質的に、不活性な医薬担体および有効用量の活性物質からなる従来
の医薬調製物を使用し得る；例えば、そのまま、または被覆錠、カプセル、トロ
ーチ剤、粉剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ、坐薬、経皮パッチ等。錠剤が好
まれる。
【００２０】 有効用量範囲は、０．０１ないし１０．０ｍｇ/日および患者であり、しばし ば、投与当たり一日当たり０．１ｍｇを超えて患者に経口投与され、好ましくは
０．２５ないし１０．０ｍｇ/日の間、より好ましくは１および６ｍｇ/日の間、
より好ましくは１および４ｍｇ/日、さらにより好ましくは１ないし２ｍｇ/日お
よび患者の間である。上記のこれらのレベルはｍｇ/日で示されるが、典型的に は、それらは一日に１回または２回与えることができるが、驚くべきことに、そ
れらは、これらの用量にて毎日ベース未満で与えることができる。該薬剤は一日
に１回または一日に２回与えることができるが、ある患者には週に３回、週に２
回および週に１回のみ与えることができる。毎日用量より少ないため、錠剤のサ
イズおよび薬物の投与量は変化させ得、患者当たり投与される薬物のｍｇは、実
際には、上で示したｍｇ/日用量であろう。毎日またはより少ない頻度のスケジ ュールで与える場合、本明細書中で言われる日用量は、投与の日についてのみ与
えられるであろう。 より緩和な形態のＲＬＳ患者は、より少ない用量を必要とするものと予想され
、いくつかの場合、０．０５、０．１、より好ましくは０．２５ｍｇ／日が適当
であろう。より重篤な形態のＲＬＳ患者および他のドパミン作用剤で治療されて
いる者はより多い薬物を必要とするものと予想されるであろう。
【００２１】 カベルゴリンおよびレボドパの組合せも開示する。 用量は徐々に増やすべきである。患者が耐え難い副作用を経験しないように、
最大治療効果を達成する用量は滴定して決定するべきである。
【００２２】
【発明の実施の形態】
好ましい具体例の記載 カベルゴリンは合成エルゴリン誘導体であり、ドパミンアゴニストである。カ
ベルゴリンは、通常ではない特性を持つ独特のドパミンアゴニストである。本明
細書中で用いるほとんどの語は、一般に用いられるているかまたは当業者が用い
ているかのいずれかの定義で限定し得る。ここで、当業者とは、ＲＬＳ患者を治
療する医者、またはＲＬＳに対して可能性のある薬物療法を検討するかあるいは
評価する、ＰｈＤ科学者のごときＲＬＳ研究者であろう。本発明者らも本発明を
より良く説明するためにいくつかの特別の定義を供する。
【００２３】 定義 ドパミン受容体。伝統的に、ドパミン受容体は２つの「ファミリー」の受容体
、Ｄ１またはＤ２に分類されており、ここに、分類は薬理学的反応を基礎とした
。このタイプの命名法を用いて、カベルゴリンをＤ２（Ｄ１）受容体アゴニスト
として特徴付けるであろう；それは、該薬物が受容体サイトのＤ２「ファミリー
」に作用するだけではなく、Ｄ１ファミリーに対してもいくらかの影響を有する
であろうことを意味する。奇妙なことに、カベルゴリンは、それが部分的にＤ１
ファミリー活性を持つ完全Ｄ２ファミリーアゴニストである点で独特である。さ
らに最近、分子生物学におけるより優れた技術の出現で、ドパミン受容体は、そ
れらの分子結合特性に基づきサブファミリーに分類された。この分子受容体分類
スキームを用いて、Ｄ１生理学的「ファミリー」は、そのファミリーに属するＤ
１およびＤ５分子受容体を有すると言え、Ｄ２生理学的「ファミリー」は、その
ファミリーに属するＤ２、Ｄ３、Ｄ４分子受容体を有すると言える。カベルゴリ
ンは、Ｄ３結合よりも強いＤ２結合で、Ｄ２およびＤ３分子受容体に結合すると
言える。科学者は、将来、さらに多くのファミリーを発見し、承認するかもしれ
ない。科学者は、また、脳の異なる領域は異なる量のＤ１、Ｄ５、Ｄ２、Ｄ３お
よびＤ４受容体を有することを知っているが、彼らは、それらが細胞タイプの間
でいかに分布しているか、あるいは、それらの存在の完全生理学的重要性を完全
には理解していない。
【００２４】 ドパミン作用剤は、ヒトの体内でドパミンの様に作用するいずれの化学化合物
である。以下のドパミン作用アゴニストを参照。Ｌ−ドパ、すなわち、レボドパ
はドパミン作用剤である。何故ならば、それはヒトの体内でドパミンに転換され
るからである。 ドパミンアゴニストまたはドパミン作用アゴニストは、該受容体と結合するこ
とによってか、あるいは、タンパク質もしくは受容体に結合または会合し、次い
で、ドパミン受容体に結合するか影響するすることのいずれかによってドパミン
受容体を刺激し得るいずれの薬物または化学化合物である。ドパミン作用アゴニ
ストは「ヒトの体内でドパミンの様に作用することができ、それゆえ、ドパミン
作用剤であるが、それはドパミンに転換される必要はなく、ドパミン受容体への
その刺激のため、ドパミンの作用のいくつかを単に模倣するだけであろう。
【００２５】 カベルゴリンは、出典明示して本明細書に含まれる米国特許第４,５２６,８９
２号に記載される。他のＤ２受容体ファミリーアゴニストとは異なり、カベルゴ
リンは、部分的Ｄ１活性を持つ完全Ｄ２アゴニストであるという点で薬理学的に
も独特である。カベルゴリンは、少なくとも２４時間以上の独特な長期作用持続
時間を有する［Ahlskog, JE, Wright KF, Muenter MD, Adler CH (1996). Adjun
ctive cabergoline therapy of Parkinson's disease: comparison with placeb
o and assessment of dose response and duration of effect. Clin. Neuropha
rmacol; 19: 202-212. (1996)］。ここに、本発明者らは、カベルゴリンは６５ 時間程度長く持続し、それは６５時間以上、あるいは１週間程度の長い間有効な
ＲＬＳの治療であることを報告する。
【００２６】 ＲＬＳの新規治療 ここに、本発明者らは、ＲＬＳ患者を治療するのに有用ないくつかの新たなお
よび驚くべき治療を報告する。最も重要なことは、カベルゴリンはＲＬＳの治療
の用い得ることである。ＲＬＳの他の新規治療は、一つの化合物としてＤＯＥＡ
ＲＧＩＮRとして知られているリスリドを含み；もう一つはセレジリンで、ＣＯ ＭＴ−インヒビターとして知られている化合物の分類であり；ＲＬＳ治療のため
、単独で、またはより好ましくはＬ−ドパと組合せて、または一つの具体例とし
てカベルゴリンと組合せて、もしくは別の具体例としてＬ−ドパおよびカベルゴ
リンの両方と組合せて用い得るさらに別の化合物を代表する薬物エンタカポンを
含む。これらの化合物および組合せの全ては、滴定または当業者によって通常用
いられている方法によって決定された医薬上有効量を投与すべきである。ＲＬＳ
を治療するためのおよび本明細書に記載されたＲＬＳ症状のいずれかのための医
薬の製造におけるカベルゴリンまたは医薬上許容されるその塩の使用も、ＲＬＳ
の治療として用いるためのおよび本明細書に記載されたいずれのＲＬＳ症状のた
めの医薬組成物と共に開示される。
【００２７】 カベルゴリンは、驚くべきことに、その長い半減期のため、およびいかなる他
の薬物療法によっても与えられない利益をＲＬＳ罹患者に与えるために、ＲＬＳ
患者を治療するのに有効である。
【００２８】 Ｉ） 該独特の薬物活性は、頻繁ではない用量を提供することができる。い
ずれの他の公知化合物、および、特に、他のドパミンアゴニストとは異なり、カ
ベルゴリンは、ＲＬＳに罹患している患者に長く持続する軽減を与え得る。一日
２回の用量は有効であり得るが、一日１回がより好まれ、いくつかの場合、一日
１回未満の用量が可能である。何人かの患者は一日おき、または、さらに一週間
に単に１回の用量から有効な軽減を得ることができる。該カベルゴリン投与は夜
間に行えるが、しなくてもよい。 驚くべきことに、カベルゴリンは６５時間の半減期を有することが発見された
。この長期半減期は予期せぬ利益をＲＬＳ患者に与えるであろう。カベルゴリン
は、毎日、一日おき、週３回、あるいは週に１回さえ与えれば有効であろう。何
人かの患者には、特定の患者および該薬剤に対する彼または彼女の個人的反応に
依存して、週に１、２または３回のみＲＬＳ患者に与えることができる。おそら
く最も驚くべきことに、何人かの患者においては、カベルゴリンは定期的に投与
する必要がないであろう。発見され、本明細書に記載されたその独特な特性のた
め、カベルゴリンは、軽減を維持するための用量の厳密なスケジュールを固守す
る特許を必要とする現行のＲＬＳ治療よりも、一日の様々な時間帯に、おそらく
毎日ではなく、投与し得るであろう。例えば、有効とするためには一日１、２ま
たは３回の用量を与えるべきであるといくつかの研究が示唆するロピニロールと
カベルゴリンとを比較せよ。［Ondo, William, "Ropinirole for Restless Legs
Syndrome," Movement Disorders; 14: 138-140 (1999)］を参照。
【００２９】 有効用量範囲は、経口にて、０．０１ないし１０．０ｍｇ／日および患者であ
り、普通、０．１ｍｇを超えて一日当たり患者に投与され、好ましくは０．２５
ないし１０．０ｍｇ／日の間、より好ましくは１および６ｍｇ／日の間、より好
ましくは１および４ｍｇ／日の間、および、さらにより好ましくは約１ないし２
ｍｇ／日および患者である。上記のこれらのレベルはｍｇ／日を示し、典型的に
は、それらは一日１回または２回与えることができるが、驚くべきことに、それ
らは、これらの用量にて毎日ベース未満で与えることができる。該薬剤は一日１
回、一日２回与えることができるが、いくらかの患者には、ほんの週３回、週２
回または週１回でさえ与えることができる。日用量未満投与に対し、錠剤サイズ
または薬剤投与量は変化し得、患者当たりに投与される薬物のｍｇは、実際には
、上で示したｍｇ／日用量であろう。毎日またはそれより少ない頻度のスケジュ
ールで与えた場合、本明細書で言及された日用量は投与の日にのみ与えられるで
あろう。治療する医者は、患者の体重、年齢、医療履歴、生理上の状態、特別な
必要性等、および該薬剤の適当な滴定に依存した適量の薬剤を患者に与えるであ
ろうと予想される。 より緩和な形態のＲＬＳ患者は、より少ない量の薬剤を必要とするであろうこ
とが予想され、いくらかの場合、０．０５、０．１、０．５、あるいは、より好
ましくは０．２５ｍｇ／日が適当であろう。より重篤な形態のＲＬＳ患者および
他のドパミン作用剤で治療されている人々はより多い薬剤を必要とすることが予
想される。 長い半減期に加えて、カベルゴリンは、他の薬剤と共に投与する必要がなく、
単一治療として有効なようである。いくつかの場合、夜に２回投与するレボドパ
または、カルビドパのごときカルボキシラーゼインヒビターと組合されたレボド
パでのごとく、複数の薬物調製物で治療されている患者は、替りに、単一の薬物
（カベルゴリン）で治療し得る。しかし、本発明のいくつかの具体例において、
カベルゴリンプラスレボドパも新規治療として開示されている。 カベルゴリンは患者ごとに滴定して決定することができるが、しばしば、一日
に単に１回以下摂取される必要があるだけであり、それが一日のうちの何時に摂
取されるかは問題ではない。
【００３０】 ＩＩ） 本明細書において、本発明者らは、カベルゴリンは、他のＲＬＳ治療
に共通する有害な副作用、オーグメンテーションまたはリバウンドとして知られ
たている副作用のより低い発生率を有することを報告する。上の記載に加えて、
本明細書においてオーグメンテーションまたはリバウンドをさらに説明する。
【００３１】 オーグメンテーションは：ａ）夜におけるＲＬＳ症状の治療前よりも早い発生
、ｂ）日中の症状の発現、ｃ）他の体の部分、典型的には腕の関与、またはｄ）
増大した重篤度を含み、レボドパ治療の開始の直後でさえ現われるであろう。オ
ーグメンテーションの発生は、重篤なＲＬＳ患者およびより高いレボドパ用量下
でより多く見られる。 一つの形態において、ＲＬＳ患者におけるオーグメンテーションは、薬物療法
の典型的な夕方投与後の夜間症状の低減に続く日中ＲＬＳ症状の増大として説明
し得る。より広義のオーグメンテーションとは、薬物後の症状の初期低減に続く
ＲＬＳ症状におけるいずれの増大をも言い得る。それは、治療した最初の数日ま
たは数週間はよい反応であるが、次いで、症状の重篤度の低減よりもむしろ増大
を有する患者において見られる。オーグメンテーションおよび／またはリバウン
ドは、レボドパのごときドパミン作用剤、またはペルゴリド、ブロモクリプチン
等のいくつかのドパミンアゴニストである薬剤でＲＬＳ患者を治療する場合、し
ばしば観察されている。オーグメンテーションは、１２週間の研究において、Ｌ
−ドパ治療された患者のうちの２７％の率で発生することが報告され（［Callad
o-Seidel U, Krazenwadel J, Wetler TC, Kohnen R, et al., Neurology 1999;
52:285-290］を参照）、別の研究においてＲＬＳ患者の８２％が発生する（［Al
len RP, Earley CJ, Sleep 1996; 3:205-213］を参照）ことが報告されている。
この後者の研究において、オーグメンテーションは、３１％のＰＬＭＳ患者（睡
眠時周期性四肢運動）および８２％のＲＬＳ患者において発生した。オーグメン
テーション状態にあるＲＬＳ患者の５０％は、医薬変更を余儀なくされた。オー
グメンテーション状態にある２２人のＲＬＳ患者のうち、１００％の患者が増強
した重篤度の３つの主要な症状を報告した。該増大した症状は：ａ）時間延長−
就寝時に発生し、今は夕方早くから発生する症状。ある場合、それは完全２４時
間に延長される、ｂ）強度の増大―就寝時または夕方にての軽い症状がひどくな
る、ｃ）症状が発生したときの休止時間の減少および７％の患者が報告した他の
体の部位おける運動の増加を含む。
【００３２】 リバウンド現象は、目覚めてから早い朝の時間におけるＲＬＳ症状の徴候を伴
うオーグメンテーションに似ている。何人かの医者は、徐放性製剤の薬剤に変更
することによっておよび／またはレボドパの朝の用量を加えることによって治療
を試みる。該リバウンドの問題は、何人かの特に重く罹患した患者にも観察され
る、夜間の効力の単なる損失とは異なると指摘されている。 ６ヶ月間のオープンラベル試験において、ドパミンアゴニストペルゴリドは、
レボドパ下でオーグメンテーションを発症した患者にいくらかの効果を有してい
たという報告がある。一方、それぞれ６ないし２９および２ないし３９ヶ月間の
追跡期間の２つのオープン試験においてより低い程度および少ない重篤度に対し
てではあるが、オーグメンテーションは、（繰り返すと、ドパミン作用剤に反応
する）ペルゴリドで治療した患者にもおいても報告された。一つの研究において
、ペルゴリドで治療された患者の１５％がオーグメンテーションを被った(［Ear
ley CJ, Allen RP］を参照）。ペルゴリドおよびカルビドパ／レボドパが、一連
の患者におけるレストレスレッグ症候群および睡眠時周期性下肢運動の治療に用
いられた。この研究において、５１人の患者のうちの２１人がレボドパに反応し
、５１人中２６人がペルゴリドに変更し、２６人のペルゴリド患者のうち１９人
がよく反応したが、２６人のペルゴリド患者のうち４人がオーグメンテーション
を有した。ＰＬＭＳ患者はＬ−ドパによく反応し、ＲＬＳはペルゴリドに反応す
るようであった。
【００３３】 なぜ、ある患者はリバウンド現象またはオーグメンテーションを発症し、ある
ものは発症しないのかは不明である。明らかに必要なことは、患者および治療す
る医者が、オーグメンテーションは起らないとのある程度の保証を有している医
薬である。本発明者らは、カベルゴリン治療でオーグメンテーションが決して起
らないとの保証はしないが、カベルゴリンで治療されている患者に対してオーグ
メンテーションまたはリバウンドが起ることは、レボドパまたはペルゴリドのご
とき他のドパミン作用剤で治療されている患者に対してよりもより一層少ないで
あろう。
【００３４】 カベルゴリンは、他の薬物療法を受けている患者を苦しめるとして知られてい
るオーグメンテーションまたはリバウンド副作用をほとんど有していないようで
ある。後になって症状がより酷くなるかもしれない彼または彼女の症状を初期に
軽減するために彼または彼女が支払わなければならない金額を患者が知れば、オ
ーグメンテーションまたはリバウンド副作用は最も不快なものの一つである。オ
ーグメンテーションまたはリバウンドを経験している患者は、夜に軽減を得、お
そらく眠ることができるであろうが、ただ、翌日に普段の回数の２、３倍の周期
性下肢運動を経験するであろう。オーグメンテーションまたはリバウンド作用を
経験している患者は、多分、「借金して借金を返さ」なければならない治療より
もカベルゴリンでの治療を好むであろう。
【００３５】 ＩＩＩ） ここに、本発明者らは、カベルゴリンが他のドパミン作用剤での治療
のずっと後でもＲＬＳの症状を治療するのに非常に有用であり、Ｌ−ドパのごと
きドパミンアゴニストは該薬物療法に対する患者の耐性のために無効になったこ
とも報告する。 ＲＬＳ患者における耐性は、薬物療法に対する順応として説明し得る。これは
、以前はより少ない量の薬剤で治療した同一の症状を和らげるのにより多くの薬
物を必要とするか、あるいは、同一の薬物量は、治療すべき症状のより少ない軽
減しか与えないかのいずれかを意味する。耐性はＲＬＳに罹っている患者のレボ
ドパでの治療で起ることが知られている。通常、薬物に対する耐性は、約３ない
し６ヶ月の薬剤治療後に明確になる。レボドパに対する耐性は一般的である。 以前に知られていたドパミンアゴニストとは異なり、カベルゴリンでの治療は
、低耐性でＲＬＤ症状からの長期持続性軽減を与える。これは、患者に与える必
要のある薬物量を大きく増加させることなく、有効な治療を持続させ得ることを
意味する。ほとんどの場合、カベルゴリンの一度の滴定は臨床効果を示し、医薬
を増加させる必要はない。
【００３６】 ＩＶ） カベルゴリンは、異常睡眠パターンの患者に改善された睡眠パターン
を与える。カベルゴリンはＲＬＳ患者の睡眠パターンを正常化するのに特に有用
である。多くのＲＬＳ患者は、異常睡眠パターンを有し、ＲＬＳの症状が重いほ
ど、これらの患者はますますよく眠れなくなる。おそらく、ＲＬＳに苦しむ患者
にとって最大の利益は、カベルゴリンがこれらの患者に良好な夜間睡眠を与える
ことである。
【００３７】 かくして、カベルゴリンは、他のＲＬＳ治療に頻繁に見られる不快な副作用な
しに簡便で頻繁ではない用量で長期持続性および改善された治療を提供すると理
解される。カベルゴリンは、頻繁に行われるように、別のドパミン作用剤と組合
さなければならないのとは対照的に、しばしば、単一治療として与える得る。あ
る患者に対して特記する；しかしながら、本発明者らは、ここに、カベルゴリン
とレボドパを含むドパミン作用剤、およびまたは背景セクションを含む本明細書
に記載された他のドパミン作用アゴニストとの組合せ、医薬上許容される量にて
、より好ましくは、カベルゴリンにつき上で開示されたカベルゴリン単独に対し
ての、およびレボドパまたはあるドパミン作用剤ともう一つのドパミン作用剤と
共に投与する場合、当業者によって通常投与されるであろうレボドパに対しての
量にて用いられる薬物の組合せを含む医薬または治療の使用または調製も開示す
る。
【００３８】 予想される結果 １２週間オープンラベル予備試験において、ＲＬＳ症状に対する単一の夜カベ
ルゴリン用量の効果を９人の患者で調査し、結果を本明細書に表す（［Stiasny
K., Oertel W.H., Schuler P. (1998). Cabergoline in RLS, ENS, Nice, Abstr
act］も参照）。この長時間作用ドパミン（Ｄ１）／Ｄ２アゴニスト、カベルゴ リン、（半減期＞６５時間）の効力および耐性を評価するために、本発明者らは
、オープンラベル予備試験において、以前、レボドパで不充分に治療され、部分
的にオーグメンテーションを発症した９人の患者を調査した。 有効性を睡眠ポリグラフィーおよび主観的評定によって評価した。全ての患者
は、以前、（標準もしくは標準および緩徐放出のいずれかの）レボドパ治療の不
完全な利益を経験しており、部分的にレボドパ治療の下でオーグメンテーション
を発症した。実験の始まりに、全ての患者はドンペリドン（２０ｍｇ ＴＩＤ） で共治療され、５人が未だレボドパ治療下（４００〜８００ｍｇ）にある。エン
ドポイントにて、全ての患者はカベルゴリンの単一治療の状態であった（平均用
量２．１ｍｇ、１ないし４ｍｇの範囲）。ドンペリドンは、優れた耐性のために
、全ての患者において停止させた。睡眠ポリグラフィーデータは、就寝時の周期
性下肢運動（ＰＬＭ）、ＰＬＭ覚醒およびＰＬＭ目覚めの回数の著しい減少を示
した。総睡眠時間は延長され、睡眠潜伏期は短縮され、睡眠効率は増大した。全
ての患者は、著しい軽減を報告したか、あるいは、ＲＬＳ症状から解放された。
これらの結果は、単一夜用量として与えられたカベルゴリンは、特に、レボドパ
治療下でオーグメンテーションを発症している重篤なＲＬＳ患者のレストレスレ
ッグ症候群において有効で、充分に耐性であることを示している。
【００３９】 上で報告したＲＬＳ症状からの軽減に加えて、ＲＬＳ治療のためのカベルゴリ
ンの投与からの別の著しい利益がある。Ｌ−ドパまたはＬ−ドパプラスドパ−デ
カルボキシラーゼインヒビターを受けている多くの患者は、頻繁に上記のリバウ
ンドおよびまたはオーグメンテーション作用があり、次いで、彼らは該治療に対
して「耐性」になり、通常、６ヶ月未満の期間後に彼らはもはや該治療によく反
応しないにもかかわらず、ＲＬＳ症状からの短期軽減で利益を得ている。これは
、ＲＬＳ症状の軽減を時刻０で治療した時間に対してプロットすることによって
視的な形で表すことができるであろう。Ｌ−ドパでの治療後６ヶ月以上の時間が
経過したとき、該データは、該治療開始時の高ポイントから治療後６ヶ月以上の
低ポイントまで徐々に傾斜する線を示すグラフを与えるであろう。反対に、カベ
ルゴリンでの治療後６ヶ月以上の時間が経過したとき、該データは、治療開始時
の高ポイントから治療６ヶ月以上の低ポイントまで、Ｌ−ドパでよりもカベルゴ
リンでのほうがより少ない傾きの線を示すグラフを与えるであろう。カベルゴリ
ンからの治療耐性のこの欠如は最も驚くべきことであり、予期せぬことである。 ＲＬＳ治療用のカベルゴリンは、０．１ｍｇから、およびより好ましくは０．
２５ないし６ｍｇ／人／日の範囲の用量にて与えることが可能であり、１〜４ｍ
ｇ／人／日が好まれ、１〜２ｍｇ／人／日がより好まれる。カベルゴリンは、い
くらかの患者に対しては、これらの用量にて一日おきに与えることが可能であり
、依然として、ＲＬＳからの軽減が得られる。
【００４０】 ＲＬＳ治療に有用な医薬の調製方法を本明細書に記載する。該医薬は、カベル
ゴリンを有効成分として用い、当業者に知られている標準の賦形剤、製剤および
調製物を加えて調製し得る。 カベルゴリンは、ＲＬＳの治療を以前に全く行っていない患者に与えることが
可能であるか、または、それはいずれの他の医薬、特に本明細書の背景セクショ
ンに記載したもので以前治療された患者に与えることが可能である。カベルゴリ
ンは、特に、該疾患に罹っている患者であって、以前、Ｄ２アゴニストまたはレ
ボドパすなわちＬ−ドパで治療されているか、または現在そのような化合物で治
療されている患者に有用である。 睡眠中、１時間当たり２〜８回の周期性下肢運動（ＰＬＭ）を経験しているＲ
ＬＳ患者は、特に、カベルゴリン治療の良い候補であり、３〜７、４または５Ｐ
ＬＭ／時を経験している患者も該薬剤の好ましい候補である。 上記の記載は本発明を充分に説明し、当業者がそれを実施できるようにする。
本発明の明らかな変形および該背景セクションに記載した治療との組合せは予想
され、本明細書に記載される。加えて、実施例が与えられて、本発明をさらに説
明する。該記載は、実行され得る同様の研究および予想される結果のついてのガ
イダンスを与える。この実施例の明確な変形は当業者には明白なはずである。
【００４１】
【実施例】
２週間のベースライン期間後、全患者は１２週間のオープン試験においてカベ
ルゴリンで治療された。レボドパを除いて、ベースラインの２週間前にＲＬＳに
対して正または負の作用を有することが知られているいずれの医薬（すなわち、
他のドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、または他の向精神剤
）をも摂取することを停止させられた。レポドパ治療を受けていた患者は、実験
開始に先立ってレポドパを停止するか、該研究中に、レポドパを継続するか、減
ずるか、または中断するかのいずれかが許された。悪心、嘔吐、眩暈および動脈
低血圧のごとき良く知られた末梢的なドパミン作用副作用を防ぐために、（米国
では入手不可能な）ドンペリドンを最初は共投与され、可能であれば減ぜられた
。カベルゴリンは、就寝の２時間前に単一の夜用量として与えられた０．５ｍｇ
から始め、患者の意見でＲＬＳ症状が明らかに改善されたか、または消滅するま
で０．５ｍｇ刻みで増加させた。レボドパ治療患者において、レボドパは徐々に
減少させ、可能であれば中断した。神経学的症例履歴、診断、心電図、胸部Ｘ線
および睡眠ポリグラフィーを行って、選択した基準を満たしていることを保証し
た。患者がレボドパを用いているか否かに関わらず、（順応の一晩を含む）２晩
ＰＳＧを行って、診断および包含／排除基準を評価した。１２週間の治療期間後
、再び、睡眠実験室において、一晩、患者を研究した。主観的評定をベースライ
ン、第４週、第８週およびし１２週間後のエンドポイントにて得た。さらに、患
者を電話呼出しによって監視して、いかなる不都合なイベントをも記載し、該実
験薬の用量を増加させるか、レボドパを減ずるか、およびドンペリドンを減ずる
どうかを決定した。電話呼出しの時間スケジュールは変化させ、その頻度は、ほ
とんど、同時レポドパ治療の存在に依存した。
【００４２】 包含基準 患者は、国際ＲＬＳ研究グループによる最小限診断基準を満たしているならば
包含された。ベースラインにて臨床症状を評定した後、レボドパ以外のいずれの
ＲＬＳ特定治療なしに睡眠ポリグラフィーに付した。患者は、５を超えるＰＬＭ
／就寝時間（ＰＬＭ指標）および８５％未満の睡眠効率指標（総睡眠時間／就寝
時間）を有しているならば、包含された。
【００４３】 排除基準 ＰＳＧ上にいずれの他の睡眠障害、特に、睡眠時無呼吸（呼吸障害指標＞５／
総睡眠時間）の徴候を示した患者は排除された。神経遮断薬、抗うつ薬または他
の向神経薬を受けているか、（肺線維症を特に考慮して）いずれの重篤なさらな
る病気に罹っているか、または薬物乱用している対照も排除された。バッカク誘
導体に対する高感受性が認められたまたはそれに罹りやすい患者および規定の実
験室での実験において臨床的に顕著な変化のある患者は含まれなかった。妊娠し
たまたは乳汁分泌している女性もしくは安全避妊していない女性はこの実験に参
加することを許されなかった。
【００４４】 用量 実験医薬は、０．５ｍｇ、１ｍｇまたは２ｍｇ カベルゴリンを含有する錠剤 （CabaserilR, Pharmacia & Upjohn, Erlangen, Germany）で入手可能であった 。医薬は、就寝の２時間前に摂取した。初期治療は０．５ｍｇ錠剤からなった。
患者は、睡眠悪化を含む彼らのＲＬＳ症状が３日以内に充分に改善されなかった
と彼らが考えたならば、０．５ｍｇ刻みで用量を増加し得た。増大させた容量は
、必要であれば、再び減少し得た。全ての患者は、初めは、一日３回のドンペリ
ドン２０ｍｇと共投与され、可能であれば、それを減少させ、停止し得た。レボ
ドパで予備治療された患者は、可能であれば、同時にレボドパを減少させること
を求められた。
【００４５】 睡眠ポリグラフィー実験 ベースライン時および１２週間後の実験終了時、ＰＳＧ記録を一晩（午前１１
時〜午前７時）行って、包含／排除基準を評価し、第１および第２の効力パラメ
ータを得た。実験は、脳波（ＥＥＧ）（Ｃ３−Ａ２、Ｃ４−Ａ１）、眼電図、顎
ＥＭＧ、両側の腹側けい骨筋のＥＭＧおよび心電図（ＥＣＧ）をモニターするこ
とを含んでいた。ＰＳＧ法は、Pollmacher and Schultzのごとき標準法を用いた
。ベースライン呼吸にて、口鼻エアフロー、呼吸エフォート（respiration effo
rt）および酸素飽和量を標準法によってモニターした。睡眠採点も方法によって
行った。ＰＬＭは、４ないし９０秒間隔で少なくとも４連続した０．５〜５秒間
持続する運動の一連の部分であれば、得点した。ＰＬＭ指標は就寝時間当たりの
ＰＬＭ数として計算された。ＰＬＭ覚醒指標は総睡眠時間の時間当たりのＰＬＭ
数として計算した。睡眠効率は就寝の時間当たりの総睡眠時間として算出し、睡
眠開始を少なくとも３分持続するＮＲＥＭ２の第１期間の時刻とした。
【００４６】 主観的評定 記録した各晩および第２および４週の訪問後、患者は、病気の重篤度（正常な
いし極度に悪い）、the Patients Global Impressionsを用いて彼らの全体的な 改善を評定することによる治療効果（全般的状態、非常に悪い方ないし非常に良
い方）、眠りに落ちている時間、夜間および日中のＲＬＳ症状の重篤度（スケー
ル：０＝非存在ないし１０＝非常に強い）および睡眠満足度（非常に不満ないし
非常に満足）を評定した。さらに、患者は、修正５０−ｍｍ Hamburger Visual
Analogue Scaleを用いて、前週の幸福感および不平について生活の質を評定した
。患者は、各実験訪問時に以下の症状を評定する睡眠日記も記入した：睡眠の全
体評価（非常に悪いないし非常に良い夜）、睡眠潜伏期、睡眠時間、目覚めの頻
度および、眠りに落ちるとき、夜間および日中下肢を動かしたい衝動（スケール
：０＝非存在ないし１０＝非常に強い）。
【００４７】 医者評定 医者は、the Clinical Global Impressions（ＣＧＩ）を用いて、ベースライ ン時の病気の重篤度（正常ないし極度に悪い）、全体的改善（全般的状態：非常
に悪い方ないし非常に良い方）および副作用を評定した。
【００４８】 安全性 カベルゴリンの安全性を不都合なイベントのタイプおよび頻度、実験データま
たはＥＣＧにおける臨床的に顕著な変化および実験参加の早期中断について評価
した。不都合なイベントを重篤対非重篤として分類し、強度、薬物治療、頻度、
経路および治療介入によって特徴付けした。
【００４９】 統計解析 統計的評価は、intent-to-treat 解析として、限定的統計を用いて行った。こ
の実施例の実際の結果は以下である：
【００５０】 対象 ２３．１±１３．７年間（５〜４７年間の範囲）特発性ＲＬＳに罹っている９
人の患者（７人の女性および２人の男性、平均年齢５４．１±８．７、３８．１
〜６４．３歳の範囲）が参加した。彼らは、以前、解決をいくつか試みたにも関
わらず、レボドパで不充分な治療を受けていた。実験開始時、５人の患者が４０
０〜８００ｍｇの範囲の用量でレボドパを受けていた。彼らの全てがレボドパの
下でオーグメンテーションを発症していた。残りの４人の患者は、ベースライン
調査の間、いずれのＲＬＳ医薬も受けていなかった。２人の患者は以前他のドパ
ミンアゴニストで治療されており、一人は低用量のブロモクリプチン（５ｍｇ）
の下で重篤な動脈低血圧を発症していた。ベースライン状態で、医者は該患者が
極度に悪い（２）、非常に悪い（４）または著しく悪い（３）かを考慮した。
【００５１】 医薬および用量 実験終了時（８４〜８９日の範囲）、全ての患者はカベルゴリン単一治療(平 均用量２．１ｍｇ）を受け、８人の患者において１．０ないし３．０ｍｇの範囲
の用量（２人が１ｍｇ；１人が１．５ｍｇ；３人が２ｍｇ；１人が２．５ｍｇ；
１人が３ｍｇ）であった。８００ｍｇのレボドパで該実験に参加した１人の患者
は、最終的に４．０ｍｇのカベルゴリンを必要とした。カベルゴリンは、毎日夜
の７および９時の間に与えた。最初はレボドパを受けていた全ての患者は該実験
中レボドパを中断した。ドンペリドンは、充分な耐性のため全ての患者で停止し
た。
【００５２】 効力 睡眠ポリグラフ：２つの第１のエンドポイントの解析は、以下のパラメータに
つき、ベースライン測定と比較してカベルゴリンの優れた効果を示した：１）就
寝時のＰＬＭ総数は１９５．８±１０９．１から２６．４±４０．２まで著しく
減少し、２）総睡眠時間は、３０２．７±５０．７分から３７９．４±５９．８
分まで１時間以上も長期化した。第２の睡眠ポリグラフ効率パラメータは睡眠効
率の顕著な増加（６３．１±１０．５％から７９．１±１２．５％まで）を明ら
かにし、睡眠潜伏期はほぼ半時間短縮された（４２．４±４９．１対１６．３±
２２．８分）。他のＰＬＭパラメータはＰＬＭ指標（２７．７±１７．１対３．
６±５．３）、ＰＬＭ覚醒（５１．７±４２．３対６．４±１１．２）、ＰＬＭ
覚醒指標（１０．４±７．８対１．０±１．７）およびＰＬＭ目覚めの回数（９
．６±４．９対１．０±２．０）の顕著な減少を明らかにした（表１を参照）。
【００５３】 睡眠およびＲＬＳの主観的評定：カベルゴリン単一治療の下、病気の重篤度は
それほど顕著ではないと評定された。何故ならば、患者が極度に（２）、非常に
（４）または顕著に（３）悪いと主観的評定したベースラインと比較して、ＰＧ
Ｉにおいて患者は正常（５）または不明確（２）と主観的評定し、２人だけわず
かに悪いと主観的評定したからである。全般的状態は、カベルゴリンの下、ＰＧ
Ｉにおいて非常に良い方（６）またはかなり良い方（３）と評定された。各実験
訪問の前週のＲＬＳ重篤度の全体評定は、ＲＬＳ症状は眠りに落ちるとき（４．
９±４．３対０．４±０．７）、夜間（６．７±２．７対１．６±２．６）およ
び日中（５．１±３．４対０．８±１．７）と顕著に向上したことを示した。全
ての患者が、ＲＬＳ症状からの顕著な軽減または解放されたと報告した。エンド
ポイントにて、患者は彼らの睡眠に一層満足した。何故ならば、全ての患者が、
彼らの睡眠に非常に（１）、顕著に（６）またはわずかに（２）不満であるベー
スライン状態と比較して、２人が非常に、４人が顕著に、１人がわずかに満足し
、２人だけがわずかに不満であったからである。
【００５４】 該睡眠日記において、前夜の全体的な質は、ゼロ（非常に悪い）ないし１０（
非常に良い）までのスケールで、ベースライン（３．１）よりもエンドポイント
（６．９）にてかなり高く評定された。患者は、カベルゴリン単一治療の下、（
ベースラインにて一晩当たり２．１回に対して）より少ない頻度（０．６倍）し
か起きなくても良かった。
【００５５】 生活の質の主観的評定：Hamburger Visual Analogue Scalesは、生活満足度を
測定する６つの目盛およびネガティブな感情と不平を測定する６つの目盛に細分
化した。患者は、彼らの生活の質を４／５項目リストにつき、ベースライン状態
よりもかなり良いと評定した。
【００５６】 ＲＬＳ症状の医者評定：医者の評定は顕著な全体的改善を示した。該患者の全
般的状態は、カベルゴリンの下、５人が非常に良い方、３人がかなり良い方、１
人の患者が最低限に良い方と評定された。
【００５７】 安全性 不都合なイベント：おそらく該実験薬に関連する全部で８つの不都合なイベン
トが５人の患者において報告された。おそらく関連のある副作用は、眩暈（２）
めまい感（２）、頭痛（２）、下痢（１）および１人の患者における悪心であり
、後者はカベルゴリンの一時的用量減少につながった。深刻な副作用はなく、ど
の患者も該実験から脱退しなかった。全ての不都合なイベントは一時的なもので
、緩やかないし僅かであるとみなされた。実験室データにまたはＥＣＧに何も顕
著な変化は検出されなかった。総合的な耐性は優れていたので、全ての患者はド
ンペリドンを減少させ、最終的に停止し得た。
【００５８】 考察 このオープンラベル予備試験の結果は、長時間作用ドパミン（Ｄ１）／Ｄ２ア
ゴニストがレストレスレッグ症候群の治療に非常に有効で充分に耐性であること
を初めて示す。１ないし４ｍｇ（平均２．１ｍｇ）の単一夜用量のカベルゴリン
での１２週間治療期間は、以前レボドパで不充分な治療された患者において、Ｒ
ＬＳ症状の完全なまたは著しい軽減および主観的ならびに客観的睡眠パラメータ
の明らかな改善をもたらした。ＲＬＳ症状の完全なる軽減のあった２人の患者に
おいて、主観的な睡眠の質は向上したが、彼らは依然として彼らの睡眠にわずか
ながら不満であった。カベルゴリン用量の低減は、それらの患者においてＲＬＳ
症状を悪化させることなくさらに睡眠を改善し得、そのことは隠された原因とし
てドパミンアゴニストの良く知られた警戒すべき影響を示唆した。レボドパによ
って引起されたＲＬＳ症状のオーグメンテーションは、本発明者らの患者のすべ
てにおいて、カベルゴリンの下、元に戻せた。充分な耐性のため、全ての患者に
おいてドンペリドンは減少させ、最終的には停止した。深刻な不都合なイベント
はなく、どの患者も副作用のために実験を中断することはなかった。さらに、本
発明者らは、４ｍｇのカベルゴリン単一治療の下、末梢的なまたは他のドパミン
作用副作用を見なかった。
【００５９】 二重盲検プラセボ制御試験を含むいくつかの最近の研究は、レボドパがレスト
レスレッグ症候群の有効な治療を提供し、そのため、ＲＬＳにおける選り抜きの
治療として、それは増大する許容を得ている。短い半減期（２ないし４時間）の
ため、規則性放出製剤は、しばしば、夜間を通して治療適用範囲を維持しない。
この困難を取扱う試みが、レボドパの徐放性製剤を創製する試みによって成され
た。主要な問題は、特に重篤なＲＬＳ患者においてさらにレボドパ治療を複雑に
するかもしれない。この比較的短い治療期間において、本発明者らは、本発明者
らの患者にオーグメンテーションを観察しなかった。試料サイズは限られている
ものの、本発明者らの結果は、１）カベルゴリンがＲＬＳの治療に有効であるこ
と、２）それは、重篤なＲＬＳ患者においても有効であること、および３）それ
は、レボドパ治療の下オーグメンテーションを発症した患者において有効である
ことを示す。
【００６０】 カベルゴリンは、ＲＬＳ治療における２４時間効力を提供する初めての化学剤
である。
【００６１】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA06 NA14 ZA051 ZA211 ZA221 ZA292 ZA812 ZC022 ZC372 ZC392 ZC752 4C086 AA01 AA02 BC56 CB05 MA02 MA03 MA04 NA06 NA14 ZA05 ZA21 ZA22 ZA29 ZC02 ZC37 ZC39 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA53 KA01 MA02 MA03 MA04 NA06 NA14 ZA05 ZA21 ZA22 ZA29 ZC02 ZC37 ZC39 ZC75

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効量のカベルゴリンまたは医薬上許容されるその塩を投与
    することを特徴とする、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）に罹患し、その有効
    的な治療を必要とする患者におけるＲＬＳを治療する方法。
  2. 【請求項２】 該カベルゴリンの用量が患者当たり投与当たり約０．１ない
    し６ｍｇである請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 該カベルゴリンの用量を一日１回投与する請求項２記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 該カベルゴリンの用量を投与当たり約０．２５ないし６ｍｇ
    の量にて週４または５回投与する請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】 該カベルゴリンの用量を投与当たり約０．２５ないし６ｍｇ
    の量にて週２または３回投与する請求項２記載の方法。
  6. 【請求項６】 該カベルゴリンの用量を投与当たり約０．２５ないし６ｍｇ
    の量にて週１回投与する請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 該カベルゴリンの用量が約０．２５ないし４ｍｇ/日である 請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 該カベルゴリンの用量が約０．２５ないし２ｍｇ/日である 請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 有効量のカベルゴリンまたは医薬上許容されるその塩を投与
    することを特徴とする、ドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピンまたは向精神剤
    のうち１以上で以前治療されていたか、あるいは同時に治療されているレストレ
    スレッグ症候群（ＲＬＳ）に罹患した患者におけるＲＬＳを治療する方法。
  10. 【請求項１０】 以前のまたは同時に行われている治療がドパミンアゴニス
    トによるものであって、該カベルゴリンの用量が約０．１ないし６ｍｇ／日であ
    る請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 該ドパミンアゴニストがレボドパである請求項９記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】 該カベルゴリンの用量が約０．２５ないし４ｍｇ／日であ
    る請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該以前のまたは同時に行われている治療がベンゾジアゼピ
    ンによるものであって、該カベルゴリンの用量が約０．２５ないし４ｍｇ／日で
    ある請求項９記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該ベンゾジアゼピンがクロナゼパム（Klonopin）である請
    求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 該以前のまたは同時に行われている治療が該向神経剤によ
    るものであって、該向神経剤がオピオイドであり、該カベルゴリンの用量が約０
    ．１ないし４ｍｇ／日である請求項９記載の方法。
  16. 【請求項１６】 有効量のカベルゴリンまたは医薬上許容されるその塩を投
    与することを含む、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）に罹患した患者における
    ＲＬＳを治療する方法であって、該患者はＲＬＳの以前の治療からのオーグメン
    テーションまたはリバウンド作用に罹っているか、または感受性であると認めら
    れ、ここに、該以前の治療はドパミン作用剤、ベンゾジアゼピンまたは向神経剤
    のうち１以上で治療されることを特徴とする該方法。
  17. 【請求項１７】 有効量のカベルゴリンまたは医薬上許容されるその塩を投
    与することを特徴とする、よく眠っていない患者を治療する方法。
  18. 【請求項１８】 該患者が標準睡眠試験によって測定されたとき異常睡眠パ
    ターンを有する請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 該カベルゴリンの有効量が患者当たり一日約０．２５ない
    し５ｍｇの間にある請求項１６記載の方法。
  20. 【請求項２０】 該以前の治療がドパミンアゴニストで治療されることから
    なり、ここに、該ドパミンアゴニストがレボドパであって、該カベルゴリンまた
    は医薬上許容されるその塩の有効量が患者当たり一日０．２５〜４ｍｇである請
    求項１６記載の方法。
  21. 【請求項２１】 有効量のカベルゴリンまたは医薬上許容されるその塩を投
    与することを含む、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）に罹患した患者における
    ＲＬＳを治療する方法であって、該患者はＲＬＳの以前の治療由来の耐性に罹っ
    ており、ここに、該以前の治療はドパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、また
    は向精神剤のうちの１以上で治療されることを特徴とする該方法。
  22. 【請求項２２】 該以前の治療がドパミンアゴニストで治療されることから
    なり、該ドパミンアゴニストはレボドパであって、カベルゴリンまたは医薬上許
    容されるその塩の有効量が患者当たり一日当たり０．１〜４ｍｇである請求項２
    １記載の方法。
  23. 【請求項２３】 有効量のカベルゴリンまたは医薬上許容されるその塩を有
    効量のレボドパまたは医薬上許容されるその塩と組合せて投与することを特徴と
    する、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）に罹患し、その有効的な治療を必要と
    する患者におけるＲＬＳを治療する方法。
  24. 【請求項２４】 有効量のカベルゴリンまたは医薬上許容されるその塩を一
    日１回投与することを特徴とする、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）に罹患し
    、その有効的な治療を必要とする患者におけるＲＬＳを治療する一日１回方法。
  25. 【請求項２５】 有効量のカベルゴリンまたは医薬上許容されるその塩を投
    与をするが、別のドパミン作用剤の投与はしないことを特徴とする、レストレス
    レッグ症候群（ＲＬＳ）に罹患した患者におけるＲＬＳを治療する方法。
  26. 【請求項２６】 本質的に有効量のカベルゴリンまたは医薬上許容されるそ
    の塩を投与することを特徴とする、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）に罹患し
    、その有効的な治療を必要とする患者におけるＲＬＳを治療する方法。
  27. 【請求項２７】 該カベルゴリンを該患者に一日１回投与する請求項１ない
    し２６いずれか１記載の治療。
  28. 【請求項２８】 該カベルゴリンを該患者に一日おきに投与する請求項１な
    いし２６いずれか１記載の治療。
  29. 【請求項２９】 該カベルゴリンを該患者に週約２〜３回投与する請求項１
    ないし２６いずれか１記載の治療。
  30. 【請求項３０】 ＲＬＳを治療するためおよび本明細書に記載されたいずれ
    のＲＬＳ症状のための医薬の製造におけるカベルゴリンまたは医薬上許容される
    その塩の使用。
  31. 【請求項３１】 カベルゴリンまたは医薬上許容されるその塩を含む、ＲＬ
    Ｓ治療としての使用のためおよび本明細書に記載されたいずれのＲＬＳ症状のた
    めの医薬組成物。
JP2000537534A 1998-03-27 1999-03-24 レストレスレッグ症候群の治療におけるカベルゴリンの使用 Pending JP2002507562A (ja)

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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP2266564B1 (en) 1997-12-22 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
US6477408B1 (en) * 2000-03-07 2002-11-05 Northwestern University Analysis of muscular activity in neonatal animals to screen for mutations and/or drugs that alter sleep and wake states
GB0007308D0 (en) 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing crystalline form | of cabergoline
GB0007309D0 (en) 2000-03-24 2000-05-17 Pharmacia & Upjohn Spa Crystalline form V|| of cabergoline
US6426713B1 (en) * 2000-07-05 2002-07-30 Cirrus Logic, Inc. Independent control of calibration registers in a multi channel A-D converter
DE10053397A1 (de) 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10066158B4 (de) * 2000-08-24 2007-08-09 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms
AR031152A1 (es) * 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
US20020123503A1 (en) * 2000-12-21 2002-09-05 Malcolm Ross Cabergoline pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US8338442B2 (en) * 2001-03-30 2012-12-25 Toray Industries, Inc. Remedies for psychoneurosis
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US20030134844A1 (en) * 2001-10-31 2003-07-17 Pfizer Inc. Nicontinic acetylcholine receptor antagonists in the treatment of restless legs syndrome
US20030176822A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-18 Morgenlander Joel C. Method of treating restless leg syndrome
EP2425823A1 (en) 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
ATE400275T1 (de) 2002-08-30 2008-07-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Adenosin-a2a-rezeptorantagonisten zur behandlung des syndroms der unruhigen beine oder nächtlichen myoklonus
AU2004274002B2 (en) 2003-09-17 2011-04-28 Arbor Pharmaceuticals, Llc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of GABA analogs
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
KR20060030175A (ko) * 2004-10-05 2006-04-10 경북대학교 산학협력단 무정위성 운동 치료용 약학조성물
AU2006208627B8 (en) * 2005-01-28 2009-08-13 Mundipharma Pty Limited Alcohol resistant dosage forms
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1984344B1 (en) * 2005-12-29 2012-09-26 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
WO2007117431A2 (en) * 2006-04-03 2007-10-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome
WO2008046149A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Biologic Health Solutions Pty Ltd Herbal compositions for the prevention or treatment of restless leg syndrome
EP1952813A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-06 Ferring International Center S.A. Medicament for the treatment of endometriosis
US7939665B2 (en) 2007-05-04 2011-05-10 Apotex Pharmachem Inc. Efficient process for the preparation of cabergoline and its intermediates
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
EP2083008A1 (en) * 2007-12-07 2009-07-29 Axxonis Pharma AG Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons
RS58240B1 (sr) 2009-03-10 2019-03-29 Euro Celtique Sa Farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem koje obuhvataju oksikodon i nalokson
KR102023255B1 (ko) 2009-04-01 2019-09-19 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 니트로카테콜 유도체를 포함하는 제약 제제 및 그의 제조 방법
US8690933B2 (en) * 2009-08-31 2014-04-08 Brigham Young University System and method for treating symptoms of restless legs syndrome
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
KR20180037074A (ko) 2013-07-23 2018-04-10 유로-셀티큐 에스.에이. 장내 세균총이상을 초래하고/하거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈과 날록손의 조합물
PL232974B1 (pl) * 2015-12-09 2019-08-30 Ofta Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Zastosowanie agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2 w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń
WO2018129351A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Shriram Raghunathan Restless leg syndrome or overactive nerve treatment
US11103691B2 (en) 2019-10-03 2021-08-31 Noctrix Health, Inc. Peripheral nerve stimulation for restless legs syndrome
AU2020358093A1 (en) 2019-10-03 2022-04-28 Noctrix Health, Inc. Peripheral nerve stimulation for restless legs syndrome

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526892A (en) * 1981-03-03 1985-07-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas
US5496836A (en) * 1994-05-05 1996-03-05 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Use of famotidine and related compounds in the treatment of movement disorders

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Publication number Publication date
NO20004799L (no) 2000-10-11
WO1999048484A3 (en) 1999-11-25
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TR200002759T2 (tr) 2001-02-21
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ATE313326T1 (de) 2006-01-15
EA002554B1 (ru) 2002-06-27
AU747751B2 (en) 2002-05-23
CA2320204A1 (en) 1999-09-30

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