SK13312000A3 - Použitie kabergolínu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh - Google Patents
Použitie kabergolínu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh Download PDFInfo
- Publication number
- SK13312000A3 SK13312000A3 SK1331-2000A SK13312000A SK13312000A3 SK 13312000 A3 SK13312000 A3 SK 13312000A3 SK 13312000 A SK13312000 A SK 13312000A SK 13312000 A3 SK13312000 A3 SK 13312000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cabergoline
- treatment
- patients
- day
- restless legs
- Prior art date
Links
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 161
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 title claims abstract description 113
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 title claims abstract description 113
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 89
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 66
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 54
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims description 12
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims description 12
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 11
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 5
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical group C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000012195 Reunion island Larsen syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 14
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 14
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 12
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 9
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 8
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 8
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 8
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 8
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 7
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 7
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 7
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 7
- 229940052740 other dopaminergic agent in atc Drugs 0.000 description 7
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 6
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 229940088507 permax Drugs 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 3
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 3
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 3
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- -1 opiates Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 229940000596 parlodel Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N Talwin Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C2(C)C(C)C1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100388144 Xenopus laevis drd5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 229940078435 darvocet Drugs 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N dextropropoxyphene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073092 klonopin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 208000013433 lightheadedness Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229940011043 percocet Drugs 0.000 description 1
- 229960001511 pergolide mesylate Drugs 0.000 description 1
- UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N pergolide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066690 talwin Drugs 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940000146 vicodin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález sa týka použitia kabergolínu a jeho farmaceutický prijateľných solí pri liečbe syndrómu nekľudných nôh.
Doterajší stav techniky
Syndróm nekľudných nôh (RLS) je neurosenzomotorická porucha parestézie, narušením spánku a vo väčšine prípadov ide o periodické pohyby údov v spánku (PLMS).
Objavujú sa dve formy RLS: Idiopatická a uremická forma. V tomto dokumente sú obidve formy označované ako RLS. RLS, alebo syndróm nekľudných nôh je charakterizovaný (l) nutkaním pohybovať nohami, obyčajne spojený s parestéziou/dyzestéziou, (2) motorickým nepokojom, (3) zhoršením alebo výnimočne prítomnosťou syndrómu len v pokoji (napríklad ležmo, alebo posediačky) s prinajmenšom čiastočnou, alebo prechodnou úľavou pri vykonávaní nejakej aktivity, a (4) zhoršenie symptómov počas večera alebo noci. Podľa medzinárodnej študijnej skupiny pre RLS, sú tieto štyri minimálne kritéria dostatočné na stanovenie klinickej diagnózy. RLS je niektorými považovaná za poruchu spánku, pri ktorej osoba trpí nepríjemnými pocitmi v nohách opisovaných ako mravčenie, tŕpnutie, šklbanie alebo bolesť. Môže byť postihnutá jedna alebo obidve nohy. Pocity sa objavujú, keď si osoba s RLS na dlhší čas ľahne alebo sadne napríklad za stôl, pri riadení auta, alebo pozeraní filmu. Vo večerných, alebo nočných hodinách sa problémy ľudí trpiacich RLS zhoršujú.
Senzorické a motorické symptómy RLS často vedú k ťažkým poruchám spánku s predĺženou dobou zaspávania, zníženiu celkovej doby spánku, alebo strate spánku s pomalými vlnami a zníženiu efektivity spánku. Pacienti s RLS často najlepšie spia na konci noci, alebo v ranných hodinách. Z dôvodu zníženému nočnému spánku sa ľudia s RLS môžu cítiť počas dňa ospalí a to buď občas, alebo pravidelne. Takmer všetci pacienti s RLS trpia periodickými pohybmi nôh (PLM) počas spánku (PLMS) a tiež počas bdenia. Počet PLM a ich rozsah sú považované za ukazovateľ závažnosti RLS, nakoľko PLM sú často spojené s nočným prebudením a ak sú prítomné počas bdenia môžu zabraňovať pacientom zaspať. Na posúdenie účinnosti nasadených liekov je preto obyčajne nutné vykonať polysomnografiu.
Ako dôsledok problémov, tak v spánku ako aj pri bdení, majú ľudia s RLS problémy v zamestnaní, sociálnom živote a pri odpočinku. RLS je primerane častá a vždy vyčerpávajúca. V minulosti bola niektorými označovaná ako „bláznivé nohy“. Pocity pri RLS bývajú označované
-2ako šklbanie, ťah, mravčenie, vŕtanie, tŕpnutie, rôzne pichanie, a niekedy ako bolestivé pocity, ktoré sú obyčajne spojené s neprekonateľnou túžbou hýbať nohami. Môže sa objavovať náhle svalové šklbanie.
Na liečbu RLS sa použili rozličné látky. Žiadna látka však doteraz nebola pre túto indikáciu povolená.
V priebehu rokov sa na liečbu RLS navrhlo niekoľko ciest. Obyčajne sú tieto cesty delené do štyroch skupín: antikonvulzívne lieky, benzodiazepíny, opiáty a dopamínergné látky.
Antikonvulzíva. Niektoré antikonvulzívne látky sa použili na liečbu RLS. Zistilo sa, že antikonvulzíva znižujú senzorické vzruchy (nepríjemné pocity) a nutkanie k pohybom. Tieto lieky sú čiastočne účinné pre niektoré, ale nie pre všetkých pacientov s výraznými dennými symptómami, najmä u ľudí s bolestivými symptómami spojenými s RLS. Gabapentín (Neurontin) sa ukázal ako sľubné antikolvuzívum pri liečbe RLS. Možné vedľajší účinky gabapentínu zahrnujú závrate, ospalosť, únavu, zvýšenú chuť do jedla, zníženie vytrvalosti. Sedatívne vlastnosti gabapentínu môžu negatívne ovplyvniť schopnosť práce s ťažkou technikou, včítane riadenia motorového vozidla.
Benzodiazepíny. Niektoré benzodiazepíny, včítane klonazepamu (Klonopin), nitrazepamu, lorazepamu a temazepamu sa použili na liečbu RLS a v niektorých prípadoch zlepšili kvalitu nočného spánku. Benzodiazepíny potláčajú aktivitu centrálneho nervového systému a úplne nepotláčajú pocity alebo pohyby pri RLS, ale dovoľujú pacientovi zlepšiť, cez jeho problémy, kvalitu spánku. Niektoré z týchto liekov spôsobujú dennú ospalosť.
Opiáty sú narkotické analgetiká (utišujúce bolesť) a látky spôsobujúce uvolnenie a môžu potlačiť RLS a PLMS u niektorých ľudí najmä u tých s prudkými symptómami RLS. Niektoré príklady medikácii v tejto kategórii zahrnujú kodeín, propoxyfén (Darvon, alebo Darvocet), oxykodón (Percocet, Tylox, Roxiprin), pentazocín (Talwin), hydrokodón (Vicodín), a metadón.
Terapeutický účinok ópioidov bol uvedený v pôvodnom opise RLS pánom Ekbomom. Neskoršie bol tento účinok ďalej dokumentovaný v otvorených klinických pokusoch, pozri Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ (1984). Response to opioids in three patiens with restless legs syndróme. Am J Psychiatry; 141:993-995. a Hening WA, Walters A, Kavey N, GindroFrank S, Côté L, Fahn S (1986). Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndróme: treatment with opioids. Neurology; 36: 1363-1366. (1986). V týchto štúdiách sa zistilo, že RLS je možno blokovať naloxónom, antagonistom opiátových receptorov. Opiáty sú účinné supresory RLS a PLMS, ale nesú so sebou riziko zneužitia a nebezpečia vzniku návykov. Vedľajšie účinky nežiadúcej reakcie zahrnujú závrate, otupenosť, nevoľnosť, vracanie.
-3zápchu, halucinácie a bolesti hlavy. V niektorých prípadoch, najmä potom v tých, keď pacienti podstupujú hemodialýzu môžu byť opiáty alternatívna terapia.
Dopamínergné lieky poskytujú niektoré zaujímavé výsledky. Dopamínergné látky sú základom liekov, ktoré sú obyčajne používané na liečbu Parkinsonovej choroby a v niektorých prípadoch môžu poskytnúť krátkodobú úľavu niektorým ľuďom s RLS. RLS nie je formou Parkinsonovej choroby, ale odlišným neurologickým stavom. Niektoré štúdie ukázali, že L-dopa podávaná spolu s periférnym inhibítorom karboxylázy v pomere 10:1 je účinné pri liečbe RLS. Pozri napríklad nasledujúce články: Brodeur C, Montplaisir J, Mariner R, Godbout R., „Treatment of RLS and PMS with L-dopa: a double-blind controlled study“, Neurology; 35: 1845-1848 (1988). Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard M.A., „Restless legs syndróme and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa“, Clinical Neuropharmacology; 9: 456-463 (1986). Von Scheele C, „Levodopa in restless legs“, Lancet; 2: 426-427 (1986). Akpinar S., „Restless legs syndróme treatment with dopaminergic drugs“, Clinical Neuropharmacology; 10: 69-79 (1987).
Štúdie vyhodnocované pomocou polysomnografického (PSG) záznamu uskutočnené metódou dvojitého slepého pokusu tiež ukázali, že L-dopa podávaná dvakrát za noc vedie k významnej redukcii výskytu RLS pri pobyte na lôžku a PLMS v priebehu noci. Brodeur C, Montplaisir J, Marinier R, Godbout R., „Treatment of RLS and PMS with L-dopa: a doubleblind controlled study“, Neurológie; 35: 1845-1848 (1988). Vo väčšine prípadov 100 mg L-dopa podávaná súčasne s 10 mg inhibítora dekarboxylázy karbidopa, kompletne potlačí RLS, hoci je v ďalšej časti noci pozorovaný návrat (nárast) PLMS. Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard M.A., Clinical Neuropharmacology; 9: 456-463 (1986). U pacientov liečených L-dopa môžeme pozorovať dva hlavné vedľajšie účinky: 1) presun symptómov do dňa, ak je pacient liečený len v noci; a 2) jedna dávka L-dopa v čase spánku znižuje PLMS v prvej tretine noci, ale indukuje presun týchto pohybov do poslednej tretiny noci, keď L-dopa už nie je účinný. Rovnaká štúdia tiež ukázala, že ak je liečba pomocou L-dopa opakovaná uprostred noci môžu „ťažší“ pacienti pociťovať predtým nepociťovanú parestéziu a nepokoj počas dňa.
Na liečbu RLS sa tiež použil bromokriptín, agonista D2 receptorov. Walters AS, Hening WA, Chokroverty S, Gidro-Franck S. Dvojito slepý náhodný krížový pokus s bromokríptínom a placebom pri syndróme nekľudných nôh. Ann Neurol; 1988, 24: 455-458. (1988). Po dávke 7,5 mg 1 až 3 hodiny pred spánkom, 5 zo 6 pacientov referovalo o subjektívnom zlepšení nepokoja a parestézie v porovnaní s placebom. Vedľajšie účinky spočívali v prechodnom upchatí nosu a ľahká bolesť hlavy u jedného pacienta.
-4Pergolid, D1/D2 agonista dopamínu, (polčas 7 až 16 hodín) v kombinácii s nízkou dávkou L-dopa môže viesť ku klinickému zlepšeniu u pacientov, ktorí nereagujú na samotný L-dopa, ale môže tiež spôsobovať niektoré významné vedľajšie účinky, napríklad ortostatickú hypotenziu, gastrointestinálne problémy.
Nasledujúce údaje o použití dopamínergných liekov sa získali na intemetovej stránke http://WWW.rls.org. Upozorňujeme, že táto stránka sa môže kedykoľvek upraviť a že nasledujúce údaje boli skopírované v marci 1999. „Primárna a prvoradá liečba RLS je uskutočňovaná pomocou dopamínergných látok, ktoré pôsobia v centrálnom nervovom systéme zvýšením hladiny dopamínu, chemickej látky, ktorá je telom prirodzene produkovaná a ktorá reguluje prenos vzruchov medzi bunkami v nervovom systéme.“ Stránka ale tiež obsahuje varovanie: „Dopamínergnou látkou, ktorá sa používala najčastejšie je karbidopa-Ievodopa (Sinemet® DuPont-Merck). Výhodou použitia Sinemet® bolo, že sa jedná o najdlhšie známu a najmenej nákladnú dopamínergnú látku. Sinemet® však má jednu dôležitú nevýhodu : až u 85% pacientov, ktorí používajú túto látku na liečbu RLS sa vyvinul jav známy ako zväčšenie (augmentácia).“ Stránka poskytuje ďalší opis zväčšenia. „To čo je označované ako zväčšenie, je nasledujúce: obvyklé dávky Sinemet® umožnia oddýchnuť si od symptómov tak, že je možné v noci spať, ale pocity, nutkanie k pohybu a nepokoj sa bude prejavovať (často so zosilenou intenzitou) skôr za dňa (počas odpoludnia, alebo dokonca ráno). Keď sa tak stane, pacienti môžu byť vyprovokovaní zvyšovať dávku Sinemet® na zamedzenie týchto denných symptómov, ale to je zlý postup. Ak sa vyvinie zväčšenie, zvýšenie dávok Sinemet® len skôr zhorší ako zlepší vaše symptómy. Väčšina ľudí s RLS, u ktorých sa zväčšenie vyvinie musí prejsť na inú medikáciu.“ „Hoci Sinemet® funguje u mnoho ľudí a má minimálne vedľajšie účinky (hlavne gastrointestinálne nepríjemnosti, nevoľnosť, zvracanie a bolesť hlavy), každá osoba, ktorá použije tento liek na liečbu RLS potrebuje jasne porozumieť možnosti vyvinutia zväčšenia. Ďalšiemu, čo musíte porozumieť je, že proteíny interferujú s absorpciou Sinemet®, mali by ste preto zamedziť konzumácii vysoko proteínového jedla tesne pred podaním lieku.“
Internetová stránka pokračuje a diskutuje ďalšie možnosti liečby.
„Najväčšie prísľuby na liečbu RLS dáva pergolid mesylát (Permax®). Posledné štúdie ukazujú, že tento liek je rovnako účinný ako Sinemet®, ale vykazuje menší potenciál na vyvolanie zväčšenia (10% pre Permax® proti 80% Sinemet®). Nevýhodou Permaxu® jejeho vyššia cena a to, že je používaný kratšiu dobu, takže lekári majú malé skúsenosti s jeho predpisovaním.
Primárnym vedľajším účinkom sú závrat, nevoľnosť a upchatie nosa.“
- 3 „Bromokriptín mesyiát (Parlodel®) je ďalší dopamínergnou látkou, ktorá sa používa na liečbu RLS. Výsledky štúdií posudzujúcich účinnosť bromokriptínu nie sú jednoznačné, hoci niektorí pacienti oznamovali dobré výsledky liečby.“ „Permax® a Parlodel® sú agonisti dopaminových receptorov, a preto sa predpokladá, že pôsobia na väzbovom mieste pre dopamín, zatiaľ čo Sinemet® znižuje produkciu dopamínu v tele. Ďalšie štúdie ukazujú, že u pacientov liečených Permaxom® (pergolid) vzniká tolerancia k tomuto lieku.“
Posúdením problémov všetkých možných liečebných postupov uvedených vyššie, je treba priznať, že neexistuje optimálna a účinná liečba RLS. Pacienti s RLS, ktorí nahliadnu na intemetovú stránku a zoznámia sa s vyššie uvedenými skutočnosťami sú zahltení možnými spôsobmi liečby, ako je doplnenie železa, melatonín, Prozac®, Sinemet®, Klonopín®, klonazepam, všetky lieky a kategórie liekov uvedených vyššie a dokonca elektrická stimulácia nôh alebo chodidiel pred spánkom. Pozri http://www.rls.org. Na internete teda môžeme vidieť, že neexistuje žiadny dobrý liečebný režim pre RLS, že lekárske materiály obsahujú viac než 15 rôznych liečebných postupov, ale že žiadny z nich nie je príliš účinný. Je tu tiež uvedený nasledujúci výrok pacienta trpiaceho RLS. „Cítim akoby sa v mojich nohách vŕtali a plazili červy. Som nútený zamávať nohami, aby som sa tohoto pocitu zbavil. Niekedy, večer, keď riadim, alebo len sedím v kine, alebo sledujem televíziu mám nutkanie stále pohybovať nohami. Takmer mám potrebu udrieť do svojich nôh kladivom.“ http://www.rls.org.
Často môžu mať lekári tendenciu používať L-dopa súčasne s inhibítorom dopadekarboxylázy (DDC1), napríklad karbidopa. Kontrolované štúdie s L-dopa preukázali prospešné účinky u subjektívnych RLS symptómov a kvality spánku pomocou polysomnografických štúdií. Nakoľko povolené liekové formy neudržujú terapeutickú kompenzáciu cez celú noc sú zavádzané nové formy s postupným uvoľňovaním účinnej látky Hoci mnoho pacientov s RLS vykazuje výbornú odpoveď na L-dopa je stále viac dôkazov o tom, že relatívne krátke trvanie účinku a zväčšenie symptómov môže byť limitujúcim faktorom terapie pomocou L-dopa.
Augmentácia opísaná vyššie zahrnuje skorší nápor symptómov počas dňa, zasiahnutie iných častí tela (napríklad ruky), alebo zvýšená vážnosť symptómov. Alternatívne liečebné prístupy sú teda predmetom veľkého záujmu najmä u pacientov s ťažkou formou RLS. Rozhodnutie o nasmerovaní možnej liečby RLS je problém pre každého lekára, ktorý sa s ňou stretne, pri vedomí ťažkostí so zavedenými spôsobmi liečby. Tu je prezentovaný nový prístup liečby RLS, prístup.
-6ktorý poskytuje rad výhod a javí sa ako prvý skutočne dobrý spôsob liečby tohto vážneho, častého a vyčerpávajúceho syndrómu.
Nasledujúce odkazy sa týkajú RLS a jej možnej liečby. Tieto informácie môžu byť pre odborníka v odbore výhodné na získanie ďalších informácií k lepšiemu pochopeniu a opisu vynálezu a sú tu zahrnuté. Ani tieto informácie, ani iné dokumenty, alebo výroky tu citované, ani iné odkazy tu uvedené nie sú považované za dokumenty, alebo citácie patriace k doterajšiemu stavu techniky.
Odkazy
1. Ahlskog JE, Wright KF, Muenter MD, Adler CH (1996). Adjunctive cabergolíne therapy of Parkinson's disease: comparison with placebo and assessment of dose response and duration of effect. Clin. Neuropharmacol; 19: 202-212.
2. Akpinar S (1987). Restless legs syndróme treatment with dopamínergic drugs. Clinical Neuropharmacology; 10:69-79.
3. Alien RP, Earley C J; Augmentation of the restless legs syndróme with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19:205-213.
4. Becker PM, Jamieson AO, Brown WD, Dopamínergic agents in restless legs syndróme and periodic limb movements in sleep: response and complications of extended treatment in 49 cases , Sleep 1993,16:713-716.
5. Boghen D, Lamothe L, Elie R, Godbout R, Montplaisir J (1986). The treatment of restless legs syndróme with clonazepam: a prospective controlled study. CanJNeurol Sci; 13:245-247.
6. Boivin DB, Lorrain D, Montplaisir J, Effects of bromocriptine on periodic limb movements in human narcolepsy. Neurology 1993;43:2134-2136.
7. Bomstein B (1961). Restless legs. Psychiat Neurol; 141:165-201.1.
8. Brodeur C, Montplaisir J, Godbout R, Marinier R, Treatment of restless legs syndróme and periodic movements during sleep with L-dopa: a double-blind controlled study. Neurology 1988;38:1845-1848 .
9. Brodeur C, Montplaisir J, Marinier R, Godbout R (1988). Treatment of RLS and PMS with Ldopa: a double-blind controlled study. Neurology; 35:1845-1848.
10. Callado-Seidel U, Krazenwadel J, Wetler TC, Kohnen R, et al., Neurology 1999; 52:285-290.
11. Callaghan N (1966). Restless legs syndróme in uremic neuropathy. Neurologyn (Minn); 16:359-361.
-712. Coleman RM ¢1982). Periodic movements in sleep (noctumal myoclonus) and restless legs syndróme. In: Guilleminault C, (ed), Sleeping and Waking Disorders: Indications and Techniques. Menlo Park: Addison Wesley; 265-295.
13. Ekbom KA (1945). Restless legs. ActaMedico Scandinavica; suppl. 158: 1-123.
14. Ekbom KA (1960). Restless legs syndróme. Neurology; 10:868-873.
15. Fariello RG ( 1997). Pharmocodynamic and pharmacokinetic features of Cabergolíne. Drugs; 55: S2, 10-16.
16. Frankel B, Patten B, Gillin C (1974). Restless legs syndróme. JAMA; 230:1302-1303.
17. Gorman C, Dyck P, Pearson J. (1965). Symptóms of restless legsArch Intern Med; 115:15560.
18. Harnman D, Tavemer D, Woolf A (1970). Ekbom's syndróme and buming paraesthesiae Brain; 93:393-406.
19. Heiman EM, Christie M (1986). Lithium-aggravated noctumal myoclonus and restless legs syndróme [letter]. American Journal of Psychiatry; 143:1191 -1192.
20. Heinze F, Frame B, Fine C (1967). Restless legs and orthostatic hypotension in primary amyloidosis. ArchNeurol; 16:497-500.
21. Hening W, Chokverty S, Rolleri M, Walters A (1991). The cortical premovement potentials in RLS jerks. Sleep Res; 20:255.
22. Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S (1986). Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndróme: treatment with opioids. Neurology; 36:1363-1366.
23. Iannaccone S, Zucconi M, Marchettini P, Ferini-Strambi L, Nemni R, Quattrini A, Palazzi S, Lacerenza M, Formaglio F, Smime S (1995). Evidence of peripheral axonal neuropathy in primary restless legs syndróme. Movement Disorders 10:2-9.
24. Kaplan PW, Alien RP, Buchholz DW, Walters JK, A double-blind, placebo controlled study of the treatment of periodic limb movements in sleep using carbidopa/levodopa and propoxyphene. Sleep 1993;16:717-723
25. Kotagal S, Chu JY, O'Connor DM (1984). Noctumal myoclonus - A sleep disturbance in children with leukémia. Annals of Neurology; 16:392.
26. Lugaresi E, Cirignotta F, Coccagna G, Montagna P (1986). Noctumal myoclonus and restless legs syndróme. In: S Fahn et al. (eds), Advances in Neurology, vol.43: Myoclonus, New York Raven Press; 295-307
-827. Martinelli P, Coccagna G, Lugaresi E (1987). Noctumal myoclonus, restless legs syndróme, and abnormal electrophysiological fíndings. Ann Neurol; 21:515.
28. Matthews WB (1976). Iron deficiency and restless legs. Br Med J; 1:898.
29. Miyagi M, Itoh F, Taya F, Arai N, Isaji M, Kojima M, Ujjie A (1996). Dopamíne receptor affinities in vitro and stereotypic activities in vivo of cabergolíne in rats. Biol. Pharm. Bull.; 19: 1210-1213.
30. Moldofsky H, Tullis C, Lue F A, Quance G, Davidson J (1984). Sleep-related myoclonus in rheumatic pain modulation disorder (fibrositis syndróme) and in excessive daytime somnolence. Psychosomatic llTedicine; 46:145-151.
31. Montplaisir J, Godbout R, Boghen MD, DeChamplain J, Young SN, Lapierre G (1985). Familial restless legs with periodic movements in sleep: electrophysiological, biochemical, and pharmacological study. Neurology,-35:130-134.
32. Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard MA (1986). Restless legs syndróme and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa. Clinical Neuropharmacology; 9:456-463.
33. Mosko SS, Nudleman KL (1986). Somatosensory and brainstem auditory evoked responses in sleep-related periodic Ieg movements. Sleep; 9:399-404.
34. Ondo, William, Ropinirole for Restless Legs Syndróme, Movement Disorder; 14:138-140 (1999).
35. Reynolds G, Blake DR, Pall HS, Williams A (1986). Restless Ieg syndróme and rheumatoid arthritis. Brriish Medical Journal; 292:659-660.
36. Ruiz-Primo E.(1987). Is noctumal myoclonus a common sleep disturbance in children with leukaemia. Dev Med Child Neurol; 29:833.
37. Salvi F, Montagna P, Plasmati R, Rubboli G, Cirignotta F, Veilleux M, Lugaresi E, Tassinari CA (1990). Restless legs syndróme and noctumal myoclonus: initial clinical manifestation of familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry ; 53:522-525.
38. Sandyk R, Bemick C, Lee SM, Stem LZ, Iacono RP, Bamford CR (1987). L-Dopa in uremic patients with the restless legs syndróme. Iní JNeurosci; 35:233-235.
39. Spillane JD (1970). Restless legs syndróme in chronic pulmonary disease.Br Med J; 4:796798.
Stiasnv K., Oertel W.H., Schiiler P. (1998). Cabergolíne in RLS, ENS, Nice,Abstract.
-941. Thorpy MJ. Chairman (1990). Diagnostic classification steering committee. In: International classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual. Rochester, Minnesota: American Sleep Disorders Association.
42. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, Wetter T, Schwarz J, Kohnen R, Kazenwadel J, Kruger HP, Ramm S, Kunzel BZ, Oertel WH, L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndróme: a double-blind, crossover trial.S/eep 1995; 18:681-688.
43. Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ (1984). Response to opioids in three patients with restless legs syndróme. Am 7Psychiatry; 141:993-995.
44. von Scheele C ( 1986). Levodopa in restless legs. Lancet; 2:426-427.
45. von Scheele C, Kempi V,Long-term effect of dopamínergic drugs in restless legs. A 2-year follow-up. ArchNeurol 1990;47:1223-1224.
46. Walker SL, Fine A, Kryger MH, L-dopa/carbidopa for noctumal movement disorders in uremia. Sleep 1996;19:214-218 .
47. Waiters AS, Hening WA, Chokroverty S, Gidro-Franck S. A double blind randomized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless Ieg syndróme. Ann Neurol; 1988, 24:455458.
48. Ware JC, Brown FW, Moorad PJ, Pittard JT, Murphy M, Franklin D (1984). Noctumal myoclonus and tricyclic antidepressants. Sleep Research; 13:72.
49. Watanabe S, Ono A, Naito H (1990). Periodic Ieg movements during either epidural or spínal anesthesia in an elderly man without sleep-related (noctumal)myoclonus. Sleep; 13:262-266.
50. Wechsler LR, Stakes JW, Shahani BT, Busis NA (1986). Periodic Ieg movements of sleep (noctumal myoclonus): an electrophysiological study. Annals of Neurology; 19:168-173.
Podstata vynálezu
Prekvapivo a neočakávane sa zistilo, že kabergolín a jeho farmakologicky prijateľné soli sa môžu podávať pacientom, ktorí to potrebujú, na liečbu symptómov syndrómu nekľudných nôh (RLS). Je obzvlášť účinný na liečbu RLS u pacientov, ktorí pociťujú, alebo sú citliví na augmentáciu RLS a alebo toleranciu u iných liekov. Pozri opis a definície zväčšenia a tolerancie tu uvedený.
Výhodný spôsob liečby syndrómu nekľudných nôh (RLS) uvedený tu u pacientov trpiacich, alebo citlivých k týmto stavom zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny zvané kabergolín.
Chemický názov zlúčeniny je l((6-allyIergolin-8p-yl)-karbonyl)-l-(3-(dimetylamino)propyn-3etylmočovina. Kabergolín je aktívnou látkou v prípravkoch DOSTINEX®. alebo CABASER®
- 10Tablety, predávané v Spojených štátoch, Európe a Latinskej Amerike na liečbu hyperprolaktinemických porúch a/alebo na liečbu Parkinsonovej nemoci. Syntéza a použitie kabergolínu je uvedená a chránená USA patentom č. 4526892, ktorý je tu zahrnutý formou odkazu.
Môžu sa použiť konvenčné farmaceutické prípravky napríklad obsahujúce inertný farmaceutický nosič a účinnú dávku aktívnej látky; napríklad ploché alebo pokrývané tablety, tobolky, pastilky, prášok, roztok, suspenzia, emulzia, sirup, čapíky, transdermálne náplasti atď. Výhodné sú tablety.
Účinná dávka je v rozmedzí od 0,01 do 10,0 mg/deň/pacienta a často viac než 0,1 mg je podávaná pacientovi a s výhodou od 0,25 do 10,0 mg/deň a výhodnejšie medzi 1 a 6 mg/deň a výhodnejšie medzi 1 a 4 mg/deň najlepšie asi od 1 do 2 mg/deň a pacienta per orálne (p.o.). Hodnoty uvedené vyššie sú v mg/deň obyčajne je liek podávaný raz, alebo dvakrát denne, prekvapujúco môže sa v týchto dávkach podávať menej než raz denne. Zatiaľ čo liek môže sa podávať raz denne, alebo dvakrát denne, môže sa niektorým pacientom podávať len trikrát týždenne, dvakrát týždenne, alebo dokonca raz za týždeň. Pri podávaní menej než raz denne sa dávky tabliet alebo ich veľkosť lieku môžu líšiť tak, že nakoniec prepočítané na mg aktívnej látky môže byť dávka mg/deň rovnaká, ako je navrhnuté vyššie. Ak sa bude liek podávať raz denne, alebo s menšou frekvenciou, budú tu uvedené dávky platiť len pre deň podania..
Pacienti s ľahšou formou RLS väčšinou potrebujú menšie množstvo lieku, v niektorých prípadoch 0,05; 0,1 alebo s výhodou 0,25 mg/deň. Pacienti s ťažšou formou RLS a tí, ktorí boli liečení inými dopamínergnými látkami budú pravdepodobne vyžadovať vyššie dávky lieku.
Je tiež uvedená kombinácia podávania kabergolínu a L-dopa. Dávkovanie by sa malo zvyšovať postupne. Pacienti nezaznamenali netolerovateľné vedľajšie účinky, dávka by sa mala titrovať, aby sa dosiahol maximálny terapeutický účinok.
Kabergolín je syntetický derivát ergolínu a agonista dopamínu. Kabergolín je ojedinelý agonista dopamínu s neobvyklými vlastnosťami. Väčšina hesiel použitých v tomto dokumente sa môže definovať pomocou definícií bežne používaných, alebo známych odborníkom v odbore. Odborníkom v odbore rozumieme lekárov liečiacich pacientov s RLS výskumného pracovníka skúmajúceho RLS, ako je Ph.D. vedec, ktorí posudzujú, alebo vyhodnocujú možné použitie liekov pri liečbe RLS. Sú rovnako uvedené niektoré špeciálne definície pre lepší výklad opisu vynálezu.
Dopamínový receptor. Tradične sú dopamínové receptory rozdeľované do dvoch skupín receptorov, Dl alebo D2, kde rozdelenie je založené na farmakologickej odpovedi. Pomocou
- 11 tohto typu nomenklatúry je možné kabergolin charakterizovať ako agonistu D2(D1) receptoru; čo znamená, že látky pôsobia na skupinu D2 receptorov, ale má rovnako určitý účinok na skupinu receptorov Dl. Kabergolin je teda unikátny tým, že je plným agonistom skupiny D2 s čiastočnou aktivitou na skupinu Dl. Neskoršie za pomoci sofístikovanv << metód molekulárnej biológie boli dopamínové receptory rozdelené do podskupín na základe ich molekulárnych väzbových vlastností. Pomocou tejto molekulárnej kategorizácie môžeme povedať, že do Dl fyziologickej skupiny patria receptory molekulárnych skupín Dl a D5 a do D2 fyziologické skupiny patria receptory molekulárnych skupín D2, D3 a D4. Kabergolin sa viaže na molekuly receptorov D2 a D3 pričom väzba na D2 je silnejšia než na D3. Je možné, že v budúcnosti bude objavené ešte viac skupín receptorov. Je rovnako známe, že rôzne časti mozgu majú rôzne zastúpenie Dl, D2, D3, D4 a D5 receptorov, ale ešte nie je známe, ako sú tieto receptory distribuované medzi jednotlivé typy buniek, a aká je ich fyziologická funkcia.
Dopamínergnou látkou je akákoľvek chemická zlúčenina, ktorá má v ľudskom tele rovnaké účinky ako dopamín, na porovnanie pozri dopamínergné agonisti nižšie. L-dopa alebo levodopa je dopamínergná látka, pretože je v ľudskom tele premenovaná na dopamín.
Agonista dopaminu, alebo dopamínergný agonista je akákoľvek látka, alebo chemická zlúčenina, ktorá môže stimulovať dopamínový receptor, a to buď väzbou na receptor, alebo väzbou, alebo asociáciou s proteínmi, alebo receptormi, ktoré sa viažu, alebo majú vplyv na dopamínové receptory. Dopamínergný agonista môže v ľudskom tele pôsobiť „ako“ dopamín a teda byť dopamínergnou látkou, ale nie je nutné, aby bol premenený na dopamín, môže len navádzať niektoré účinky dopaminu, z dôvodu stimulácie dopamínových receptorov.
Kabergolin je opísaný v USA patente č. 4526892, ktorý je tu zahrnutý týmto odkazom. Na rozdiel od iných agonistov D2 receptorov je kabergolin farmakologicky jedinečný tým, že je plný agonista D2 receptorov s čiastočnou aktivitou k Dl receptorom. Kabergolin má unikátne dlhé trvanie účinku, aspoň 24 hodín, alebo dlhšie, Ahlskog JE, Wright KF, Muenter MD, Adler CH (1996). Doplnková terapia Parkinsonovej nemoci kabergolínom: porovnanie s placebom a stanovenie vzťahu dávka odpoveď a trvanie účinku. Clin. Neuropharmacol; 19: 202-212. (1996). Tu sa uvádza, že kabergolin môže účinkovať dokonca 65 hodín a môže byť účinnou liečbou RLS počas 65 hodín, alebo viac, možno až týždeň.
Nové liečenie RLS
Uvádza sa tu niekoľko nových a prekvapujúcich spôsobov liečby vhodných na liečbu pacientov s RLS. Najdôležitejšie je, že kabergolin sa môže použiť na liečbu RLS. Ďalšie nové
-12spôsoby liečby zahrnujú použitie Lisurídu a.k.a., tu pod názvom DOPERGIN®, ako jedinej zlúčeniny a selegilínu ako ďalšej a kategórie látok označovanej ako COMT-inhibítory, včítane látky entakapon predstavujúci ďalšiu zlúčeninu, ktorá sa môže použiť, bud1 samostatne alebo s výhodou v kombinácii s L-dopa, alebo v inom usporiadaní v kombinácii s kabergolínom, alebo v inom usporiadaní v kombinácii s L-dopa a kabergolínom na liečbu RLS. Všetky tieto zlúčeniny a kombinácie by sa mali podávať vo farmaceutický účinnom množstve stanovenom titráciou, alebo metódami bežne používanými odborníkmi v odbore. Tu je rovnako uverejnené použitie kabergolínu, alebo jeho farmaceutický prijateľných solí na pnpravu liekov na liečbu RLS a niektorého zo symptómov RLS tu opísaných rovnako ako farmaceutických kompozícií na liečbu RLS a niektorého zo symptómov RLS tu opísaných.
Kabergolín je prekvapujúco účinný na liečbu pacientov s RLS, čo je spôsobené jeho dlhým polčasom a poskytuje tak ľuďom trpiacim RLS úľavu, ktorá sa nemôže dosiahnuť iným liekom.
I) Jedinečná aktivita lieku je dosiahnutá pri málo častom používaní. Na rozdiel od ďalších známych zlúčenín a najmä iných agonistov dopamínu vykazuje Kabergolín dlhotrvajúci pozitívny účinok u pacientov trpiacich RLS. Účinné môže byť používanie dvakrát denne, ale výhodnejšie ie užívanie raz denne a v niektorých prípadoch je možné užívanie menej než raz denne. Niektorí pacienti môžu pocítiť účinnú úľavu pri užívaní každý druhý deň, alebo dokonca raz za týždeň. Kabergolín je možné, ale nie je to nutné, užívať večer.
Prekvapujúco sa zistilo, že polčas účinku kabergolínu je 65 hodín. Tento dlhý polčas poskytuje pacientom s RLS neočakávaný prospech. Kabergolín môže byť účinný, ak sa podáva denne, každý druhý deň, trikrát za týždeň, alebo dokonca dvakrát týždenne. Niektorým pacientom sa môže kabergolín podávať len 1,2, alebo 3 krát v týždni, v závislosti na potrebách konkrétneho pacienta a jeho individuálnej reakcii na liek. Najviac prekvapujúce je, že u niektorých pacientov nie je treba kabergolín podávať pravidelne. Pre jeho unikátne vlastnosti tu opísané môže sa kabergolín podávať v rôznych časoch dňa a snáď dokonca nie každý deň na rozdiel od súčasných spôsobov liečby RLS, ktoré vyžadujú striktné pridržiavanie sa plánovaného rozpisu dávok, aby sa úľava od symptómov udržala. Je možné porovnať napríklad kabergolín s ropinirolom, ktorý niektoré štúdie odporúčajú užívať v 1, 2, alebo 3 dávkach za deň, aby sa dosiahla jeho účinnosť. Pozri, Ondo, William, „Ropinirole for Restless Legs Syndróme,“ Movement Disorders, 14: 138140 (1999).
Účinný rozsah dávok je od 0,01 do 10,0 mg/deň a pacienta, obyčajne viac než 0,1 mg na pacienta a deň a s výhodou medzi, 0,25 do 10,0 mg/deň. výhodnejšie medzi 1 a 6 mg/deň a ešte výhodnejšie 1 až 4 mg/deň a najlepšie asi od 1 do 2 mg/deň u jedného pacienta per orálne. Vyššie
-13uvedené hodnoty sú dávky v mg/deň, pričom liek sa môže podávať raz denne, dvakrát denne, môže sa dokonca podávať len trikrát týždenne, dvakrát za týždeň, alebo dokonca niektorým pacientom raz za týždeň. Na podávanie menej než raz denne sa množstvo podávaného lieku, alebo veľkosť tablety bude pohybovať v takom rozmedzí, že mg látky podávanej pacientovi bude odpovedať dávke v mg/deň uvedenej vyššie. Ak sa látka podáva raz denne, alebo menej často, platia uvedené denné dávky len pre deň podania. Očakáva sa, že lekár stanoví pre konkrétneho pacienta účinnú dávku v závislosti na rozličných faktoroch včítane pacientovej hmotnosti, veku, anamnézy, fyziologickom stave, zvláštnych potrebách pacienta atď. a príslušnej titrácii liečiva.
U pacientov s ľahkou formou RLS sa môže očakávať potreba menšieho množstva lieku v niektorých prípadoch môže byť adekvátny 0,05, 0,01, 0,5, alebo s výhodou 0,25 mg/deň. Pacienti s ťažšou formou RLS a tí, ktorí už boli liečení inými dopamínergnými látkami budú potrebovať vyššiu dávky lieku.
Navyše, okrem dlhého polčasu života, je kabergolín účinný ako monoterapia t.j. bez nutnosti podávania ďalších látok. V niektorých prípadoch pacienti liečení súčasne viacerými látkami, ako L-dopa podávaná dvakrát za noc, alebo L-dopa kombinovaná s inhibítorom dekarboxylázy ako je karbidopa, môžu sa namiesto toho liečiť len jedným liekom, kabergolínom. Hoci niektoré uskutočnenia vynálezu zahrnujú ako nový spôsob liečby i podávania kabergolinu súčasne s L-dopa.
Vhodná dávka kabergolinu môže byť pre každého pacienta stanovená titráciou, ale obyčajne stačí ju podávať raz denne, alebo i menej a nie je podstatné, v ktorom okamžiku dňa je látka podaná.
Π) Tiež sa tu uvádza, že kabergolín má nižší výskyt nežiadúcich vedľajších účinkov obvyklých u iných liečebných postupov na liečbu RLS známych ako zväčšenie alebo odraz. Navyše k vyššie uvedenému opisuje zväčšenie alebo odraz opísaný ďalej.
Zväčšenie zahrnuje: a) časnejší nástup symptómov RLS než pred začatím liečby, b) objavovanie sa symptómov počas dňa, c) zasiahnutie iných častí tela, obyčajne rúk, alebo d) zvýšenie závažnosti symptómov a môže nastať krátko po začatí terapie pomocou L-dopa. Výskyt zväčšenia je vyšší u pacientov s ťažkou formou RLS a s vyššími dávkami L-dopa.
Zväčšenie u RLS pacientov môže byť opísané ako zvýšenie obtiažnosti denných symptómov
RLS nasledujúce po znížení prejavov symptómov v noci po obyčajne večernom podaní lieku.
Širšie povedané je zväčšenie akýkoľvek nárast symptómov RLS, ktorý nasleduje po začiatočnom ústupe symptómov po podaní lieku. Môže sa objaviť u pacientov reagujúcich dobre niekoľko prvých dní, alebo týždňov na liečbu, ale potom je u nich zaznamenaný skôr nárast ako pokles
- 14závažnosti symptómov. Zväčšenie a/alebo odraz sa často pozoroval, keď boli pacienti liečení RLS liekom, ktorý bol dopamínergnou látkou ako L-dopa, alebo nejaký iný agonista dopamínu, napríklad pergolid, bromokriptín, atď. Zväčšenie sa pozorovali u pacientov liečených L-dopa v 12 týždennej štúdii v 27%, pozri Callado-Seidel U, Krazenwadel J, Welter TC, Kohnen R, et al., Neurology 1999; 52: 285-290, a 82% prípadov u RLS pacientov v inej štúdii, pozri Alien RP, Earley C J, Sleep 1996; 3: 205-213. V tejto štúdii sa zväčšenie prejavili u 31% pacientov s PLMS (periodické pohyby údov v spánku) a 82% RLS pacientov. 50% RLS pacientov u ktorých sa prejavilo zväčšenie vyžadujú zmenu liečby. Z 22 pacientov s augmentáciou sa u 100% z nich prejavili 3 hlavné symptómy v zvýšenej sile. Zvýšená sila symptómov zahrnuje: a) časová expanzia - symptómy doteraz sa vyskytujúce len na lôžku sa teraz vyskytujú skôr večer. V niektorých prípadoch dokonca plných 24 hodín, b) zvýšená intenzita-ľahké symptómy na lôžku alebo večer sa stanú nepríjemnými, c) skrátenie času kľudu, keď sa symptómy neobjavujú a 7% pacientov uviedlo zosilenie pohybov v iných častiach tela.
Fenomén odrazu je podobný augmentácii s objavením sa RLS symptómov v ranných hodinách ihneď po prebudení. Niektorí lekári sa pokúšajú o nápravu použitím prípravkov s postupným uvoľňovaním aktívnej látky, alebo podaním rannej dávky L-dopa. Je treba poukázať na to, že problém odrazu neznamená jednoducho stratu účinnosti lieku počas noci, čo je ale tiež u niektorých najmä závažných prípadoch pozorované.
Sú k dispozícii určité údaje hovoriace o tom, že pergolid má určitý účinok u pacientov u ktorých sa vyvinulo zväčšenie po používaní L-dopa v otvorenom 6 mesačnom pokuse. Na druhej strane je zväčšenie tiež zaznamenané u pacientov liečených pergolidom (jedná sa tiež o dopamínergnú látku), ale menej často a v menej vážnej forme, ako bolo ukázané v dvoch otvorených pokusoch prebiehajúcich od 6 do 28 a od 2 do 39 mesiacov. V prvej štúdii trpelo augmentáciou po liečbe pergolidom 15% pacientov, pozri Early CJ, Alien RP. Pergolid a karbidopa/L-dopa sa použili pri liečbe syndrómu nekľudných nôh a periodických pohybov nôh v spánku u po sebe nasledujúcich skupín pacientov. V tejto štúdii 21 z 51 pacientov reagovalo na Ldopa, 26 z 51 prešlo na pergolid, 19 z 26 reagovalo dobre, avšak u 4 z 26 sa prejavilo zväčšenie. Ukázalo sa, že PLMS pacienti reagovali dobre na L-dopa, RLS reagovali dobre na pergolid.
Nie je jasné, prečo sa u niektorých pacientov zväčšenie alebo odraz objavili a u iných nie. Je tu preto jasná potreba takejto liečby u ktorej by si pacient i lekár boli istí, že sa zväčšenie neobjaví. Hoci nie je garantované, že sa zväčšenie pri liečbe kabergolinom objaviť nemôže, ale je to omnoho menej pravdepodobné, ako pri použití iných dopamínergných prípravkoch, napríklad
L-dopa alebo pergolidu.
- 15Zdá sa, že pri podávaní kabergolínu je jav zväčšenia alebo odrazu zriedkavý na rozdiel od iných spôsobov terapie spôsobujúcich pacientom ťažkosti. Nakoľko pacient vie, že cena, ktorú musi zaplatiť za počiatočný ústup svojich symptómov je ich väčšia intenzita neskoršie, sú tieto vedľajšie účinky t.j. zväčšenie alebo odraz o to nepríjemnejšie. Pacient zakúšajúci augmentáciu alebo spontánnu reakciu môže v noci pociťovať úľavu, ktorá mu umožňuje spať, ale ďalší deň zažíva dvakrát alebo trikrát toľko periodických pohybov nôh. Pacient trpiaci augmentáciou alebo spontánnou reakciou bude teda pravdepodobne zvýhodňovať kabergolin pred liečbou, u ktorej, je treba okradnúť Petra, aby bolo možné zaplatiť Pavlovi“ za kľudný nočný spánok.
III) Rovnako sa uvádza, že kabergolin môže byť výhodný na liečbu symptómov RLS oproti použitiu iných dopamínergných látok a agonistov dopamínu, ako je L-dopa, ktoré se môžu stať neúčinné vplyvom tolerancie pacienta na liečbu týmito látkami.
Tolerancia RLS pacientov môže byť opísaná ako adaptácia na liek. To znamená, že k potlačeniu symptómov je treba stále viac a viac látky, alebo že rovnaké množstvo látky znamená stále menšiu a menšiu úľavu od liečených prípadov. Tolerancia sa objavuje pri použití L-dopa u pacientov trpiacich RLS. Tolerancia lieku je obyčajne zrejmá od asi 3 až 6 mesiacov liečby. Tolerancia na L-dopa je obyčajná.
Na rozdiel od ostatných známych agonistov dopamínu poskytuje terapia kabergolínom dlho trvajúcu úľavu od symptómov RLS z nízkym výskytom tolerancie. To znamená, že účinná liečba môže sa udržovať bez veľkého nárastu množstva lieku, ktorý je nutné pacientovi podávať.
IV) Kabergolin poskytuje pacientom zlepšenie spánku v prípadoch abnormálneho priebehu spánku. Kabergolin je najmä vhodný na normalizovanie spánku pacientov s RLS. Mnoho pacientov s RLS má abnormálny charakter spánku a mnoho z najzávažnejších symptómov RLS zhoršuje spánok pacientov. Asi najväčším úžitkom kabergolínu je práve to, že dáva pacientom možnosť dobrého nočného spánku.
Kabergolin sa teda javí ako prípravok umožňujúci trvalú a účinnú liečbu, s vyhovujúcim a málo častým dávkovaním, bez nepríjemných vedľajších účinkov často sprevádzajúcich iné dopamínergné preparáty. Kabergolin môže sa často používať ako monoterapia, na rozdiel od nutnosti kombinácie iných dopamínergných látok, ako je to často uskutočňované. Pre niektorých pacientov je výhodnejšia kombinácia liekov. Uvádza sa tu použitie prípravkov, alebo liečby zahrnujúce kombináciu kabergolínu dopamínergných látok zahrnujúcich L-dopa a ďalšie dopamínergné agonisti uvedené v dokumente, včítane kapitoly doterajšieho stavu techniky, kombinácie liekov používaných vo farmakologicky prijateľných množstvách a výhodnejšie samotný kabergolin vo farmakologicky prijateľných množstvách uvedených vyššie pre kabergolin
- 16a pre L-dopa tak, ako sú obyčajne odborníkom v odbore podávané, ak sa použije L-dopa, alebo iné dopaminergné látky.
Očakávané výsledky
V 12-týžennom otvorenom pilotnom pokuse sa skúmal vplyv jednej večernej dávky kabergolínu na symptómy RLS, keď sa podával 9 pacientom a jeho výsledky sú tu uvedené. Pozri Stiasny K., Oertel W.H., Schuler P. (1998). Cabergolín v RLS, ENS, Nice, Abstrakt. K vyhodnoteniu účinnosti a tolerancie tohto dlho pôsobiaceho (Dl)/D2 agonistu, kabergolínu, (polčas > 65 hodín), sa skúmalo 9 pacientov, ktorí boli skôr neúspešne liečení a z časti sa u nich prejavilo zväčšenie po L-dopa v otvorenom pilotnom pokuse.
Účinnosť sa stanovila polysomnografiou subjektívnym odhadom. Všetci pacienti mali predchádzajúce skúsenosti s čiastočnou úľavou po L-dopa terapii (buď štandardnej, alebo v prípravku s pomalým uvoľňovaním) a z časti s vývojom zväčšenia po terapii pomocou L-dopa. Na začiatku pokusu boli všetci pacienti liečení domperídónom (20 mg TID trikrát denne) a 5 z nich bolo stále liečené pomocou L-dopa (400-800 mg). Na konci pokusu boli všetci pacienti na monoterapii kabergolínom (stredná dávka 2,1 mg, rozpätie 1 až 4 mg). Podávanie domperidónu bolo u všetkých pacientov zastavené pre výbornú znášanlivosť kabergolínu. Polysomnografická dáta ukázali signifikantné zníženie počtu periodických pohybov nôh (PLM) počas pobytu na lôžku, PLM prebudenie a PLM prebudenie. Celkový čas spánku sa predĺžil, zaspávanie sa skrátilo a efektivita spánku sa zvýšila. Všetci pacienti uviedli významnú úľavu, alebo vymiznutie RLS symptómov. Tieto výsledky ukazujú, že kabergolín v jednej večernej dávke je účinný a dobre tolerovaný pri liečbe syndrómu nekľudných nôh, najmä u pacientov s vážnou formou RLS a tých u ktorých sa vyvinulo zväčšenie po terapii L-dopa.
Navyše okrem ústupu symptómov RLS tu uvedeného existuje ďalší kladný efekt podávania kabergolínu pri liečbe RLS. Mnoho pacientov, ktorí užívali L-dopa, alebo L-dopa a inhibítor dopa-dekarboxylázy pocítili krátkodobú úľavu od symptómov RLS, cez zmieňovanú frekvenciu spontánnej reakcie a zväčšenia, ale rýchlo sa stali na liečbu „tolerantní“ a počas asi 6 mesiacov, alebo i menej už na liečbu vôbec nereagovali. To sa môže znázorniť na grafe vývoja úľavy od symptómov RLS v čase. Ako sa vzďaľujeme v čase k bodu 6 mesiacov od začiatku liečby, alebo ďalej môžeme pozorovať lineárny pokles úľavy od začiatku liečby do bodu 6 mesiacov alebo vyše. Prekvapujúco pri liečbe kabergolínom pozorujeme omnoho menší sklon čiary vyjadrujúcej pokles úľavy. Fakt, že nástup tolerancie chýba, je veľmi prekvapujúci a nečakäňý
- 17Kabergolín sa môže pri liečbe RLS podávať v rozmedzí dávok od 0,1, výhodnejšie 0,25 do 6 mg na osobu a deň, ešte výhodnejšie 1 až 4 mg na osobu deň a najlepšie 1 až 2 mg na osobu a deň. Kabergolín môže sa rovnako u niektorých pacientov podávať každý druhý deň v rovnakých dávkach, ako sú uvedené vyššie a i tak stále poskytuje úľavu od RLS.
Je tu tiež opísaný spôsob na prípravu liečiv vhodných na liečbu RLS. Tieto liečiva sa môžu pripraviť za použitia kabergolínu ako aktívnej látky spolu so štandardnými pomocnými látkami, vo forme a za prípravy známej odborníkom v odbore.
Kabergolín môžu užívať, tak ľudia, ktorí neboli doteraz na RLS nikdy liečení, ako aj tí. ktorí už boli predtým liečení inými prípravkami a to najmä tými, ktoré sú uvedené v kapitole Doterajší stav techniky. Kabergolín je najmä vhodný pre pacientov trpiacich symptómami choroby, ktorí už boli predtým liečení D2 agonistami, alebo L-dopa, alebo ktorí sú týmito zlúčeninami práve liečení.
RLS pacienti, ktorí zažívajú 2 až 8 periodických pohybov nôh (PLM) za hodinu počas spánku sú dobrými kandidátmi na terapiu kabergolínom a pacienti majúci 3 až 7, 4 alebo 5 PLM za hodinu sú výhodnými kandidátmi liečby týmto liekom.
Vyššie uvedený opis mal úplne opísať vynález a umožniť odborníkom v odbore ho prakticky využiť. Obvyklé varianty a kombinácie vynálezu s liečebnými postupmi uvedenými v kapitole Doterajší stav techniky sú predpokladané a tu opísané. Navyše je tu uvedený príklad ďalej ilustrujúci vynález. Opis poskytuje návod a očakávané výsledky pre ďalšie štúdie, ktoré sa mohli uskutočniť Bežné varianty tohto príkladu by mali byť odborníkovi v odbore zrejmé
Príklad uskutočnenia vynálezu
Po 2-týždennej počiatočnej perióde boli všetci pacienti liečení kabergolínom v 12 týždennom otvorenom pokuse. Okrem L-dopa všetci pacienti prestali užívať iné prípravky, o ktorých je známe, že majú pozitívny, alebo negatívny vplyv na RLS a to dva týždne pred základnou periódou (t.j. iné agonisti dopamínu, benzodiazepíny, opiáty, alebo iné psychotrópne látky). Pacienti, ktorí boli na terapii pomocou L-dopa buď túto terapiu ukončili, alebo pokračovali v terapii, alebo ju znižovali, alebo prerušili. Na odstránenie známych periférnych vedľajších účinkov dopamínergných látok, ako je nevoľnosť, vracanie, závrat a arteriálna hypotenzia, sa na začiatku podával domperídón (nie je dostupný v USA) a potom sa prípadne vynechal. Podávanie kabergolínu sa začalo na dávke 0,5 mg ako jedinej večernej dávke dve hodiny pred zaspatím a dávka sa zvyšovala v krokoch po 0,5 mg dokiaľ RLS so symptómami RLS, podľa pacientovho názoru, jasne nezlepšili, alebo nezmizli U pacientov liečených L-dopa bola dávka L-dopa
- 18postupne znižovaná a nakoniec ak to bolo možné, zastavená. Uskutočnila sa neurologická anamnéza, pozorovanie, elektrokardiogramy, rôntgen hrudi a polysomnografia. aby sa zabezpečilo, že sa splnili kritéria pokusu. Dve noci sa uskutočňovala PSG (včítane jednej noci adaptácie) na vyhodnotenie diagnózy a prijimacích/vylučovacích kritérií bez ohľadu či pacient užíva L-dopa alebo nie. Po 12-týždňoch liečby sa pacienti opäť jednu noc študovali v spánku v laboratóriu. Subjektívne hodnotenie sa vykonalo po 4, 8 a nakoniec po 12 týždňoch. Navyše sa pacienti monitorovali telefonickými otázkami, aby sa zistili akékoľvek nežiadúce účinky a zistilo, či je treba zvýšiť dávku sledovanej látky, znížiť dávku L-dopa a znížiť dávku domperidónu. Časový plán telefonátov a ich frekvencie sa líšili hlavne v závislosti na prítomnosti simultánnej terapie pomocou L-dopa.
Prijímacie kritéria: Pacient bol prijatý na test v prípade, že spĺňal minimálne diagnostické kritéria podľa medzinárodnej študijnej skupiny pre RLS. Po vyhodnotení klinických symptómov na začiatku pokusu sa pacienti podrobili polysomnografickému vyšetreniu bez akejkoľvek pre RLS špecifickej liečby okrem L-dopa. Pacienti boli prijatí, ak vykazovali viac než päť PLM za hodinu v nočných hodinách (PLM index) a index efektívnosti spánku bol menší než 85% (celková doba spánku na hodinu v čase spánku).
Vylučovacie kritéria: Pacienti so známkami akejkoľvek poruchy spánku na PSG, najmä syndrómom spánkovej apnoe (index respiračných porúch > 5 za hodinu celkového času spánku) sa vylúčili. Pacienti užívajúci neuroleptické, antidepresívne, alebo iné psychotrópne lieky, alebo trpiaci ďalšou vážnou (najmä pľúcnou fibrózou), alebo s podozrením na zneužívanie liekov sa rovnako vylúčili. Pacienti so zistenou, alebo očakávanou precitlivenosťou na deriváty ergotu a pacienti so signifikantnými klinickými zmenami pri rutinnom laboratórnom vyšetrení, rovnako sa neprijali. Rovnako sa neprijali tehotné, alebo dojčiace ženy, alebo ženy bez bezpečnej antikoncepcie.
Dávkovanie. Liek pre štúdiu bol k dispozícii v tabletách obsahujúcich 0,5 mg, 1 mg, alebo 2 mg kabergolínu (Cabaseril®, Pharmacia & Upjohn, Erlangen, Nemecko). Liek sa užíval dve hodiny pred časom spánku. Počiatočná dávka pozostávala z jednej 0,5 mg tablety. Pacienti mohli zvyšovať dávkovanie v krokoch po 0,5 mg v prípade, že mali pocit, že sa ich RLS symptómy včítane narušenia spánku nezlepšili dostatočne počas troch dni. Zvýšená dávka sa mohla prípadne znovu znížiť. Všetci pacienti na začiatku dostávali rovnako domperídón 20 mg trikrát denne.
- 19ktorý sa mohol postupne vysadiť a prípadne úplne vysadiť. Pacienti, ktorí sa liečili L-dopa, boli požiadaní, aby zároveň, ak je to možné, znižovali dávku L-dopa.
Polysomnografícké štúdie. Na začiatku štúdie a po 12 týždňoch sa vykonal počas jednej noci polysomnografický záznam (23 hod. až 7 hod. ráno) na vyhodnotenie prijímacích a vylučovacích kritérií na získanie primárnych a sekundárnych parametrov účinnosti. Štúdia zahrnovala sledovanie elektroencefalogramu (EEG) (C3-A2, C4-A1), elektrookulogramu, hradové EMG, EMG oboch predných holenných svalov a elektrokardiogram (ECG). Pri PSG sa využívala štandardná metodika podľa Pollmachera a Schultza. Na začiatku štúdie sa rovnako štandardnými metódami monitorovali respirácie, oronazálny tok vzduchu, respiračná námaha a nasýtenosť kyslíkom. Pomocou rôznych metód sa rovnako vyhodnocoval spánok. PLM sa započítali, pokiaľ boli súčasťou série aspoň štyroch následných pohybov a trvali 0,5 až 5 sekúnd v rozmedzí 4 až 90 sekúnd. PLM index sa vypočítal ako počet PLM výskytov za hodinu v čase spánku a index PLM prebudení ako počet PLM prebudení za hodinu celkovej doby spánku. Účinnosť spánku sa vypočítala ako celková doba spánku na hodinu pobytu na lôžku a začiatok spánku ako okamžik prvej periódy NREM 2 trvajúcej aspoň 3 minúty.
Subjektívne hodnotenie. Po každej noci pozorovania a pri každej návšteve, to je po 2. a 4. týždni pacienti hodnotili vážnosť symptómov (normálne až extrémne), účinky terapie sa hodnotili pomocou pacientovho celkového pocitu (celkový stav: omnoho horší - omnoho lepší), závažnosť symptómov RLS počas usínania, počas noci a počas dňa (stupnice: 0 = žiadne až 10 = veľmi silné) a kvalita spánku (veľmi neuspokojivý až veľmi uspokojivý). Navyše pacienti hodnotili kvalitu svojho života prejavujúci sa náladou a sťažnosťami počas uplynulého týždňa, pomocou modifikovanej Hamburskej vizuálnej analógovej stupnice. Pacienti rovnako vyplňovali spánkový denník a to pri každej návšteve a tu hodnotili nasledujúce symptómy: celkové hodnotenie spánku (veľmi špatná - veľmi špatná noc), usínanie, čas spánku, frekvencia prebudenia a nutkanie hýbať nohami v čase usínania, počas noci a počas dňa (stupnica: 0 = žiadne až 10 = veľmi silné).
Hodnotenie lekára. Lekári hodnotili vážnosť nemoci na začiatku (normálna až extrémna), celkové zlepšenie (celkový stav omnoho horší až omnoho lepší) a vedľajšie účinky pomocou Celkového klinického vplyvu (CGI).
-20Bezpečnosť. Bezpečnosť kabergolínu sa stanovila určením typu a frekvencie nežiaducich účinkov, klinicky významných zmien v laboratórnych dátach, alebo ECG a predčasného ukončení účasti v štúdii. Nežiadúce účinky sa klasifikovali ako vážne, alebo nevýznamné a charakterizovala sa ich intenzita, vzťah k užívaným liekom, frekvencia, priebeh a terapeutické zásahy.
Štatistická analýza. Štatistické vyhodnotenie uskutočnené ako intend-to-treat analýza pomocou deskriptívnej štatistiky.
Výsledky tohoto príkladu sú nasledujúce:
Subjekty. Deväť pacientov (sedem žien a dvaja muži, vek 54 ± 8,7, rozpätie 38,1 - 64,3 rokov) trpiacich idiopatickou RLS 23,1 ± 13,7 roku (rozpätie 5-47 roku). Skôr boli nie veľmi úspešne liečení pomocou L-dopa a to cez niekoľko pokusov. Pri vstupe do pokusu bolo päť pacientov liečených L-dopa s rozmedzím dávok od 400 až 800 mg. U všetkých sa vyvinula augmentácia po užívaní L-dopa. U zvyšných štyroch pacientov sa špecifická liečba na RLS zastavila na začiatku pokusu. Dva pacienti boli predtým liečení iným agonistom dopamínu, u jedného sa vyvinula vážna arteriálna hypotenzia po nízkych dávkach bromokriptínu (5 mg). Na začiatku pokusu lekár označil pacientov ako extrémne nemocní (2), veľmi nemocní (4) alebo zjavne nemocní (3).
Medikácia a dávkovanie. Na konci štúdie (rozmedzie 84 až 89 dni) boli všetci pacienti na monoterapii Kabergolínom (priemerná dávka 2,1 mg) s dávkami od 1,0 do 3,0 mg u 8 pacientov (1 mg u 2, 1,5 mg u 3, 2,5 mg u 1,3 mg u 1). Jeden pacient, ktorý vstúpil do štúdie s 800 mg Ldopa nakoniec užíval 4,0 mg Kabergolínu. Kabergolín sa podával večer medzi 7 a 9 hodinou. Všetci pacienti, ktorí pôvodne boli na terapii pomocou L-dopa, liečbu touto látkou počas štúdie prerušili. Domperidón bol pre dobrú znášanlivosť u všetkých pacientov zastavený.
Účinnosť. Polysomnografia: Analýza v dvoch prvých časových bodoch ukázala výbornú účinnosť Kabergolínu v porovnaní so začiatkom štúdie a to v nasledujúcich parametroch: 1) celkový počet PLM počas času na lôžku sa významne znížil z 195,8 ± 109,1 na 26,4 ± 40,2 a 2) celková doba spánku sa predĺžila o viac než jednu hodinu z 302,7 ± 50,7 minút na 379,4 + 59,8 minút. Sekundárne polysomnografické parametre účinnosti ukázali zvýšenie účinnosti spánku (z 63,1 ± 10,5% na 79,1 ± 12,5%) a doba usínania sa skrátila o takmer pol hodiny (z 42,4 ± 49,1 na 16,3 ± 22,8 minút). Ďalšie PLM parametre ukázali významné zníženie: PLM index (27,7 + 17,1 na 3,6 ±
-21 5,3), PLM budenia (51,7 ± 42,3 na 6,4 ± 11,2), index PLM budenia (10,4 ± 7,8 na 1,0 ± 1,7) a počet PLM prebudenia (9,6 ± 4,9 na 1,0 ± 2,0) (pozri tabuľku 1).
Subjektívne hodnotenie spánku a RLS: Pri monoterapii kabergolínom sa prejavy nemoci veľmi zlepšili, takže pacienti sami svoj stav hodnotili ako normálny (5), alebo na hranici normálnosti (2), len dvaja sa označili za stredne nemocných v porovnaní so začiatkom, keď sa pacienti hodnotili ako extrémne nemocní (2), veľmi nemocní (4), alebo značne nemocní (3). Celkový stav sa hodnotil ako o veľmi lepší (6), alebo omnoho lepší (3). Celkové hodnotenie vážnosti RLS v uplynulom týždni pred kontrolnou návštevou ukázalo, že sa symptómy RLS významne zlepšili počas usínania (4,9 ± 4,3 oproti 0,4 ± 0,7), počas noci (6,7 ± 2,7 oproti 1,6 ± 2,6) a počas dňa (5,1 ± 3,4 oproti 0,8 ± 1,7). Všetci pacienti oznamovali významný ústup, alebo naprosté vymiznutiu symptómov RLS. Na konci boli pacienti spokojnejší so svojim spánkom a to 2 veľmi spokojní, 4 značne, 1 stredne a len dvaja boli stredne nespokojní, čo môžeme porovnať so začiatkom experimentu, kedy pacienti boli veľmi (1), značne (6), alebo stredne (2) nespokojní so svojim spánkom.
V záznamoch o spánku sa celková kvalita predchádzajúcej noci hodnotila na konci štúdie ako omnoho vyššia (6,9) než na začiatku (3,9), na stupnici 0 veľmi špatná až 10 veľmi dobrá. Pacienti rovnako pri terapii kabergolínom museli menej často vstávať (0,6 krát) oproti (2,1 krát za noc) na začiatku.
Subjektívne hodnotenie kvality života: Hamburské vizuálne analógové stupnice môžu sa rozdeliť na šesť stupníc merajúcich životné uspokojenie a šesť merajúcich negatívne pocity a sťažnosti. Pacienti hodnotili kvalitu svojho života omnoho lepšie, než na začiatku štúdie v štyroch respektíve piatich stupniciach.
Lekárske hodnotenie závažnosti RLS. Lekárske hodnotenie ukázalo po liečbe kabergolínom významné celkové zlepšenie. Celkový stav pacientov sa hodnotil ako o oveľa lepší (5), lepší (3) a o trochu lepší (1).
Bezpečnosť. Nežiadúce účinky: Zaznamenalo sa celkom 8 nežiadúcich prejavov pravdepodobne majúcich vzťah k študovanej látke, ktoré sa zaznamenali u 5 pacientov. Pravdepodobné vedľajšie účinky boli závrat (2), točení hlavy (2), bolesť hlavy (2), hnačka (1) a nevoľnosť (1), čo neskoršie viedlo k prechodnému zníženiu dávky kabergolínu. Nezistili sa žiadne vážne nežiadúce účinky a ani jeden pacient štúdiu neopustil. Všetky nežiadúce účinky boli prechodné a hodnotené ako slabé
-22až stredné. Nezistili sa žiadne významné zmeny v laboratórnych dátach, alebo v EEG. Nakoľko bola celková znášanlivosť výborná, mohli všetci pacienti vypúšťať a nakoniec úplne prestať užívať domperidón
Diskusia: Výsledky tohoto otvoreného pilotného pokusu ukázali, a to prvýkrát, že dlho pôsobiaci (Dl)/D2 agonista dopamínu kabergolín je veľmi účinný a dobre znášaný pri liečbe syndrómu nekľudných nôh. Výsledkom 12-týždenného obdobia liečby jednou večernou dávkou od 1 do 4 mg (priemer 2,1 mg) kabergolínu bol úplný, alebo významný ústup symptómov RLS a značné vylepšenie subjektívnych a objektívnych parametrov spánku u všetkých pacientov, ktorí boli predtým nedostatočne liečení pomocou L-dopa. U dvoch pacientov nastal úplný ústup symptómov RLS a zlepšenie kvality spánku, tí ale boli stále stredne nespojní s kvalitou spánku Zníženie dávok kabergolínu by mohlo u týchto pacientov ďalej zlepšiť spánok bez zhoršenia symptómov RLS, čo sa dá predpokladať na základe dobre známych vedľajších účinkov agonistov dopamínu. Zväčšenie symptómov RLS spôsobená L-dopa sa po podávaní kabergolínu upravilo u všetkých našich pacientov. Kvôli dobrej znášanlivosti sa u všetkých pacientov domperidón vypustil a nakoniec úplne vysadil. Nevyskytli sa závažné nežiadúce účinky a žiadni z pacientov neprerušil štúdiu pre tieto vedľajšie účinky. Navyše sa nepozorovalo žiadne periférne, alebo iné dopamínergné vedľajšie účinky pri monoterapii kabergolínom (4 mg).
Niekoľko súčasných štúdií využívajúcich dvojito slepých pokusov ukazovalo, že L-dopa predstavuje účinnú liečbu syndrómu nekľudných nôh, a preto rastie jeho prijímanie ako liečba prvej voľby v prípade RLS. Pre svoju krátku dobu života (2 až 4 hodiny) liekové formy s normálnym uvoľňovaním nepokrývajú terapeuticky celú noc. Je snaha riešiť tento problém prípravkami s postupným uvoľňovaním L-dopa. Terapiu pomocou L-dopa môžu ďalej komplikovať, a to najmä u pacientov z ťažkou formou RLS ďalšie závažné problémy. Je to relatívne krátka doba liečby, počas ktorej u našich pacientov sa nepozorovala augmentácia. Hoci náš súbor pacientov je obmedzený naše výsledky ukazujú, že 1) kabergolín je účinný pri liečbe RLS, 2) že je rovnako účinný pre pacientov s ťažkou formou RLS a predovšetkým 3) že je účinný u pacientov, u ktorých sa vyvinula augmentácia po liečbe pomocou L-dopa.
Kabergolín je prvou chemickou látkou, ktorá vykazuje 24 hodinový účinok pri liečbe RLS.
Tabuľka 1: Výsledky polysomnograíie na začiatku (päť z deviatich pacientov bolo na terapii pomocou L-dopa) a na konci monoterapie kabergolínom
| Na začiatku | 12 týden | |
| Doba usínania (min) | 42,4 ±49,1 | 16,3 ±22,8 |
| Celková doba spánku (min) | 302,7 ± 50,7 | 379,4 ± 59,8 |
| Efektivita spánku (%) | 63,1 ± 10,5 | 79,1 ± 12,5 |
| Počet PLM | 195,8 ±109,1 | 26,4 ± 40,2 |
| PLM index | 27,7 ± 17,1 | 3,6 ±5,3 |
| PLM budenia | 51,7 ±42,3 | 6,4 ±11,2 |
| index PLM budenia | 10,4 ± 7,8 | 1,0 ±1,7 |
| PLM prebudenia | 9,6 ±4,9 | 1,0 ±2,0 |
W tw-0o
Claims (28)
1. Spôsob liečby syndrómu nekľudných nôh u pacientov trpiacich syndrómom nekľudných nôh. ktorí potrebujú účinnú liečbu, zahrnujúcu podávanie účinného množstva kabergolínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
•
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dávka kabergolínu je asi 0,1 až 6 mg na pacienta a podanie, v prípade potreby.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že dávka kabergolínu sa podáva raz za deň.
4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že dávka kabergolínu sa podáva 4 krát alebo 5 krát za týždeň v množstve asi 0,25 až 6 mg na jedno podanie.
5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že dávka kabergolínu sa podáva 2 krát alebo 3 za týždeň v množstve asi 0,25 až 6 mg na jedno podanie.
6. Zpusob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že dávka kabergolínu sa podáva raz za týždeň v množstve 0,25 až 6 mg na jedno podanie.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dávka kabergolínu je 0,25 až 4 mg/deň.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dávka kabergolínu je 0,25 až 2 mg/deň.
9. Spôsob liečby syndrómu nekľudných nôh u pacientov trpiacich syndrómom nekľudných nôh, predtým alebo práve liečených jednou alebo viac látkami vybranými zo skupiny: agonista . dopamínu, benzodiazepín, alebo psychotrópne látky, zahrnujúce podávanie účinného množstva kabergolínu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že predtým alebo práve prebiehajúca liečba spočívala v podávaní agonistov dopamínu a dávka kabergolínu je 0,1 až 6 mg/deň.
11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že agonista dopamínu je L-dopa
-2512. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že dávka kabergolinu je 0,25 až 4 mg/deň.
13. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že predtým alebo práve prebiehajúca liečba spočívala v podávaní benzodiazepínov a dávka kabergolinu je 0,25 až 4 mg/deň.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že benzodiazepínom je klonazepam (Klonopin).
15. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že predtým alebo práve prebiehajúca liečba spočívala v podávaní psychotrópnych látok, kde psychotrópnou látkou je opiát a dávka kabergolinu je 0,1 až 4 mg/deň.
16. Spôsob liečby syndrómu nekľudných nôh u pacientov trpiacich syndrómom nekľudných nôh, alebo sa zdá, že je pacient vnímavý k augmentácii alebo efekt spontánnej reakcie, ako následok predchádzajúcej liečby RLS, pričom predchádzajúca liečba spočívala v podávaní jednej alebo viac látok vybraných zo skupiny: agonista dopamínu, benzodiazepín, alebo psychotrópnych látok, zahrnujúcej podávanie účinného množstva kabergolinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
17. Spôsob liečby pacientov, ktorí zle spí, zahrnujúci podávanie účinného množstva kabergolinu, alebo jeho farmaceutický prijateľných solí.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že pacienti majú abnormálny charakter spánku, merané pomocou štandardných testov spánku.
19. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo kabergolinu je 0,25 až 5 mg na pacienta/deň.
20. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že predtým alebo práve prebiehajúca liečba spočívala v podávání agonistov dopamínu, pričom agonistom dopamínu bola L-dopa a účinné množstvo kabergolinu alebo jeho soli je 0,25 až 4 mg na pacienta/deň.
-2621. Spôsob liečby syndrómu nekľudných nôh u pacientov trpiacich syndrómom nekľudných nôh, kde sa u týchto pacientov vyvinula tolerancia k predchádzajúcej liečbe syndrómu nekľudných nôh. pričom predchádzajúca liečba spočívala v podávaní jednej, alebo viacerých látok vybraných zo skupiny; agonista dopamínu, benzodiazepínu, alebo psychotrópnych látok, zahrnujúcej podávanie účinného množstva kabergolínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že predtým alebo práve prebiehajúca liečba spočívala v podávaní agonistov dopamínu, pričom agonistom dopamínu je L-dopa a účinné množstvo kabergolínu, alebo jeho soli je 0,1 až 4 mg na pacienta/deň.
23. Spôsob liečby syndrómu nekľudných nôh u pacientov trpiacich syndrómom nekľudných nôh, ktorí potrebujú účinnú liečbu, zahrnujúcu podávanie účinného množstva kabergolínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v kombinácii s účinným množstvom L-dopa alebo jeho farmakologicky prijateľných solí.
24. Raz za deň uskutočňovaný spôsob liečby syndrómu nekľudných nôh u pacientov trpiacich syndrómom nekľudných nôh, ktorí potrebujú účinnú liečbu, zahrnujúci podávanie účinného množstva kabergolínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli pacientom a to raz denne.
25. Spôsob liečby syndrómu nekľudných nôh u pacientov trpiacich syndrómom nekľudných nôh, ktorí potrebujú účinnú liečbu, zahrnujúcu podávanie účinného množstva kabergolínu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ale bez podávania ďalšej dopaminergnej látky.
26. Spôsob liečby syndrómu nekľudných nôh u pacientov trpiacich syndrómom nekľudných nôh, ktorí potrebujú účinnú liečbu, zahrnujúcu len podávanie účinného množstva kabergolínu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
27. Akákoľvek liečba podľa nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že kabergolín je pacientovi podávaný raz za deň.
28. Akákoľvek liečba podľa nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že kabergolín je pacientovi podávaný každý druhý deň.
-2729. Akákoľvek liečba podľa nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že kabergolín je pacientovi podávaný asi 2krát až 3 krát za týždeň.
30. Použitie kabergolinu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí na výrobu liekov na liečbu syndrómu nekľudných nôh a pre ktorékoľvek vyššie uvedené symptómy syndrómu nekľudných nôh.
31. Farmaceutická kompozícia na liečbu syndrómu nekľudných nôh a na ktorékoľvek vyššie uvedené symptómy syndrómu nekľudných nôh, obsahujúca kabergolín a jeho farmaceutický prijateľné soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7963998P | 1998-03-27 | 1998-03-27 | |
| PCT/US1999/004269 WO1999048484A2 (en) | 1998-03-27 | 1999-03-24 | Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13312000A3 true SK13312000A3 (sk) | 2001-05-10 |
Family
ID=22151836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1331-2000A SK13312000A3 (sk) | 1998-03-27 | 1999-03-24 | Použitie kabergolínu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114326A (sk) |
| EP (1) | EP1066038B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002507562A (sk) |
| KR (1) | KR100597517B1 (sk) |
| CN (1) | CN1303286A (sk) |
| AT (1) | ATE313326T1 (sk) |
| AU (1) | AU747751B2 (sk) |
| BR (1) | BR9908953A (sk) |
| CA (1) | CA2320204A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ297284B6 (sk) |
| DE (1) | DE69929041T2 (sk) |
| DK (1) | DK1066038T3 (sk) |
| EA (1) | EA002554B1 (sk) |
| ES (1) | ES2255255T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0101954A3 (sk) |
| IL (1) | IL138522A0 (sk) |
| NO (1) | NO20004799L (sk) |
| NZ (1) | NZ507176A (sk) |
| PL (1) | PL343593A1 (sk) |
| SK (1) | SK13312000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200002759T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999048484A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200004452B (sk) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| PT2266564E (pt) | 1997-12-22 | 2013-06-20 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide |
| US6477408B1 (en) * | 2000-03-07 | 2002-11-05 | Northwestern University | Analysis of muscular activity in neonatal animals to screen for mutations and/or drugs that alter sleep and wake states |
| GB0007308D0 (en) | 2000-03-24 | 2000-05-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing crystalline form | of cabergoline |
| GB0007309D0 (en) * | 2000-03-24 | 2000-05-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Crystalline form V|| of cabergoline |
| US6426713B1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-07-30 | Cirrus Logic, Inc. | Independent control of calibration registers in a multi channel A-D converter |
| DE10043321B4 (de) * | 2000-08-24 | 2005-07-28 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, zur Behandlung und Prävention des prämenstruellen Syndroms und zur Lactationshemmung |
| DE10053397A1 (de) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| AR031152A1 (es) * | 2000-10-31 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas |
| DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US20020123503A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-09-05 | Malcolm Ross | Cabergoline pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| ES2319265T3 (es) * | 2001-03-30 | 2009-05-06 | Toray Industries, Inc. | Farmacos para el sindrome de piernas inquietas. |
| WO2002092060A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| US20030134844A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-07-17 | Pfizer Inc. | Nicontinic acetylcholine receptor antagonists in the treatment of restless legs syndrome |
| US20030176822A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-18 | Morgenlander Joel C. | Method of treating restless leg syndrome |
| PT2425821T (pt) * | 2002-04-05 | 2017-08-23 | Mundipharma Farmacêutica Lda | Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| WO2004019949A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Adenosine a2a receptor antagonists for treating restless legs syndrome or related disorders |
| SG146643A1 (en) | 2003-09-17 | 2008-10-30 | Xenoport Inc | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
| KR20060030175A (ko) * | 2004-10-05 | 2006-04-10 | 경북대학교 산학협력단 | 무정위성 운동 치료용 약학조성물 |
| EP3228308A1 (en) * | 2005-01-28 | 2017-10-11 | Euro-Celtique S.A. | Alcohol resistant dosage forms |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
| PT1984344E (pt) * | 2005-12-29 | 2012-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Derivados de aminoácidos multicíclicos e métodos para a sua utilização |
| AU2007235517B2 (en) * | 2006-04-03 | 2013-01-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of Restless Legs Syndrome |
| WO2008046149A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Biologic Health Solutions Pty Ltd | Herbal compositions for the prevention or treatment of restless leg syndrome |
| EP1952813A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-06 | Ferring International Center S.A. | Medicament for the treatment of endometriosis |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| US7939665B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-05-10 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient process for the preparation of cabergoline and its intermediates |
| EP2067780A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-10 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
| ES2706407T3 (es) | 2009-03-10 | 2019-03-28 | Euro Celtique Sa | Composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona |
| DK2413912T3 (da) | 2009-04-01 | 2019-06-17 | Bial Portela & Ca Sa | Farmaceutiske formuleringer, der omfatter nitrocatecholderivater, og metoder til fremstilling deraf |
| US8690933B2 (en) * | 2009-08-31 | 2014-04-08 | Brigham Young University | System and method for treating symptoms of restless legs syndrome |
| NZ716267A (en) | 2013-07-23 | 2017-05-26 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| PL232974B1 (pl) * | 2015-12-09 | 2019-08-30 | Ofta Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Zastosowanie agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2 w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń |
| US11103691B2 (en) | 2019-10-03 | 2021-08-31 | Noctrix Health, Inc. | Peripheral nerve stimulation for restless legs syndrome |
| JP7159169B2 (ja) | 2017-01-05 | 2022-10-24 | ノクトリックス ヘルス インコーポレイテッド | レストレスレッグス症候群または過活動神経治療 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526892A (en) * | 1981-03-03 | 1985-07-02 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas |
| US5496836A (en) * | 1994-05-05 | 1996-03-05 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Use of famotidine and related compounds in the treatment of movement disorders |
-
1999
- 1999-03-24 IL IL13852299A patent/IL138522A0/xx unknown
- 1999-03-24 AT AT99914882T patent/ATE313326T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 PL PL99343593A patent/PL343593A1/xx unknown
- 1999-03-24 WO PCT/US1999/004269 patent/WO1999048484A2/en active IP Right Grant
- 1999-03-24 ES ES99914882T patent/ES2255255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 EP EP99914882A patent/EP1066038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DK DK99914882T patent/DK1066038T3/da active
- 1999-03-24 CA CA002320204A patent/CA2320204A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-24 EA EA200000994A patent/EA002554B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 BR BR9908953-0A patent/BR9908953A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 US US09/275,739 patent/US6114326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 JP JP2000537534A patent/JP2002507562A/ja active Pending
- 1999-03-24 SK SK1331-2000A patent/SK13312000A3/sk unknown
- 1999-03-24 TR TR2000/02759T patent/TR200002759T2/xx unknown
- 1999-03-24 DE DE69929041T patent/DE69929041T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 KR KR1020007010666A patent/KR100597517B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 AU AU33531/99A patent/AU747751B2/en not_active Ceased
- 1999-03-24 CZ CZ20003419A patent/CZ297284B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 HU HU0101954A patent/HUP0101954A3/hu unknown
- 1999-03-24 CN CN99803305A patent/CN1303286A/zh active Pending
- 1999-03-24 NZ NZ507176A patent/NZ507176A/en unknown
-
2000
- 2000-08-28 ZA ZA200004452A patent/ZA200004452B/xx unknown
- 2000-09-26 NO NO20004799A patent/NO20004799L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2320204A1 (en) | 1999-09-30 |
| HUP0101954A2 (hu) | 2001-12-28 |
| AU3353199A (en) | 1999-10-18 |
| CZ297284B6 (cs) | 2006-10-11 |
| WO1999048484A2 (en) | 1999-09-30 |
| DE69929041D1 (de) | 2006-01-26 |
| PL343593A1 (en) | 2001-08-27 |
| WO1999048484A3 (en) | 1999-11-25 |
| ATE313326T1 (de) | 2006-01-15 |
| TR200002759T2 (tr) | 2001-02-21 |
| KR20010052222A (ko) | 2001-06-25 |
| US6114326A (en) | 2000-09-05 |
| CN1303286A (zh) | 2001-07-11 |
| ZA200004452B (en) | 2002-02-27 |
| EA002554B1 (ru) | 2002-06-27 |
| EA200000994A1 (ru) | 2001-02-26 |
| NZ507176A (en) | 2003-09-26 |
| NO20004799L (no) | 2000-10-11 |
| BR9908953A (pt) | 2000-12-05 |
| EP1066038B1 (en) | 2005-12-21 |
| EP1066038A2 (en) | 2001-01-10 |
| JP2002507562A (ja) | 2002-03-12 |
| DE69929041T2 (de) | 2006-07-20 |
| CZ20003419A3 (cs) | 2002-01-16 |
| AU747751B2 (en) | 2002-05-23 |
| IL138522A0 (en) | 2001-10-31 |
| DK1066038T3 (da) | 2006-04-24 |
| HUP0101954A3 (en) | 2002-09-30 |
| KR100597517B1 (ko) | 2006-07-10 |
| ES2255255T3 (es) | 2006-06-16 |
| NO20004799D0 (no) | 2000-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13312000A3 (sk) | Použitie kabergolínu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh | |
| Wetter et al. | Restless legs and periodic leg movements in sleep syndromes | |
| Wagner et al. | Randomized, double-blind, placebo-controlled study of clonidine in restless legs syndrome | |
| Herman et al. | Naltrexone decreases self‐injurious behavior | |
| Walters et al. | Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo | |
| TWI326214B (en) | Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders | |
| Shelton et al. | Comparative effects of modafinil and amphetamine on daytime sleepiness and cataplexy of narcoleptic dogs | |
| JP2010504926A (ja) | 痛みの治療のための混合されたＯＲＬ１／μ−アゴニスト | |
| EP1503755A1 (en) | Zonisamide use in obesity and eating disorders | |
| US20220023316A1 (en) | Methods for the treatment of depression | |
| EA016007B1 (ru) | Лечение болезни паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол алкиламиновых лигандов гистаминовых н-рецепторов | |
| KRUEGER | Restless legs syndrome and periodic movements of sleep | |
| WO2000025821A1 (en) | Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and corresponding means | |
| Folks et al. | Sedative hypnotics and sleep | |
| JP2003521487A (ja) | ミオパシー関連性の覚醒障害を矯正することが意図される医薬品を製造するためのモダフィニルの使用 | |
| CN117715641A (zh) | 用神经活性类固醇进行治疗的方法 | |
| US4992443A (en) | Method of treating motion sickness | |
| LIEBERMAN et al. | Neuromuscular effects of monoamine oxidase inhibitors | |
| EP1477168A1 (en) | Use of cabergoline in the treatment of restless leg syndrome | |
| MXPA00009395A (en) | Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome | |
| Tatlow et al. | The clinical effects of chlorpromazine on dyskinesia | |
| Phero | Pharmacotherapy for chronic facial pain | |
| Williams | Tramadol hydrochloride: something new in oral analgesic therapy | |
| Fantini et al. | Sleep and violence | |
| Harris | Extrapyramidal Side Effects |