JP2010504926A - 痛みの治療のための混合されたORL1/μ−アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
疼痛は、赤色化、腫れ、過熱及び機能障害の他に、炎症の主要な5つの症状のひとつとして生じる。炎症現象は疼痛の発生の最も重要なメカニズムに属する。この典型的な炎症性痛は、ブラジキニン、ヒスタミン及びプロスタグランジンの放出により、組織の酸性化及び侵害受容器への浸出物の加圧を伴い引き起こされる。痛覚は、他の感覚とは異なり順応作用を受けない。むしろ、進行する疼痛刺激は、後続する刺激の処理を増感の意味で強めてしまうことがある。これにより、例えば炎症を起こした組織中での侵害受容器の長期間持続する活性化により、痛み刺激の中枢神経系への流入が増加し、中枢シナプスでの持続的な増感現象が生じる。この中枢の増感現象は、自発的活性の増加及び中枢ニューロンの刺激応答の増強を引き起こし、その受容領域が同様に拡大する(非特許文献4:Coderre et al.著, Pain 1993, 52, 259-285)。中枢ニューロンの応答挙動のこのような変化は、炎症を起こした組織について典型的な自発的痛み及び痛覚過敏(有害刺激に関して疼痛感覚の増大)を引き起こすことがある(非特許文献6:Yaksh et al.著, PNAS 1999, 96, 7680-7686)。
神経障害性痛は、末梢神経が機械的、代謝的又は炎症的に損傷される場合に生じる。この場合に生じる疼痛症状は、主に自発的疼痛、痛覚過敏及びアロディニア(痛みは既に非有害刺激によっても引き起こされる)の発生により特徴付けられる。これらの障害の結果として、Na+チャンネルの発現の増加、及びそれによる障害された軸索及びその隣接軸索中での自発的活性が生じる(非特許文献8:England et al.著, Neurology 1996, 47, 272-276)。前記ニューロンの興奮性は向上し、前記ニューロンは高められた放電回数で有する到達する刺激に応答する。痛み敏感性の増大が生じ、これが痛覚過敏及び自発的痛みの発生を引き起こす(非特許文献9:Baron著, Clin. J. Pain 2000;16 (2 Suppl), 12-20)。
100年を越える以前から、高い痛み感覚がオピオイド禁断症状に属することが公知である。今日では、痛み症状の出現はオピオイド禁断の診断のための基準に属する(非特許文献11:Angst et al著, Anesthesiology 2006, 104, 570-587)。動物及びヒトに関する膨大な数の研究は、所定の場合にμ−オピオイドが痛み感覚における変化を引き起こすことができ、この変化が感覚過敏(痛みを伴う刺激の後の高められた痛み強度の感覚)を引き起こすことを示している。これらの研究は、短期間のオピオイド投与でも、慢性的なオピオイド投与でも、オピオイドにより誘導された痛覚過敏の症状が生じることを示す(非特許文献12:Pud et al著, Drug and Alcohol Dependence 2006, 218-223)。例えば、高いオピオイド割合を用いた麻酔を受けた患者は、催眠剤麻酔を用いた患者と比較して、術後に約3倍量のオピオイドを必要とすることは公知である。この明らかな効果はμ−オピオイドのより安全な使用を同様に制限する、それというのもそれにより必要な用量の増加の際に、副作用、例えば呼吸抑制が大きな意味を有するためである。しかしながら、オピオイドなしでの強い痛みの治療は今日では考えられないため、既に自発的に患者に高い痛み強度を引き起こさない医薬の切実な必要性が生じる。
痛みの治療のために使用されるμ−オピオイド、例えばモルフィン及びフェンタニルは依存症の可能性を有する。多くの場合、この医薬をやめた場合に禁断症状が生じる。μ−オピオイドのこの副作用により、この極めて効果的な痛みの治療剤の利用が著しく制限される、それというのも依存症の恐れからμ−オピオイドは強い痛みの場合でもしばしば処方されないか又は服用されないためである。従って、極めて効果的であり、かつμ−オピオイドと比較して依存症の可能性が低い痛みの治療剤の切実な必要性が生じる。
a) 神経障害性痛
典型的なμ−アゴニストとは反対に、意外にも0.1〜30、有利に20までの範囲内の混合されたORL1/μ−アゴニストの場合には、神経障害性痛モデルにおける鎮痛についての有効性の明らかな向上を観察することができる。拮抗作用試験において、前記ORL1−成分は混合されたORL1/μ−アゴニストの場合に鎮痛作用についての直接的寄与が提供されることが示された(図3)。ORL1/μ−割合が0.5(化合物A4)の物質とモルフィンとの未処理の動物及び神経障害性の動物における直接的比較は、ニューロパシーの形成によりモルフィンの有効性は低下する(このことは臨床的事象と一致する)が、混合されたアゴニストについては増加する傾向を示す(図5、5a、6、6a)。
他の利点は、本発明の範囲内で混合されたORL1/μ−アゴニストが抗侵害受容効果と抗アロディニア効果との分離により示される。いわゆるアロディニアの場合に、関係のない身体領域で確かに痛みを伴わない刺激(例えば接触、温熱刺激、寒冷刺激)により痛みが引き起こされる。この機械的アロディニアは、帯状ヘルペス後の神経痛の際に典型的であり、この寒冷アロディニアは心的外傷後神経損傷及びいくつかの多発性ニューロパシーの場合に頻繁に生じる。特に糖尿病によるニューロパシーの場合には、機械的アロディニアの発症が典型的である(Calcutt及びChaplan著, Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 1478-1482)。
1.) 意外にも、A4のこの有効性は他の神経障害性痛の形態の場合よりもさらに良好であり、かつ
2.) A4の抗痛覚過敏作用は、抗侵害受容作用を引き起こさない用量範囲においても既に存在し(図26)、ひいては急性痛敏感性に不利な影響を与えずに多発性神経障害性痛の軽減を可能にすることを意味する。
2種のin-vivo-モデル(脊髄損傷されたラットに関するシングル−モーターユニット誘導及びCFA**により誘導された痛覚過敏)において、慢性炎症の後で混合されたORL1/μ−アゴニストの有効性が高められたことを示すことができた。
ラットにおいて、炎症を誘導した後の24時間に、A4(ORL1/μ割合 1:2、図9及び10)及びA11(ORL1:μ割合 20:1)の抗侵害受容作用は炎症前の値と比較して明らかに高められていることが観察される。μ−アゴニストのモルフィンのこの抗侵害受容作用は、それに対して炎症後にはより弱い傾向を示す。(図11及び11a)。このことは、慢性炎症後に、混合されたORL1/μ−アゴニストの有効性は高められるが、純粋なμ−アゴニストはそれに対して高められないことを示す。
慢性炎症性痛に対するモデルにおいて、CFAの注射により後ろ脚の炎症を誘導させた。炎症を誘導させた後の1h、3h、24h及び4日後に、触覚性痛覚過敏及び痛覚を測定した。モルフィンは全体の調査期間にわたり軽度に低下する抗痛覚過敏作用又は同じに維持される抗侵害受容作用を示したが、A4の抗痛覚過敏作用及び抗侵害受容作用は24hにわたり増加した。この効果は少なくとも4日間安定である(図12及び12a)。このことは、神経障害性痛の際の刺激に対してと同様に、混合されたORL1/μ−アゴニストが、急性痛の鎮痛の場合と比較して炎症性痛の場合の鎮痛の明らかな作用の強化により優れていることを示す。
カラシ油により誘導された非神経性の内臓性炎症のマウスにおける伝達されたアロディニア及び伝達された痛覚過敏についてのモデルにおけるA4及びフェンタニルの比較試験は、両方の疼痛パラメータに対して、純粋なμ−オピオイドと比較して混合されたORL1/μ−アゴニストの有意に高められた有効性を示した。A4の鎮痛についての有効性は、2つの試験した疼痛パラメータに関して、急性痛での鎮痛についての有効性よりも約6倍〜7倍高められる。これに対して、内臓性炎症性痛におけるフェンタニルの鎮痛についての有効性は、急性痛の場合よりも低い。このことは同様に、神経障害性痛の際の刺激に対してと同様に、内臓性炎症性痛の場合に混合されたORL1/μ−アゴニストが、急性痛と比較して鎮痛の明らかな作用の強化により優れていることを示す。これらの化合物は、従って減少された副作用の他に、純粋なμ−オピオイドと比較して炎症性痛における改善された有効性も示す。
0.1〜30、有利に0.1〜20のORL1:μ−割合を有するこの混合されたORL1/μ−アゴニストは、i.v.投与後に多様な急性痛モデル及び種類において完全な有効性を示す。ラットについても、マウスについても(テールフリック、図13)前記効果を示すことができた。
オピオイドにより誘導された痛覚過敏
オピオイドの慢性的な投与は、痛みのある患者において痛覚過敏を引き起こす(Chu et al.著 2006, J. Pain 7:43-48参照)。同様の現象が、急性の投与後に禁断症状の形でも生じる(Angst et al.著 2003, Pain 106:49-57)。動物モデルにおいて、純粋なμ−オピオイドは急性の投与後に過渡的な痛覚過敏を誘導し、これは例えばソフト−テールフリックモデルにおいて過渡的「前侵害受容」期間として検出することができる。
マウスに関するナロキソンにより誘導された禁断飛び跳ね行動において、μ−成分よりも10分の1未満の弱いORL−1成分を有する化合物は、禁断飛び跳ね行動を抑制することを示すことができた。より弱いORL1−成分を有する化合物は、それに対して禁断飛び跳ね行動を引き起こした。「禁断飛び跳ね行動」試験の場合に、マウスは定義された時間にわたり数回試験物質で処理された。μ−オピオイドの場合には、この期間内に身体的依存性が達成された。この治療の完了時に、ナロキソン、μ−アンタゴニストの投与によりオピオイドの作用は突然高められる。身体的依存性が現れた場合にマウスは、飛び跳ね行動の形態を表す特徴的な禁断症状を示す(Saelens JK著, Arch Int Pharmacodyn 190: 213-218, 1971)。
混合されたORL1/μ−アゴニストは、純粋なμ−アゴニストと同様に、ラットの場合に場所条件付け(Platzkonditionierung)を引き起こす。場所嗜好性の誘導のための閾値用量は純粋なμ−オピオイド(B1、B3〜B6の実施例に関して)の場合に鎮痛作用の半値有効用量を明らかに下回るが、前記閾値用量は他方で混合されたORL1/μ−アゴニスト(A4、A7及びA6の実施例に関して)の場合に鎮痛作用の半値有効用量の範囲内にあるかもしくはそれを上回る(図21)。このことは、混合されたORL1/μ−アゴニストが純粋なμ−オピオイドと比較して減少された中毒能力を有することを意味する。
μ−媒介された呼吸抑制は、混合されたORL1/μ−アゴニストの場合に明らかに軽減される。この急性の呼吸抑制作用は、完全な鎮痛作用用量でも鎮痛閾値用量でもラットに関して動脈血液のpCO2の上昇として測定された。
(1) 前記呼吸抑制は、A4とB11との実施例のORL1成分の拮抗作用の後で明らかに強化され(約70%)、かつ
(2) 前記呼吸抑制は、引き続くナロキソンを用いたμ−拮抗作用により完全に抑制される(図18)ことが示された。
一方で減少されたμ−ORにより媒介された呼吸抑制に基づき、及び他方で神経障害性痛の場合に高められた有効性に基づき、混合されたORL1/μ−アゴニストは純粋なμ−オピオイドと比較して明らかに拡大された安全間隔により優れている。動脈のpCO2の上昇についての閾値用量(ED10)は、実施例A1、A5、A7、A6及びA4に関して示された本発明による特性を有する混合されたORL1/μ−アゴニストについて、神経障害性痛において半値有効用量(ED50)の約3倍〜20倍上回る(図20)。このことは、特に慢性痛症状の場合に可能なオピオイド性副作用までの間隔は、一方で本発明による特性を有する化合物の高められた有効性に基づきかつ他方で抗オピオイド成分の有効性に基づき、μ型の副作用が治療的範囲において同じ有効性の場合に比較的低減されて生じる程度に大きいことを意味する。
- 慢性痛の場合の、特に神経障害性痛の場合の及び炎症性痛の場合の作用の強化
- 急性痛の場合の同等の有効性の場合に明らかに低減された副作用、例えば呼吸抑制、禁断/中毒及びオピオイドにより誘導される痛覚過敏を示す。
本発明による結合プロフィールを示さない化合物は、少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性を有し、かつヒトORL−1−レセプターに対する親和性を有し、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記親和性ORL1/μの割合が0.1〜30、有利に0.1〜20であり、従って、本発明による特性を有する代謝物を形成することができる。このことは、前記代謝物のKi値の測定により確認することができる。従って、本発明の主題は、少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性を有し、かつヒトORL−1−レセプターに対する親和性を有し、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記親和性ORL1/μの割合が0.1〜30、有利に0.1〜20であり、有効性について及び/又はμ型の副作用の低減についての寄与が拮抗作用試験により検出することができる代謝物を形成する化合物の使用でもある。
例えば選択的μ−アゴニストは部分的に選択されたORL1−アゴニストに代謝され、この生じる混合物が本発明による特性を有する、つまり1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義されたORL1/μの割合が0.1〜30であり、かつヒトのμ−オピオイド−レセプターに関するKi値は少なくとも100nMである場合に、前記混合物は同様に本発明の主題である。前記混合物は、選択性を有しない化合物から生じることもできるが、それにもかかわらず本発明による範囲外にあることができる。本発明による特性は、一方で、in vivoで生じる前記混合物の結合定数を測定することにより検出することができ(その際、前記濃度はHPLC−MS−試験により決定することができる)、他方で、ORL1−アンタゴニストを用いた拮抗作用試験によりORL1−成分の慢性痛の場合の作用の強化への寄与及び/又はμ型の副作用の低減への寄与が示されることにより検出することができる。さらに、前記化合物は、急性痛において有効であるという特性を有する。従って、本発明の主題は、代謝物により形成される、本発明による特性を有する物質混合物でもあり、その際、前記混合物の結合定数は本発明の範囲内に一致し、かつ拮抗作用試験により有効性への寄与及び/又はμ型の副作用の低減への寄与が検出することができる。
R1及びR2は、相互に無関係に、H又はCH3を表し、その際、R1及びR2は同時にHを表さず;
R3は、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又はF、Cl、OH、CN又はOCH3でモノ又はポリ置換されている;
Wは、NR4、O又はSを表し、
及び
R4は、H;C1〜C5−アルキル、フェニル;C1〜C3−アルキル基を介して結合したフェニル、COR12;SO2R12を表し、
その際、R12は、H;C1〜C7−アルキル(これは分枝した又は非分枝の、飽和又は不飽和の、非置換であるか又はOH、F又はCOOC1〜C4−アルキルによりモノ又はポリ置換されている);C4〜C6−シクロアルキル;アリール−、又はヘテロアリール(これは非置換であるか又はF、Cl、Br、CF3、OCH3、C1〜C4−アルキル(これは分枝した又は非分枝の、非置換であるかF、Cl、CN、CF3、OCH3又はOHにより置換されている)によりモノ又はポリ置換されている);又は飽和又は不飽和のC1〜C3−アルキルを介して結合されたフェニル又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はF、Cl、Br、CF3、OCH3、C1〜C4−アルキル(これは分枝された又は非分枝の、非置換であるかF、Cl、CN、CF3、OCH3又はOHにより置換されている)によりモノ又はポリ置換されている);又は飽和又は不飽和のC1〜C3−アルキルを介して結合されたC5〜C6−シクロアルキル;OR13;NR14R15を表し;
R5は、H;COOR13、CONR13、OR13;C1〜C5−アルキルを表し、これは飽和又は不飽和であり、分枝又は非分枝であり、非置換であるか又はOH、F、CF3又はCNによりモノ又はポリ置換されている;
R6は、Hを表すか;
又はR5及びR6は一緒になって、(CH2)nを表し、その際、n=2、3、4、5又は6を表し、その際、個々の水素原子はF、Cl、NO2、CF3、OR13、CN又はC1〜C5−アルキルにより置換されていてもよく;
R7、R8、R9及びR10は、相互に無関係に、H、F、Cl、Br、NO2、CF3、OH、OCH3、CN、COOR13、NR14R15;C1〜C5−アルキル、ヘテロアリールを表し、これは非置換又はベンジル、CH3、Cl、F、OCH3又はOHによりモノ又はポリ置換されているか;
R13は、H又はC1〜C5−アルキルを表し;
R14及びR15は、相互に無関係に、H又はC1〜C5−アルキルを表し;
Xは、O、S、SO、SO2又はNR17を表し;
R17は、H;C1〜C5−アルキル、これは飽和又は不飽和であり、分枝又は非分枝である;COR12又はSO2R12を表す]のスピロ環式シクロヘキサン誘導体のグループからなる化合物
その純粋なジアステレオマーの形態、そのラセミ体の形態、その純粋なエナンチオマーの形態、又は任意の混合割合での立体異性体の混合物の形態;
塩基として、又はその塩として、特に生理学的に許容される塩又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態でもある。
使用された省略形
AUC 曲線下面積
CFA 完全フロイントアジュバント
DBTC 二塩化ジブチルスズ
MPE 最大可能効果
本発明を次の実施例を用いて明確に説明する。μ−アゴニストに対する代理の典型的な代表物、混合されたμ/ORL1−アゴニスト、ORL1−アゴニスト並びにORL1アンタゴニストを使用した。μ−アンタゴニストとして、臨床的に使用された化合物のナロキソンを使用した。これらの例示的化合物に多数の試験を行い、これらの試験は本発明による特性を有する化合物の例外性を証明する。
一般式Iのシクロヘキサン誘導体を、組換体CHO−ORL1細胞の膜での3H−ノシセプチン/オルファニンFQを用いたのレセプター結合アッセイで試験した。このテストシステムはアルダチ他(Ardati et al.(Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824))により提案された方法により実施した。3H−ノシセプチン/オルファニンFQの濃度はこの試験の場合0.5nMであった。この結合アッセイは、それぞれHepes 50mM中のバッチ200μlあたりそれぞれ膜タンパク質20μg、pH7.4、MgCl2 10mM及びEDTA 1mMを用いて実施した。ORL1レセプターとの結合は、それぞれWGA−SPAビーズ(Amersham-Pharmacia, Freiburg)1mgを使用しながら、室温でこのバッチを1時間のインキュベーションし、引き続きシンチレーションカウンター(Trilux (Wallac, Finnland))で測定することにより決定した。この親和性を表1にc=1μMでの阻害率%でのナノモルのKi値として記載した。
ヒトμ−オピエートレセプターに対するレセプター親和性を、微量滴定プレート中で同質のバッチで測定した。このために、それぞれ試験すべき物質の一連の希釈物を、ヒトμ−オピエートレセプターを発現するCHO−K1−細胞のレセプター膜調製物(インキュベーションバッチ250μlあたりタンパク質15〜40μg)(NEN社のRB−HOM−レセプター膜調製物、Zaventem、ベルギー国)と一緒に、放射性リガンド[3H]−ナロキソン(NET719, NEN社, Zaventem、ベルギー国)1nmol/l並びにWGA−SPAビーズ(Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国)1mgの存在で、250μlの全容量で室温で90分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム0.05質量%及びウシ血清アルブミン0.06質量%を補充したトリス−HCl 50mmol/lを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン25μmol/lを添加した。90分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを20分間1000gで遠心分離し、β−カウンター(Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国)中で放射能を測定した。1μmol/lの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトμ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率(%阻害)として表した。部分的に、一般式Iの試験すべき化合物の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの50%の排除率が生じるIC50阻害濃度を計算した。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、試験物質についてのKi値が得られた。
急性痛モデル(テールフリック、ラット/マウス)と神経障害性痛モデル(チュング、ラット;ベネット、ラット/マウス)における鎮痛についての有効性(ED50として、%MPE)の比較:
マウスに関するテールフリックテストでの鎮痛試験
テスト化合物の鎮痛についての有効性を、マウスに関する熱放射線(テールフリック)テストでドゥアモー及びスミス(D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))の方法により試験した。このために、体重20〜24gのNMRIマウスを使用した。これらの動物を別々に特別なテストケージ中に入れ、尾の付け根を電気ランプ(Tail-flick Typ 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess)のフォーカスされた熱放射線にさらした。未処理の動物において前記ランプのスイッチオンから尾を突然動かす動作(痛みの潜伏)までの時間が2.5〜5秒になるように、ランプ強度を調節した。試験化合物の投与前に、これらの動物を30分間2回予備試験し、測定された平均値を投与前試験値として計算した。この痛みの測定は静脈内投与後の20、40及び60分に実施した。この鎮痛作用を、痛みの潜伏の増加率(%MPE)として次の式により測定した:
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
この場合、T0は物質投与前の潜伏時間であり、T1は物質投与後の潜伏時間であり、T2は最大暴露時間(12秒)である。
テスト化合物の鎮痛についての有効性を、ラットに関する熱放射線(テールフリック)テストでドゥアモー及びスミス(D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))の方法により試験した。このために、体重134〜189gのメスのスプラーグドリー(Sprague Dawley)を使用した。これらの動物を別々に特別なテストケージ中に入れ、尾の付け根をランプ(Tail-flick Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess)のフォーカスされた熱放射線にさらした。未処理の動物において前記ランプのスイッチオンから尾を突然動かす動作(痛みの潜伏)までの時間が2.5〜5秒になるように、ランプ強度を調節した。試験化合物の投与前に、これらの動物を30分間2回予備試験し、測定された平均値を投与前試験値として計算した。この疼痛測定は静脈内投与後の20、40及び60分に実施した。この鎮痛作用を、痛みの潜伏の増加率(%MPE)として次の式により測定した:
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
この場合、T0は物質投与前の潜伏時間であり、T1は物質投与後の潜伏時間であり、T2は最大暴露時間(12秒)である。
急性の有害熱刺激に関するテスト物質のモジュレーター的な有効性を、ラットに関する熱放射線(テールフリック)テストでドゥアモー及びスミス(D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))の方法により試験した。このために、体重200〜250gのオスのスプラーグドリー(Sprague-Dawley)ラット(Zuechter: Janvier, Le Genest St. Isle,フランス国)を使用した。これらの動物を、個々に特別な試験コンパートメント中に置き、尾の付け根を無痛覚測定器(モデル 2011, Rhema Labortechnik, Hofheim, ドイツ国)のフォーカスされた熱放射線にさらした。このグループサイズは10匹の動物である。未処理の動物において前記熱放射線のスイッチオンから尾を突然逃避する動作(逃避潜伏)までの時間が約12〜13秒になるように、熱放射線強度を調節した。本発明による物質の投与前に、5分間の間隔で、前記の逃避潜伏を2回測定し、この平均値を対照潜伏時間として定義した。痛みの逃避潜伏の測定を、物質の静脈内投与の10分後に初めて実施した。抗侵害受容効果の消失後(2〜4時間後)に、前記の測定を30分の間隔で、物質の投与後の最大6.5時間まで行った。前記の抗侵害受容作用及び前侵害受容作用は、逃避潜伏時間の増大もしくは低下として次の式により決定した:
(%MPE)=[(T1−T0)/(T2−T0)]×100
この場合、T0:物質投与前の対照潜伏時間、T1:物質投与後の潜伏時間、T2:熱放射線の最大露光時間(30秒)、MPE:最大可能効果
分散分析(repeated measures ANOVA)を用いて、物質グループと賦形剤グループとの間の統計的に有意な差異に関して試験した。この有意水準は≦0.05で試験した。
動物:市場の飼育業者(Janvier, Genest St. Isle, フランス国)からのオスのスプラーグドリーラット(Sprague Dawley Ratten)(140〜160g)を12:12時間の明暗リズムのもとに保持した。これらの動物は餌及び水道水を自由に与えられた。前記の動物の供給及び手術の間に、1週間の休止期間を設けた。これらの動物は、手術後に4〜5週間の期間にわたり数回試験され、その際、少なくとも1週間の休止期間を設けた。
ベネットモデル:マウスに関する又はラットに関する神経障害性痛
神経障害性痛における有効性に関するこの調査は、ベネットモデル(chronic constriction injury; Bennett及びXie, 1988, Pain 33: 87-107)で試験した。
このモデルは、文献に記載されている(KO Aley, DB Reichling, JD Levine著, Neuroscience 1996, 73, 259-265)。
このモデルは、文献に記載されている(SC Ahlgren, JD Levine著, Neuroscience 1993, 52, 1049-1055)。
2) テールフリックモデル、マウス
3) ソフトテールフリックモデル、ラット
4) チュングモデル、ラット
5) ベネットモデル、ラット
6) ベネットモデル、マウス
図示するために、前記テールフリックテストからのED50値及び神経障害性痛モデルからのED50値を、テールフリック試験におけるED50値に基準化し、それぞれの半値有効用量の相関を示す(図1及び2参照)
チュングモデルにおけるμ−成分及びORL1成分の拮抗作用
拮抗作用試験において、それぞれ部分的拮抗作用をナロキソン(μ−OR)及びB11(ORL1−R)を用いて示した。このデータは、両方の成分が鎮痛に寄与することを示す(図3参照)。
チュングモデルの場合には、同側性又は対側性の脚についての痛み反応の比較試験によって、抗侵害受容作用(対側性)及び抗異痛作用(同側性)が区別される。
急性痛及び神経障害性痛における異なる有効性を比較する場合に「痛みの質」(テールフリック、侵害受容刺激vs.チュング、触覚異痛)の可能な影響を排除するために、A4とモルフィンを比較して脊椎神経結紮した動物(チュング−モデル)及び見かけ上手術された動物において試験した。痛みモデルとしてテールフリックを全ての場合で使用した。この直接的比較は、ニューロパシーの形成後にモルフィンの有効性は低下するが(これは臨床的状況に一致)、前記有効性はA4については増加することを示す(図7及び8参照)。
A4は、ラットに関してビンクリスチンにより誘導された多発性神経障害性痛の場合に、1μg/kgの用量の場合に有意な有効性を示す(図24)。0.64mg/kgの用量の場合にはまだ有意な有効性は観察できない(14.7±10.2%MPE)。それに対して、糖尿病により誘導された神経障害性痛の場合には、試験された最低の用量(0.316μg/kg)で既に有意な有効性が観察される(図26)。この用量範囲において、まだ抗侵害受容効果は観察できない。臨床的に使用される比較物質のモルフィン及びプレガバリンは、抗侵害受容効果も観察できる用量範囲で、糖尿病による多発性神経障害性痛の場合の有効性が初めて示される(図27、28)。
a)脊髄損傷されたラットにおけるシングル−モーターユニット誘導。未処理の動物とカラゲナンにより誘導された炎症後の動物の比較。
ラットの場合の完全フロイントアジュバント(CFA)により誘導された痛覚過敏
このCFAにより誘導された痛覚過敏は、慢性炎症性痛の動物モデルである。オスのスプラーグドリー(Sprague-Dawley)ラット(150〜180g)を、パラフィンオイルと乳化剤としてのモノオレイン酸マンニットからなる混合物中の、熱により殺菌しかつ乾燥したミコバクテリア(ミコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis);H37 Ra)100μl(完全フロイントアジュバント、CFA)を1回足蹠皮下に注入する(用量1mg/ml)。CFA注入の1日後に、電子的なフォンフレー(von Frey)毛髪(Somedic Sales AB, Hoerby、スウェーデン国)を用いて触覚性痛覚過敏を試験する。このために、動物を格子底を備えたプラスチックボックス中に置き、この格子底は両方の後脚に自由なアクセスを可能にする。von Freyフィラメントを用いて後脚底部を刺激する。機械的刺激に関する同側性の脚及び(未処理の)対側性の脚の神経過敏の定量化のために、脚の逃避閾値をもたらされた圧力のグラム出示す。脚当たり4回の刺激を30秒の時間間隔で繰り返す。4つの測定値から中央値を作成した。同側性の脚及び対側性の脚の逃避閾値を、CFA注入後の異なる時点(1h、3h、1日、4日)で、前(=投与前値)及び物質投与後の多様な時点(測定値)で測定する。溶剤を投与された対照動物グループを共に用いる。物質の有効性は、痛覚過敏の阻害率%として及びさらにMPE%として次のように算定する:
痛覚過敏の阻害率%=(1ーHA測定値/HA投与前値)×100
HA投与前値=物質投与前の対側性の逃避閾値−同側性の逃避閾値
HA測定値=物質投与後の対側性の逃避閾値−同側性の逃避閾値
MPE%=[(WSs ipsi−WSo ipsi)/WSo contra−WSo ipsi]×100
WSo contra=未処理の対側性の脚の逃避閾値
WSo ipsi=未処理の同側性の脚の逃避閾値
WSs ipsi=物質投与により処理された同側性の脚の逃避閾値
MPE%:最大可能効果のパーセンテージ;この最大可能効果は対側性の未処理の脚の逃避閾値として定義される
全体として、試験グループ(物質及び対照)あたり10匹のラットを使用する。平均値±SEMは個々の動物の中間値から算出する。有意性の計算は、繰り返し測定のための2要因分散分析(ANOVA)を用いて行う。相互作用物質適用(処理)の有意性、時間、時間・処理は、ウィルクス(Wilks)のラムダ統計により分析する。有意な処理効果の場合には、フィッシャー(Fischer)テスト、引き続きポストホックデュネット(post hoc Dunnett)テストが実施される。
オスのNMRIマウス(体重20〜35g)は、プレキシガラスケージ(14.5×14.5cm、高さ10cm)中の格子蓋上で約30分間順化させる。
A4の鎮痛についての有効性は、2つの試験した疼痛パラメータに関して、急性痛での鎮痛についての有効性よりも約6倍〜7倍高い。これに対して、内臓性炎症痛におけるフェンタニルの鎮痛についての有効性は、急性痛の場合よりも低い。
ORL1:μ−割合1:10〜30:1を有するこの混合されたORL1/μ−アゴニストは、急性痛モデル(テールフリック、マウス及びラット)において完全な有効性を示す。テールフリックの場合のこの結果は、表3に示されている(上記参照)。この効果は、ORL1:μ 1:10〜20:1の実施例により示されている。μ−ORに対するその結合親和性に応じて、この作用強度は標準オピオイド(スフェンタニル、フェンタニル、ブプレノルフィン、オキシコドン、モルヒネ)の範囲内にある(図13参照)。
オピオイドの慢性的な投与は、疼痛患者において痛覚過敏を引き起こす(Chu et al.著 2006, J. Pain 7:43-48参照)。同様の現象が、急性の投与後に禁断症状の形で生じる(Angst et al.著 2003, Pain 106:49-57)。動物モデルの場合に、純粋なμ−オピオイドは急性の投与後に、一時的な痛覚過敏を誘導し(Opioid-induced Hyperalgesia. A qualitative systematic review. Angst and Clark, Anesthesiology 2006; 104:570-87)、この一時的な痛覚過敏は、例えばソフトテールフリック−モデルにおいて一時的な「前侵害受容」期として検出可能である。一致する所見が文献に記載されている。このオピオイドにより誘導された痛覚過敏は、純粋なμ−オピオイド(フェンタニル及びモルフィン)についての改良されたソフト−テールフリック−モデル(25% 熱放射線強度)を用いて示すことができる。これとは反対に、混合されたORL1/μ−アゴニスト(A4及びA10)の急性の投与後には過渡的な痛覚過敏は観察されなかった(図14〜14c)。
試験は次の2つのモデルで行った:マウスの場合のナロキソンにより誘導された禁断及びラットの場合の自発的禁断。両方のモデルの場合に、この禁断症状は混合されたORL1/μ−アゴニストの場合に、純粋なμ−アゴニストと比較して明らかに低減した。
試験物質を2日間にわたり全体で7回腹腔内に適用する。5回の適用は、最初の日の9:00、10:00、11:00、13:00及び15:00時に行い、2日目には9:00及び11:00時に行う。最初の3回の適用は増加する用量(用量図)で投与し、次いでさらに第3の用量で投与する。この禁断は、最後の物質投与後の2時間にナロキソン30mg/kg(i.p.)で促進させる。その直後に、前記動物を個々に透明な観察ボックス(高さ40cm、直径15cm)に入れ、それぞれ5分の周期で15分間にわたり飛び跳ね反応をカウントする。モルフィンを比較/標準として一定の用量で服用させる。
オピエート自発的禁断に対する研究は、5つのフェーズで実施される。
禁断における(6)主要な症状の評価:震え、唾液分泌、身もだえ、全身的身震い行動(wet dog shakin)、飛び跳ね、歯ぎしり
0=徴候なし、1=軽微、2=重度
最大スコア=12
対照物質としてモルフィンを使用する。
Jaffe JH (1990) Drug addiction and drug abuse. In: Goodman Gilman A, Rall TW, Nies AS, Taylor P (eds.) The pharmacological basis of therapeutics. New York, Pergamon Press: 522-573.
Blaesig J, Herz A, Reinhold K, Zieglgaensberger S (1973) Development of physical dependence on morphine in respect to time and dosage and quantification of the precipitated withdrawal syndrome. Psychopharmacology 33:19-38.
自発的禁断の場合のこの結果は図16に表されている。
ラットの場合の急性のμにより媒介された呼吸抑制
ラットの場合のpCO 2 測定及びpO 2 測定のための方法(血液ガス分析)
テスト物質の呼吸抑制作用を、i.v.投与後に器具が取り付けられた覚醒したラットで調査する。テストパラメータは、物質投与後の動脈血液中の二酸化炭素分圧(pCO2)及び酸素分圧(pO2)の変化である。
試験準備:試験物質を適用する少なくとも6日前に、前記ラットをペントバルビタール麻酔のもとで、それぞれPPカテーテルを大腿動脈及び頸静脈内に埋め込む。内に埋め込む。前記カテーテルにヘパリン溶液(4000I.E.)を充填し、ワイヤスティックで閉鎖する。
動脈pCO2の上昇についての閾値用量(ED10)とチュング−モデル(Chung-Modell)で半値有効用量(ED50)との間隔として表される混合されたORL1/μ−アゴニストについての安全間隔及び純粋なμ−アゴニストについての安全間隔を図20に示す。
場所嗜好性の調査のために参照: Tzschentke, T.M., Bruckmann, W. and Friderichs, F. (2002) Lack of sensitization during place conditioning in rats is consistent with the low abuse potential of tramadol. Neuroscience Letters 329, 25-28.
A4、A6及びA7は、場所嗜好性を誘導するが、この場所嗜好性は純粋なμ−アゴニストB1及びB3〜B5と比較して、100分の1までの低い用量範囲にある(図21)。
Claims (23)
- 少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性及びORL−1−レセプターに対する親和性を有し、その際、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記の親和性のORL1/μの割合は、0.1〜30である化合物の、糖尿病による多発性神経障害性痛の治療のための医薬を製造するための使用。
- 少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性及びORL−1−レセプターに対する親和性を有し、その際、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記の親和性のORL1/μの割合は、0.1〜30である化合物の、痛覚過敏を発症する危険性の高い患者の場合の痛みの治療のための医薬を製造するための使用。
- 前記患者が過敏性腸疾患患者、腫瘍痛患者又は筋骨核痛を患う患者であることを特徴とする、請求項2記載の使用。
- 前記医薬を麻酔のため又は麻酔の間の鎮痛のために使用することを特徴とする、請求項2又は3記載の使用。
- 少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性及びORL−1−レセプターに対する親和性を有し、その際、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記の親和性のORL1/μの割合は、0.1〜30である化合物の、60才を越える患者の場合の痛みの治療のための医薬を製造するための使用。
- 前記化合物を麻酔の際に使用する、請求項5記載の使用。
- 少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性及びORL−1−レセプターに対する親和性を有し、その際、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記の親和性のORL1/μの割合は、0.1〜30である化合物の、潜在的に中毒になりやすい患者の場合の痛みの治療のための医薬を製造するための使用。
- 精神疾患を患う患者の場合の痛みの治療のための、請求項7記載の使用。
- 少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性及びORL−1−レセプターに対する親和性を有し、その際、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記の親和性のORL1/μの割合は、0.1〜30である化合物の、炎症性疾患のために疼痛を患う患者の場合の痛みの治療のための医薬を製造するための使用。
- 少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性及びORL−1−レセプターに対する親和性を有し、その際、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記の親和性のORL1/μの割合は、0.1〜30である化合物の、痛みの治療のための医薬を製造するための使用。
- 慢性痛みの治療のための、請求項10記載の使用。
- 神経障害性痛の治療のための、請求項11記載の使用。
- 帯状ヘルペスによる神経痛の場合の痛みの治療のための、請求項12記載の使用。
- 前記化合物を、急性痛の場合に必要な用量を下回る用量で適用する、請求項12記載の使用。
- 前記化合物を、急性痛の場合に適用される用量よりも少なくとも2分の1以下の用量で、特に有利に少なくとも5分の1以下の用量で適用する、請求項14記載の使用。
- 少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性及びORL−1−レセプターに対する親和性を有し、その際、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記の親和性のORL1/μの割合は、0.1〜30である化合物の、術後の痛みの治療のための医薬を製造するための使用。
- 1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される0.1のORL1/μよりも選択的であるμ−アゴニストと1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される30のORL1/μよりも選択的であるORL1−アゴニストとの、請求項10記載の化合物の特徴を有する混合物の形での、痛みの治療のための医薬を製造するための使用。
- 少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性及びORL−1−レセプターに対する親和性を有し、その際、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記の親和性のORL1/μの割合は、0.1〜30である化合物が、親化合物の個々の代謝物であるか又は場合によりin vivoで形成される代謝物の混合物として本発明による特徴を有することを特徴とする、請求項1から9までのいずれか1項又は16項記載の使用。
- 少なくとも100nM(Ki値 ヒト)のμ−オピオイド−レセプターに対する親和性及びORL−1−レセプターに対する親和性を有し、その際、1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される前記の親和性のORL1/μの割合は、0.1〜30であるように選択された、一般式I
R1及びR2は、相互に無関係に、H又はCH3を表し、その際、R1及びR2は同時にHを表さず;
R3は、フェニル、ベンジル又はヘテロアリールを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又はF、Cl、OH、CN又はOCH3でモノ又はポリ置換されている;
Wは、NR4、O又はSを表し、
及び
R4は、H;C1〜C5−アルキル、フェニル;C1〜C3−アルキル基を介して結合したフェニル、COR12;SO2R12を表し、
その際、R12は、H;C1〜C7−アルキル(これは分枝した又は非分枝の、飽和又は不飽和の、非置換であるか又はOH、F又はCOOC1〜C4−アルキルによりモノ又はポリ置換されている);C4〜C6−シクロアルキル;アリール−、又はヘテロアリール(これは非置換であるか又はF、Cl、Br、CF3、OCH3、C1〜C4−アルキル(これは分枝した又は非分枝の、非置換であるかF、Cl、CN、CF3、OCH3又はOHにより置換されている)によりモノ又はポリ置換されている);又は飽和又は不飽和のC1〜C3−アルキルを介して結合されたフェニル又はヘテロアリール(これらは非置換であるか又はF、Cl、Br、CF3、OCH3、C1〜C4−アルキル(これは分枝された又は非分枝の、非置換であるかF、Cl、CN、CF3、OCH3又はOHにより置換されている)によりモノ又はポリ置換されている);又は飽和又は不飽和のC1〜C3−アルキルを介して結合されたC5〜C6−シクロアルキル;OR13;NR14R15を表し;
R5は、H;COOR13、CONR13、OR13;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、非置換であるか又はOH、F、CF3又はCNでモノ又はポリ置換されている)を表し;
R6は、Hを表し;
又はR5及びR6は一緒になって(CH2)nを形成し、n=2、3、4、5又は6を表し、その際、個々の水素原子は、F、Cl、NO2、CF3、OR13、CN又はC1〜C5−アルキルにより置換されていてもよく;
R7、R8、R9及びR10は、相互に無関係に、H、F、Cl、Br、NO2、CF3、OH、OCH3、CN、COOR13、NR14R15;C1〜C5−アルキル、ヘテロアリール(非置換であるか又はベンジル、CH3、Cl、F、OCH3又はOHでモノ又はポリ置換されている)を表し;
その際、R13は、H又はC1〜C5−アルキルを表し;
R14及びR15は、相互に無関係に、H又はC1〜C5−アルキルを表し;
Xは、O、S、SO、SO2又はNR17を表し;
R17は、H;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝);COR12又はSO2R12を表す]
のスピロ環式シクロヘキサン誘導体、その純粋なジアステレオマーの形態、そのラセミ体の形態、その純粋なエナンチオマーの形態、又は任意の混合割合での立体異性体の混合物の形態;塩基として、又はその塩の形態で、特に生理学的に許容される塩又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態の、糖尿病による多発性神経障害性痛、術後の疼痛又は帯状ヘルペスによる神経痛の治療のための医薬の製造のための使用。 - 次の群:
1,1−(3−メチルアミノ−3−フェニルペンタメチレン)−6−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール ヘミシトラート
1,1−(3−メチルアミノ−3−フェニルペンタメチレン)−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール ヘミシトラート
1,1−[3−ジメチルアミノ−3−(3−チエニル)ペンタメチレン]−1,3,4,9−テトラヒドロ−ピラノ[3,4−b]インドール ヘミシトラート
1,1−(3−ジメチルアミノ−3−フェニルペンタメチレン)−6−フルオロ−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール ヘミシトラート
1,1−[3−メチルアミノ−3−(2−チエニル)ペンタメチレン]−1,3,4,9−テトラヒドロ−ピラノ[3,4−b]−6−フルオロインドール シトラート
1,1−[3−ジメチルアミノ−3−(2−チエニル)ペンタメチレン]−1,3,4,9−テトラヒドロ−ピラノ[3,4−b]−6−フルオロインドール ヘミシトラート
1,1−[3−ジメチルアミノ−3−(2−チエニル)ペンタメチレン]−1,3,4,9−テトラヒドロ−ピラノ[3,4−b]インドール シトラート
1,1−[3−ジメチルアミノ−3−(3−チエニル)ペンタメチレン]−1,3,4,9−テトラヒドロ−ピラノ[3,4−b]−6−フルオロインドール ヘミシトラート
1,1−(3−ジメチルアミノ−3−フェニルペンタメチレン)−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール ヘミシトラート
1,1−[3−メチルアミノ−3−(2−チエニル)ペンタメチレン]−1,3,4,9−テトラヒドロ−ピラノ[3,4−b]インドール シトラート
から選ばれる化合物の、糖尿病による多発性神経障害性痛又は帯状ヘルペス後の神経痛の際の痛みの治療のための医薬を製造するための使用。 - 術後の痛みの治療のための、請求項20記載の化合物の使用。
- 痛みの治療のための、μ−オピオイド−レセプターに対して及びORL1−レセプターに対して少なくとも100nMの親和性を有し、ORL1成分に基づきμ−オピオイドと比較して同じ親和性領域においてわずかな呼吸抑制を有するように選択された化合物の使用。
- 1/[Ki(ORL1)/Ki(μ)]として定義される親和性ORL1/μの割合が0.1〜20であることを特徴とする、請求項1から22までのいずれか1項記載の使用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013532699A (ja) * | 2010-08-04 | 2013-08-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 6’−フルオロ−(N−メチル−又はN,N−ジメチル−)−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含む医薬剤形 |
JP2013532695A (ja) * | 2010-08-04 | 2013-08-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 6’−フルオロ−(N−メチル−又はN,N−ジメチル−)−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含む医薬剤形 |
US10912763B2 (en) | 2010-08-04 | 2021-02-09 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10252667A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE102006046745A1 (de) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Grünenthal GmbH | Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz |
DE102007009319A1 (de) * | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE102007009235A1 (de) * | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
BRPI0907122B8 (pt) * | 2008-01-11 | 2021-05-25 | Albany Molecular Res Inc | compostos de piridoindóis (1-azinona) substituídos, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, e usos dos mesmos |
BR122013017387A2 (pt) | 2008-03-27 | 2019-10-15 | Grünenthal GmbH | Compostos derivados substituídos de 4-aminociclohexano, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos |
TWI450899B (zh) | 2008-03-27 | 2014-09-01 | 被取代之螺環環已烷衍生物 | |
CL2009000735A1 (es) | 2008-03-27 | 2009-05-15 | Gruenenthal Gmbh | Compuestos derivados de 1,4 di-amino-ciclohexil sustituido, moduladores del receptor de opioides y el receptor orl-1; composicion farmaceutica que comprende dichos compuestos; y uso para el tratamiento del dolor, estados de ansiedad, depresion, epilepsia, disfuncion sexual, enfermedades cardiovasculares. |
PL2271613T3 (pl) | 2008-03-27 | 2014-09-30 | Gruenenthal Gmbh | Hydroksymetylocykloheksyloaminy |
DK2257526T3 (da) | 2008-03-27 | 2012-02-06 | Gruenenthal Gmbh | Spiro(5,5)undecan-derivater |
WO2011003007A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011003005A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011003021A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011003012A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
DE102009041581B4 (de) | 2009-09-15 | 2011-09-29 | Airbus Operations Gmbh | Vorrichtung zur Abgrenzung eines Crew-Ruhebereichs und Verfahren zur Inbetriebnahme einer derartigen Vorrichtung |
TWI582092B (zh) * | 2010-07-28 | 2017-05-11 | 歌林達股份有限公司 | 順式-四氫-螺旋(環己烷-1,1’-吡啶[3,4-b]吲哚)-4-胺-衍生物 |
NZ604735A (en) * | 2010-08-04 | 2014-08-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form comprising 6’-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4,9’-dihydro-3’h-spiro[cyclohexane-1,1’-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
JP6276689B2 (ja) | 2011-07-08 | 2018-02-07 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 結晶性(1r,4r)−6’−フルオロ−N,N−ジメチル−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミン |
US8614245B2 (en) | 2011-07-08 | 2013-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Crystalline (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
MX354688B (es) | 2011-12-12 | 2018-03-15 | Gruenenthal Gmbh | Formas sólidas de (1r,4r)-6´-fluoro-(n,n-dimetil)-4-fenil-4´,9´-di hidro-3´h-espiro-[ciclohexano-1,1´-pirano-[3,4,b]indol]-4-amina y ácido sulfúrico. |
ES2605786T3 (es) | 2011-12-12 | 2017-03-16 | Grünenthal GmbH | Formas sólidas de clorhidrato de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4b]indol]-4-amina |
WO2013087589A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Grünenthal GmbH | Process for the preparation of (1r,4r)-6'-fluoro-(n,n-dimethyl- and n-methyl)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine |
WO2013113690A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical patch for transdermal administration of (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine |
DK2809320T3 (en) * | 2012-02-03 | 2017-05-15 | Gruenenthal Gmbh | (1r, 4r) -6'-fluoro- (n-methyl or N, N-dimethyl) -4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3'H-spiro- [cyclohexane-1,1'- pyran [3,4, b] indole] -4-amine for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. |
US9345689B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant |
US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
US9320725B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
US9308196B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-04-12 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam |
US9855286B2 (en) * | 2012-05-18 | 2018-01-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component |
US20130310435A1 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol |
US9320729B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative |
US8912226B2 (en) | 2012-05-18 | 2014-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR |
US9358022B2 (en) | 2012-05-21 | 2016-06-07 | Noha, Llc | Clot removal device and method of using same |
SI3110797T1 (sl) | 2014-02-27 | 2018-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Postopek za pripravo 5-fluorotriptofola |
JP6673924B2 (ja) | 2015-01-23 | 2020-03-25 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 肝機能障害および/または腎機能障害を有する対象における疼痛を治療するためのセブラノパドール |
JP7373904B2 (ja) | 2016-02-29 | 2023-11-06 | パーク・セラピューティクス・インコーポレイテッド | セブラノパドールの滴定 |
WO2024129782A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-20 | Park Therapeutics, Inc. | Regimens and compositions useful for alleviating pain |
WO2024173714A1 (en) | 2023-02-15 | 2024-08-22 | Park Therapeutics, Inc. | Regimens and compositions useful for alleviating pain |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508114A (ja) * | 2002-11-11 | 2006-03-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | スピロ環状シクロヘキサン誘導体 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2226058C (en) * | 1997-01-30 | 2008-01-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives |
PL345589A1 (en) * | 1998-06-12 | 2001-12-17 | Sod Conseils Rech Applic | β-CARBOLINE COMPOUNDS |
US20040038970A1 (en) * | 1998-06-12 | 2004-02-26 | Societe De Conseils De Recherches Etd' Application Scientifiques, S.A.S. A Paris, France Corp. | Beta-carboline compounds |
ID29137A (id) * | 1998-07-27 | 2001-08-02 | Schering Corp | Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1 |
EP0997464B1 (en) * | 1998-10-23 | 2005-02-16 | Pfizer Inc. | 1,3,8-Triazaspiro[4,5] decanone compounds as orl1-receptor agonists |
JP2003524634A (ja) * | 1999-12-06 | 2003-08-19 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | ノシセプチン受容体親和性を有するベンズイミダゾール化合物 |
WO2001039723A2 (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-07 | Euro-Celtique, S.A. | Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity |
KR20030088445A (ko) * | 2001-03-02 | 2003-11-19 | 유로-셀티큐 에스.에이. | N-부-3-테닐 노르부프레노르핀 및 사용방법 |
AR037211A1 (es) * | 2001-11-07 | 2004-10-27 | Schering Corp | Derivados de heteroarilo como ligandos superiores para el receptor de nociceptina orl-1 |
DE10252666A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-08-05 | Grünenthal GmbH | N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate |
DE10252665A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate |
AU2003287995A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-06-03 | Grunenthal Gmbh | 4-alkyl/4-alkenyl/4-alkynyl methyl/-1-arylcyclohexylamine derivatives |
WO2005016913A1 (en) * | 2003-08-19 | 2005-02-24 | Pfizer Japan, Inc. | Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds as orl-1 receptor ligands for the treatment of pain and cns disorders |
US7314886B2 (en) * | 2003-10-02 | 2008-01-01 | Cephalon, Inc. | Tetrahydropyrano-indole derivatives |
DE10360793A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE10360792A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
JP2005314347A (ja) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Japan Tobacco Inc | 疼痛抑制剤 |
DE102004023635A1 (de) * | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102006046745A1 (de) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Grünenthal GmbH | Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz |
-
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2015
- 2015-06-05 US US14/732,451 patent/US20150342929A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508114A (ja) * | 2002-11-11 | 2006-03-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | スピロ環状シクロヘキサン誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012028073; Pain , 2004, p.236-245 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013532699A (ja) * | 2010-08-04 | 2013-08-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 6’−フルオロ−(N−メチル−又はN,N−ジメチル−)−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含む医薬剤形 |
JP2013532695A (ja) * | 2010-08-04 | 2013-08-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 6’−フルオロ−(N−メチル−又はN,N−ジメチル−)−4−フェニル−4’,9’−ジヒドロ−3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4,b]インドール]−4−アミンを含む医薬剤形 |
US10912763B2 (en) | 2010-08-04 | 2021-02-09 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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---|---|---|
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