KR20030088445A

KR20030088445A - Ｎ-부-3-테닐 노르부프레노르핀 및 사용방법

Info

Publication number: KR20030088445A
Application number: KR10-2003-7011548A
Authority: KR
Inventors: 라이덴버그브루스이.; 게일도나-도니기; 스리니바산비나야크제이.
Original assignee: 유로-셀티큐 에스.에이.
Priority date: 2001-03-02
Filing date: 2002-03-04
Publication date: 2003-11-19
Also published as: WO2002070524A3; JP2004538256A; NZ528241A; US20050192308A1; CA2439859A1; NO20033854D0; BR0207978A; US20040087605A1; NO20033854L; RU2003129531A; ZA200307337B; IL157662A0; EP1368356A2; MXPA03007885A; CN1507448A; US7125884B2; WO2002070524A2

Abstract

본 발명은 다음 구조식을 갖는 화합물:

및 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 유도체, 및 그러한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 다음의 처치를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물이나 조성물을 투여함으로써 (1) 통증 예방, (2) 통증 치료, (3) 진정작용 유도, (4) 아편제제 중독 치료, (5) 아편제제 금단 (금단증상) 치료 및/또는 (6) 기침 치료방법을 제공한다.

Description

Ｎ-부-3-테닐 노르부프레노르핀 및 사용방법{N-BUT-3-ENYL NORBUPRENORPHINE AND METHODS OF USE}

아편유사제 시스템은 진통, 스트레스 반응, 면역 반응, 호흡 및 신경내분비 기능을 비롯한 다양한 생리적 프로세스를 조절한다 (Herz,Opioids1993, Vol. 1, Springer-Verlag, Berlin). 약학 연구와 분자 클로닝 연구에 의해 이러한 다양한 효과를 매개하는 네가지 유형의 아편유사제 수용체 (뮤, 델타, 캅파, 및 ORL-1)가 동정된 바 있다 (Miotto 외, The Pharmacology of Opioid Peptides (Ed. L. Tseng) 1995,57-71, Harwood Acad. Publishers; Kieffer 외, Cell Mol. Neurobiol. 1995,15: 615-35). 아편유사제 수용체들은 백일해 독소 민감성 G-단백질과 커플링하여 아데닐릴 사이클라제 활성과 포타슘 및 칼슘 채널 흐름을 조정하는 것으로 알려져 있다. (Handbook of ExperimentalPharmacology, Vol. 104/I : Opioids I (Herz, A; Ed.) 1993, Springer-Verlag, Berlin; Duggan 및 North, Pharm. Rev. 1983,35: 219-282).

임상적으로 사용되는 대부분의 아편제제 (opiates)는 뮤 (μ) 수용체 리간드들이다. 예컨대, β-엔도르핀과 엔케팔린은 μ수용체에 대한 내인성 리간드이다. 다이노르핀 A역시 μ수용체에 대해 높은 친화성을 갖지만, 캅파 (κ) 수용체에 대해서는 더 높은 친화성을 갖는다 (하기 참조). 모르핀과 다른 모르핀-유사 아고니스트들은 주로 μ수용체와의 상호반응을 통해 진통작용을 일으킨다. μ 수용체의 활성과 관련된 그 밖의 생리적 효과로는 호흡저하, 동공수축, 위장관의 운동성 저하, 및 황홀감을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다 (Parternak, Clin. Neurophrmacol 1993, 16:1-18).인 시투하이브리다이제이션 연구결과에 의해, μ수용체 mRNA는 뇌의 통증 지각 영역 (예컨대, 수도관주위 회색질, 척수삼차신경핵, 쐐기핵 및 널판핵, 시상), 호흡 영역 (예컨대, 고립로핵, 의문핵, 및 팔곁핵), 및 구역질과 구토 영역 (예컨대, 맨아래 구역의 뉴런)에 존재하는 것으로 나타났다 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제 9판 (Eds Hardman, JG 및 Limbird, LE) 1996 McGraw-Hill, New York). 모르핀 중독과 진통제 중독은 μ수용체의 과잉활성화를 통해 일어나는 것으로 추정된다.

κ수용체의 서브클래스가 동정된 바 있다.인 시투하이브리다이제이션 연구결과 κ₁수용체의 서브타입은 주로 시상하부 영역에 존재하는 것으로 밝혀졌는데, 이것은 신경내분비 시스템에 미치는 수용체의 효과를 잘 설명해주는 것이다. κ₁수용체 서브타입의 척수 활성화는 동물 모델에서 진통작용을 도출한다. κ₃수용체의 활성화 역시 진통작용과 관련이 있지만, 이것은 가시끝 (supraspinal) 메카니즘을 통해 그 효과를 발휘하는 것으로 알려져있다 (Clark 외, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 251:461-468; Paul 외, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 257:1-7). κ₂수용체 서브타입이 결합 연구에 의해 동정된 바 있으나, 이 수용체의 약학적 효과는 현재 알려져 있지 않다. 선택적인 κ수용체 리간드는 μ수용체 관용성에 의해 저하되지 않는 진통작용을 유발할 수 있다. 이들 리간드들은 척수에서 관찰된 약학적 효과와 생리학적 효과의 대다수를 발생시키며 μ아고니스트에 비해 덜 심한 호흡 억제증상을 일으킨다. κ수용체 아고니스트는 또한 신경내분비 효과와 불쾌감 및 향정신성 효과도 발생시킨다 (Pheiffer, A. 외, Science 1986, 233:744-746).

주로 안타고니스트에 대한 상이한 민감성에 기초해서 두가지의 델타 (δ)서브클래스들, 즉 δ₁과 δ₂가 동정되었다. 척수 메카니즘이 보다 강건한 것으로 보이긴 하나, 이 수용체들의 활성화는 척수 및 가시끝 메카니즘을 통해 진통효과를 발생시킨다. 이 수용체들의 활성화는 또한 가시끝 부위에서의 포지티브 강화 효과와 척수 부위에서의 열자극에 대한 항통각 (antinociception)도 제공한다 (Pasternak, Clin. Neuropharmacol, 1993, 16:1-18).인 시투하이브리다이제이션 연구 결과 δ수용체는 척수의 배각에 국소화하는 것으로 나타났다.

몇몇 연구에 의해 중추신경계와 말초신경계 두가지 모두와, 비-신경조직에 있어서 ORL-1 수용체의 광범위한 생리적 기능이 입증되었다. 이러한 기능에는 통각 조절 (Meunier 외, Nature 1995, 377: 532-5; Reinscheid 외, Science 1995,270: 792-794; Tian, 외, Br J Pharmacol 1998, 124: 21-6), 보행 활동 (Reinscheid 외, Science 1995,270: 792-794), 스트레스-유발된 진통작용의 역전 (Mogil, 외, Neuroscience 1996,75: 333-7), 스트레스 반응 약화 (Jenck, 외, Proc Natl Acad Sci USA 1997,94: 14854-8), 학습능력과 기억력 조절 (Mamiya, 외, BrainRes. 1998,783: 236-40; Manabe, 외, Nature 1998, 394: 577-81 ; Sandin, 외, Eur J Neurosci 1997,9: 194-7), 신경전달물질 및 호르몬 방출 조절 (Bryant, 외, Brain Res 1998,807: 228-33; Murphy, 외, Neuroscience 1996,75: 1-4), 신장 기능 조절 (Kapusta, 외, Life Sci 1997,60: L15-21), 및 신경분화에 있어서의 잠재적인 역할 (Buzas, 외, J Neurochem 1999,72: 1882-9; Saito, etal., Biochem BiophysRes Communl995, 217: 539-45; Saito, etal., JBio Chem 1996,271: 15615-22)이 포함된다.

이 기술분야에서는 어떤 아편유사제 수용체에 대해서 보다 다른 아편유사에 수용체에 대해 고도로 더 선택적인 리간드를 개발할 필요가 꾸준히 제기되어 왔다. 이러한 리간드의 개발은 이러한 수용체의 제약학을 이해하는데 큰 도움이 될 것이다. 뿐만 아니라, 이러한 선택적인 리간드는 다른 아편유사제 수용체와의 상호반응으로 인한 부작용을 최소화해주면서 통증, 기침 및/또는 중독을 치료하기 위한 새로운 약물을 나타낼 수 있을 것이다.

발명의 요약

본 발명은 다음 화학식 I:

및 약학적으로 허용가능한 그의 염, 에테르 유도체, 에스테르 유도체, 산 유도체, 에난티오머, 입체이성질체, 라세메이트, 폴리모르프, 또는 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염이나 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이기도 하다.

본 발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 그의 염이나 유도체 및 추가로: 어쥬번트; 항산화제; 완충액; 담체; 착색제; 희석제; 붕괴제; 부형제; 충전제; 향미료; 젤화제; 윤활제; 중화제; 방부제; 또는 전술한 성분들의 여하한 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 (a) 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이나 그의 염 또는 유도체와, 추가로 (b) 어쥬번트; 항산화제; 완충액; 담체; 착색제; 희석제; 붕괴제; 부형제; 충전제; 향미료; 젤화제; 윤활제; 중화제; 방부제; 또는 전술한 성분들의 여하한 조합을 포함하며, 이 때 상기 화합물이 아편유사제 수용체를 작동시키는데 유효한 양으로 존재하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 (a) 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이나 그의 염 또는 유도체와, 추가로 (b) 어쥬번트; 항산화제; 완충액; 담체; 착색제; 희석제; 붕괴제; 부형제; 충전제; 향미료; 젤화제; 윤활제; 중화제; 방부제; 또는 전술한 성분들의 여하한 조합을 포함하며, 이 때 상기 화합물이 μ아편유사제 수용체를 작동시키는데 유효한 양으로 존재하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염이나 유도체의 (1) 진통 유효량, (2) 진정 유효량, (3) 아편제제 중독치료 유효량, (4) 아편제제의 금단증상을 완화시키는 유효량 및/또는 (5) 항-기침유효량과, 추가로 어쥬번트; 항산화제; 완충액; 담체; 착색제; 희석제; 붕괴제; 부형제; 충전제; 향미료; 젤화제; 윤활제; 중화제; 방부제; 또는 전술한 성분들의 여하한 조합을 함유하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염이나 유도체의 (1) 진통 유효량, (2) 진정 유효량, (3) 아편제제 중독치료 유효량, (4) 아편제제의 금단증상을 완화시키는 유효량 및/또는 (5) 항-기침유효량과, 추가로 어쥬번트; 항산화제; 완충액; 담체; 착색제; 희석제; 붕괴제; 부형제; 충전제; 향미료; 젤화제; 윤활제; 중화제; 방부제; 또는 전술한 성분들의 여하한 조합을 함유하며, 여기서상기 화합물의 양은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg인 조성물을 제공한다. 다른 한편, 상기 화합물은 조성물 중에 최대혈장 농도가 약 20 pg/ml 내지 약 10 ng/ml 범위가 되도록 하는 방식으로 제공된다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이나 그의 염 또는 유도체를 포함하는 조성물을 함유하는 단위투여제형도 제공한다.

본 발명은 또한, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이나 그의 염 또는 유도체를 포함하는 조성물을 함유하며, 그 형태가 타블렛, 필, 캡슐, 거환제 (bolus), 분말제, 과립제, 비경구용 멸균용액, 비경구용 멸균현탁액, 엘릭시르, 팅크제, 계량 에어로졸제, 액상 스프레이제, 드롭스, 앰풀제, 자가주사장치, 좌약, 경피 팻치, 및 동결건조 조성물 중에서 선택되는 단위투여제형도 제공한다.

본 발명은 또한, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이나 그의 염 또는 유도체를 포함하는 조성물을 함유하며, 그 형태가 서방형 투여단위제형인 단위투여제형도 고려한다.

본 발명은 환자에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염이나 유도체를 μ아편제제 수용체를 작동시키는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 환자에 있어서 μ아편제제 수용체를 자극시키는 방법을 고려한다.

본 발명은 또한, 환자에게 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염이나 유도체를 μ아편제제 수용체를 작동시키는데 유효한 양으로, 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 폐, 눈, 경점막, 및 볼 중에서 선택된 경로로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 환자에 있어서 μ아편제제 수용체를 자극시키는 방법을 고려한다.

본 발명은 또한, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염이나 유도체를 함유하는 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 환자에 있어서 (1) 통증 예방, (2) 통증 치료, (3) 진정 유도, (4) 아편제제 중독 치료, (5) 아편제제 금단 (금단증상) 치료 및/또는 (6) 기침을 치료하는 방법을 고려한다.

본 발명은 또한, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염이나 유도체를 함유하는 조성물의 유효량을, 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 폐, 눈, 경점막, 경막외, 수막공간내 및 볼 중에서 선택된 경로로 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 환자에 있어서 (1) 통증 예방, (2) 통증 치료, (3) 진정 유도, (4) 아편제제 중독 치료, (5) 아편제제 금단 (금단증상) 치료 및/또는 (6) 기침을 치료하는 방법을 고려한다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물이나 그의 염 또는 유도체를 함유하는 조성물의 진통 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 보통 또는 심한 두통의 치료방법도 고려한다.

관련출원에 대한 상호 레퍼런스

본 출원은 2001년 3월 2일 출원된 미국 임시출원 제 60/272,819호에 대한 우선권 주장출원으로서 상기 출원은 그 전체가 본 출원에 참고삽입되었다.

본 발명은 δ, κ, 및 ORL-1 수용체에 대해서 보다 μ아편유사제 수용체 (μopioid receptors)에 대해 현저한 선택성을 갖는 화합물; 상기 화합물의 단위투여제형 (unit dosage forms); 및 상기한 화합물, 조성물 및 단위투여제형의 사용방법에 관한 것이다.

본 발명은 δ, κ, 및 ORL-1 수용체에 비해 μ에 대해 더 높은 선택성을 갖는 화합물; 이 화합물을 함유하는 조성물 및 단위투여제형; 및 이러한 화합물, 조성물 및 단위투여제형의 사용방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물, N-부-3-테닐-노르부프레노르핀은 다음 구조를 갖는다:

어떠한 특정 이론에 구애됨이 없이, N-부-3-테닐-노르부프레노르핀 (I)은 μ, δ, κ, 및 ORL-1 아편제제 수용체의 부분적 아고니스트 (partial agonist)인 것으로 밝혀졌다. 부분적 아고니스트는 수용체에 결합하나, 수용체를 전적으로 자극하지는 않는 제제이다. 또한, 이 제제는 완전 아고니스트 (full agonist)에 대한 결합을 방지함으로써, 이 수용체에 의해 가능한 약학적인 총 활성을 차단한다.

본 발명의 바람직한 특정 구체예를 후술한다. 설명 중 본 발명의 어떤 성분에 대해 예컨대 "약" 또는 "대략"이라는 용어가 사용될 경우, 이러한 용어는 일반적으로 주어진 측정특성이나 정확도로 측정된 측정치가 허용가능한 오차정도임을 의미하는 것이다. 일반적인, 예시적인 오차정도는 주어진 값 또는 값의 범위에 대해 20 퍼센트 (%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내이다. 다른 한편, 특히 생물학적 시스템에서, "약"과 "대략"이라는 용어는 바람직하게는 주어진 값의 5배 이내, 더욱 바람직하게는 2배 이내의 크기 범위를 의미한다. 본문에 주어진 수치량은 달리 언급하지 않는 한, 근사값으로서, 명확히 명시되지 않는경우라면 그에 대해 "약" 또는 "대략"이라는 용어를 유추하여 고려할 수 있다.

염과 유도체

본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 다양한 염, 에테르 유도체, 에스테르 유도체, 산 유도체 및 수용성 변형 유도체도 본 발명에 포함된다. 본 발명은 또한 본 발명 화합물의 개별적인 모든 에난티오머, 입체이성체, 라세메이트 및 기타 이성질체 비율을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명 화합물의 모든 폴리모르프와 용매화합물, 예컨대 수화물 및 유기 용매와 함께 함께 형성되는 것들을 포함한다. 이러한 이성질체, 폴리모르프 및 용매화합물은 보문에 제공된 설명에 기초해서, 기술분야에 알려진 방법, 예컨대 부위특이적 (regiospecific) 및/또는 에난티오머 특이적인 합성 및 분리법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 에테르 유도체에 관한 한, 이러한 유도체는 가장 좋게는, 예컨대 N, O, S, Si 또는 할로겐-치환된 저급 (C1-C6) 알킬기와 같은 한가지 이상의 이종원자에 의해 치환된, 가지달리거나 달리지 않은 에테르, C1-C6 저급 알킬 또는 알케닐을 포함할 수 있다. 화학식 (I)의 에스테르 유도체와 관련해서, 이러한 유도체는 C1-C6 저급 알킬, 가지달리거나 달리지 않은 에스테르를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물의 적합한 염에는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 카르본산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔 설폰산, 시클로헥산설팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산및 2-아세톡시벤조산으로 만들어진 산부가염; 사카린으로 만들어진 염; 예컨대 소듐염 및 포타슘염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토 금속염; 및 4급 암모늄염과 같은 무기 또는 유기 리간드와 함께 형성된 염을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

적절한 부가염으로는 본 발명의 화합물의 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글라이콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올리에이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락튜로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 수바세이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트 염을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물 (prodrug)들을 포함한다. 전구약물로는 아섹틸 및 피보섹틸과 같이, 본 발명의 화합물로 생체내에서 쉽게 전환될 수 있는 기능적 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 적절한 전구약물 유도체를 선택 및 제조하는 통상적인 방법이 예컨대 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 설명되어 있다.

본 출원발명의 맥락에서, 본 발명의 화합물에 대해 레퍼런스가 인용될 경우, 그러한 레퍼런스 역시 본 발명의 화합물의 염이나 유도체를 포함하는 것이다.

합성

본 발명의 화합물은 기술분야에 알려진 여하한 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 한가지 실시예에서, α-(1,1-디메틸에틸)-4,5-에폭시-18,19-디히드로-3-히드록시-6-메톡시 α-메틸, (αS, 5α, 7α)-6,14-에테노모르피난-7-메탄올 (노르부프레노르핀) (0.2 g, 0.47 mmol; Tasmanian Alkaloids (Tasmania), McFarlan Smith (U.K.)으로부터 구입가능; 또는,http://www.albmolecular.com/features/tekreps/vol26/no580에서 찾아 볼 수 있는 Duyang 등의 방법 (Trip Report : 222차 미국화학학회 전국회의, Chicago, Ill., Aug. 26-30 (2001))에 의해 제안된 방법을 이용하여 부프레토르핀으로부터 노르부프레노르핀을 제조할 수 있음)을 염기 및 용매의 존재 하에 할로알켄/알칸과 반응시킬 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 환류 온도에서 약 5 내지 약 48시간 동안 수행할 수 있다. 노르부프레노르핀 대 알켄/알칸의 비율은 약 1:1 내지 약 1:10이며, 1:1이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 노르부프레노르핀을 소듐 바이카보네이트와 DMF 중에서 4-브로모-1-부텐과 반응시킨다. 또 다른 구체예에서는, 반응을 95℃에서 16시간 동안 수행한다.

반응 혼합물을 냉각시킨 다음 감압하에서 건조될때까지 농축시켜 잔사를 비극성 용매 중에서 취하여 물로 세척한다. 사용가능한 비극성 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 얻어진 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축시킨다. 이 물질을 기술분야에 알려진 방법에 따라 정제시킬 수 있다. 바람직한 구체예에서, 생성물을 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중 2% 메탄올) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.

약학적 조성물

본 발명의 화합물, 염, 유도체 및/또는 전구약물을 약학적 조성물로 조성시킬 수 있다. 약학적 조성물은 또한 약학적으로 허용되는 담체, 향미료, 감미료, 방부제, 염료, 바인더, 현탁제, 분산제, 착색제, 붕괴제, 부형제, 희석제, 윤활제, 가소제, 식용유 또는 전술한 것들의 여하한 조합과 같은, 첨가제를 함유할 수도 있다.

약학적으로 허용되는 적절한 담체로는 에탄올, 물, 글리세롤, 알로에베라 젤, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, PPG2 미리스틸 프로피오네이트, 식물성 오일 및 솔케탈을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

적절한 바인더의 예로는 전분, 젤라틴, 예컨대, 글루코스, 수크로스 및 락토스와 같은 천연슈가, 옥수수 감미료, 천연검 및 합성검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 식물성 검 및 소듐 알지네이트, 마르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

적절한 붕괴제의 예로는 전분, 예컨대 옥수수전분 또는 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

적절한 윤활제로는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 아세테이트 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물은 또한 예컨대 소듐 벤조에이트와 같은 적절한 방부제와, 예컨대 소듐 클로라이드와 같이 제제의 오스몰 농도에 영향을 미치며, 조성물을 섭취 및 주사하기에 보다 적합하게 만들어주는 다른 첨가제를 포함할 수도 있다.

적절한 현탁제로는 벤토나이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

적절한 붕괴제와 현탁제로는 합성 및 천연 검, 예컨대, 식물성 검, 트라가칸트, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 및 젤라틴을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

적절한 식용유로는, 면실유, 옥수수유, 야자유, 참기름, 코코넛 오일, 및 땅콩기름을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

적절한 약학적 희석제로는 물, 염수, 또는 락테이트화된 링거 (Ringer) 용액을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

단위투여제형

약학적 조성물은 예컨대, 타블렛, 필, 캡슐, 거환제, 분말제, 과립제, 비경구용 멸균용액, 비경구용 멸균현탁액, 비경구용 멸균 유제, 엘릭시르, 팅크제, 계량 에어로졸제 또는 액상 스프레이제, 드롭스, 앰풀제, 자가주사장치, 또는 좌약와 같은 단위투여제형으로서 조제될 수 있다. 단위투여제형은 경구, 비경구, 코속, 설하 또는 직장 투여에 사용될 수 있으며, 또는 흡입 (inhalation) 또는 통기(insufflation), 경피 팻치 및 동결건조된 조성물에 의한 투여방식에도 사용될 수 있다.

고형 단위투여제형은 본 발명의 화합물, 염 또는 유도체들을 약학적으로 허용되는 담체 및 상술한 바와 같은 기타 여하한 소망되는 첨가제와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 혼합물은, 일반적으로, 본 발명의 화합물과 담체 및 기타 바람직한 첨가제의 균질한 혼합물이 형성될 때까지, 즉, 화합물이 조성물 전체를 통해 균질하게 분산될 때까지, 혼합시킨다.

타블렛이나 필은 경시 방출 및 서방형 단위투여제형과 같이, 지연 및/또는 연장된 작용을 갖는 단위투여제형을 형성하도록, 코팅시키거나 컴파운딩시킬 수 있다. 예컨대, 타블렛이나 필은 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 후자는 전자를 감싸는 형태이다. 이들 두 성분들은 위에서 붕괴되는 것을 막아줌으로 해서, 내부 성분이 고유 상태로 십이지장내로 통과하거나 또는 느리게 방출되도록 해주는 역할을 하는 내층 (enteric layer)에 의해 분리될 수 있다.

화합물의 방출을 제어하기 위한, 생체분해가능한 폴리머로는 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로-피란, 폴리안하이드라이드, 폴리시아노아크릴레이트, 가교되거나 양쪽성인 하이드로젤의 블록 코폴리머, 셀룰로스 폴리머 및 폴리아크릴레이트를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

액상 단위투여제형으로는 수용액, 적절히 풍미첨가된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 식용유를 이용하여 된 풍미첨가된 유제, 및 엘릭시르제와 이와 유사한약학적 비히클을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 이러한 투여제형들은 본 발명의 화합물을 액상 담체 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조될 수 있다.

국소용 조성물은 일반적으로 현탁제와 임의로, 발포방지제를 함유한다. 이러한 국소용 제제는 액상 식약 (drenches), 알코올 용액, 국소용 클렌저, 클렌징 크림, 스킨 젤, 스킨 로션, 및 크림 제형 또는 젤 제형의 샴푸일 수 있다 (수용액 및 현탁액 포함하나 이에 한정되지 않음).

투여

본 발명의 약학적 조성물 또는 단위투여제형은 정맥, 기관내, 피하, 경구, 비경구, 볼, 설하, 눈, 폐, 경점막, 경피 및 근육내와 같은 다양한 경오로 투여될 수 있다. 단위투여제형은 또한 적절한 비내용 비히클이나 경피 경로를 국소적으로 이용하는 비내투여 제형이나 또는 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 경피용 피부 팻치 제형을 이용하여 투여될 수도 있다.

본 발명의 비경구 투여용, 특히 주사용 약학적 조성물과 단위투여제형은 일반적으로 상기한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 데포 제형의 경우 바람직한 액상 담체는 식물성 오일이다. 주사는 데포의 전달과 지속적인 효과라는 목적 상, 예컨대, 정맥내, 경막외, 수막공간내, 근육내, 관강내, 기관내, 또는 피하 경로의 주사일 수 있다.

본 발명의 화합물, 약학적 조성물, 또는 단위투여제형은 소형 단층판 소포, 대형 단층판 소포 및 다층판 소포와 같은 리포좀 전달계의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 만들 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 담체로서 가용성 폴리머에 커플링될 수도 있다. 이러한 폴리머로는 폴리비닐-피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메타크릴-아미드페놀, 폴리히드록시-에틸아스파탐아미드페놀, 및 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

경피투여제형 역시 본 발명에서 고려될 수 있다. 경피제형은 유액-저장용기나 또는 부착성 매트릭스 중 약물 시스템을 이용하는, 확산-구동 경피 시스템 (경피 팻치)일 수 있다. 기타 경피투여제형으로는 국소용 젤, 로션, 연고, 경점막 시스템 및 장치, 및 이온토포레틱 (전기적 확산) 전달 시스템을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물이나 단위투여형태는 동물, 바람직하게는 인간에게 μ 수용체의 활성을 작용 및/또는 대항시키기 위해 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 통증, 기침, 아편제제 금단 (금단증상) 및/또는 약물 중독과 같은 다양한 증상을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물, 약학적 조성물 또는 단위투여제형은 여하한 잠재적인 독성을 최소화하면서 그의 활성을 얻거나 또는 μ 수용체와의 최적의 상호반응을 달성하기 위해 일상적인 테스트에 의해 정의되는 적절한 투약량으로 단독 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 일일 투여량은 진행중인 질병의 상태, 개인적 상태, 체중, 성별 및 연령과 투여방식과 같은 다양한 인자에 따라 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 약학적 조성물은 치료받고자 하는 환자에게 투여량을 대증적으로 조절하기 위해 본 발명의 화합물, 그의 염 또는 유도체를 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0 또는 50.0 밀리그램 함유하는 점수가 매겨지거나 매겨지지 않은 고형 단위투여제형의 형태로 제공될 수 있다. 화합물, 염 또는 유도체의 유효량은 매일 체중 1 kg 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 투여량 수준으로 공급될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 염 또는 유도체의 유효량은 20 pg/ml 내지 10 ng/ml의 혈중 농도를 달성하는 적절한 여하한 방법에 의해 투여된다.

바람직한 구체예에서, 진통 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물, 염 또는 유도체의 "진통유효량"을 투여한다. "진통유효량"이라 함은 환자의 신장, 체중, 연령 및 상태와 화합물의 투여 경로등의 인자를 함께 고려하면서 환자가 받는 고통의 정도에 의해 측정되는, 환자에 있어서의 통증을 감소 또는 완화시켜 주는 양이다.

다른 한편, 본 발명 화합물의 "수용체 작용유효량"을 이를 필요로 하는 환자에게 투여한다. 이러한 양은 수용체에 결합하여 수용체 기능을 자극해주는 화합물의 양이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 염 또는 유도체의 "진정유효량"을 이용하는 방법도 제공한다. 이러한 양은 환자에 대해 진정 또는 신경안정 효과를 발휘하는 양이다. 진정제는 일반, 국소, 신경 또는 맥관성일 수 있다.

본 발명의 화합물, 염 또는 유도체를 "항-기침유효량"으로 투여할 수 있는데, 이러한 양은, 환자의 신장, 체중, 연령 및 상태와 화합물의 투여 경로등의 인자에 의해 측정되는, 환자에 있어서 기침을 감소 또는 완화시켜 주는 화합물, 염 또는 유도체의 양이다.

마지막으로, 본 발명의 화합물, 염 또는 유도체는 또한, 아편제제에 대한 환자의 욕망을 감소시켜주는 화합물, 염 또는 유도체의 양인 "중독증-경감유효량"으로 투여될 수 있다.

다른 한편, 본 발명의 화합물, 염 또는 유도체는 환자에 있어서 금단증상 또는 금단증을 감소시켜주는 화합물, 염 또는 유도체의 양인 "아편유사제 금단증-경감유효량"으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물을 이용하는 투여요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료하고자 하는 증상의 위중도; 투여경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용될 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자들에 따라 선택된다. 퉁상적인 기술을 가진 의사나 수의사라면 증상의 진전을 예방, 억제 또는 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 나타내는 범위 내에서 약물 농도를 달성하기 위한 최적의 정확도는 표적 부위에서의 약물의 이용성의 약동학에 기초한 요법을 필요로 한다. 여기에는 약물의 흡수, 분산, 대사 및 분비에 대한 고려가 포함된다.

약학적 조성물 또는 단위투여제형은 매일 한번씩 투여될수 있으며 또는, 일일 총 투여량을 매일 2회, 3회 또는 4회에 걸쳐 나누어서 투여될 수도 있다. 또한,다른 활성제와 함께 공동-투여되거나 순차적으로 투여되는 것이 요망될 수도 있다. 활성제들이 개별적인 투약 포뮬레이션 형태를 갖는, 두가지 이상의 활성제를 이용하는 복합 치료의 경우, 활성제들을 동시에 투여할 수도 있고, 또는 개별적으로 맞춰진 시점에서 각각 따로 투여될 수도 있다. 투여량은 상기한 바와 같이 다른 활성제들과 함께 조합하여 투여될 경우 소기의 효과를 달성할 수 있도록 조정될 수 있다. 다른 한편, 각각의 활성제가 단독으로 사용될 경우보다 질병원인이 더욱 잘 감소될 수 있도록 상승적인 결과를 달성할 수 있게끔, 이러한 여러가지 활성제들의 단위투여제형을 독립적으로 최적화함으로써 조합시킬 수 있다.

일반적으로, 비경구 투여용 약학적 조성물은 전체 약학적 조성물 100 중량%에 대해, 본 발명의 화합물, 염 또는 유도체를 약 0.01 내지 약 90 중량%의 양으로 하유한다. 바람직한 구체예에서, 비경구 투여용 제제는 화합물, 염 또는 유도체를 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는, 화합물, 염 또는 유도체를 약 1.0 내지 약 25 중량%의 양으로 함유한다.

일반적으로, 경피투여용 제형은 총 투여량 100 중량%에 대해, 화합물, 염 또는 유도체를 약 0.01 내지 약 100 중량%의 양으로 함유한다. 바람직한 구체예에서, 경피투여용 제형은 화합물, 염 또는 유도체를 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는, 화합물, 염 또는 유도체를 약 1.0 내지 약 25 중량%의 양으로 함유한다.

마지막으로, 본 발명의 제제 또는 조성물은 본 발명의 화합물, 염 또는 유도체를 활성성분의 약 50 중량% 이상, 바람직하게는, 활성성분의 약 75 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상, 95 중량% 이상, 99 중량% 이상, 99.5 중량% 이상, 또는 가장 바람직하게는 99 중량% 이상의 양으로 함유한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물이나 조성물을 포함하는 키트를 고려한다. 바람직한 구체예에서, 이러한 키트는 본 발명의 화합물, 염 또는 유도체나 조성물을 상술한 바와 같은 그의 의도된 용도에 따라 맞추어진 유효량 (이에 한정되지 않음)으로 함유할 수 있는 적절한 용기, 키트에 부착될 라벨, 및 예컨대, 통증 치료 또는 예방용, 진정작용 유도용, 아편제제 증독이나 금단증상의 치료 및/또는 기침 치료등과 같이, 키트의 의도된 용도에 따라 다시 한번 맞춤 처리된, 본 발명의 화합물이나 조성물의 용도에 대한 인쇄된 설명서를 포함한다.

실시예 1 : N-부-3-테닐, 노르부프레노르핀의 합성

2 mL의 DMF 중 α-(1,1-디메틸에틸)-4,5-에폭시-18,19-디히드로-3-히드록시-6-메톡시-α-메틸, (αS, 5α,7α)-6,14-에테노모르피난-7-메탄올 (노르부프레노르핀) (0.2 g, 0.47 mmole; Tasmanian Alkaloids (Tasmania))의 현탁액에, 소듐 바이카보네이트 (0.146 g, 1.74 mmole)과 4-브로모-1-부텐 (0.064 g, 0.47 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 잔사를 10 ml 메틸렌 클로라이드 중에 테이크업 시킨 다음 3 x 10 mL의 물로 세척하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 감압 하에 농축시켜 담갈색 오일을 얻고, 이를 정치시켜 결정화시켯다. 이 물질을 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드 중 2% 메탄올) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 소망 생성물 0.1 그램을 회백색 결정성 고체로서 얻었다. FAB 고해상도 질량 스펙트럼 m/z 468.3091 [M+1]⁺, 계산치 468.3114.

실시예 2 : 수용체 결합 연구

델타 ₂ 결합 분석:수용체 소스는 인간의 재조합 세포주였다. 연구에 사용된 방사능리간드는 [³H]-날트린돌이었다. 25℃에서 60분간 5mM MgCl₂를 함유하는 50 mM Tris-HCl (pH=7.4) 중에서 결합 분석을 수행하였다. 유리섬유 필터 상에서 급속 진공여과시킴으로써 결합 분석을 종결시켰다. 필터 상에 트랩된 방사능을 측정하여 대조군 값과 비교하였다.

캅파 결합 분석:수용체 소스는 인간의 재조합 세포주였다. 연구에 사용된 방사능리간드는 [³H]-디프레노르핀이었다. 25℃에서 60분간 10 mM MgCl₂와 1mM EDTA를 함유하는 50 mM Tris-HCl (pH=7.4) 중에서 결합 분석을 수행하였다. 유리섬유 필터 상에서 급속 진공여과시킴으로써 결합 분석을 종결시켰다. 필터 상에 트랩된 방사능을 측정하여 대조군 값과 비교하였다.

뮤 결합 분석:수용체 소스는 인간의 재조합 세포주였다. 연구에 사용된 방사능리간드는 [³H]-디프레노르핀이었다. 25℃에서 60분간 10mM MgCl₂를 함유하는 50 mM Tris-HCl (pH=7.4) 중에서 결합 분석을 수행하였다. 유리섬유 필터 상에서 급속 진공여과시킴으로써 결합 분석을 종결시켰다. 필터 상에 트랩된 방사능을 측정하여대조군 값과 비교하였다.

ORL-1 결합 분석:수용체 소스는 인간의 재조합 세포주였다. 연구에 사용된 방사능리간드는 [³H]-노시셉틴이었다. 25℃에서 60분간 10 mM MgCl₂와 1mM EDTA를 함유하는 25 mM HEPES 완충액 (pH=7.4) 중에서 결합 분석을 수행하였다. 유리섬유 필터 상에서 급속 진공여과시킴으로써 결합 분석을 종결시켰다. 필터 상에 트랩된 방사능을 측정하여 대조군 값과 비교하였다.

Cheng-Prussof 방정식을 이용하여 Ki 값을 측정하였다. 여러가지 리간드에 대한 결합 연구 결과를 다음 표 1에 나타내었다.

화합물	Ki 값 (nM)
화합물	델타	캅파	뮤	ORL-1
부프레노르핀	1.9	0.157	1.33	218
노르부프레노르핀	856	31	1.36	1190
부프레노르핀 N-옥사이드	16	14.8	3.11	31.3
N-부-3-테닐노르부프레노르핀	113	15.4	0.224	2800

N-부-3-테닐노르부프레노르핀에 대한 결합 데이터는 뮤에 대해 가장 높은 친화도를, 캅파에 대해서는 비교적 높은 친화성을, 델타에 대해서는 보통의 친화성을, 그리고 오르파닌에 대해서는 약한 친화성을 나타낸다. 주목되는 것은 뮤-수용체에 대한 이 화합물의 활성으로서, 이것은 부프레노르핀에 비해 6배나 더 활성적이다. 델타, 캅파 및 오르파닌 수용체에 대한 그의 활성은 부프레노르핀과 비교할 때 각각 60배, 100배 및 20배 더 낮다.

실시예 3: N-(3'-부테닐)-노르부프레노르핀에 대한 아편유사제 수용체의

결합 및 기능적 프로파일; 뮤, 캅파, 델타 및 ORL-1 수용체에

대한 활성

이 생체외 약물학 연구는 부프레노르핀과 그의 유사체인 N-(3'-부테닐)-노르부프레노르핀의 결합 및 기능적 특성을 평가하기 위해 개시되었다. 부테닐 부프레노르핀은 부프렌르핀과 비교할 때, 뮤 수용체에 대해 동등하게 높은 친화성을 가지며 캅파, 델타, 및 ORL-1 수용체에 대해서는 감소된 친화성을 갖는다. N-(3-부테닐)-노르부프레노르핀 화합물의 기능적 프로파일 평가 결과 그 강도는 뮤 > 캅파 ≒ 델타 > ORL-1의 순서인 것으로 나타났다.

A. 뮤 아편유사제 수용체 결합

라디오리간드-투여량 디스플레이스먼트 분석은 최종 부피 500 μL의 결합 완충액 (10 mM MgCl₂, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50 mM Trizma 염기, pH 7.4) 중 20 μg의 막단백질 (CHO-K1 세포 중에 발현된 재조합 뮤 아편유사제 수용체; Perkin Elmer)과 함께 0.2 nM [³H]-디프레노르핀 (Perkin Elmer, Boston, MA; 50.0 Ci/mmole)을 이용하였다. 측정 양성 대조군으로는 라벨링되지 않은 날록손 (Sigma)을 이용하였다 (농도 범위 3 x 10^-7내지 1 x 10^-13M). 모든 반응은 실온에서 2시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민 (Sigma) 중에 미리침지시킨 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트 (Packard, Meriden, CT) 상에서 급속히 여과시킴으로써 결합 반응을 종결시켰다. 수확은 96-웰 조직 수확기 (Brandel)을 이용하여 수행한 다음 500 μL 빙냉 결합 완충액을 이용하여 3차례 여과세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 50℃에서 2-3시간 동안 건조시켰다. 50μL/웰 섬광 칵테일 (BetaScient; Perkin Elmer)을 첨가하고 Packard Top-Count 중에서 1분/웰의 속도로 계수하였다.

B. 캅파 아편유사제 수용체 결합

라디오리간드-투여량 디스플레이스먼트 분석은 최종 부피 500 μL의 결합 완충액 (5% DMSO, 50 mM Trizma 염기, pH 7.4) 중 20 μg의 막단백질 (HEK 293 세포 중에 발현된 재조합 캅파 아편유사제 수용체; Perkin Elmer)과 함께 0.40 nM [³H]-U69,593 (Perkin Elmer, 41.4 Ci/mmole)을 이용하였다. 측정 양성 대조군으로는 라벨링되지 않은 날록손 (Sigma)을 이용하였다 (농도 범위 3 x 10^-6내지 3 x 10^-13M). 모든 반응은 실온에서 1시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민 (Sigma) 중에 미리침지시킨 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트 (Packard, Meriden, CT) 상에서 급속히 여과시킴으로써 결합 반응을 종결시켰다. 수확은 96-웰 조직 수확기 (Brandel)을 이용하여 수행한 다음 500 μL 빙냉 결합 완충액을 이용하여 5회 여과세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 50℃에서 2-3시간 동안 건조시켰다. 50 μL/웰 섬광 칵테일 (BetaScient; Perkin Elmer)을 첨가하고 Packard Top-Count 중에서 1분/웰의 속도로 계수하였다.

C. 델타 아편유사제 수용체 결합

라디오리간드-투여량 디스플레이스먼트 분석은 최종 부피 200 μL의 결합 완충액 (5% MgCl₂, 5% DMSO, 50 mM Trizma 염기, pH 7.4) 중 12.5 μg의 막단백질 (CHO-K1 세포 중에서 발현된 재조합 델타 아편유사제 수용체; Perkin Elmer)과 함께 0.24 nM [³H]-날트린돌 (Perkin Elmer, 33.0 Ci/mmole)을 이용하였다. 측정 양성 대조군으로는 라벨링되지 않은 날록손 (Sigma)을 이용하였다 (농도 범위 1 x 10^-5내지 1 x 10^-12M). 모든 반응은 실온에서 1시간 동안 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민 (Sigma) 중에 미리침지시킨 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트 (Packard, Meriden, CT) 상에서 급속히 여과시킴으로써 결합 반응을 종결시켰다. 수확은 96-웰 조직 수확기 (Brandel)을 이용하여 수행한 다음 200 μL 빙냉 결합 완충액을 이용하여 5회 여과세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 50℃에서 2-3시간 동안 건조시켰다. 50 μL/웰 섬광 칵테일 (BetaScient; Perkin Elmer)을 첨가하고 Packard Top-Count 중에서 1분/웰의 속도로 계수하였다.

D. ORL-1 아편유사제 수용체 결합

빙냉시킨 저장성 완충액 (2.0 mM MgCl₂, 50 mM HEPES, pH 7.4) (10 ml/10 cm 디쉬) 중에 세포를 용해시킨 다음 조직 분쇄기/테플론 막자를 이용하여 균질화시킴으로써 제조된 인간의 아편유사제 수용체-유사 수용체 (ORL-1: opioid receptor-like receptor) (Perkin Elmer)를 발현시키는 재조합 HEK-293 세포로부터 막을 제조하였다. 4℃에서 30,000 x g에서 15분간 원심분리시킴으로써 막을 수집하고 펠릿을 최종 농도 1-3 mg/ml가 될 때까지 저장성 완충액 중에 재현탁시켰다. 소의 혈청 알부민을 스탠다드로 해서, BioRad 단백질 측정 시약을 이용하여 단백질 농도를 측정하였다. ORL-1 수용체 막의 일정부분들 (aliquots)을 -80℃에서 보관하였다.

라디오리간드 결합 분석은 500 μL 결합 완충액 (10 mM MgCl₂, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50 mM HEPES pH 7.4) 중 20 μg의 막 단백질과 함께 0.1 nM [3H]-노니셉틴 ((Perkin Elmer; 87.7 Ci/mmole)을 사용하였다. 측정 양성 대조군으로는 라벨링되지 않은 노니셉틴 (Sigma)을 이용하였다 (농도 범위 2 x 10^-7내지 6 x 10^-13M). 모든 반응은 실온에서 2시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민 (Sigma) 중에 미리침지시킨 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트 (Packard, Meriden, CT) 상에서 급속히 여과시킴으로써 결합 반응을 종결시켰다. 수확은 96-웰 조직 수확기 (Brandel)을 이용하여 수행한 다음 500 μL 빙냉 결합 완충액을 이용하여 3차례 여과세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 50℃에서 2-3시간 동안 건조시켰다. 50 μL/웰 섬광 칵테일 (BetaScient; Perkin Elmer)을 첨가하고 Packard Top-Count 중에서 1분/웰의 속도로 계수하였다.

E. 아편유사제 수용체 [ ³⁵ S] GTPγS 결합 기능 분석

결합 완충액 (100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 20 mM HEPES, pH 7.4)에 다음의 시약들을 다음의 최종 농도가 얻어지도록 다음의 순서대로 얼음상에서 혼합시킴으로써 기능적인 [³⁵S] GTPγS 결합 분석을 수행하였다; (0.066 μg/μL ORL-1, 0.026 μg/μL 뮤, 0.020 μg/μL 캅파 또는 0.012 μg/μL 델타) 막 단백질, 10 μg/μL 사포닌, 3 μM GDP 및 0.20 nM [³⁵S] GTPγS. 얻어진 막 용액 (190 μL/웰)을 DMSO중에 조제된 화합물이나 적절한 대조군의 20배 농축원액 10 μL를 함유하는 96-얕은 웰 폴리프로필렌 플레이트에 옮겼다. 뮤, 캅파, 델타 및 ORL-1의 기능 분석을 위한 측정 양성 대조군으로서 표지되지 않은 DAMGO, U-69,593, Met-엔케팔린 및 노니셉틴 (모두 Sigma 제품)을 각각 사용하였다. 플레이트들을 실온에서 진탕시키면서 30분간 인큐베이션시켰다. 96-웰 조직 수확기 (Brandel)을 이용하여 96-웰 Unifilter GF/B 필터 플레이트 (Packard) 상에서 급속히 여과시킴으로써 결합 반응을 종결한 다음 200 μL 빙냉 결합 완충액 (10 mM NaH₂PO₄, 10 mM Na₂HPO₄, pH 7.4) 을 이용하여 3차례 여과세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 50℃에서 2-3시간 동안 건조시켰다. 50 μL/웰 섬광 칵테일 (BetaScient; Perkin Elmer)을 첨가하고 Packard Top-Count 중에서 1분/웰의 속도로 계수하였다.

GraphPad PRISM^TM, v.3.0에서 곡선 조정 함수를 이용하여 결합 분석과 기능 분석 두가지로부터의 데이터를 분석하였다. 데이터를 평균 ±S.E.M으로서 표시하였다.

F. 아편유사제 수용체 결합 결과

(i) 뮤 아편유사제 수용체 결합 결과

이 분석에서 부프레노르핀과 그의 부테닐 유도체는 각각 Ki 값이 0.30 및 0.38 nM로서 동등한 강도를 나타내었다. 뮤 아편유사제 수용체 결합에 대한 결과를 표 2에 요약하였다.

(ii) 캅파 아편유사제 수용체 결합 결과

이 분석에서 날록손 분석 대조군의 Ki값의 예상 평균치는 3.7 nM이었다. 부프레노르핀의 Ki 값은 0.036 nM로서 이것은 Ki 값이 0.34 nM인 부테닐 유도체에 비해 약 10배 이상 더 강력한 것이다. 캅파 아편유사제 수용체 결합에 대한 결과를 표 2에 요약하였다.

(iii) 델타 아편유사제 수용체 결합 결과

날록손 대조군을 예방 범위 내에서 수행하였다. 부프레노르핀과 부테닐 부프레노르핀에 대한 결합 친화도는 각각 6.5 및 365 nM이었다. 델타 아편유사제 수용체 결합 결과를 표 2에 요약하였다.

(iv) ORL-1 아편유사제 수용체 결합 결과

노시셉틴 분석 대조군은 0.30 nM의 전형적인 Ki값을 나타내었다. 부프레노르핀과 그의 유도체에 대한 결합 친화도는 각각 40 및 1025 nM이었다. ORL-1 아편유사제 수용체 결합 결과를 표 2에 요약하였다.

(v) 아편유사제 수용체 [ ³⁵ S]GTPγS 결합 기능 분석 결과

부테닐 유도체는 기능 분석에서 수용체에 대해 부프레노르핀만큼 높은 친화성을 나타내지 않았다. 그러나, 부테닐 유도체는 뮤, 캅파 및 ORL-1 수용체에 대해서는 약간 더 효과가 높았다. 어떠한 효능치도 50%를 넘지는 않았다. 뮤, 캅파, 델타 및 ORL-1 아편유사제 수용체의 기능적 요약을 표 3에 개략하였다.

이러한 실험결과는 N-(3'-부테닐)-노르부프레노르핀이 부프레노르핀 대조군과 동일한 수용체에 결합함을 가리킨다. 부프레노르핀과 비교했을 때 이 부테닐 화합물은 동등한 강도를 나타낸 뮤 수용체의 경우를 제외하고 모든 수용체에서 더 낮은 결합 친화성을 가졌다. 부프레노르핀은 캅파 수용체에 대해 가장 높은 친화성을 나타내고, 이어서, 뮤, 델타 및 ORL-1의 순서인 반면, 부테닐 유도체는 뮤 수용체와 캅파 수용체데 대해 동등한 강도를, 이어서 델타, 다음이 ORL-1 수용체 순이었다.

기능적으로, 부프레노르핀과 부테닐 화합물은 동일한 강도의 순서 (뮤 > 캅파 > 델타 > ORL-1)로 수용체에 대해 아고니스트 효과를 갖는다. 두 화합물이 ORL-1 수용체에 대해 동등한 강도를 갖는 반면, 부프레노르핀은 뮤, 캅파 및 델타 수용체에서 각각 6-, 31- 및 11-배 더 강도가 높았다. 부프레노르핀의 강도가 높은 것이 효능 랭크 순서에서 반영되지는 않는다. 부테닐 유도체는 뮤, 캅파 및 델타 수용체에서 약간 더 효능이 높다. 이것은 델타 수용체에서 가장 효능이 높다 (47%). 두가지 화합물 모두 부분적인 아고니스트로서 작용하며 어떠한 효능도 대조군의 50%를 초과하지는 않았다.

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본 발명은 본문에 설명된 특정 구체예로 그 범위가 한정되는 것은 아니다. 실제로, 본 명세서에 기재된 것에 더해 많은 변형이 가해질 수 있음이, 전술한 설명과 첨부된 그림으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위 내에 포함되도록 의도된다.

특허, 특허출원, 공개문헌, 방법등이 본 출원발명에 인용되며, 그러한 개시는 본 발명에 그 전체가 참고된다.

Claims

다음 구조식을 갖는 화합물,

약학적으로 허용되는 그의 염, 에테르 유도체, 에스테르 유도체, 산 유도체, 수성, 에난티오머, 입체이성체, 라세메이트, 폴리모르프 또는 용매화합물.
제 1항에 정의된 화합물 (a)를 함유하는 조성물.
제 2항에 있어서 추가로 다음을 함유하는 조성물:

(b) 어쥬번트;

(c) 항산화제;

(d) 완충액;

(e) 담체:

(f) 착색제;

(g) 희석제;

(h) 붕괴제;

(i) 부형제;

(j) 충전제;

(k) 향미료;

(l) 젤화제;

(m) 윤활제;

(n) 중화제;

(o) 방부제; 또는

(p) 전술한 성분들의 여하한 조합체
제 3항에 있어서, 상기 화합물을 아편제제 수용체 작용 유효량으로 함유하는 조성물.
제 4항에 있어서, 상기 아편제제 수용체가 μ수용체인 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 화합물을 진통유효량으로 함유하는 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 화합물을 진정유효량으로 함유하는 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 화합물을 항-기침량으로 함유하는 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 화합물을 아편유사제 금단증상을 완화시키는 유효량으로 함유하는 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 화합물을 아편유사제 중독증상을 완하시키는 유효량으로 함유하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물을 50 중량% 이상 함유하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물을 90 중량% 이상 함유하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물을 99.9 중량% 이상 함유하는 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 화합물의 최대혈중 농도 약 20 pg/ml 내지 약 10 ng/ml이 달성되는데 충분한 양으로 상기 화합물을 함유하는 조성물.
제 2항에 정의된 조성물을 함유하는 단위투여제형.
제 15항에 있어서, 타블렛, 필, 캡슐, 거환제 (bolus), 분말제, 과립제, 비경구용 멸균용액, 비경구용 멸균현탁액, 엘릭시르, 팅크제, 계량 에어로졸제, 액상 스프레이제, 드롭스, 앰풀제, 자가주사장치, 좌약, 경피 팻치, 및 동결건조된 조성물 중에서 선택되는 단위투여제형.
제 15항에 있어서, 서방형 단위투여제형인 단위투여제형.
제 15항에 있어서, 상기 화합물을 50 중량% 이상 함유하는 단위투여제형.
제 15항에 있어서, 상기 화합물을 90 중량% 이상 함유하는 단위투여제형.
제 15항에 있어서, 상기 화합물을 99.9 중량% 이상 함유하는 단위투여제형.
μ아편제제 수용체의 자극을 필요로 하는 한자에게 제 2항에 정으된 바와 같은 조성물의 μ아편제제 수용체 작용화 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, μ아편제제 수용체를 자극하는 방법.
제 21항에 있어서, 상기 투여가 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 폐, 눈, 경점막 및 볼에 투여하는 것 중에서 선택되는 방법.
제 21항에 있어서, 상기 방법이 상기 화합물의 최대혈중농도 약 10 ng/ml를달성하는데 충분한 양으로 상기 화합물을 제공하는 방법.
통증 예방을 필요로 하는 환자에게 제 2항에 정의된 조성물의 진통 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 통증 예방법.
제 24항에 있어서, 상기 투여가 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 폐, 눈, 경점막, 경막외, 수막공간내 및 볼에 투여하는 것 중에서 선택되는 방법.
제 24항에 있어서, 상기 방법이 상기 화합물의 최대혈중농도 약 10 ng/ml를 달성하는데 충분한 양으로 상기 화합물을 제공하는 방법.
통증 치료를 필요로 하는 환자에게 제 2항에 정의된 조성물의 진통 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 통증 치료법.
제 27항에 있어서, 상기 투여가 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 폐, 눈, 경점막, 및 볼에 투여하는 것 중에서 선택되는 방법.
제 27항에 있어서, 상기 방법이 상기 화합물의 최대혈중농도 약 10 ng/ml를 달성하는데 충분한 양으로 상기 화합물을 제공하는 방법.
제 27항에 있어서, 상기 통증이 보통 또는 심한 통증인 방법.
진정을 필요로 하는 환자에게 제 2항에 정의된 조성물의 진정 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자를 진정시키는 방법.
제 31항에 있어서, 상기 투여가 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 폐, 눈, 경점막, 경막외, 수막공간내 및 볼에 투여하는 것 중에서 선택되는 방법.
제 31항에 있어서, 상기 방법이 상기 화합물의 최대혈중농도 약 10 ng/ml를 달성하는데 충분한 양으로 상기 화합물을 제공하는 방법.
기침 치료가 필요한 환자에게 제 2항에 정의된 조성물의 항-기침 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 기침을 치료하는 방법.
제 34항에 있어서, 상기 방법이 상기 화합물의 최대혈중농도 약 20 pg/ml 내지 약 10 ng/ml를 달성하는데 충분한 양으로 상기 화합물을 제공하는 방법.
아편유사제의 금단 (금단증상)의 치료를 필요로 하는 환자에게 제 2항에 정의된 조성물의 아편유사제 금단증-완화 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 아편유사제의 금단증상을 치료하는 방법.
제 36항에 있어서, 상기 방법이 상기 화합물의 최대혈중농도 약 10 ng/ml를 달성하는데 충분한 양으로 상기 화합물을 제공하는 방법.
아편유사제 중독의 치료를 필요로 하는 환자에게 제 2항에 정의된 조성물의 아편유사제 중독-완화 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 아편유사제 중독의 치료방법.
제 38항에 있어서, 상기 방법이 상기 화합물의 최대혈중농도 약 10 ng/ml를 달성하는데 충분한 양으로 상기 화합물을 제공하는 방법.
제 2항에서 정의된 바와 같은 조성물, 용기, 라벨 및 사용설명서를 포함하는 키트.