DE10340428B4

DE10340428B4 - Opioides Analgetikum enthaltende transdermale Formulierung

Info

Publication number: DE10340428B4
Application number: DE10340428.7A
Authority: DE
Inventors: Elisabeth Meyer; Peter Altenschöpfer; Angelika Baumann; Sarah McLeod
Original assignee: Acino AG
Current assignee: Luye Pharma AG
Priority date: 2003-09-02
Filing date: 2003-09-02
Publication date: 2015-02-12
Anticipated expiration: 2023-09-03
Also published as: CA2534338C; ES2394311T3; PL1660055T3; EP1660055A1; JP2007504183A; CA2534338A1; EP2272507B1; EP2272507A1; DK1660055T3; DE10340428A1; ES2394313T3; DK2272507T3; JP5244313B2; JP5789563B2; PL2272507T3; PT2272507E; PT1660055E; WO2005020966A1; EP1660055B1; JP2012188447A

Abstract

Pflaster, das mit einer Trägerfolie versehen ist und ein opioides Analgetikum aus der Gruppe der Phenanthrene oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff und eine Aloe-Zusammensetzung als transdermales Penetrationshilfsmittel umfasst, in einem Verfahren zur transdermalen Behandlung von Schmerz.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verfahren und Zusammensetzungen zur transdermalen Verabreichung von Analgetika durch ein die Haut durchdringendes Mittel.
STAND DER TECHNIK FÜR DIE ERFINDUNG
Die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln hat bestimmte Vorteile gegenüber herkömmlichen Verabreichungsverfahren. So können beispielsweise manche Arzneimittel vom Verdauungstrakt nicht aufgenommen werden und ist eine intravenöse und subkutane Verabreichung mittels Injektion schmerzhaft und verletzend. Ein weiterer Grund besteht darin, einen systemischen First-pass-Stoffwechsel nach oraler Verabreichung zu vermeiden.
Leider steht aufgrund der Widerstandsfähigkeit der Haut gegenüber dem Hindurchlassen von Arzneimitteln nur eine begrenzte Anzahl davon für die transdermale Verabreichung biologisch zur Verfügung (Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., S. 7). Die Haut ist ein komplexes mehrschichtiges Organ mit einer Gesamtdicke von 2 bis 3 mm. Dabei liegt die Subcutis, eine veränderlich dicke Fettschicht, unter der Dermis. Diese ist eine Schicht aus dichtem Bindegewebe, die die Epidermis trägt. Diese umfasst eine Schicht aus Epithelzellen und ist etwa 100 μm dick. Die Epidermis wird weiter in eine Anzahl von Schichten unterteilt, wovon die äußerste Schicht das Stratum corneum (15 bis 20 μm dick) ist. Das Stratum corneum umfasst ein sehr dichtes verhorntes Gewebe und ist die Hauptursache für die Widerstandsfähigkeit der Haut gegenüber Penetration und Permeation (Montagna, W. und Parakkal, P. F. (1974), The Structure and Function of Skin, Academic Press, New York, und Holbrook, K. A. und Wolf, K. (1993), The Structure and Development of Skin, in: Dermatology in General Medicine, Bd. 1, 4. Aufl., Hrsg. T. B. Fitzpatrick, A. Z. Eisen, K. Wolff, I. M. Feedberg und K. F. Austen, McGraw Hill, Inc., New York, S. 97–145).
Für die transdermale Aufnahme ist folgende Abfolge von Mechanismen vorgeschlagen worden: 1) Wandern des Arzneimittels vom verwendeten Träger in das Stratum corneum, 2) Diffusion durch das Stratum corneum hindurch, 3) Wandern vom Stratum in die Epidermis, 4) Diffusion durch die Epidermis hindurch und 5) Aufnahme in Kapillarblutgefäßen (Potts et al. (1992) Percutaneous Absorption: Pharmacology of the Skin, Hrsg. Mukhtar, H. CRC Press, S. 13–27).
Aufgrund der der Haut eigenen Widerstandsfähigkeit gegen das Eindringen von Arzneimitteln sind oftmals zur Unterstützung der transdermalen Arzneimittelverabreichung Penetrationshilfsmittel von Bedeutung. Dabei wird die Bezeichnung ”Penetrationshilfsmittel” im Allgemeinen auf die Klasse von Chemikalien angewendet, die das Wandern und/oder Diffundieren des Wirkstoffs verbessern (siehe beispielsweise Ghosh, T. K. et al. (1993), Pharm. Tech. 17(3): 72–98; Ghosh, T. K. et al. (1993), Pharm. Tech. 17(4): 62–89; Ghosh, T. K. et al. (1993), Pharm. Tech. 17(5): 68–76 und Pfister et al. Pharm. Tech., 14(9): 132–140, die hiermit als Bezugnahme aufgenommen werden). Idealerweise sollten Penetrationshilfsmittel pharmakologisch inert, nicht-toxisch, nicht reizauslösend, nicht allergen, mit den Komponenten der Formulierung verträglich sein und ihre Wirkung sollte schnell einsetzen und, was die Herabsetzung der Barriereeigenschaften der Haut betrifft, reversibel sein. Das Penetrationshilfsmittel sollte sich auch mit einem angenehmen Gefühl gut auf der Haut verteilen lassen. In der Praxis werden alle diese idealen Anforderungen selten zusammen erfüllt, und es besteht weiterhin ein Bedarf an verbesserten Penetrationshilfsmitteln. (Aungst (1991), Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug Delivery, in: High Performance Biomaterial: A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, Hrsg. M. Szycher, S. 527–538).
Aloe, eine aus Afrika stammende Pflanzenart, ist auch als ”Wüstenlilie”, ”Unsterblichkeitspflanze” und ”Heilpflanze” bekannt. Der Name wurde aus dem Arabischen alloeh, was ”bitter” bedeutet, aufgrund der in den Blättern vorgefundenen bitteren Flüssigkeit abgeleitet. Bereits 1500 vor Christus berichteten Ägypter von der Verwendung dieser Kräuterpflanze zur Behandlung von Verbrennungen, Infektionen und Parasiten.
Es gibt mehr als 500 Aloe-Arten, die in Klimaten weltweit wachsen. Die (alten) Griechen, Araber und Spanier verwenden diese Pflanze seit Jahrtausenden. Afrikanische Jäger verreiben heute noch das Gel auf ihrem Körper, um Schweiß und Geruch zu verringern. Seit den 1930ern sind umfangreiche Forschungen durchgeführt worden, die gezeigt haben, dass das klare Gel ein überaus großes Vermögen hat, Wunden, Geschwüre und Verbrennungen zu heilen und den Heilungsprozess zu beschleunigen, nachdem eine Schutzschicht auf die betroffenen Flächen aufgebracht worden ist.
Die Pflanze besteht zu etwa 96% aus Wasser. Der Rest enthält Wirkstoffe, einschließlich etherischen Ölen, Aminosäuren, Mineralstoffen, Vitaminen, Enzymen und Glycoproteinen. Seit den dreißiger Jahren des vergangenen Jahrhunderts ist sie von Heilkundigen als Heilpflanze eingesetzt worden. Es sind viele flüssige gesundheitsfördernde Anwendungen hergestellt worden, wobei einige davon den Aloesaft mit anderen Pflanzen und Kräutern kombinieren. Dieser Saft lindert Reizungen des Verdauungstrakts wie Dickdarmentzündungen und Magengeschwüre. Aloe enthält mindestens drei entzündungshemmende Fettsäuren, die für Magen, Dünndarm und Dickdarm hilfreich sind. Eine neu im Aloe entdeckte Verbindung, Acemannan, wird gegenwärtig auf ihr Vermögen, die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers zu stärken, untersucht. Studien haben gezeigt, dass Acemannan die Vermehrung der T-Lymphocytenzellen verstärkt, die das Immunsystem unterstützen.
In transdermalen therapeutischen Systemen ist Aloe vera im Allgemeinen als Hautschutzmittel enthalten. In US 6 455 066 ist beschrieben, dass sie das Eindringen von Lidocain durch das Stratum corneum bis in die Epidermis oder Dermis verbessert. Allerdings beeinflusste sie die Arzneimittelaufnahme in den Blutkapillargefäßen nicht. Überraschenderweise und erstmalig ist von den Erfindern eine signifikante Wirkung von Aloe vera als ein das Eindringen von Arzneimitteln durch die Haut verbessernder Stoff für eine analgetische Substanz, einschließlich der Aufnahme dieser Substanz in einem Puffersystem, festgestellt worden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Das der Erfindung zugrundeliegende Problem wurde durch eine transdermale Formulierung gelöst, die ein opioides Analgetikum aus der Gruppe der Phenanthrene oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff und eine Aloe-Zusammensetzung als transdermales Penetrationshilfsmittel umfasst.
Dabei kann die erfindungsgemäße Formulierung ein mit einer Trägefolie versehenes Pflaster sein.
Erfindungsgemäß kann das Pflaster eine Formulierung sein, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Matrix-, Reservoir-, Drug-in-adhesive-Multilayer- und Drug-in-adhesive-Monolayer-pflaster besteht.
Erfindungsgemäß kann die Formulierung ein Drug-in-adhesive-Monolayer-Pflaster sein.
Erfindungsgemäß kann die Formulierung eine Trägerfolie, eine druckempfindliche Klebschicht und eine Schutzfolie umfassen.
Erfindungsgemäß kann die Klebschicht eine Komponente umfassen oder daraus bestehen, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus natürlichem Kautschuk, synthetischem Kautschuk, Acrylhaftmitteln, Polyvinylacetat, Polydimethylsiloxan und Hydrogelen, insbesondere hochmolekularem Polyvinylpyrrolidon und oligomerem Polyethylenoxid, besteht.
Erfindungsgemäß kann die Klebschicht ein Acrylhaftmittel sein.
Erfindungsgemäß kann die kautschukartige Klebschicht ein Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer oder ein Styrol-Butadien-Blockpolymer umfassen oder daraus bestehen.
Erfindungsgemäß kann das Acrylhaftmittel ein Polyacrylat umfassen oder daraus bestehen.
Erfindungsgemäß kann das Polyacrylat aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Polybutylacrylat, Polymethylacrylat und Poly-2-ethylhexylacrylat besteht.
Erfindungsgemäß kann das Haftmittel ein Vernetzungsmittel enthalten.
Erfindungsgemäß kann das Analgetikum Buprenorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sein.
Erfindungsgemäß kann das Analgetikum Buprenorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sein.
Erfindungsgemäß kann das Extraktionsmittel für den Aloe-Extrakt oder der Träger ein Pflanzenöl sein.
Erfindungsgemäß kann das Pflanzenöl ein hydriertes Öl sein.
Erfindungsgemäß kann das Pflanzenöl ein Sojaöl sein.
Erfindungsgemäß kann die Formulierung ein Penetrationshilfsmittel zusätzlich zur Aloe-Zusammensetzung enthalten.
Erfindungsgemäß wird das zusätzliche Penetrationshilfsmittel aus der Gruppe ausgewählt, die aus Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Octylphenol, Polyethylenglykoloctylphenylether, Ölsäure, Polyethylenglykol (PEG), speziell PEG 400, Propylenglykol, N-Decylmethylsulfoxid, Fettsäureestern, speziell Isopropylmyristat, Methyllaurat, Glycerinmonooleat und Propylenglykolmonooleat, und N-Methylpyrrolidon besteht.
Die Zusammensetzung kann erfindungsgemäß ein Konservierungsmittel, insbesondere eines, das aus der aus Alkoholen, quartären Aminen, organischen Säuren, Parabenen und Phenolen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, enthalten.
Die Formulierung kann erfindungsgemäß eine Trägerfolie enthalten, die ein Material umfasst oder daraus besteht, das aus der aus Polyolefinen, Polyestern, Polyvinylidenchlorid, Polyurethan, Baumwolle oder Wolle bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Die Trägerfolie kann erfindungsgemäß eine Polyolefinfolie sein.
Schließlich kann die Dicke der Folie erfindungsgemäß 0,5 bis 1,5 mm und insbesondere 0,6 bis 1,0 mm betragen.
Aus der bisherigen Beschreibung folgt, dass festgestellt worden ist, dass Aloe-Zusammensetzungen Penetrationshilfsmittel zum verbesserten Eindringen von transdermal verabreichten Analgetika durch das Stratum corneum in die Epidermis oder Dermis und weiter bis in den Blutkreislauf sind.
In einer Ausführungsform umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Verabreichung eines Analgetikums. Das Verfahren umfasst das Aufbringen einer pharmazeutisch verträglichen transdermalen Formulierung, die eine therapeutisch wirksame Menge des Analgetikums oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eine das Eindringen verbessernde Menge eines transdermalen Penetrationshilfsmittels umfasst, das aus der aus einer Aleo-Zusammensetzung bestehenden Gruppe ausgewählt ist, auf die Haut eines Lebewesens. In einer weiteren Ausführungsform ist die pharmazeutisch verträgliche transdermale Formulierung ein Pflaster.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Pflaster, das eine das Eindringen verbessernde Menge eines transdermalen Penetrationshilfsmittels, das aus der aus einer Aleo-Zusammensetzung bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und eine therapeutisch wirksame Menge eines Analgetikums zur Verabreichung an ein Lebewesen, das dessen bedarf, umfasst, zusammen mit Anweisungen verpackt, die das Aufbringen des Pflasters auf die Haut betreffen.
In wieder einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Pflaster, das eine Trägerfolie und eine druckempfindliche Styrol-Butadien-Styrol-Klebschicht umfasst, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Analgetikums und eine das Eindringen verbessernde Menge eines aus einer Aloe-Zusammensetzung ausgewählten transdermalen Penetrationshilfsmittels umfasst.
Eine noch andere erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft eine Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Analgetikums oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eine das Eindringen verbessernde Menge eines aus einer Aloe-Zusammensetzung ausgewählten transdermalen Penetrationshilfsmittels umfasst.
Diese und weitere erfindungsgemäße Merkmale, Einzelheiten und Vorteile werden anhand der folgenden speziellen Beschreibung, der Beispiele und der Patentansprüche näher erläutert.
SPEZIELLE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In einer Ausführungsform umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Verabreichung eines Analgetikums an ein Lebewesen, das dessen bedarf, und das Aufbringen einer pharmazeutisch verträglichen transdermalen Formulierung, die eine therapeutisch wirksame Menge des Analgetikums oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eine das Eindringen verbessernde Menge eines aus einer Aloe-Zusammensetzung ausgewählten transdermalen Penetrationshilfsmittels umfasst, auf die Haut eines Lebewesens.
Dabei bedeutet hierin die Bezeichnung ”transdermales Penetrationshilfsmittel” ein Mittel, das in der Lage ist, eine pharmakologisch wirksame Verbindung durch das Stratum corneum in die Epidermis oder Dermis und bis zu einer weiteren Aufnahme in den Blutkapillargefäßen zu transportieren. ”Eine das Eindringen verbessernde Menge” eines transdermalen Penetrationshilfsmittels ist eine Menge, durch welche die Geschwindigkeit des Eindringens des Analgetikums durch das Stratum corneum und/oder die Löslichkeit des Analgetikums in der Haut erhöht wird/werden.
Die hierin benutzte Bezeichnung ”pharmazeutisch verträgliche transdermale Formulierung” bedeutet eine beliebige Formulierung, die für die transdermale Verabreichung eines Analgetikums pharmazeutisch geeignet ist. Erfindungsgemäß umfasst eine ”transdermale Formulierung” mindestens ein Analgetikum und ein transdermales Penetrationshilfsmittel. Dabei hängt die Auswahl der transdermalen Formulierung von mehreren Faktoren ab, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, der physikochemischen Eigenschaften des Analgetikums und anderer vorhandener Arzneimittelträger, ihrer Stabilität in der Formulierung, den zur Verfügung stehenden Produktionsausrüstungen und Kostenaspekten.
Hierbei bedeutet eine ”therapeutisch wirksame Menge eines Analgetikums” die Menge des Analgetikums, die erforderlich ist, um eine schmerzstillende Wirkung auszulösen, die für die Unterdrückung des Schmerzes ausreicht.
Dabei bedeutet hierin die Bezeichnung ”Lebewesen” ein beliebiges Tier, vorzugsweise ein Säugetier, und besonders bevorzugt einen Menschen.
Für eine erfindungsgemäße Verwendung ist ein Aloe-Extrakt in einem Öl besonders bevorzugt, beispielsweise Nussöl wie Mandel- und Walnussöl, Ricinus-, Kokosnuss-, Mais-, Baumwollsamen-, Jojoba-, Lein-, Traubenkern-, Raps-, Senf-, Oliven-, Palm- und Palmkern-, Erdnuss-, Saflor-, Sesam-, Soja-, Sonnenblumen-, Crambe- und Weizenkeimöl und Kakaobutter oder Gemische davon als Extraktionsmittel oder Träger. Für die erfindungsgemäße Verwendung ist Sojaöl ein bevorzugtes Pflanzenöl. Falls erwünscht, kann das Pflanzenöl verarbeitet, beispielsweise hydriert, werden.
Dabei bedeutet hierin die Bezeichnung ”Aloe-Zusammensetzung” einen Extrakt oder eine verarbeitete Form einer Pflanze der Gattung Aloe, Familie Liliaceae. So können beispielsweise Aloeextrakte und verarbeitete Formen von Aloe zur erfindungsgemäßen Verwendung aus einer Aloe-arbrorescens-, Aloebarbandensis- oder Aloe-ferox-Art erhalten werden. Dabei kann ein beliebiger Pflanzenteil wie Blätter, Stengel oder Blüten verarbeitet oder extrahiert werden. Beispiele für geeignete Aloe-Zusammensetzungen umfassen Aloe-arbrorescens-Blattextrakt (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, N. J.) Aloebarbandensis-Blattextrakt (Florida Food Products, Inc., Eustis, Fla.), Aloe-barbandensis-Blütenextrakt (Tri-K, Industries, Emerson, N. J.), Aloe-barbandensis-Gel (Active Organics, Dallas, Tex.) und Aloe-ferox-Blattextrakt (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, N. J.). Die zur erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugte Aloe-Zusammensetzung ist Aloe-barbandensis-Gel, das ein frisches schleimartiges Gel ist, das aus dem Parenchymgewebe in der Blattmitte gewonnen und hierin auch als ”Aloe-vera-Gel” bezeichnet wird.
Dabei bedeutet die hier benutzte Bezeichnung ”Analgetikum” ein Arzneimittel, das eine Schmerzstillung verursacht, oder ein Arzneimittel, das die Schmerzwahrnehmung und in manchen Fallen auch neuropathischen Schmerz blockiert. Dabei kann das Analgetikum ein opioides Analgetikum aus der Phenanthren-Gruppe, beispielsweise Buprenorphin oder Nalbuphin, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon oder Gemische davon sein.
Weiterhin können, um Wirksamkeit und Toleranz der erfindungsgemäßen topisch wirksamen Therapie zu verbessern, opioide Analgetika mit unterschiedlicher Pharmakodynamik und Pharmakokinetik in einer pharmazeutisch verträglichen topischen Formulierung kombiniert werden.
Dabei bedeutet hierin die Bezeichnung ”pharmazeutisch verträgliche/s Salz/e”, sofern nichts Anderes festgestellt wird, diejenigen Salze, welche die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften neutraler Analgetika behalten und nicht auf andere Weise für eine pharmazeutische Verwendung ungeeignet sind. Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den opioiden Analgetika vorhanden sein können. Der pharmazeutisch verträgliche Zusatz von Salzen basischer opioider Analgetika, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind solche, die nicht-toxische Salze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Isonicotinat, Acetat, Lactat, Salicylat, Citrat, Tartrat, Panthotenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucaronat, Saccharat, Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluol-sulfonat und Pamoat (d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat). Die erfindungsgemäßen Analgetika, die eine Aminoeinheit enthalten, können mit verschiedenen Aminosäuren pharmazeutisch verträgliche Salze bilden. Geeignete Basensalze ergeben sich aus Basen, die nicht-toxische Salze bilden, Beispiele dafür sind Aluminium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium-, Natrium-, Zink- und Diethanolaminsalze. Wegen eines Überblicks über pharmazeutisch verträgliche Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977), der hiermit als Bezugnahme aufgenommen wird.
Erfindungsgemäß kann eine beliebige Kombination aus einer Aloe-Zusammensetzung, beispielsweise ein Gemisch aus Sojaöl und Aloe-vera-Gel, verwendet werden.
Geeignete Konservierungsstoffe umfassen beispielsweise Alkohole, quartäre Amine, organische Säuren, Parabene und Phenole.
Geeignete Antioxidantien umfassen beispielsweise Ascorbinsäure und ihre Ester, Natriumbisulfit, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Tocopherole und Chelatisierungsmittel wie EDTA und Citronensäure.
Geeignete Feuchthaltemittel umfassen beispielsweise Glycerin, Sorbit, Polyethylenglykole, Harnstoff und Propylenglykol.
Geeignete Puffermittel zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen beispielsweise Zitronen-, Salz- und Milchsäurepuffer.
Geeignete Solubilisierungsmittel umfassen beispielsweise quartäre Ammoniumchloride, Cyclodextrine, Benzylbenzoat, Lecithin und Polysorbate.
Penetrierhilfsmittel zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Octylphenylpolyethylenglykol, Ölsäure, Polyethylenglykol 400, Propylenglykol, N-Decylmethylsulfoxid, Fettsäureester (beispielsweise Isopropylmyristat, Methyllaurat, Glycerinmonooleat und Propylenglykolmonooleat) und N-Methylpyrrolidon.
Geeignete Hautschutzmittel, die in erfindungsgemäßen topischen Formulierungen verwendet werden können, umfassen beispielsweise Vitamin-E-Öl, Allantoin, Dimethicon, Glycerin, Petrolatum und Zinkoxid.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die Formulierung, die ein Analgetikum und ein transdermales Penetrationshilfsmittel umfasst, in einem Pflaster enthalten, das auf die Haut geklebt wird. Dabei umfasst hierin ein ”Pflaster” mindestens eine topische Formulierung und eine Trägerfolie derart, dass das Pflaster auf die Haut geklebt werden kann. Vorzugsweise ist das Pflaster so gestaltet, dass seine Verzögerungszeit kurz, eine gleichmäßige Aufnahme begünstigt und der mechanische Abrieb verringert wird.
Vorzugsweise ähneln die Bestandteile des Pflasters den viskoelastischen Eigenschaften der Haut und passen sich an diese bei Bewegungen an, um eine unerwünschte Scherung und Ablösung zu vermeiden.
Ein Pflaster, das die erfindungsgemäße topische Formulierung enthält, hat Vorteile gegenüber herkömmlichen Verabreichungsmethoden. Ein Vorteil besteht darin, dass die Dosis durch die Fläche des Pflasters kontrolliert wird. Weitere Vorteile von Pflastern sind die konstante Verabreichungsgeschwindigkeit, eine längere Wirkungsdauer (Vermögen, an der Haut 1, 3, 7 Tage oder länger zu haften), verbesserte Verträglichkeit am Patienten, eine nicht invasive Dosierung und eine reversible Wirkung (d. h., das Pflaster kann einfach entfernt werden).
Bevorzugte Pflaster umfassen (1) Matrix-Pflaster, (2) Reservoir-Pflaster, (3) Drug-in-adhesive-Multilayer-Pflaster und (4) Drug-in-adhesive-Monolayer-Pflaster (Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., S. 249–297, die hiermit als Bezugnahme aufgenommen wird). Diese Pflaster sind aus dem Stand der Technik bekannt und im Allgemeinen kommerziell erhältlich.
Für die Durchführung der Erfindung sind Matrix- und Drug-in-adhesive-Pflaster besonders bevorzugt. Das noch mehr bevorzugte Drug-in-adhesive-Pflaster ist vom Monolayer-Typ.
Das Matrixpflaster umfasst eine ein Analgetikum enthaltende Matrix, eine die Klebschicht unterstützende Trägerfolie und eine Schutzfolie. In manchen Fällen kann es notwendig sein, eine undurchdringliche Schicht einzubauen, um die Arzneimittelmigration in die Trägerfolie zu minimieren (siehe beispielsweise US-Patent 4 336 243 , das hiermit als Bezugnahme aufgenommen wird). Die das Analgetikum enthaltende Matrix wird von der Klebschicht auf der Haut festgehalten. Beispiele geeigneter Matrixmaterialien für Analgetika umfassen lipophile Polymere wie Polyvinylchlorid und Polydimethylsiloxan und hydrophile Polymere wie Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol, auf Gelatine basierende Hydrogele oder Polyvinylpyrrolidon/Polyethylenoxid-Gemische.
Die Gestaltung des Reservoirpflasters ist durch eine Trägerfolie, die mit einer Klebschicht beschichtet ist, und ein Reservoirkompartiment gekennzeichnet, das eine Arzneimittelformulierung, vorzugsweise in Form einer Lösung oder Suspension, umfasst und von der Haut durch eine semi-permeable Membran getrennt ist (beispielsweise US-Patent Nr. 4 615 699 , das hiermit als Bezugnahme aufgenommen wird). Die mit der Klebschicht beschichtete Trägerfolie erstreckt sich um den Rand des Reservoirs, um eine konzentrische Abdichtung mit der Haut zu bilden und das Reservoir an dieser festzuhalten.
Die Gestaltung des Drug-in-adhesive-Monolayer-Pflasters ist charakterisiert durch den Einschluss der Arzneimittelformulierung in der mit der Haut in Berührung stehenden Klebschicht, eine Trägerfolie und vorzugsweise eine Schutzfolie. Die Klebschicht funktioniert sowohl, um das Analgetikum abzugeben als auch die Matrix des Analgetikums an der Haut festzuhalten. Das Drug-in-adhesive-System erfordert keine haftende Deckschicht. Auch sind Drug-in-adhesive-Typ-Pflaster dünn und bequem (beispielsweise US-Patent Nr. 4 751 087 , das hiermit als Bezugnahme aufgenommen wird).
Die Gestaltung des Drug-in-adhesive-Multilayer-Pflasters enthält eine zusätzliche semipermeable Membran zwischen zwei verschiedenen Drug-in-adhesive-Schichten oder mehreren Drug-in-adhesive-Schichten auf einer Trägerfolie (Peterson, T. A. und Dreyer, S. J., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21: 477–478, der hiermit als Bezugnahme aufgenommen wird).
Semipermeable Membranen, die bei dem Multilayer- oder Reservoirpflaster nützlich sind, umfassen nicht-poröse dünne Ethylen-Vinylacetat-Filme oder mikroporöse dünne Polyethylenfilme, die in mikrolaminierten Pflastern mit festem Reservoir verwendet werden.
Haftmittel zur Verwendung in Drug-in-adhesive-Pflastern sind aus dem Stand der Technik bekannt und leicht vom Durchschnittsfachmann auswählbar. Drei üblicherweise verwendete Grundtypen sind Polyisobutylene, Silicone und Acrylharze. Erfindungsgemäß nützliche Haftmittel können innerhalb eines großen Bereichs von Bedingungen funktionieren, wie hohe und niedrige Feuchtigkeit, Baden und Schwitzen. Das Haftmittel kann eine Zusammensetzung sein, die auf einem natürlichen oder synthetischen Kautschuk, einem Polyacrylat wie Polybutylacrylat, Polymethylacrylat und Poly-2-ethylhexylacrylat, Polyvinylacetat, Polydimethylsiloxan oder/und Hydrogelen (beispielsweise hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon und oligomeres Polyethylenoxid) basiert. Das am meisten bevorzugte Haftmittel ist ein druckempfindliches kautschukartiges Styrol-Butadien-Styrol-Copolymer-Haftmittel, beispielsweise Durotak.RTM-Haftmittel (beispielsweise Durotak.RTM. 87-6173, National Starch and Chemicals). Das Haftmittel kann einen Füllstoff wie einen Siliciumdioxid-Füllstoff (beispielsweise Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, N. J.) oder ein Vernetzungsmittel wie Aluminiumacetylacetonat enthalten.
Geeignete Schutzfolien umfassen beispielsweise abschließende opake oder klare Polyesterfilme mit einer dünnen Beschichtung aus einem druckempfindlichen Schutzfilm (beispielsweise Silicon-Fluorsilicon und auf Perfluorkohlenwasserstoffen basierende Polymere).
Trägerfolien können undurchlässig oder durchlässig sein und sind von synthetischen Polymeren wie Polyolefinen, Polyestern, Polyethylen, Polyvinylidenchlorid und Polyurethan oder von natürlichen Materialien wie Baumwolle und Wolle abgeleitet. Undurchlässige Trägerfolien wie synthetische Polyester führen zu einer Hydratation der äußeren Schichten des Stratum corneums, während durchlässige Trägerfolien der Fläche zu atmen erlauben (d. h. die Wasserdampfabgabe von der Hautoberfläche ermöglichen). Insbesondere ist die Trägerfolie eine undurchlässige Polyolefinfolie (Alevo, Dreieich, Deutschland). Die Dicke der Polyolefinfolie beträgt vorzugsweise etwa 0,6 bis 1 mm.
Der Anteil des Analgetikums an der topischen Formulierung beträgt im Allgemeinen etwa 0,5 bis 25% des Gesamtgewichts der Formulierung.
Im Allgemeinen macht das transdermale Penetrationshilfsmittel etwa 0,5 bis 40 Gew.-% und vorzugsweise etwa 2 bis 20 Gew.-% des Gesamtgewichts des Pflasters aus.
Obwohl die Erfindung insbesondere unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden ist, sind andere Ausführungsformen möglich.
BEISPIELE
Beispiel 1
Vergleichende Hautpermeationsstudie verschiedener Buprenorphin/Aloe-vera-Zusammensetzungen
Die Studie wurde mit einem Matrixpflaster mit einer Fläche von 1,05 cm² durchgeführt. Die Matrix umfasste ein Gemisch aus Buprenorphin und Aloe als transdermales Penetrationshilfsmittel in einem Styrol-Budadien-Styrol-Polymer.
Die Matrix wurde hergestellt, indem Buprenorphin (5 bis 15 Gew.-%) in Ethylmethylketon (Verhältnis 1:4,2) gelöst und das transdermale Penetrationshilfsmittel (0 bis 20 Gew.-%) und ein Styrol-Butadien-Styrol-Polymer (Durotak.RTM.-6173) zugegeben und das Ganze, bis es homogen war, vermischt wurde. Das homogene Gemisch wurde danach mit einem mittleren Flächengewicht von etwa 50 g/m² mit einem Handbeschichtungsgerät auf einer Polyolefinfolie aufgebracht. Die beschichtete Folie wurde etwa 15 min lang bei etwa 80°C getrocknet, um das Lösungsmittel Ethylmethylketon zu verdampfen. Die Anteile von Buprenorphin und transdermalem Penetrationshilfsmittel in jedem Pflaster sind in Tabelle 1 als Prozentsatz des Gesamtgewichts des Pflasters angegeben.
Das Matrixpflaster wurde auf die Haut von weiblichen haarlosen Mäusen geklebt. Tabelle I: Anteile von Buprenorphin und Aloe vera und die entsprechenden Durchflusswerte

Charge Buprenorphin % Aloe % PSA Durchfluss (Haut von haarlosen Mäusen)

001 15 20 DT 6173 2,3 μg/(cm²

002 5 20 DT 6173 0,8 μg/(cm²

003 10 10 DT 6173 0,9 μg/(cm²
Die Durchflusswerte in Tabelle 1 zeigen, dass der Anteil von Aloe vera in der Matrix wirksam den Durchfluss beeinflusst. Während ein transdermales Matrixsystem mit nur 10% Aloe zu einem maximalen Durchfluss von 0,9 μg/(cm²·h) führt, zeigt ein System, das 20% Aloe vera (und 15% Buprenorphin, siehe Charge 001) enthält, einen Durchfluss von bis zu 2,3 μg/(cm²·h).

Claims

Pflaster, das mit einer Trägerfolie versehen ist und ein opioides Analgetikum aus der Gruppe der Phenanthrene oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff und eine Aloe-Zusammensetzung als transdermales Penetrationshilfsmittel umfasst, in einem Verfahren zur transdermalen Behandlung von Schmerz.
Pflaster nach Anspruch 1, das unter den Pflastern vom Matrix-Typ, Reservoir-Typ, vom Typ der mehrschichtigen Drug-in-Adhesive-Pflaster, Multilayer-Typ und vom Typ der Drug-in-Adhesive-Monolayerpflaster ausgewählt ist.
Pflaster nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich um ein Drug-in-Adhesive-Monolayer-Pflaster handelt.
Pflaster nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche und insbesondere nach Anspruch 3, das eine Trägerfolie, eine druckempfindliche Klebschicht und eine Schutzfolie umfasst.
Pflaster nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Klebschicht eine Komponente umfasst oder daraus besteht, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Naturkautschuk, synthetischem Kautschuk, Acrylhaftmitteln, Polyvinylacetat, Polydimethylsiloxan und Hydrogelen, insbesondere hochmolekularem Polyvinylpyrrolidon und oligomerem Polyethylenoxid, besteht.
Pflaster nach Anspruch 5, wobei die Klebschicht ein Acrylhaftmittel ist.
Pflaster nach Anspruch 5, wobei die kautschukartige Klebschicht ein Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer oder ein Styrol-Butadien-Blockcopolymer umfasst oder daraus besteht.
Pflaster nach Anspruch 5, wobei die Acrylklebschicht ein Polyacrylat umfasst oder daraus besteht.
Pflaster nach Anspruch 8, wobei das Polyacrylat aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polybutylacrylat, Polymethylacrylat und Poly-2-ethylhexylacrylat besteht.
Pflaster nach mindestens einem der Ansprüche 3 bis 9, wobei das Haftmittel ein Vernetzungsmittel enthält.
Pflaster nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Analgetikum Buprenorphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Pflaster nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Analgetikum Nalbuphin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Pflaster nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Extraktionsmittel für den Aloe-Extrakt oder der Träger ein Pflanzenöl ist.
Pflaster nach Anspruch 13, wobei das Pflanzenöl ein hydriertes Öl ist.
Pflaster nach Anspruch 13 oder 14, wobei das Pflanzenöl Sojaöl ist.
Pflaster nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Formulierung ein weiteres Penetrationshilfsmittel zusätzlich zur Aloe-Zusammensetzung umfasst.
Pflaster nach Anspruch 16, wobei das zusätzliche Penetrationshilfsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Octylphenol, Polyethylenglykol, Octylphenylether, Ölsäure, Polyethylenglykol (PEG), speziell PEG 400, Propylenglykol, n-Decylmethylsulfoxid, Fettsäureestern, speziell Isopropylmyristat, Methyllaurat, Glycerinmonooleat und Propylenglykolmonooleat und N-Methylpyrrolidon besteht.
Pflaster nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, das ein Konservierungsmittel, insbesondere ein Konservierungsmittel, das aus der aus Alkoholen, quartären Aminen, organischen Säuren, Parabenen und Phenolen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, umfasst.
Pflaster nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Formulierung eine Trägerfolie enthält, die ein Material umfasst oder daraus besteht, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyolefin, Polyester, Polyvinylidenchlorid, Polyurethan, Baumwolle oder Wolle besteht.
Pflaster nach Anspruch 19, wobei die Trägerfolie eine Polyolefinfolie ist.
Pflaster nach Anspruch 20, wobei die Dicke der Folie 0,5 bis 1,5 mm und insbesondere 0,6 bis 1,0 mm beträgt.