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Technischer
Bereich
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Es
werden Vorrichtungen zur Verabreichung, Herstellungsverfahren und
Verwendung für
die nicht-invasive Behandlung erektiler Dysfonktion vorgesehen.
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Hintergrund
der Erfindung
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Erektile
Dysfunktionen gelten als eine allgemeine, rund 10% der Männer jeden
Alters beeinträchtigende
Störung.
Das Vorkommen dieser Dysfunktion erhöht sich jedoch dramatisch mit
dem Alter. Definitionsgemäß ist eine
erektile Dysfunktion die Unfähigkeit,
eine Erektion des Penis zu erreichen und über einen ausreichenden Zeitraum
aufrechtzuerhalten, um einen zufrieden stellenden Geschlechtsverkehr
zu erlauben. Die Ursache für
eine erektile Dysfunktion kann psychogenen, organischen, iatrogenen
oder hormonalen Ursprungs sein. Erektile Dysfunktionen psychogener
Ursache können bei
Patienten unter 35 Jahren aufgrund psychologischer Störungen auftreten,
wie zum Beispiel Depression, Angstzustände, Stress, Leistungsdruck,
usw.. Dysfunktionen organischer Ursache können bei älteren Patienten auf vaskuläre, cavernosale
oder neurologische Krankheiten zurückzuführen sein, wie zum Beispiel
Arteriosklerose, Bluthochdruck, Rauchen, Diabetes, Wirbelsäulenverletzungen,
Multiple Sklerose, usw.. Dysfunktionen iatrogenen Ursprungs treten hauptsächlich nach
der Verabreichung von Medikamenten oder der Durchführung von
medizinischen/chirurgischen Eingriffen auf. Es wurde berichtet,
dass über
130 Arzneimittel erektile Dysfunktionen als Nebenwirkungen haben
können,
wozu unter anderem auch solche Arzneimittel wie blutdrucksenkende
Mittel (zum Beispiel β-Blocker und harntreibende
Mittel gehören)
sowie Hypoglykämika.
Durch Hormone verursachte Dysfunktionen treten am häufigsten
aufgrund von Veränderungen
des Testosteron-Spiegels oder anderen Hormonen oder chemischen Botenstoffen
auf.
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Die
Ursache der Impotenz bestimmt die Behandlung der erektilen Dysfunktion
des Penis mit dem letztendlichen Ziel der Wiedergewinnung der sexuellen
Aktivität.
Die Behandlung kann Verfahren beinhalten, wie zum Beispiel Psychotherapie,
vaskuläre Chirurgie
oder prothetische Chirurgie. Alternativ können therapeutische Wirkstoffe
aus der Pharmakotherapie ausgewählt
werden, die oral, topisch, intra-urethral verabreicht werden oder
intra-cavernosal injiziert werden (EP 702555; EP 249194; EP 459377; US-Patente
5.242.391; 5.474.535; 5.492.911; 5.576.290.5; 658.936; 5.698.589
und 5.852.039). Unter bestimmten Umständen können bestimmte Vorrichtungen
bei der Behandlung eingesetzt werden, wie zum Beispiel eine Vakuum-Zylinder-Vorrichtung.
Die Ursache der Dysfunktion kann den gewählten therapeutischen Ansatz
bestimmen.
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Dort,
wo therapeutische Wirkstoffe eingesetzt werden, sind unterschiedliche
Wege der Verabreichung des Wirkstoffs an den Patienten mit bestimmten
Nachteilen verbunden. Der intra-urethrale Weg der Verabreichung
kann zum Beispiel Nebenwirkungen sowohl beim Patienten als auch
beim Partner haben, weil ein Teil des verabreichten Arzneimittels
in der Harnröhre
verbleibt und somit beim Verkehr an den Partner weitergegeben werden
kann. Der Weg der Selbstinjektion bei der intra-cavernösen Verabreichung
hat die mit der mangelnden Spontaneität verbundenen Nachteile sowie
unangenehme und mitunter pathologische Nebenwirkungen und weist
eine hohe Ausfallquote bei der Nutzerpopulation auf. Obwohl die
orale Verabreichung praktisch ist und ein attraktiver Therapieansatz,
ist dieser Ansatz offen für
den Missbrauch durch Patienten ohne erektile Dysfunktion, die jedoch
eine orale Formulierung zur Leistungsverbesserung ausprobieren möchten. Der
typische, auf einem Gel, einer Creme oder einer Salbe basierende
Weg weist eine mangelnde Präzision
auf dem Anwendungs-Situs auf, nämlich
der Penishaut.
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Transdermale
Verabreichungsmethoden wurden für
die systemische Behandlung von bestimmten Störungen verwendet, wie in den
US-Patenten 5.5152.997; 4.812.313; 4.954.344 und 5.302.395. Mehrere
Versuche zur Optimierung der Verabreichung von Arzneimitteln auf
dem Penis auf dem zu einem erfolgreichen Geschlechtsverkehr führenden
transdermalen Weg haben zur Entwicklung einer Reihe von transdermalen
Systemen zur Verabreichung von Arzneimitteln geführt. Allerdings gibt es mit
diesen Systemen verbundene Probleme in Bezug auf die Änderung
der Oberflächenbeschaffenheit
des Penis und der Implikationen der Reibung des Penis gegen die
Vagina.
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Dort,
wo Versuche zum Einsatz von transdermalen Vorrichtungen zur Verabreichung
für die
Behandlung von erektilen Dysfunktionen unternommen wurden, wurde
ein recht kompliziertes vasodilatatorisches Verabreichungssystem
entwickelt (U.S. 5.333.621), das komplex im Konzept und unpraktisch im
Gebrauch ist. Das System besteht aus drei oder zwei Haftschichten,
die an der Innenseite eines Kondoms anliegen. Beim Gebrauch liegt
die dreilagige Schicht nach Ausüben
eines Drucks auf das Kondom an der Penishaut an.
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Eine
weitere Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung bei der Behandlung
von männlicher Impotenz
wird in U.S. 5.741.511 beschrieben. Die Vorrichtung weist die Form
eines Zylinder-Matrix-Typs oder eines an den Glans des Penis angewendete
Multi-Reservoir-Patch auf. Selbst in diesen Fall muss das Patchs,
um ein Maximum der gewünschten
Wirkung zu erzielen, mit einem am Penis angebrachten Träger und
Ringen einhergehen. Nach dem Erreichen einer ausreichenden Erektion
werden das Patch und der Träger
entfernt, während
die Ringe während
des Verkehrs vor Ort verbleiben. Diese Vorrichtung ist unangenehm
und unpraktisch, sowohl für
den Patienten als auch für
seinen Partner.
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Eine
weitere transdermale Vorrichtung zur Verabreichung (Patch) mit Prostaglandin
zur Behandlung eines pathologischen Zustandes (z.B. periphere arterielle
Verschlusskrankheit) wird in U.S. 5.480.648 beschrieben. Das in
648 beschriebene Patch besteht aus einem druckempfindlichen, den aktiven
und andere Zusätze
enthaltenden Haftkleber, der auf eine Stützfolie laminiert wird. Das
Abgabeprofil des Arzneimittels dieses Patchs erwies sich jedoch als
Langzeitabgabe, was für
die Behandlung von erektilen Dysfunktionen ungeeignet ist, weil
eine wirksame Dosis eines aktiven Wirkstoffs über einen kurzen Zeitraum vor
dem Geschlechtsverkehr erforderlich ist, um eine positive Reaktion
zu bieten (steife Schwellung des Penis).
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Daher
besteht ein Bedarf zur Entwicklung eines Systems und der Verwendung
für die
Behandlung von erektilen Dysfunktionen, das einfach, sicher, praktisch
und schmerzlos im Gebrauch ist, jedoch nicht missbraucht werden
kann und das eine wirksame „therapeutische
Dosis" für den Penis über einen kurzen
Zeitraum abgibt und direkt auf die Penisoberfläche angewendet wird, ohne einen
zusätzlichen Träger zu ver wenden
und es dem Patienten letztendlich erlaubt, eine normale sexuelle
Aktivität
zu erreichen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Dementsprechend
ist die Erfindung in einer ersten Ausführung eine Vorrichtung zur
Verabreichung einer Behandlung von erektiler Dysfunktion bei einem
Patienten, bestehend aus einer aus filmogenen Polymer gebildeten
Scheibe mit einer wirkungsvollen Dosis eines zur Umkehrung einer
erektilen Dysfunktion geeigneten therapeutischen Wirkstoffs. Diese
Ausführung
umfasst weiterhin wenigstens einen innerhalb der Scheibe enthaltenen
Additiv, in der der wenigstens eine Additiv aus der Gruppe ausgewählt ist,
bestehend aus einem Stabilisator, einem Lösungsmittel, einem Verstärker und
einem Weichmacher. Der therapeutische Wirkstoff ist in einer Ausführung ein
Prostaglandin, bevorzugt Prostaglandin E1. In einer anderen Ausführung wird
der therapeutische Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus: einem Vasodilatator, einem Relaxator für glatte Muskulatur, einem
Antidepressor, einem parasympathischen Stimulator, einem Hemmstoff
für das
Renin-angiotensin-System, einem lokalen Betäubungsmittel, einem α-Blockierer
und einem Kalzium-Kanal-Blockierer.
Darüber
hinaus kann die Vorrichtung weiterhin mindestens einen zusätzlichen therapeutischen
Wirkstoff umfassen. Zum Beispiel kann der wenigstens eine zusätzliche
therapeutische Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt sein, bestehend aus: einem
Prostaglandin, einem Testosteron, einem Yohimbin, einem Pentoxifyllin,
einem Trazodon, einem Apomorphin, einem Phentolamin, einem Sildenafil,
einem Minoxidil, einem Misoprostol, einem Papaverin, einem Nitroglycerin,
einem Phentolamin, einem Moxisyxlyt, einem Linsidomin, einem linearen Peptid,
einem zyklisch angeordneten Peptid und einer Pyridylguanidin-Verbindung.
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In
der Ausführung
der Vorrichtung zur Verabreichung ist der Verstärker mindestens einer aus der Gruppe
bestehend aus einem Glycolipid, einer Fettsäure ohne Ester, einem aliphatischen
Alkohol, einem Fettsäure-Ester
eines aliphatischen Alkohols, einem Cyclohexanol, einem Cyclohexanol-Derivat, einem
Glycerol-Fettsäure-Ester,
einem Glykol, einem Glykol aliphatischem Alkohol-Ester und einem
oberflächenaktiven
Mittel ausgewählt.
In einer bevorzugten Ausführung
der Vorrichtung ist das filmogene Polymer Polyvinyl-Pyrrolidon,
der therapeutische Wirkstoff ist Prostaglandin E1, der Verstärker ist
Eutanol G16S und der Weichmacher ist PEG 400. Darüber hinaus
ist das filmogene Material in einer Menge von 5 bis 100% vorhanden,
der therapeutische Wirkstoff ist in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%
vorhanden, der Verstärker
ist in einer Menge von 0,01 bis 15% vorhanden und der Weichmacher
ist in einer Menge von 1 bis 70% vorhanden, jeweils auf Gewichtsbasis. In
einer anderen Ausführung
der Vorrichtung zur Verabreichung ist das filmogene Material in
einer Menge von 5 bis 50% vorhanden, der therapeutische Wirkstoff
in einer Menge von 1 bis 10%, der Permeations-Verstärker in einer Menge von 1 bis
10% und der Weichmacher in einer Menge von 3 bis 50%. Eine bevorzugte
Ausführung
hat ein Poylvinyl-Pyrrolidon in einer Menge von 40 bis 45%, Prostaglandin
E1 in einer Menge von 5 bis 10%, Eutanol G16S in einer Menge von
1 bis 4% und PEG 400 in einer Menge von 40 bis 50%. Wenn PEG 400
in einer Menge von weniger als 30% an Trockengewicht vorhanden ist, wird
eine steife Scheibe gebildet.
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In
einem anderen Aspekt der Vorrichtung zur Verabreichung ist die Verabreichung
transdermal. In einer unterschiedlichen Ausführung ist die Verabreichung
transmukosal. Die wirksame Dosis wird innerhalb einer Stunde im
Patienten freigesetzt.
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In
einer anderen Ausführung
ist die Erfindung eine Verwendung zur Behandlung einer erektilen
Dysfunktion, umfassend: die Auswahl einer aus einem filmogenen Polymer
gebildeten Scheibe mit einem oder mehreren aus der Gruppe ausgewählten therapeutischen
Wirkstoffen, umfassend einen Vasodilatator, einen Relaxator für glatte
Muskulatur, einen Antidepressor, einen parasympathischen Stimulator, einen
Hemmstoff für
das Reinin-angiotisin-System, ein lokales Betäubungsmittel, einen α-Blockierer
und einen Kalzium-Kanal-Blockierer; und die Verabreichung des therapeutischen
Wirkstoffs auf die Penisoberfläche über einen
wirksamen Zeitraum. Bei der Formung der Scheibe wird der therapeutische
Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt,
bestehend aus einem Prostaglandin, einem Testosteron, einem Yohimbin,
einem Pentoxifyllin, einem Trazodon, einem Apomorphin, einem Phentolamin,
einem Sildenafil, einem Minoxidil, einem Misoprostol, einem Papaverin,
einem Nitroglycerin, einem Phentolamin, einem Moxisylyt, einem Linsidomin,
einem linearen Peptid, einem zyklisch angeordneten Peptid und einer
Pyridylguanidin-Verbindung. Der therapeutische Wirkstoff ist in
einer Größenordnung
von 0,1–15%
als Trockengewicht ausgedrückt
vorhanden. In einem Aspekt dieser Ausführung umfasst die Scheibe darüber hinaus
die Zugabe eines Weichmachers, zum Beispiel ist der Weichmacher
in einer Menge von 30 bis 60% als Trockengewicht ausgedrückt vorhanden
und die Verabreichung des therapeutischen Wirkstoffs auf die Penisoberfläche erfordert
kein vorausgehendes Anfeuchten. In einem anderen Aspekt dieser Ausführung ist
der Weichmacher in einer Menge von weniger als 30% ausgedrückt als
Trockengewicht vorhanden und die Verabreichung des therapeutischen
Wirkstoffs auf der Penisoberfläche
umfasst den zusätzlichen
Schritt des vorausgehenden Anfeuchtens der Oberfläche. Der
Weichmacher ist bevorzugt ein Polyehtylen-Glykol (PEG), und noch mehr bevorzugt
ist das PEG ein PEG 900. In dieser Ausführung kann das filmogene Polymer
ein synthetisches Polymer sein, zum Beispiel ist das synthetische
Polymer ein Polyvinyl-Pyrrolidon. Darüber hinaus kann das filmogene
Polymer ein pflanzliches Protein sein, zum Beispiel ein Prolamin,
bevorzugt ein Gliadin oder eine Mischung von Gliadinen. In diesen
Ausführungen
beträgt
der wirkungsvolle Zeitraum 5–100
Minuten, zum Beispiel beträgt
der wirkungsvolle Zeitraum 30–60
Minuten. In diesen Ausführungen
wird die Penisoberfläche
aus der Gruppe bestehend aus Korpus und Glans ausgewählt.
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Eine
weitere Ausführung
der Erfindung ist eine Methode zur Zubereitung einer flexiblen Scheibe
zur Behandlung von erektiler Dysfunktoin bestehend aus: der Zugabe
eines Präparats
mit Prostaglandin E1, Eutanol G16S, PVP und PEG 400 und der Formung
des Präparats,
um eine Schicht zur Stützung
und zur Freisetzung zu haben. Die Methode zur Zubereitung des Präparats beinhaltet
bevorzugt die Zugabe von Prostaglandin E1 in einer Menge, die 5 bis
10% beträgt,
die Zugabe von Eutanol G16S in einer Menge, die 1 bis 5% beträgt, die
Zugabe von Polyvinyl-Alkohol-Pyrrolidon in einer Menge, die 40 bis 50%
beträgt
und die Zugabe von PEG 400 in einer Menge, die 40 bis 50% beträgt, jeweils
als Trockengewicht ausgedrückt.
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Kurze Beschreibung
der Figur
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1 ist
eine die kumulative Permeation des Prostaglandins pro Einheitsbereich
des Stratum Corneum als Reaktion auf die Verabreichung der Formulierung
des Beispiels 9 als eine Zeitfunktion aufzeigende Grafik.
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Beschreibung
der spezifischen Ausführungen
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Gemäß einer
Ausführung
der Erfindung wird ein biologisch abbaubares System in Form einer
flexiblen Scheibe vorgesehen, das direkt auf die Oberfläche des
Penis angewendet werden kann, zum Beispiel den Penis-Korpus oder
den Glans. Die fle xible Scheibe kann eine wirksame Dosis eines therapeutischen
Wirkstoffs für
die Behandlung von erektiler Dysfunktion und darüber hinaus einen Träger für die Verabreichung
des therapeutischen Wirkstoffs beinhalten. In einer bevorzugten
Ausführung
ist die Scheibe biologisch abbaubar. Die flexible Scheibe beinhaltet
ein Stützmaterial
und ein Stützfutter,
das vor der Anwendung auf die Penishaut entfernt wird. Formulierungen
der Beispiele 1–6
und 9 werden verwendet, um eine flexible Scheibe vorzusehen, die
mit einem Stütz-
und einem Freisetzungsfutter hergestellt wird. Flexibilität wird durch
das Vorhandensein eines Weichmachers geboten, zum Beispiel PEG 400
als ein wesentlicher Prozentsatz dieser Beispiele, zum Beispiel
ist PEG 400 in einer Menge von 30–60% ausgedrückt als
Trockengewicht vorhanden, bevorzugt 40–50% und noch mehr bevorzugt 44–48% der
Formulierung, ausgedrückt
als Trockengewicht.
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Gemäß einer
Ausführung
der vorliegenden Erfindung kann die Scheibe als im Stand der Technik für den Besitz
von filmogenen Eigenschaften bekannten Materialien hergestellt werden.
Das filmogene Material kann bevorzugt einen synthetischen Ursprung
haben, wie zum Beispiel Polyvinyl-Pyrrolidon (PVP) oder ein PVP-Derivat
oder ein anderes druckempfindliches Haftmaterial: oder das Material
kann halb-synthetischen Ursprungs sein, wie zum Beispiel jedes unterschiedliche
Zellulosederivat. Das filmogene Material kann natürlichen
Ursprungs sein, wie zum Beispiel ein Polymer von einem Tier, zum
Beispiel Chitin oder Chitosan von Krustentier-Exoskelett oder von
einer Pflanze, wie zum Beispiel Gummi, oder zum Beispiel Xanthan-Gummi,
Kayara-Gummi oder ein Pflanzenharz, (zum Beispiel Kitt von Pistachia
lentiscus var. Chios) oder ein Pflanzenprotein, wie zum Beispiel
von Weizen oder Mais, wie zum Beispiel ein Prolamin-Protein. Das
Prolamin-Protein kann ein Zein von Mais sein, ein Hordein von Gerste oder
ein Gliadin von Weizen. Das filmogene Pflanzenprotein kann eine Mischung
aus Proteinen sein, zum Beispiel eine Mischung aus Weizen-Gliadinen.
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In
einer Ausführung
ist die Scheibe flexibel und enthält PVP in einer Konzentration
von weniger als 50%, wobei das PVP in der Ausführung ein druckempfindliches
Haftmaterial ist. In einer anderen Ausführung ist die Scheibe steif
und erfordert die Anwendung auf einer feuchten Oberfläche, wobei
das PVP in der Ausführung
in einer höheren
Konzentration, zum Beispiel 90–90%,
ein filmogenes Material ist.
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In
einer Ausführung
der Erfindung ist die Scheibe steif und erfordert keine von der
Scheibe unterschiedliche Stützmittel,
d.h. sie erfordert kein Stütz-
oder Freigabefutter. Eine Ausführung
der Erfindung bietet eine Methode zur Behandlung männlicher
Impotenz, wobei die Methode die Anwendung der das Arzneimittel enthaltenden
Scheibe auf die Oberfläche
des Penis mit vorausgehendem Befeuchten des Bereichs mit einer Flüssigkeit,
zum Beispiel mit Wasser, oder einer wasserhaltigen Lösung oder einem
Glykol oder einer Flüssigkeit
beinhaltet, die sowohl in der Lage ist, die Scheibe zu befeuchten
als auch dem Anwender keinerlei Beschwerden zu verursachen. Eine
Formulierung dieser Ausführung
wird in Beispiel 7 dargestellt, in dem das filmogene synthetische
Polymer PVP in einer großen
Menge (91%) vorhanden ist und das PEG als eine geringere Komponente
(3% ausgedrückt
als Trockengewicht) und in Beispiel 8, in dem das filmogene natürliche pflanzliche
Protein Gliadin in einer großen
Menge (93,30%) vorhanden ist und Polysorbat-Monooleat in einer geringen
Menge (5,00%) vorhanden ist.
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Weitere
Additive können
zur Verbesserung der physikalischchemischen und mechanischen Eigenschaften
in die Scheibe integriert werden. Die Additive können Stabilisatoren, Lösungsmittel,
Verstärker
und Weichmacher umfassen. Permeati ons-Verstärker für die transmukosale (über den
Glans) oder zur transdermalen (über
den Korpus) Verabreichung können
zur Verbesserung der Absorption der therapeutischen Wirkstoffe durch
die Penisoberfläche
auf dem körperlichen
Cavernosa verwendet werden. Dazu können unter anderem gehören: Glykolipide, Fettsäuren, alipathische
Alkohole, Cyclohexanole und ihre Derivate, Glycerol-Ester mit Fettsäuren, Glykole
und Glykol-Äthere
mit aliphatischen Alkoholen, oberflächenaktive Mittel und andere,
dem Fachmann im Bereich der Verabreichung transdermaler und transmukosaler
Arzneimittel bekannte Komponenten. Zu den Beispielen von Haut-Permeations-Verstärkern für den Einsatz
in der Erfindung umfassen Glykolipmischungen pflanzlichen Ursprungs,
Linolsäure,
Polyethylen-Glykol-Äther
aus Laryl-Alkohol (Lipocol-12), L-Menthol-Hexyldecyl-Stearat (Eutanol G16S),
Polysorbat-Monooleat-Isopropyl-Myristat und Glycerol-Monooleat.
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Der
Begriff „transdermal" in seiner hierin
und in den Ansprüchen
verwendeten Bedeutung steht für einen
Verabreichungsweg eines oder mehrerer therapeutischer Wirkstoffe
durch die Epithelialschicht eines Patienten, unter Einschluss durch
das Stratum Corneum mit den toten differenzierten Epithelialzellen,
die eine trockene keratinierte Schicht produziert haben. Der Begriff „transmukosal" soll in seiner hierin verwendeten
Bedeutung einen Weg der Verabreichung von einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen
durch eine mukosale Epithelialschicht stehen. Eine mukosale Epithelialschicht
befindet sich in einer oralen (Mund-)-Höhle
und in der vaginalen Höhle
eines Patienten und bei einem nicht beschnittenen Mann unterhalb
der Vorhaut des Penis auf dem Glans. Transmukosale und transdermale
Systeme zur Verabreichung von Arzneimitteln werden in „Transdermal
and Topical Drug Delivery Systems" Ed. Ghosh. T. et al. (Buffalo Grove,
IL: Interpharm Press. Inc., 1997) beschrieben, das die größere Permeabilität von mukosalem
Gewebe beschreibt.
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Eine
Ausführung
der Erfindung, die eine steife Scheibe ist, ist für die Anwendung
auf dem Penis-Korpus oder dem Glans für die transdermale oder transmukosale
Verabreichung jeweils eines therapeutischen Wirkstoffs oder einer
Kombination von Wirkstoffen geeignet. Ein Anwender der steifen Scheibe
kann unter bestimmten Umständen
die Vorrichtung auf den Glans anwenden, ohne dass ein vorausgehender
Befeuchtungsschritt erforderlich ist. Da darüber hinaus die höhere Permeabilität des mukosalen
Gewebes dazu führt,
dass der transmukosale Weg der Verabreichung eine wirkungsvollere
und schnellere Aufnahme eines therapeutischen Wirkstoffs zur Folge
hat, kann eine für
die transmukosale Verabreichung spezifische Formulierung verringerte Mengen
jedes der therapeutischen Wirkstoffe und des Permeationsverstärkers im
Vergleich zu einer für die
transdermale Verabreichung über
den Korpus spezifischen Formulierung enthalten. Alternativ kann ein
Anwender der steifen Scheibe den Zeitraum der Anwendung der Scheibe
auf die Oberfläche
des Penis verkürzen,
wenn ein transmukosaler Weg anstelle eines transdermalen Wegs gewählt wird,
so dass eine einzige Formulierung für beide Wege verwendet werden
kann.
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In
eine Scheibe der Erfindung integrierte therapeutische Wirkstoffe
können
jegliche in dem Fachbereich bekannte Arzneimittel für die Behandlung von
erektiler Dysfunktion einzeln oder in Kombination beinhalten, bevorzugt
Arzneimittel, die topisch durch die Haut des Korpus und/oder den
Glans des Penis verabreicht werden können, wie zum Beispiel Vasodilatatoren,
Relaxatoren für
glatte Muskulatur, lokale Betäubungsmittel, α-Blockierer
und Kalzium-Kanal-Blockierer.
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Ein
in den Vorrichtungsformulierungen vorhandener therapeutischer Wirkstoff
kann unter anderem ein Hormon sein, zum Beispiel ein Steroidhormon,
wie zum Beispiel Testosteron, ein Peptidhormon, ein Aminhormon und
ein hormonähnliches
Ei kosanoid, wie zum Beispiel ein Prostaglandin, ein Leukotrien,
und ein Thromboxan. In einer bevorzugten Ausführung kann eine wirkungsvolle
Dosis eines peripheren Vasodilatators, wie zum Beispiel Eikosanoid,
bevorzugt ein Prostaglandin, noch mehr bevorzugt Prostaglandin E1
allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen
verwendet werden. In einer anderen bevorzugten Ausführung kann eine
Kombination von Prostaglandin E1 mit einer geringen Konzentration
eines zweiten Vasodilatators verwendet werden, was durch einen Venendilatator, wie
zum Beispiel Nitroglycerin, beispielhaft belegt wird.
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Der
Begriff „Prostaglandin" bezieht sich auf eine
Gruppe von ursprünglich
in der Samenflüssigkeit
festgestellte Komponenten, von denen festgestellt wurde, dass sie
eine Vasodilatation und eine Kontraktion oder Relaxation der uterinen
glatten Muskulatur hervorrufen. Prostaglandine, Leukotriene und
damit verbundene Komponenten werden als Eikosanoide bezeichnet,
weil sie durch mikrosomale Enzyme aus 20-Karbon essentiellen Fettsäuren synthetisiert
werden, wie zum Beispiel Arachidonsäure (Harman, J. 1996, in Goodman
and Gilmans's: The Pharmacological
Basis of Therapeutics, Ch. 26. 9th Ed., McGraw Hill).
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In
bestimmten Ausführungen
der Erfindung können
zusätzliche
therapeutische Wirkstoffe in die Scheibe entweder einzeln oder in
ausgewählter Kombination
mit einem oder mehr der vorgenannten oder folgenden therapeutischen
Wirkstoffen integriert werden: Testosteron, Yohimbin, Pentoxifyllin
(Vasodilatator), Trazodon (Antidepressor), Apomorphin (parasympathischer
Stimulator), Phentomalin (Vasodilatator), Sildenafil und andere
Pyrozolopyrimidon-Derivate. Zu den anderen Wirkstoffen gehören Minoxidil, Misoprostol,
Papaverin, Nitroglycerin, Phentolamin, Moxisylyte, Linsidomin, lineare
Peptide, zyklisch angeordnete Peptide, Pyridylguanidin- Komponenten und Renin-angiotensin-System-Inhibitoren.
Diese Wirkstoffe können
in eine Scheibe in einer wirkungsvollen Dosis zur Korrektur von
erektiler Dysfunktion des Penis integriert werden. Unter Einsatz
einer transdermalen oder einer transmukosalen Vorrichtung, die eine
Ausführung
der Erfindung ist, kann die Scheibe eine Arzneimittelladung unterbringen,
die zehn bis zwanzigmal größer ist
als die, die für
intra-cavernosale Injektionen als Behandlung zur erektilen Dysfunktion
verwendet werden.
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Gemäß einer
Ausführung
der Erfindung wird eine wirkungsvolle Menge des aktiven Wirkstoffs
in einem Zeitraum freigesetzt, der zum Erhalt einer positiven Reaktion
(steifes Anschwellen des Penis) für einen zufrieden stellenden
Geschlechtsverkehr wünschenswert
ist, zum Beispiel 30 bis 60 Minuten nach der Anwendung.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführung
bietet die Erfindung eine biologisch abbaubare Scheibe, die in Bezug
auf das Gesamtgewicht des Trägers
und anderen Bestandteilen, Folgendes umfasst: einen oder mehrere
therapeutische Wirkstoffe für
die Behandlung erektiler Dysfunktion in einer Menge von 0,1 bis
20 Gew.-%, bevorzugt in einer Menge von 0, 1 bis 15 Gew.-%, ausgedrückt als
Trockengewicht, noch mehr bevorzugt in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%;
einen oder mehrere Haut-Permeations-Verstärker in
einer Menge von 0,01 bis 15 Gew.-%, bevorzugt von 1 bis 10 Gew.-%;
ein oder mehr filmogene(s) Materialien) in einer Menge von 5 bis
100 Gew.-%, zum Beispiel 5 bis 50 Gew.-%, 20–50 Gew.-%, 40–60 Gew.-%
und 70–90
Gew.-%; und einen oder mehr Weichmacher in einer Menge von 1 bis
70 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 50 Gew.-%.
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Gemäß einer
Ausführung
der Erfindung, die eine flexible Scheibe ist und keinen vorausgehenden Anfeuchtungsschritt
erfordert, kann die Scheibe während
der Herstellung zwischen zwei schützenden Schichten gehalten
werden, nämlich
einer Stützfolie und
einem Freisetzungsfutter, wobei letztes vor der Verwendung entfernt
wird. Sowohl die Stützfolie
als auch das Freisetzungsfutter können aus jedem geeigneten,
im Fachbereich der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln
bekannten Material gebildet werden. Darüber hinaus kann die druckempfindliche
Komponente in der Formulierung der flexiblen Scheibe reduziert werden,
um eine komfortable Anwendung und ein komfortables Entfernen vom
Glans zu erreichen und eine rasche transmukosale Verabreichung der
therapeutischen Wirkstoffe zu erhalten.
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Eine
Ausführung
der Erfindung ist eine Vorrichtung zur Verabreichung für einen
therapeutischen Wirkstoff für
die Umkehrung einer erektilen Dysfunktion, die Folgendes umfasst:
eine flexible Scheibe, wobei die Scheibe aus einem filmogenen Polymer gebildet
wird; und eine wirkungsvolle Dosis eines für die Umkehr einer erektilen
Dysfunktion geeigneten therapeutischen Wirkstoffs enthält. Die
Verabreichung in einer Ausführung
kann auf transdermalem Weg erfolgen und in einer anderen Ausführung auf transmukosalem
Weg. Die Vorrichtung kann darüber hinaus
wenigstens ein innerhalb der Scheibe enthaltenes Additiv umfassen,
in dem wenigstens das eine Additiv aus einer Gruppe ausgewählt ist,
die einen Stabilisator, ein Lösungsmittel,
einen Verstärker
und einen Weichmacher beinhaltet. Der Verstärker wird aus der Gruppe ausgewählt, die
aus einem Glykolipid, einer Fettsäure, zum Beispiel einer Fettsäure ohne
Ester, einem Fettsäure-Ester
eines aliphatischen Alkohols, einem Alkohol, einem Cyclohexanol, einem
Glycerol-Ester mit einer oder mehreren Fettsäure(n), einem Glykol und einem
Ester eines Glykols mit aliphatischen Alkoholen, einem oberflächenaktiven
Mittel und anderen, im Fachbereich bekannten Komponenten zur Verwendung
in der vorliegenden Erfindung besteht. Der therapeutische Wirkstoff wird
aus der Gruppe ausgewählt,
bestehend aus: ei nem Vasodilatator, einem Relaxator für die glatte Muskulatur,
einem lokalen Betäubungsmittel,
einem A-Blockierer und einem Kalzium-Kanal-Blockierer. Mit dieser
Vorrichtung wird die wirkungsvolle Dosis innerhalb einer Stunde
in den Patienten freigegeben.
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Eine
weitere Ausführung
der Erfindung ist die Verwendung zur Behandlung von erektiler Dysfunktion,
die Folgendes umfasst: Auswahl einer aus einem filmogenen Polymer
gebildeten und ein Eikosanoid oder eine Mischung aus Eikosanoiden
umfassende Scheibe; und die Verabreichung des Eikosanoids auf der
Penisoberfläche über einen
wirkungsvollen Zeitraum. Dementsprechend ist das Eikosanoid in einer Ausführung der
Erfindung ein Prostaglandin und der wirkungsvolle Zeitraum beträgt 5–100 Minuten,
bevorzugt beträgt
der wirkungsvolle Zeitraum 30–60
Minuten.
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Herstellung
einer Vorrichtung
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Eine
Vorrichtung der Zusammensetzung in einer Ausführung kann eine auf der Schicht
des Präparats
auf einer Fläche
gegenüber
der Oberfläche des
Stützträgers angebrachte
Freisetzungs-Futterschicht haben. Eine Vorrichtung kann mit einem Streifen
für ein
bequemes Entfernen des Stütz-
oder Freisetzungsfutters oder beiden versehen sein, der vor der
Ablagerung des Präparats
geschützt
worden ist. Auf ähnliche
Weise wird ein Streifen auf dem Stützträger vorgesehen, so dass die
Vorrichtung durch den Anwender zum Entfernen der Vorrichtung von
der Haut ergriffen werden kann.
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Die
Zusammensetzung kann auf ein Freisetzungsfutter oder auf einen nicht
porösen
Stützträger durch
einen standardmäßigen Beschichtungsprozess
aufgetragen werden, zum Beispiel unter Einsatz eines rotierenden
Schabemessers, einer Schlitzdüse,
einer Flachfilmdüse
oder einer Laborbeschichtungseinheit mit integriertem Trockner,
zum Beispiel LTSV/LTF, W. Matis AG, Niederhasli, Zürich, Schweiz CH-8155.
Eine Lösung
oder Dispergierung der Zusammensetzung in der Lösung kann als Folie oder als
Matrixschicht auf ein Blatt oder ein Freisetzungsfutter aufgebracht
werden, zum Entfernen des Lösungsmittels
getrocknet werden und dann durch Anwendung eines Blattes des Stützträgers abgedeckt werden.
Alternativ kann die Vorrichtung als eine Schicht der auf einem Stützträger aufgetragenen
Zusammensetzung hergestellt werden, wenn der Träger nicht porös ist, kann
sie getrocknet werden, um das Lösungsmittel
zu entfernen.
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Eine
Ausführung
einer Vorrichtung umfasst einen Stützträger aus einer nicht gewebten,
nicht okklusiven Folie hoher Feuchtigkeitsübertragung. Der Stützträger kann
Bruchfestigkeit gewähren,
so dass die Vorrichtung problemlos behandelt und angewendet und
ohne das Hinterlassen eines Teils der Zusammensetzung oder der Vorrichtung
auf der Haut entfernt werden kann. Der Stützträger kann nicht porös oder mikroporös sein,
wie zum Beispiel ein gewebtes oder nicht gewebtes Präparat, und
kann okklusiv, halb-okklusiv oder nicht okklusiv für Feuchtigkeit
sein. Das nicht gewebte Material wird aus der Gruppe ausgewählt, die
aus Polyethylen, Polyolefin, Polyurethan, Polyester, Polypropylen,
Nylon, Baumwolle, Kunstseide, Polyvinyl-Chlorid und einer Zellulosefaser
besteht.
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Ein
Freisetzungsfutter kann aus einem Material bestehen, das aus der
Gruppe ausgewählt
ist, die aus Papier, Polyester und Styropor besteht und mit einer
Freisetzungsbeschichtung auf Silikon- oder Fluorokarbonbasis beschichtet
sein kann. Das Freisetzungsfutter wird vor der Anwendung des Präparats von
der Matrixschicht auf der Haut eines Patienten mit erektiler Dysfunktion
entfernt. Ein Freisetzungsfuttermaterial kann MediRelease 2226 sein,
ein bei Bertek Medical Products, St. Albans, VT, erhaltenes Freisetzungsfutter
als Polyestersilikon.
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Eine
Methode zur Herstellung einer Vorrichtung kann durch Anwendung eines
Präparats
zum Beispiel wie in den Beispielen 1–6 und Beispiel 9 durch Auftragen
auf der Oberfläche
eines großen Blattes
eines Freisetzungsfutters oder einer nicht porösen Stütze in einer gewünschten
Dicke, Trocknen der Matrixschicht auf dem Blatt, Anwenden eines Stütz- oder
Freisetzungsfutters auf die Schicht des Präparats und Schneiden der Blätter in
Muster zur Herstellung einer Vorrichtung sein, die eine Ausführung der
Erfindung ist. Das Aufbringen einer Lösung oder einer Suspension
der Zusammensetzung auf ein Trägersubstrat
kann zum Beispiel auf einem kontinuierlich von einem Abstreifwalzgerät, einer
Gegenlaufwalze, einer Gravur, einer Schlitzdüse oder anderen, zur Beschichtung
des Haftmaterials auf dem Substrat geeigneten Verfahren gelieferten
Freisetzungsfutter erfolgen.
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Die
flexible Vorrichtung kann eine Dicke von einem bis 10 Tausendstel
haben (ein „Tausendstel" ist 1/1000 eines
Zolls), bevorzugt eine Dicke von 2 bis 5 Tausendstel, noch mehr
bevorzugt eine Dicke von 2,5 Tausendstel, und sogar noch mehr bevorzugt eine
Dicke von 3,5 Tausendstel. Der Stützträger kann eine Dicke von 0,5
bis 10 Tausendstel haben, bevorzugt eine Dicke von 3 bis 5 Tausendstel.
Das Freisetzungsfutter kann eine Dicke von 0,5 bis 10 Tausendstel
haben, bevorzugt eine Dicke von 3 bis 5 Tausendstel. Die gesamte
Vorrichtung kann eine Dicke von 3 bis 50 Tausendstel haben, zum
Beispiel eine Dicke von 4, 8, 12, 16, 20 oder 24 Tausendstel.
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Das
gewalzte Blatt kann unter Verwendung eines stanzartigen Schneiders
oder eines rotierenden Stanzwerkzeugs in eine Vielzahl von Vorrichtungen
geschnitten werden, wobei beide Techniken dem Fachmann bekannt sind.
Ausführungen
von Vorrichtungen der Erfindung können die Form eines Rechtecks
aufweisen („Streifen"), von Kreisen, Kreisausschnitten
und anderen regelmäßigen oder
unregelmäßigen Formen,
wie zum Beispiel Phantasieformen. Eine Vorrichtung kann einen Bereich
von 1–20 cm2 haben, zum Beispiel 1–5 cm2,
bevorzugt 1–2 cm2, zum Beispiel 1,1; 1,3 oder 1,5 m2.
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Eine
Ausführung
der Vorrichtung der Erfindung, die eine steife Scheibe ist, kann
durch Formen einer Lösung
oder Suspension der Bestandteile und Aufwalzen der Lösung oder
Suspension auf eine feste Oberfläche
hergestellt werden, zum Beispiel eine Oberfläche aus Polyestermaterial.
Nach dem Trocknen oder Entfernen der Lösung wird die Folie entfernt und
in die gewünschten
Formen geschnitten.
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Beispiele
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Beispiele 1–6: Flexible
Scheiben zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
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Eine
Scheibe wurde durch Vermischen des Lösungsmittels Polyethylen-Glykol
(PEG 900), eines Arzneimittels (Prostaglandin E1), und eines Permeations-Verstärkers (Isopropyl-Myristat)
unter heftigem Schütteln
mit einer Mischung aus Polyvinyl-Pyrrolidon
(PVP) in Ethanol hergestellt. Die so erhaltene Mischung wurde auf
einer mit Silikon behandelten Polyesterfolie beschichtet und im
Ofen bei 70°C
15 Minuten lang getrocknet, um das zu bilden, was hier als „ein System" bezeichnet wird.
Das System wurde auf eine Polyethylen-Stützfolie
laminiert und es wurden Patchs von 1–20 cm2,
zum Beispiel 1–5
cm2, bevorzugt 1,3 cm2 geformt.
In diesem Beispiel betrug die Arzneimittelladung 0,5 mg/cm2. In vitro durchgeführte Auflösungstests der vorgeschlagenen
Formulierungen unter Verwendung der US Pharmakopie-Methodologie
Nr. 23 (Gerät
5) zeigten, dass die gesamte Menge des Arzneimittels innerhalb von
30 Minuten aufgelöst
wurde.
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Zusammensetzungen,
die Ausführungen
der Erfindung mit Prostaglandin E1 (PGE1) aus den Beispielen 1–6 sind,
werden in Tabelle 1 gezeigt.
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Beispiele 7–8: Steife
Scheiben zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
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Die
Systeme mit einer Formulierung für
die in Tabelle 1 gezeigten Beispiele 7–8 werden hergestellt und können auf
einen vorausgehend angefeuchteten Bereich der Penishaut angewendet
werden. In Beispiel 7 beträgt
der PVP-Gehalt 91,00% und der des PEG 400 beträgt 3,00%, jeweils ausgedrückt in Trockengewicht.
Alternativ kann eine Formulierung mit den Komponenten einer Gliadin-Mischung
(93,30% Trockengewicht) und Montane 80 VGA (5,00 Trockengewicht)
in dieser Ausführung
der Erfindung verwendet werden, wie in Beispiel 8 aufgezeigt.
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Beispiel 9: Bestimmung
der Permeation der Komponenten im menschlichen Stratum Corneum.
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Zur
Bewertung der Permeabilität
der in dieser Erfindung offen gelegten Formulierungen wurde eine
Formulierung aus 7% Prostaglandin E1, 2,5% Eutanol G16S, 43,73%
PVP und 46,77% PEG 400, ausgedrückt
als Trockengewicht, durch die oben beschriebene Methode hergestellt.
Die transdermale Absorption (Fluss) des Prostaglandins aus der Formulierung
wurde in vitro unter Verwendung eines menschlichen Leichnams gemäß dem Verfahren
von Franz (J. Invest. Dem. 64, 190–105, 1975. Percutaneous absorption
on the relevance of the in vitro data) bestimmt. Das in diesem Beispiel
verwendete Stratum Corneum wurde aus der Haut eines frisch Verstorbenen
gewonnen, die gemäß der Methode von
Kligman et al. (Arch. Derm. 88, 792, 1963. Preparation of the isolated
sheets of the human stratum corneum) abgetrennt wurde.
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Die
kumulative Menge an Prostaglandin drang an jedem Zeitpunkt in das
Stratum Corneum pro Einheitsbereich ein, wie in 1 gezeigt.
Die Ergebnisse zeigen, dass Prostaglandin das Stratum Corneum in
großer
Menge innerhalb der ersten 30 Minuten durchdrang. Diese Daten zeigen,
dass eine wirksame Menge des Arzneimittels auf einfache, sichere,
wirkungsvolle und zeitgerechte Weise in den Situs des Geschehens
abgegeben werden kann, wodurch die Nachteile von im Stand der Technik
beschriebenen Systemen behoben werden.