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TECHNISCHER
BEREICH
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Diese
Erfindung betrifft im allgemeinen die transdermale Arzneistoffverabreichung
und betrifft insbesondere Arzneistoffverabreichungssysteme für die transdermale
Verabreichung von Grundarzneistoffen, Arzneistoffreservoire, die
in solchen Systemen enthalten sind, Verfahren für die transdermale Verabreichung
von Grundarzneistoffen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die
formuliert sind, um Grundarzneistoffe transdermal zu verabreichen.
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HINTERGRUND
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Die
Verabreichung von Arzneistoffen durch die Haut stellt viele Vorteile
zur Verfügung,
insbesondere ist ein solches Mittel eine komfortable, zweckmäßige und
nicht invasive Weise für
die Verabreichung von Arzneistoffen. Die unterschiedlichen Raten
der Absorption und des Metabolismus, auf die bei der oralen Behandlung
gestoßen
wird, werden vermieden und andere inhärente Unbequemlichkeiten, z.
B. gastrointestinale Irritationen und ähnliches, werden auch beseitigt.
Die transdermale Arzneistoffverabreichung macht auch einen hohen
Grad der Kontrolle der Blutkonzentrationen eines beliebigen Arzneistoffs
möglich.
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Das
Konzept der transdermalen Arzneistoffverabreichung ist bekannt.
Beispielsweise offenbart die WO 97/09985, ein Dokument, das unter
den Artikel 54 (3) EPC fällt,
die transdermale Verabreichung von Olanzapin und pharmazeutisch
annehmbare Additionssalze davon. Das Verfahren beinhaltet die Behandlung
einer Person, die unter einer Psychose, akuten Manie oder milden
Angstzuständen,
insbesondere denen, die durch Schizophrenie oder schizoide Krankheitsformen
betroffen sind, leidet oder dafür
anfällig
ist, durch die Verabreichung von Olanzapin oder einem Salz davon
durch die Haut oder durch Schleimhautgewebe.
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EP 0 582 502 offenbart eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die für die transdermale Verabreichung
gedacht ist, die Alfuzosin (N-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)methylamino]propyl]tetra-hydro-2-furancarboxamid)
oder eines seiner Salze und ein Gemisch zusammengesetzt aus Wasser,
einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln und einem oder
mehreren Absorptionsförderern enthält.
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WO
93/03697 offenbart eine Lösung,
die Prazosin und eine Hautpermeationsfördererzusammensetzung einer
Sulfhydryl-enthaltenden Verbindung, ein Fettsäureester und ein polares Lösungsmittel
enthält,
für die
transdermale Verabreichung, um Bluthochdruck oder gutartige Prostatahypertrophy
zu behandeln. Die Formulierung wird in der Form eines Hautpflasters
eingesetzt, das (a) eine undurchlässige Stützschicht, (b) ein Reservoir
der Prazosin-Verstärkerlösung, (c)
eine poröse
Trägermembran,
die die Lösung
zurückhält, die
aber keine Permeationsbarriere für
die Lösung
darstellt, (d) eine periphere Adhäsionsschicht für die Befestigung
des Pflasters an der Haut und (e) eine Freisetzungsschicht umfaßt.
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WO
93/00058 offenbart ein Verfahren für die Anpassung der Sättigungskonzentration
eines Arzneistoffs in einer transdermalen Zusammensetzung für die Anwendung
auf der Haut, die das Mischen von Polymeren, die unterschiedliche
Löslichkeitsparameter
aufweisen, umfaßt,
um die Verabreichung des Arzneistoffs zu modulieren. In einer Ausführungsform umfaßt eine
dermale Zusammensetzung einen Arzneistoff, ein Acrylatpolymer und
ein Polysiloxan.
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Haut
ist eine strukturell komplexe, relativ dicke Membran. Moleküle, die
aus der Umgebung in und durch die intakte Haut wandern, müssen zuerst die
Stratum corneum und jedes Material auf seiner Oberfläche durchdringen.
Sie müssen
dann die lebensfähige
Epidermis, die papilläre
Dermis und die Wände
der Kapillaren in den Blutstrom oder in die Lymphkanäle durchdringen.
Die Moleküle
müssen, um
absorbiert zu werden, in jedem Gewebetyp unterschiedliche Eindringungswiderstände ausräumen. Der
Transport über
die Hautmembran ist daher ein komplexes Phänomen. Es sind jedoch die Zellen
des Stratum corneums, die die Hauptbarriere für die Absorption topischer
Zusammensetzung oder transdermal verabreichter Arzneistoffe darstellen.
Das Stratum corneum ist eine dünne
Schicht dichter, hochkeratinisierter Zellen, die am Großteil des
Körpers
ungefähr
10–15
Mikron dick ist. Es wird vermutet, daß der hohe Grad der Keratinisierung
innerhalb dieser Zellen sowie ihre dichte Packung dafür verantwortlich ist,
daß sie
in den meisten Fällen
eine für
die Arzneistoffdurchdringung im wesentlichen impermeable Barriere
darstellt.
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Um
die Hautpermeabilität
zu erhöhen
und insbesondere um die Permeabilität des Stratum corneums zu erhöhen (d.
h. um eine erhöhte
Durchdringung des transdermal zu verabreichenden Arzneistoffs durch
die Haut zu erreichen), kann die Haut vor der Anwendung eines Arzneistoffes
mit einem Eindringungsförderungsmittels
(oder hierin manchmal als „Eindrin gungsförderer" bezeichnet) vorbehandelt werden;
alternativ werden ein Arzneistoff und ein Eindringungsförderer gleichzeitig
verabreicht.
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Die
Rate mit der die transdermale Arzneistoffverabreichung auftrifft
kann als Hautfluß ausgedrückt werden,
d. h. als Menge des Arzneistoffs, der pro Zeiteinheit durch eine
Einheit der Hautoberfläche hindurchtritt.
Der Hautfluß wird
durch mehrere Faktoren beeinflußt,
von denen einer die Hautpermeabilität ist.
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Ein
weiterer Faktor, der den Hautfluß beeinflußt, ist die Löslichkeit
des Arzneistoffs in dem Reservoir in dem er enthalten ist. In bestimmten
Sorten transdermaler Systeme, bei denen der Arzneistoff nur schlecht
im Reservoir löslich
ist, verändert
sich der Hautfluß mit
der Zeit, das bedeutet, während
der anfängliche
Arzneistofffluß weit über dem
minimal erforderlichen Wert liegt, um pharmazeutisch wirksame Mengen
des Arzneistoffs zu erhalten, nimmt der Fluß anschließend auf einen Punkt unter
dem Zielwert ab.
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Dieser
Effekt ist insbesondere in Fällen
problematisch, bei denen eine gleichbleibende Verabreichung eines
Arzneistoffs über
einen längeren
Zeitraum gewünscht
wird. Ein Verfahren zum Ausräumen dieses
Problems und dem Erhalt eines gleichmäßigen Flußprofils besteht darin, einen
höheren
Prozentsatz des Arzneistoffs in dem Reservoir zu lösen. Dabei
wird die anfängliche
Flußrate
verringert und dementsprechend erhöht sich der Fluß zu späteren Zeiten,
was der höheren
Konzentration des gelösten Arzneistoffes,
der in dem Reservoir verbleibt, zuzuschreiben ist; das Gesamtergebnis
ist eine verbesserte gleichbleibende Verabreichung.
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Die
vorliegende Erfindung ist auf ein neues Verfahren und eine Zusammensetzung
für die
Verbesserung der Lösung
eines Arzneistoffes in dem Arzneistoffreservoir, in dem dieser enthalten
ist, gerichtet. Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß das Hinzufügen bestimmter
saurer Mittel zu dem Arzneistoffreservoir die Löslichkeit des Arzneistoffs
in dem Reservoir verstärkt
und dadurch die gleichbleibende Verabreichung des Arzneistoffs verbessert.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Dementsprechend
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, das zur Verfügung stellen
eines Arzneistoffverabreichungssystems für die transdermale Verabreichung
eines Grundarzneistoffs umfassend eine laminierte Zusammensetzung
aus einer Stützschicht
und mindestens einer polymeren Reservoirschicht, die den Arzneistoff
und eine Löslichkeits-fördernde
Zusammensetzung umfaßt,
wie hierin in größerem Detail
beschrieben.
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Es
ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Arzneistoffreservoir für die Verwendung
in transdermalen System für
die Verabreichung von Grundarzneistoffen zur Verfügung zu
stellen.
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Es
ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Verfahren für die Erhöhung des
gleichmäßigen Flusses
eines Grundarzneistoffes durch die Haut zur Verfügung zu stellen, welches die
transdermale Verabreichung des Arzneistoffs in Kombination mit einer Löslichkeitsfördernden
Menge umfaßt,
wie hierin im Detail beschrieben.
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Es
ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, eine Stoffzusammensetzung
für die
Verabreichung eines Arzneistoffs durch die Haut mit einem therapeutisch
wirksamen Fluß über einen
vorbestimmten Zeitraum zur Verfügung
zu stellen, die (a) eine therapeutisch wirksame Menge des Grundarzneistoffes; (b)
eine Löslichkeits-fördernde
Zusammensetzung; und (c) einen Vehikel, das für die transdermale Arzneistoffverabreichung
geeignet ist.
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Weitere
Ziele, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden zum Teil
in der folgenden Beschreibung dargestellt werden und werden zum
Teil dem Fachmann bei Untersuchungen des folgenden offensichtlich
werden oder können
durch die Ausführung
der Erfindung erlernt werden.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 stellt
in schematischer Form eine Ausführungsform
eines transdermalen Verabreichungssystems dar, das im Zusammenhang
mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
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2 stellt
in schematischer Form eine alternative Ausführungsform eines transdermalen
Verabreichungssystems dar, das im Zusammenhang mit der vorliegenden
Erfindung verwendet werden kann.
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3 ist
ein Hautflußprofil,
das für
Tamsulosin in einer Formulierung erhalten wurde, die keine Löslichkeits-fördernde
Zusammensetzung enthielt.
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4 ist
ein Hautflußprofil,
das für
eine Tamsulosinformulierung erhalten wurde, die eine Flüssigkeits-fördernde
Zusammensetzung enthielt.
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WEGE FÜR DIE AUSFÜHRUNG DER
ERFINDUNG
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Bevor
die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben wird, sollte verstanden
werden, daß diese
Erfindung nicht auf besondere Arzneistoffe, Formulierungen oder
transdermale Systeme beschränkt ist,
da diese natürlich
variieren können.
Es sollte auch verstanden werden, daß die hierin verwendete Terminologie
nur zum Zwecke des Beschreibens bestimmter Ausführungsformen verwendet wird
und nicht beschränkend
gemeint ist.
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Es
muß bemerkt
werden, daß,
wie in dieser Beschreibung und in den angefügten Ansprüchen verwendet die Singularformen „ein", „eine", „eines", „der", „die"„ und „das" den Verweis auf den Plural umfaßt, wenn
nicht der Zusammenhang etwas anderes deutlich nahelegt. So umfaßt beispielsweise
ein Verweis auf „einen
Eindringungsförder" ein Gemisch von zweien
oder mehreren Eindringungsförderern,
der Verweis auf „einen
Träger" oder „ein Vehikel" umfaßt Gemische
von Trägern
und Vehikeln und ähnliches.
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Wenn
nicht anders definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen
Begriffe wie hierin verwendet, dieselbe Bedeutung wie sie üblicherweise
durch einen Fachmann, den die Erfindung betrifft, verstanden würden. Obwohl
jedes Verfahren und Materialien, die ähnlich oder äquivalent
zu den hierin beschriebenen sind, in der Ausführung der Erfindung verwendet
werden können,
sind die bevorzugten Materialien und Verfahren hierin beschrieben.
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Beim
Beschreiben und Beanspruchen der vorliegenden Erfindung wird die
folgende Terminologie in Übereinstimmung
mit den unten dargestellten Definitionen verwendet.
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Durch „transdermale" Verabreichung beabsichtigen
die Anmelder sowohl transdermale (oder „perkutane") und transmukosale Verabreichung, d.
h. Verabreichung durch Hindurchleiten eines Arzneistoffes durch
die Haut oder Schleimhautgewebe und in den Blutstrom, zu umfassen.
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„Eindringungsförderung" oder „Durchdringungsförderung" wie hierin verwendet,
betreffen die Erhöhung
der Permeabilität
der Haut für
ein pharmakologisch wirksames Mittel, d. h., so daß die Rate,
mit der der Arzneistoff durch die Haut dringt und in den Blutstrom
eintritt, sich erhöht.
Die erhöhte
Durchdringung, die durch die Verwendung solcher Förderer erzielt
wird, kann durch das Messen der Diffusionsrate des Arzneistoffs
durch die tierische oder menschliche Haut unter Verwendung einer
Diffusionszellvorrichtung, wie in dem Beispiel hierin beschrieben,
beobachtet werden.
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Die „Löslichkeitsförderung", wie hierin verwendet,
betrifft eine Erhöhung
der Löslichkeit
der Arzneistoffformulierungsbestandteile in dem Arzneistoffreservoir
umfassend aber nicht eingeschränkt auf
den Arzneistoff selbst, um eine gleichmäßige Arzneistoffverabreichung
zu erhalten. Die Wirkung der erhöhten
Löslichkeit
auf die Arzneistoffverabreichung kann durch das Auftragen des erhaltenen
Arzneistoffverabreichungsprofils durch das Messen der Rate der Diffusion
durch die tierische oder menschliche Haut unter Verwendung einer
Diffusionszellvorrichtung, wie hierin in den Beispielen beschrieben,
beobachtet werden.
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„Träger" oder „Vehikel", wie hierin verwendet,
bezeichnet Trägermaterialien,
die für
die transdermale Arzneistoffverarbeitung geeignet sind und umfassen
alle Materialien, die im Stand der Technik bekann sind, z. B. jede
Flüssigkeit,
Gel, Lösungsmittel,
Lösungsvermittler
oder ähnliches,
das (die) nicht toxisch ist und das (die) nicht mit anderen Bestandteilen
der Zusammensetzung in nachteiliger Weise wechselwirkt. Der Begriff „Träger" oder „Vehikel", wie hierin verwendet,
kann auch Stabilisatoren, Kristallisationsinhibitoren, Dispersionsmittel
oder andere Additivsorten, die für
die Ermöglichung
der transdermalen Arzneistoffverabreichung nützlich sind, bezeichnen. Es
wird erkannt werden, daß Verbindungen,
die als „Träger" oder „Vehikel" klassifiziert sind,
manchmal als Eindringungsförderer
wirken können
und umgekehrt und daß dementsprechend
diese zwei chemischen Verbindungs oder Zusammensetzungsklassen manchmal überlappen
können.
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Mit „isomeres
Säuregemisch" ist eine Zusammensetzung
gemeint, die zwei Isomere einer einzelnen Säure umfassen, d. h. zwei Verbindungen, die
die identische chemische Zusammensetzung, aber verschiedene geometrische
Anordnungen aufweisen.
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Durch „pharmazeutisch
annehmbar" wird
ein Material gemeint, das weder biologisch noch auf andere Weise
unerwünscht
ist, d. h. das Material kann an eine Person zusammen mit der gewünschten
Arzneistoffformulierung verabreicht werden ohne irgendwelche unerwünschten
biologischen Wirkungen auszulösen
oder in einer nachteiligen Weise mit irgendeinem anderen Bestandteil
des Arzneistoffreservoir, in dem es enthalten ist, wechselzuwirken.
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Durch
den Begriff „pharmakologisch
wirksames Mittel" oder „Arzneistoff" ist eine chemische
Materie oder eine Verbindung gemeint, die für die transdermale oder transmukosale
Verabreichung geeignet ist, die eine gewünschte systemische Wirkung
induziert. Solche Substanzen umfassen die breiten Klassen der Verbindung,
die üblicherweise
durch die Körperoberflächen und
die Membranen, umfassend die Haut, verabreicht werden. Im allgemeinen
umfaßt dies:
Antiinfektiva wie Antibiotika und antivirale Mittel, Analgetika
und analgetische Kombinationen; Mittel gegen die Anorexie, Anthelminthika,
Anti-Arthritis-Mittel, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika,
Antidiarrhoika, Antihistaminika, antiinflammatorische Mittel; Anti-Migräne-Zubereitungen, Übelkeits-verhindernde
Mittel, Antineoplastika, Parkinson-Arzneimittel; Antipruritika;
Antipsychotika; Antipyritika; Antispastika; anticholinerge Mittel;
Sympathomimetika; Xanthinderivate; kardiovaskuläre Zubereitungen, die Kalziumkanal-Blocker
und Betablocker wie Pindolol und Antiarryhtmetika umfassen; Antihypertensiva;
Diuretika; Vasodilatoren, umfassend allgemeine koronare, periphere
und cerebrale; Stimulanzien des zentralen Nervensystems; Husten-
und Erkältungszubereitungen,
umfassend Expektorantien, Hormone wie Estradiol und andere Steroide,
umfassend Corticosteroide; Hypnotika; Immunsuppressiva; Muskelrelaxantien;
Parasympatholytika; Psychostimulanzien, Sedativa und Tranquilizer.
Die Erfindung ist jedoch in erster Linie auf die transdermale Verabreichung
von Grundarzneistoffen gerichtet, da die Löslichkeit-fördernde Zusammensetzung hier
bei der Ermöglichung
der Verabreichung von Grundarzneistoffen unter Verwendung von transdermalen
Systemen, die aus unpolaren Materialien zusammengesetzt sind, als
besonders nützlich
gefunden wurden. Beispiele solcher Grundarzneistoffe umfassen, sind aber
nicht beschränkt
auf, Tamsulosin, Olanzapin, Prazosin, Terazosin, Phentolamin, Phenoybenzamin, alfuzosin
und Rec 15/2739.
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Mit
einer „therapeutisch
wirksamen" Menge ist
eine nicht toxische aber ausreichende Menge einer Verbindung gemeint,
um die gewünschte
therapeutische Wirkung zur Verfügung
zu stellen, d. h. eine Arzneistoffdosis, die bei der Verbesserung
der Symptome des behandelten Zustands oder der Erkrankung, wirksam
ist.
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Eine „wirksame" Menge einer Eindringungsförderungszusammensetzung,
wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die die gewünschte Erhöhung der
Hautpermeabilität
zur Verfügung
stellt und dementsprechend die gewünschte Tiefe der Penetration, Rate
der Verabreichung und Menge des verabreichten Arzneistoffs zur Verfügung stellt.
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Eine „wirksame" Menge einer Löslichkeits-fördernden
Zusammensetzung, wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die
die gewünschte Erhöhung der
Löslichkeit
der Bestandteile einer Arzneistofformulierung in dem Arzneistoffreservoir
und entsprechend die gewünschte
Verabreichungsrate und Menge des verabreichten Arzneistoffs zur
Verfügung
stellt.
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Mit
einem „unpolaren" Molekül oder Material ist
eins gemeint, das keine dauerhaften elektrischen Dipolmomente aufweist
und daher keine Neigung hat, mit polaren Molekülen und Materialien zu interagieren.
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Durch „vorbestimmten
Bereich der Haut" wird
beabsichtigt, das es einen definierten Bereich intakter, unbeschädigter lebender
Haut oder Schleimhautgewebe bezeichnet. Der Bereich wird üblicherweise
im Bereich von etwa 5 cm2 bis etwa 100 cm2, üblicherweise
im Bereich von etwa 10 cm2 bis etwa 100
cm2, noch üblicher im Bereich von etwa
20 cm2 bis etwa 60 cm2 liegen.
Es wird jedoch vom Fachmann für
transdermale Arzneistoffverabreichung erkannt werden, daß der Bereich
der Haut oder des Schleimhautgewebes durch den der Arzneistoff verabreicht
wird, abhängig
von der Pflasterkonfiguration, Dosis und ähnlichem, deutlich variieren
kann.
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Der
Fokus der Erfindung liegt auf der transdermalen Verabreichung eines
Grundarzneistoffs unter Verwendung transdermaler Systeme, die ein
Arzneistoffreservoir umfassen, das aus unpolaren Materialien wie
Polyisobutylen-Klebstoffe oder ähnliches umfaßt. Die
Systeme in deren Zusammenhang die Erfindung nützlich sind, sind üblicherweise
transdermale „Pflaster", die für mindestens
vier Tage getragen werden; die Erfindung ist jedoch im Zusammenhang
mit transdermalen Systemen am nützlichsten, die
entworfen wurden, um in der Größenordnung
von sieben Tagen getragen zu werden.
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Die
Löslichkeitsförderzusammensetzung selbst
ist vorzugsweise eine Flüssigkeit,
die ein isomeres Säuregemisch
ist. Beispiele geeigneter Löslichkeitsvermittler
umfassen, sind aber nicht beschränkt
auf Ölsäuredimer
und Neodekanonsäure, wobei Ölsäuredimer
besonders bevorzugt ist. Der Löslichkeitsförderer stellt
mindestens etwa 0,1 Gew.-% des Reservoirs dar und stellt bevorzugt
in der Größenordnung
von 0,25 Gew.-% bis 1,0 Gew.-% des Reservoirs dar.
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Die
Löslichkeitsförderzusammensetzung wird
im Zusammenhang mit einer Hauteindringungsförderungszusammensetzung, die
eine Esterkomponente, eine Säurekomponente
und eine Etherkomponente umfaßt,
verwendet. Geeignete Förderer
umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Dimethylsulfoxid (DMSO),
N,N-Dimethylacetamid (DMA), Decylmethylsulfoxid (C10MSO),
Polyethylenglycolmonolaurat (PGML), Propylenglycol (PG), PGML, Glycerolmonolaureat
(GML), Lecithin, die 1-substituierten Azacycloheptan-2-one, insbesondere
1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on (erhältlich unter dem Handelsnamen
Azone® von
Whitby Research Incorporated, Richmond, VA), Alkohole und ähnliches.
Die Eindringungsförderer
können
auch Pflanzenöl
sein, wie im gemeinsamen an Sharma erteilten US-Patent Nr. 5,229,130.
Solche Öle
umfassen beispielsweise Distelöl,
Baumwollsamenöl
und Maisöl.
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Bevorzugte
Förderer
für die
Verwendung in Kombination mit den vorliegenden Löslichkeitszusammensetzungen
umfassen Butyrolakton oder Butyrolakton, das mit einem oder zwei
Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Aminosubstituenten
substituiert ist. Lipophile Förderer,
die die Formel [RCOO]nR' aufweisen, wobei n 1 oder 2 bedeutet,
R C1-C16-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit ein
oder zwei Hydroxylgruppen bedeutet und R' Wasserstoff oder C1-C16-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit
ein oder zwei Hydroxylgruppen bedeutet, sind auch bevorzugt.
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Innerhalb
dieser Gruppe der Förderer,
die durch [RCOO]nR' definiert sind, wird eine erste Untergruppe
der Verbindung durch die Formel [CH3(CH2)mCOO]nR' wiedergegeben, in
der m eine ganze Zahl im Bereich von 8 bis 16 ist, n 1 oder 2 bedeutet
und R' ein Niederalkyl
(C1-C3) Rest bedeutet, der
entweder unsubstituiert oder mit ein oder zwei Hydroxylgruppen substituiert
ist. Bevorzugte Förderer
innerhalb dieser Gruppe umfassen Ester mit einem Niederalkyl (C1-C3)-laurat (d.
h. m ist 10 und n ist 1) wie „PGML". Es wird vom Fachmann
verstanden werden, daß das
kommerziell erhältliche
Material, daß als „PGML" verkauft wird, typischerweise,
obwohl nicht notwendigerweise ein Gemisch aus Propylenglycolmonolaurat
selbst, Propylenglycoldilaurat und entweder Pyropylenglycol, Methyllaurat
oder beiden ist. Somit ist beabsichtigt, daß die Begriffe „PGML" oder „Propylenglycolmonolaurat" wie hierin verwendet
sowohl die reine Verbindung als auch das Gemisch das typischerweise
kommerziell erhalten wird umfaßen.
Auch innerhalb dieser Gruppe gibt es eine zweite Untergruppe von
Verbindungen, namentlich Ester von Fettalkoholen, die durch die
Formel CH3(CH2)m-O-CO-CHR1R2 wiedergegeben
werden, in der R1 und R2 unabhängig Wasserstoff
Hydroxyl oder Niederalkyl (C1-C3)
bedeuten und m wie oben ist. Besonders bevorzugte Verstärker innerhalb
dieser Gruppe sind Lauryllaktat und Myristyllaktat. Zusätzlich ist
eine dritte Untergruppe von Verbindungen innerhalb dieser Gruppe
die Gruppe der analoge Fettsäuren,
d. h. Säuren,
die die Strukturformel CH3(CH2)mCOOH aufweisen, wobei m wie oben ist. Eine
besonders bevorzugte Säure
ist Laurinsäure.
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Andere
Verstärkerzusammensetzungen
sind die, bei denen eine lipophile Verbindung wie gerade beschrieben,
insbesondere PGML mit einer hydophilen Verbindung wie einem C2-C6-Aklandiol verbunden wird.
Ein bevorzugter hydrophiler Förderer
innerhalb dieser Gruppe ist 1,3-Butandiol. Solche Förderungszusammensetzung
sind im Detail in der PCT Offenlegungsnr. WO 95/05137, die am 23.
Februar 1995 publiziert wurde, beschrieben. Andere hydrophile Verstärker, die
in diesen Zusammensetzungen enthalten sein können, sind ein Ether, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Diethylenglycolmonoethylether (Transcutol®)
und Diethylenglycolmonoethylether. Solche Förderungszusammensetzung sind
im Detail in U.S. Patent Nr. 5,053,227 und 5,059,426, die gemeinsam
an Chiang et al. übertragen
sind, beschrieben. Butyrolakton kann auch in die Förderungszusammensetzung
aufgenommen werden.
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Eine
besonders bevorzugte Förderungszusammensetzung
für die
Verwendung im Zusammenhang mit den vorliegenden Löslichkeitszusammensetzungen
wie hierin zur Verfügung
gestellt ist eine Drei-Komponenten-Zusammensetzung, die eine liphophile
Verbindung, die die Formel [RCOO]nR' aufweist, wobei
n, R und R' wie
oben sind, vorzugsweise eine lipophile Verbindung, die die Formel [CH3(CH2)mCOO]nR' oder
CH3(CH2)-o-CO-CHR1R2 in der m, n,
R, R1 und R2 wie
oben definiert sind; eine Fettsäure
CH3(CH2)m-COOH in der m wie oben für den Ester
definiert ist und eine hydrophile Verbindung enthält, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Diethylenglycol-monoethylether, Ethylenglycol-monomethylether,
PG, 1,3-Butadiol
und Butyrolaktone wie oben beschrieben. Die relativen Mengen der
drei Komponenten in dieser Förderungszusammensetzung
sind vorzugsweise, obwohl nicht notwendigerweise wie folgt: (1)
etwa 1–20
Gew.-% bevorzugter 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% bevorzugter 5 Gew.-% der
liphophilen Komponente; (2) etwa 1 Gew.-% bis 20 Gew.-%, vorzugsweise
etwa 6 Gew.-% bis 10 Gew.-%, noch bevorzugter 7 Gew.-% der Fettsäurekomponente
und (3) etwa 60 Gew.-% bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 70 Gew.-% bis
90 Gew.-%, noch bevorzugter 80 Gew.-% der hydrophilen Komponente.
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Die
Menge der Förderungszusammensetzung,
die in der Arzneistoffformulierung vorhanden ist, wird von einer
Anzahl von Faktoren abhängig sein,
z. B. der Stärke
der jeweiligen Förde rungszusammensetzung,
der gewünschten
Erhöhung
der Hautpermeabilität
und der Menge des Arzneistoffs, die verabreicht werden muß.
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Andere
Bestandteile, die in der Arzneistoffformulierung enthalten sein
können,
umfassen Träger,
Klebemittel, Pigmente, Farbstoffe und andere Zusatzstoffe, die die
mechanischen oder Klebeeigenschaften der Formulierung nicht negativ
beeinflussen.
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Das
Verfahren der Verabreichung der vorliegenden Zusammensetzung kann
variieren, beinhaltet aber notwendigerweise die Verabreichung der ausgewählten Zusammensetzung
an eine definierte Oberfläche
der Haut, um die gewünschte
Blutmenge des Arzneistoffs für
den gewünschten
Zeitraum zur Verfügung
zu stellen. Das Verfahren kann die direkte Anwendung der Zusammensetzung
als eine Salbe, ein Gel, eine Creme oder ähnliches beinhalten oder kann
die Verwendung einer Arzneistoffverabreichungsvorrichtung wie beispielsweise
in U.S. Patent Nr. 3,742,951, 3,797,494 und 4,568,343 gelehrt, beinhalten.
Das Verfahren kann auch, wenn gewünscht die Vorbehandlung der
Haut mit einem Verstärker
beinhalten, um die Permeabilität
der Haut für
den angewendeten Arzneistoff zu erhöhen.
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Ein
transdermales Verabreichungssystem kann mit der hierin vorangehend
beschriebenen Förderungszusammensetzung
entworfen werden, um Arzneistoffe für die anhaltende Arzneistoffverabreichung,
zu verabreichen. Der angestrebte Hautfluß für die Verabreichung eines bestimmten
Arzneistoffs kann durch die Anpassung der Trägerzusammensetzung und der
Trägerbeladung
sowie durch die Anpassung der Oberflächengröße durch die die Zusammensetzung
auf die Haut verabreicht wird, angepaßt werden.
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Bevorzugte
transdermale Arzneistoffverabreichungssysteme für die Verwendung hiermit enthalten
eine oder mehrere Arzneistoff-Eindringungsförderer-Reservoirs, eine Stützschicht
und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere Schichten wie der Fachmann
für die
transdermale Arzneistoffverabreichung ohne weiteres erkennen wird.
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Eine
Sorte des Arzneistoffverabreichungssystems für die transdermale Verabreichung
von Tamsulosin ist in 1 gezeigt. Das System ist in
der Form eines laminierten Verbundstoffs, allgemein als 10 bezeichnet,
das eine Stützschicht 11,
eine Reservoirschicht 12, die einen Arzneistoff 12a entweder darin
verteilt oder adsorbiert oder durch ein bestimmtes hydrophiles Material
absorbiert enthält,
und eine Freisetzungsdeckschicht 13 enthält.
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Die
Stützschicht 11 wirkt
als das primäre Strukturelement
der Vorrichtung und stellt der Vorrichtung den Großteil seiner
Flexibilität,
seines Faltenwurfs und vorzugsweise seiner Okklusion zur Verfügung. Das
Material das für
die Trägerschicht
verwendet wird, sollte inert sein und nicht dazu in der Lage sein
den Arzneistoff, den Förderer
oder andere Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung, die
in der Vorrichtung enthalten ist, zu absorbieren. Die Stützschicht
wird vorzugsweise aus einem oder mehreren Blättern oder Filmen eines flexiblen
elastomeren Materials hergestellt, das als eine schützende Abdeckung
dient, um den Verlust von Arzneistoff und/oder die Träger durch
die Transmission durch die obere Oberfläche der Vorrichtung zu verhindern
und wird vorzugsweise der Vorrichtung einen Grad der Okklusion verleihen,
so daß der
abgedeckte Hautbereich auf die Anwendung hin hydriert wird. Das
Material, das für
die Trägerschicht
verwendet wird, sollte es der Vorrichtung erlauben, der Kontur der
Haut zu folgen und in Bereichen der Haut wie an Gelenken oder anderen
Punkten der Bewegung getragen zu werden, die üblicherweise mechanischen Belastungen
ausgesetzt werden, wobei die Vorrichtung eine geringe oder keine
Wahrscheinlichkeit aufweisen soll sich aufgrund von Unterschieden in
der Flexibilität
oder Steifigkeit der Haut und der Vorrichtung von der Haut zu lösen. Beispiele
solcher Materialen, die für
die Stützschicht
nützlich
sind, sind Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polyurethane und
Polyetheramide. Die Schicht weist vorzugsweise eine Dicke im Bereich
von etwa 15 μm
bis 250 μm
auf und kann wenn gewünscht
pigmentiert, metalisiert oder mit einer mattierten Oberfläche, die
für das Schreiben
geeignet ist, zur Verfügung
gestellt werden.
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Die
Reservoirschicht 12 in 1 hat die Doppelfunktion
als Mittel für
das Halten eines Arzneistoffs und als Klebstoff für die Befestigung
der Vorrichtung an der Haut während
der Verwendung zu dienen. Das bedeutet, die Freisetzungsdeckschicht 13 wird
vor der Anwendung der Vorrichtung auf der Haut entfernt, so daß die Reservoirschicht 12 als
die grundlegende Oberfläche
der Vorrichtung, die an der Haut haftet, dient. Die Reservoirschicht 12 wird
aus einem Druck-sensitiven Klebstoff, der für den langfristigen Hautontakt
geeignet ist, gebildet. Er muß auch
physikalisch und chemisch mit Tamsulosin und den eingesetzten Trägern und
Vehikeln kompatibel sein. Geeignete Materialen für diese Schicht umfassen beispielsweise
Polybutylene, Polyisobutylene, Polybutadien, Polyethylen, Styrol-Butadien-Copolymere,
Polyisopren, Ethylen-Acryl-Copolymere, Silikone und ihre Copolymere
und Butadienacrylonitril-Copolymere, gegeltes oder verdicktes Mineralöl, Vaseline
und verschiedene wäßrige Gele
und hydrophile Polymere, die als Verdickungsmittel wirken können. Bevorzugte
Materialien sind unpolare Klebstoffe und ein besonders bevorzugtes
Material ist Polyisobutylen.
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Die
Freisetzungsdeckschicht 13 ist ein Wegwerfelement das nur
dem Zweck, dient die Vorrichtung vor der Anwendung zu schützen. Typischweise wird
die Freisetzungsdeckschicht aus einem Material gebildet, das für den Arzneistoff,
das Vehikel und den Klebstoff undurchlässig ist und das leicht vom
Kontaktklebstoff abgelöst
wird. Die Freisetzungsdeckschichten werden typischerweise mit Silikon
oder fluorierten Kohlenwasserstoffen behandelt. Silikonbeschichteter
Polyester ist gegenwärtig
bevorzugt.
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In
einer Variation dieser Ausführungsform umfaßt die Reservoirschicht 12 eine
kontinuierliche hydrophobe Polymerphase mit einer partikulären Phase
eines hydrierten anorganischen Silikats und einen dadurch adsorbierten
oder absorbierten Arzneistoff. Solch ein System ist beispielsweise
in der PCT Offenlegungsnr. WO 94/07468, die „Zweiphasenmatrix für Arzneistofffreisetzungsvorrichtung
für beständige Freisetzung" betitelt ist, beschrieben.
Wie in der Anmeldung erklärt
sind Polymere, die als die kontinuierliche hydrophobe Phase verwendet
werden können,
Polysiloxane, Polyisobutylen, auf Lösungsmittel beruhende hydrophobe
Polyacrylate, Polyurethane, plastisierte Ethylen-Vinylazetat Copolymere, niedermolekulargewichtige
Polyetherblockamidcopolymere, Styrolbutadienpolymere und auf Vinylazetatberuhende
Klebstoffe wobei das hydrophobe Polymer normalerweise etwa 30 Gew.-%
bis 95 Gew.-% typischerweise 40 Gew.-% bis 60 Gew.-% der Matrix ausmacht.
Das verteilte anorganische Silikat liegt in der Form von Teilchen
vor, die typischerweise in den nicht-colloidalen Größenbereich
von 0,001 bis 0,1 mm noch üblicher
von 0,01 bis 0,005 mm liegen.
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In
einer weiteren Variation dieser Ausführungsform wird ein Polymerreservoir
zur Verfügung gestellt,
das Sorptionsmittelpartikel enthält.
In diesem Fall ist das Polymer ein Klebstoff der im wesentlichen
frei von funktionellen Gruppen ist und der selbst annehmbare Kaltflußeigenschaften
aufweist (z. B. Silikone, Polyisobutylen, Block-Copolymere aus Polysterol
und Polybutadien/Polyisopren).
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Ein übermäßiger Kaltfluß kann sich
in transdermalen Matrixsystem mit hohen Vehikelbeladungen ausbilden.
In Abwesenheit anderer Zusatzstoffe können die klebenden Polymere
durch das Vehikel plastisiert werden. Aus diesem Grund werden poröse Sorptionsmaterialien
in dem Klebstoff aufgenommen. Sorptionsmittel machen typischerweise
zwischen 5% und 15 Gew.-% der Bestandteile der Arzneistofformulierung
aus und sind dazu in der Lage zwischen 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% dieser
Komponenten zu absorbieren. Beispiele von Sorptionsmitteln, die
für diesen
Zweck verwendet werden, umfassen poröses Silikagel, poröses Kieselgur,
und sorptive nicht Polymervliese. Den polymeren Klebstoffen, die
für die Verwendung
in dem transdermalen Matrixsystem ausgewählt werden, fehlen funktionelle
Gruppen und sie sind nicht dazu in der Lage mit den Sorptionsmittelpartikeln
Bindung zu bilden.
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Die
Kaltflußeigenschaften
der Polymerklebstoffe der vorliegenden Erfindung werden als annehmbar
angesehen, wenn die Adhesion des transdermalen Pflasters an der
Haut des Verwenders während
des Arzneistoffverabreichungszeitraums hoch bleibt und sich der
Klebstoff nicht über
die Grenzen des Pflasters ausdehnt.
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2 stellt
einen anderen Typ eines laminierten Verbundstoffs dar, der als das
transdermale Verabreichungssystem hierin dienen kann. Das System
wird im allgemeinen bei 14 gezeigt mit einer Stützschicht 15,
einer oberen Ankerklebstoffschicht 16, einem unteren Kontaktklebstoff 17,
einer Quellschicht 18, die zwischen die zwei Klebstoffschichten eingefügt ist,
und einer Freisetzungsdeckschicht 19. Die Trägerschicht
und die Freisetzungsdeckschicht sind wie oben im Hinblick auf die
Struktur der 1 beschrieben. Im Hinblick auf
die Arzneistoffreservoirschicht 16 und 17 sind
geeignete Materialien oben beschrieben z. B. Polysilixane, Polyisobutylene,
Polyakrylate, Polyurethane, plastisierte Ethylen-Vinylazetat-Copolymere, niedermolekulargewichtige
Polyetheramidblockplymere, klebrige Gummis und Gemische davon.
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Die
Quelleschicht 18 ist eine dünne flexible Schicht eines
absorptionsfähigen
Materials, die die Oberfläche
zur Verfügung
stellt, auf der die Arzneistofformulierung oder Bestandteile davon
gedruckt oder in anderer Weise abgelegt werden. Die Quellschicht
erlaubt es einer flüssigen
Formulierung auf ihrer Oberfläche
gedruckt zu werden als Ergebnis davon, daß sie Oberflächeneigenschaften
aufweist, die üblicherweise
nicht in Klebschichten gefunden werden und daß sie zwischen den Klebschichten
positioniert ist, um den Kaltfluß des Klebers zu verhindern. Während der
Herstellung wird der Arzneistoff und/oder eine Förderungszusammensetzung in
flüssiger
Form auf die Quellschicht, die die Kontaktklebstoffschicht überzieht,
in einem im wesentlichen einheitlichen Muster abgelegt. Die Quelleschicht
sollte aus einem Material sein, das dazu in der Lage ist vorübergehend
die darauf abgelegte Formulierung zu adsobieren, so daß die Formulierung
während
des Laminierungsprozesses nicht verdrängt wird und daß ihre Diffusionsfähigkeit
in die Klebstoffschicht in dem zusammengesetzten transdermalen Pflaster
nicht behindert wird. Aus den vorangehenden Gründen ist ein Vliesmaterial
wie Polyethylen, Polypropylen, Polyamide, Baumwolle, Rayon oder
100% Polyestervlies ungefähr
25 μm bis
250 μm dick
bevorzugt.
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Die
Klebstoffreservoirschichten in diesem System werden im allgemeinen
obwohl nicht notwendigerweise eine Dicke im Bereich von etwa 25 μm bis etwa
635 μm vorzugsweise
im Bereich von etwa 25 μm
bis 380 μm
aufweisen. Wenn zwei oder mehr Reservoirschichten verwendet werden,
sollte die Kombination der Reservoirschichten die vorangehend erwähnten Dickekriterien
erfüllen.
Die Dicke des Reservoirs wird jedoch von einer Vielzahl von Erwägungen, die
die Menge des Arzneistoffs, der in das Reservoir aufgenommen werden
soll, die gewünschten
Pflastergröße und ähnliches
umfaßt,
abhängen.
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Es
wird von dem Fachmann erkannt werden, das Variation der vorangegangenen
Systeme zur Verfügung
gestellt werden können,
wobei immer noch genug Arzneistoffreservoirschichten, zusammen mit
den Quellschichten wie Vliesstoffen dazwischen umfaßt sind.
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In
jedem dieser transdermalen Systeme kann es wünschenswert sein eine Geschwindigkeitskontrollierende
Membran in die Vorrichtung auf der Hautseite von einem oder mehreren
der Arzneistoffreservoire aufzunehmen. Die Materialien, die verwendet
werden, um eine solche Membran zu bilden, werden ausgewählt, um
den Fluß von
einer oder mehreren Komponenten, d. h. Förderern, Vehikeln und ähnlichem
die in der Arzneistofformulierung enthalten sind, zu begrenzen.
Beispielhafte Materialien, die für
die Bildung von Geschwindigkeitskontrollierenden Membranen nützlich sind,
umfassen Polyolefine wie Polyethylen und Polypropylen, Polyamide, Polyester,
Ethylen-Ethacrylat-Copolymer, Ethylen-Vinylazetat-Copolymer, Ethylen-Vinylmethylazetat-Copolymer,
Ethylen-Vinylethylazetat-Copolymer, Ethylen-Vinylpropylazetat-Copolymer, Polyisopren,
Polyacrylonitril, Ethylen-Propylen-Copolymer und ähnliche.
Ein besonders bevorzugtes Material, das für die Bildung der Geschwindigkeitskontrollierenden
Membran nützlich
ist, ist Ethylen-Vinylazetat-Copolymer.
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In
dem folgenden Experimentalabschnitt sind Anstrengungen unternommen
worden, um die Genauigkeit im Hinblick auf die verwendeten Zahlen (z.
B. Mengen, Temperatur, etc.) sicherzustellen, aber ein gewisser
experimenteller Fehler und Abweichungen sollten berücksichtigt werden.
Wenn nicht anders angegeben ist die Temperatur in °C und der Druck
ist bei oder nahe dem Atmosphärischem.
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EXPERIMENTE
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Materialien
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Tamsulosin-freie
Base wurde durch Yamanouchi Pharmaceutical zur Verfügung gestellt.
Der Polyisobutylen-Klebstoff (PIB) wurde mit GRAS-Bestandteilen
formuliert. Alle anderen Chemikalien waren von medizinischer oder
von Reagenzqualität.
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Zubereitung eines Prototypensystems
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Das
gegenwärtige
Systemdesign ist aus zwei Adhäsionsschichten
mit einer Vliesstoffmatte in der Mitte zusammengesetzt. Tamsulosin,
Füllstoffe, Zusatzstoffe
oder feste Förderer
wurden in ein Gefäß eingebracht.
Lösungsmittel
wurden zu den trockenen Komponenten hinzugefügt bis das Gemisch ein dicker
Brei wurde (ungefähr
das dreifach der Menge des Gewichts des verwendeten Füllstoffs).
Der Brei wurde unter Verwendung eines Rührers mit hohen Scherkräften für 10–30 Minuten
gerührt,
um große Klumpen
auseinander zu brechen. Die Vorgemischte Polyisobutylenlösung wurde
zu dem Arzneistoff enthaltenden Brei hinzugefügt der dann für 12 Stunden rotiert
wurde, um ein einheitliches Klebegemisch zu bilden. Das Gemisch
wurde mit einem Gardner-Messer auf eine Freisetzungsdeckschicht
gegossen. Die gegossenen Filme wurden bei 80°C für 1,5 Stunden getrocknet, um
das gesamte Lösungsmittel
zu entfernen. Die Vliesstoffmatte wurde auf eine Hälfte der Klebstoffilme
laminiert; ein Stützmaterial
wurde auf die andere Hälfte
laminiert. Die Laminate wurden vor dem Sprühen des flüssigen Vehikels auf 30 cm2 geschnitten. Die Vehikelkombinationslösung wurde
auf die Vliesstoffseite des Pflaster gesprüht und dann mit Kimwipes abgetupft,
um überflüssiges Vehikel
zu entfernen. Die Stützseite/Klebstoff/Vliesmatte
wurde auf die Freisetzungsdeckschicht/Klebstoffbeschichtung laminiert,
nach dem der Vliesstoff mit dem Vehikel besprüht wurde. Das System wurde
in versiegelten Beuteln für
mindestens drei Tage vor den Hautflußstudien gelagert, um eine
vollständige
Equilibrierung zu erlauben.
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Hauteindringungen von
Vehikeln und Prototypen
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Vorbehandelte
menschliche Leichenhaut wurde auf der modifizierten Franz-Diffusions-Zelle
für die
Eindringungsstudien montiert. Die Empfängerkammer wurde mit 7,5 ml
Phosphatpuffer mit pH 7,0 gefüllt.
Für die
Durchdringung von Förderungsvehikeln
wurden Tamsulosingesättigte
Vehikelkombinationen in die Geberkammer eingebracht. Für Festmatrixsysteme wurden
ausgestanzte Pflaster (3/8'' Durchmesser) von
der Freisetzungsabdeckungsschicht abgezogen und die Arzneistoffklebeschicht wurde
auf das Stratum corneum gesetzt. Empfängerlösungsproben (7,5 ml) wurden üblicherweise
alle 24 Stunden währende
des 7-tägigen
Flußexperiments entnommen.
Weitere 7,5 ml frische Pufferlösung
wurde hinzugefügt,
um den Empfänger
aufzufüllen.
Die Konzentration des Tamsulosins in den Empfangerlösungen wurde
durch HPLC-Analyse quantifiziert. Der Hautfluß (mg/cm2/hr)
wurde aus der Steigung der kumulierten Menge des durch die Haut
durchdringenden Arzneistoffes über
der Zeit im Gleichgewicht kalkuliert. Für jede Formulierung wurden
drei bis sechs Wiederholungen durchgeführt.
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HPLC-Verfahren
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Eine
Revers-Phasen HPLC (Shimadzu) mit einer 4,6 × 125 mm Nuclcosil 100 C18
Säule wurde verwendet.
Die flüssige
Phase war 27% Acetonitril und 73% 0,005 N wäßrige Perchlorsäurelösung. Die Flußrate betrug
0,9 ml/min mit Nachweis bei 280 nm. Die Rückhaltezeit von Tamsulosin
betrug ungefähr
5 Minuten. Die Fläche
unter der Kurve wurde verwendet, um die Konzentration zu berechnen
und der Bereich der Kalibrierungskurve betrug 0,5 mg/ml bis 20 mg/ml.
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Ergebnisse
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3 und 4 stellen
die Ergebnisse der obigen Flußstudien
unter Verwendung verschiedener Förderer-
und Löslichkeits-Zusammensetzungen
dar.
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3 stellt
das Flußprofil
dar, das für
Zusammensetzungen erhalten wurde, die 2% Tamsulosin, 2% Laurinsäure, 15%
Silicagel 244 FP, 81% Polyisobutylen mit einem 35 mg/cm2 Beschichtungsgewicht
und 25% 1,3-Butandiol : PGML90 (9,5 : 0,5) enthielt. Die Linie bei
0,5 μg/cm2 stellt den minimalen Fluß für ein 30
cm2 Tamsulosinsystem dar. Wie gesehen werden
kann, wurde ein höherer
Hautfluß während der
ersten zwei Tage der Studie beobachtet, gefolgt von einem graduellen
Nachlassen bis die Hautflußwerte
unter das Minimum während
des letzten Tages des 7-Tages-Tests fielen.
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4 stellt
die Ergebnisse für
eine ähnliche Zusammensetzung
dar, die ein Ölsäuredimer
(„EMPOL
1008" von Henkel
erhalten) enthielt. Die in dieser Studie bewertete Zusammenset zung
enthielt 2% Tamsulosin, 2% Laurinsäure, 0,5% EMPOL 1008, 80,5%
Polyisobutylen mit einem Beschichtungsgewicht von 35 mg/cm2 und 35% 1,3-Butanediol : PGML90 (9,5 :
0,5). Hier war der anfänglich
Hautfluß aufgrund
der erhöhten
Arzneistofflöslichkeit
in der Klebstoffmatrix verringert, während der Fluß zu späteren Zeitpunkten
aufgrund der höheren
Konzentration des gelösten
Arzneistoffs anstieg. Das Nettoergebnis ist hierbei eine verbesserte
gleichbleibende Verabreichung durch das Hinzufügen von 0,5% Ölsäuredimer
als Lösungsmittel.