DE69825116T2

DE69825116T2 - Transdermale verabreichung basischer wirkstoffe unter verwendung unpolarer haftsysteme und saurer lösungsvermittler

Info

Publication number: DE69825116T2
Application number: DE69825116T
Authority: DE
Inventors: Jay Audett; E. Susan BAILEY
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2005-08-04
Anticipated expiration: 2018-02-28
Also published as: CA2252772A1; DK0910353T3; PT910353E; ATE271381T1; CA2252772C; JP2000509734A; AU6670998A; WO1998037870A1; ES2226102T3; US5879701A; DE69825116D1; EP0910353B1; EP0910353A1

Description

TECHNISCHER BEREICH
Diese Erfindung betrifft im allgemeinen die transdermale Arzneistoffverabreichung und betrifft insbesondere Arzneistoffverabreichungssysteme für die transdermale Verabreichung von Grundarzneistoffen, Arzneistoffreservoire, die in solchen Systemen enthalten sind, Verfahren für die transdermale Verabreichung von Grundarzneistoffen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die formuliert sind, um Grundarzneistoffe transdermal zu verabreichen.
HINTERGRUND
Die Verabreichung von Arzneistoffen durch die Haut stellt viele Vorteile zur Verfügung, insbesondere ist ein solches Mittel eine komfortable, zweckmäßige und nicht invasive Weise für die Verabreichung von Arzneistoffen. Die unterschiedlichen Raten der Absorption und des Metabolismus, auf die bei der oralen Behandlung gestoßen wird, werden vermieden und andere inhärente Unbequemlichkeiten, z. B. gastrointestinale Irritationen und ähnliches, werden auch beseitigt. Die transdermale Arzneistoffverabreichung macht auch einen hohen Grad der Kontrolle der Blutkonzentrationen eines beliebigen Arzneistoffs möglich.
Das Konzept der transdermalen Arzneistoffverabreichung ist bekannt. Beispielsweise offenbart die WO 97/09985, ein Dokument, das unter den Artikel 54 (3) EPC fällt, die transdermale Verabreichung von Olanzapin und pharmazeutisch annehmbare Additionssalze davon. Das Verfahren beinhaltet die Behandlung einer Person, die unter einer Psychose, akuten Manie oder milden Angstzuständen, insbesondere denen, die durch Schizophrenie oder schizoide Krankheitsformen betroffen sind, leidet oder dafür anfällig ist, durch die Verabreichung von Olanzapin oder einem Salz davon durch die Haut oder durch Schleimhautgewebe.
EP 0 582 502 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die für die transdermale Verabreichung gedacht ist, die Alfuzosin (N-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)methylamino]propyl]tetra-hydro-2-furancarboxamid) oder eines seiner Salze und ein Gemisch zusammengesetzt aus Wasser, einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln und einem oder mehreren Absorptionsförderern enthält.
WO 93/03697 offenbart eine Lösung, die Prazosin und eine Hautpermeationsfördererzusammensetzung einer Sulfhydryl-enthaltenden Verbindung, ein Fettsäureester und ein polares Lösungsmittel enthält, für die transdermale Verabreichung, um Bluthochdruck oder gutartige Prostatahypertrophy zu behandeln. Die Formulierung wird in der Form eines Hautpflasters eingesetzt, das (a) eine undurchlässige Stützschicht, (b) ein Reservoir der Prazosin-Verstärkerlösung, (c) eine poröse Trägermembran, die die Lösung zurückhält, die aber keine Permeationsbarriere für die Lösung darstellt, (d) eine periphere Adhäsionsschicht für die Befestigung des Pflasters an der Haut und (e) eine Freisetzungsschicht umfaßt.
WO 93/00058 offenbart ein Verfahren für die Anpassung der Sättigungskonzentration eines Arzneistoffs in einer transdermalen Zusammensetzung für die Anwendung auf der Haut, die das Mischen von Polymeren, die unterschiedliche Löslichkeitsparameter aufweisen, umfaßt, um die Verabreichung des Arzneistoffs zu modulieren. In einer Ausführungsform umfaßt eine dermale Zusammensetzung einen Arzneistoff, ein Acrylatpolymer und ein Polysiloxan.
Haut ist eine strukturell komplexe, relativ dicke Membran. Moleküle, die aus der Umgebung in und durch die intakte Haut wandern, müssen zuerst die Stratum corneum und jedes Material auf seiner Oberfläche durchdringen. Sie müssen dann die lebensfähige Epidermis, die papilläre Dermis und die Wände der Kapillaren in den Blutstrom oder in die Lymphkanäle durchdringen. Die Moleküle müssen, um absorbiert zu werden, in jedem Gewebetyp unterschiedliche Eindringungswiderstände ausräumen. Der Transport über die Hautmembran ist daher ein komplexes Phänomen. Es sind jedoch die Zellen des Stratum corneums, die die Hauptbarriere für die Absorption topischer Zusammensetzung oder transdermal verabreichter Arzneistoffe darstellen. Das Stratum corneum ist eine dünne Schicht dichter, hochkeratinisierter Zellen, die am Großteil des Körpers ungefähr 10–15 Mikron dick ist. Es wird vermutet, daß der hohe Grad der Keratinisierung innerhalb dieser Zellen sowie ihre dichte Packung dafür verantwortlich ist, daß sie in den meisten Fällen eine für die Arzneistoffdurchdringung im wesentlichen impermeable Barriere darstellt.
Um die Hautpermeabilität zu erhöhen und insbesondere um die Permeabilität des Stratum corneums zu erhöhen (d. h. um eine erhöhte Durchdringung des transdermal zu verabreichenden Arzneistoffs durch die Haut zu erreichen), kann die Haut vor der Anwendung eines Arzneistoffes mit einem Eindringungsförderungsmittels (oder hierin manchmal als „Eindrin gungsförderer" bezeichnet) vorbehandelt werden; alternativ werden ein Arzneistoff und ein Eindringungsförderer gleichzeitig verabreicht.
Die Rate mit der die transdermale Arzneistoffverabreichung auftrifft kann als Hautfluß ausgedrückt werden, d. h. als Menge des Arzneistoffs, der pro Zeiteinheit durch eine Einheit der Hautoberfläche hindurchtritt. Der Hautfluß wird durch mehrere Faktoren beeinflußt, von denen einer die Hautpermeabilität ist.
Ein weiterer Faktor, der den Hautfluß beeinflußt, ist die Löslichkeit des Arzneistoffs in dem Reservoir in dem er enthalten ist. In bestimmten Sorten transdermaler Systeme, bei denen der Arzneistoff nur schlecht im Reservoir löslich ist, verändert sich der Hautfluß mit der Zeit, das bedeutet, während der anfängliche Arzneistofffluß weit über dem minimal erforderlichen Wert liegt, um pharmazeutisch wirksame Mengen des Arzneistoffs zu erhalten, nimmt der Fluß anschließend auf einen Punkt unter dem Zielwert ab.
Dieser Effekt ist insbesondere in Fällen problematisch, bei denen eine gleichbleibende Verabreichung eines Arzneistoffs über einen längeren Zeitraum gewünscht wird. Ein Verfahren zum Ausräumen dieses Problems und dem Erhalt eines gleichmäßigen Flußprofils besteht darin, einen höheren Prozentsatz des Arzneistoffs in dem Reservoir zu lösen. Dabei wird die anfängliche Flußrate verringert und dementsprechend erhöht sich der Fluß zu späteren Zeiten, was der höheren Konzentration des gelösten Arzneistoffes, der in dem Reservoir verbleibt, zuzuschreiben ist; das Gesamtergebnis ist eine verbesserte gleichbleibende Verabreichung.
Die vorliegende Erfindung ist auf ein neues Verfahren und eine Zusammensetzung für die Verbesserung der Lösung eines Arzneistoffes in dem Arzneistoffreservoir, in dem dieser enthalten ist, gerichtet. Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß das Hinzufügen bestimmter saurer Mittel zu dem Arzneistoffreservoir die Löslichkeit des Arzneistoffs in dem Reservoir verstärkt und dadurch die gleichbleibende Verabreichung des Arzneistoffs verbessert.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Dementsprechend ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, das zur Verfügung stellen eines Arzneistoffverabreichungssystems für die transdermale Verabreichung eines Grundarzneistoffs umfassend eine laminierte Zusammensetzung aus einer Stützschicht und mindestens einer polymeren Reservoirschicht, die den Arzneistoff und eine Löslichkeits-fördernde Zusammensetzung umfaßt, wie hierin in größerem Detail beschrieben.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Arzneistoffreservoir für die Verwendung in transdermalen System für die Verabreichung von Grundarzneistoffen zur Verfügung zu stellen.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Verfahren für die Erhöhung des gleichmäßigen Flusses eines Grundarzneistoffes durch die Haut zur Verfügung zu stellen, welches die transdermale Verabreichung des Arzneistoffs in Kombination mit einer Löslichkeitsfördernden Menge umfaßt, wie hierin im Detail beschrieben.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, eine Stoffzusammensetzung für die Verabreichung eines Arzneistoffs durch die Haut mit einem therapeutisch wirksamen Fluß über einen vorbestimmten Zeitraum zur Verfügung zu stellen, die (a) eine therapeutisch wirksame Menge des Grundarzneistoffes; (b) eine Löslichkeits-fördernde Zusammensetzung; und (c) einen Vehikel, das für die transdermale Arzneistoffverabreichung geeignet ist.
Weitere Ziele, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden zum Teil in der folgenden Beschreibung dargestellt werden und werden zum Teil dem Fachmann bei Untersuchungen des folgenden offensichtlich werden oder können durch die Ausführung der Erfindung erlernt werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 stellt in schematischer Form eine Ausführungsform eines transdermalen Verabreichungssystems dar, das im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
2 stellt in schematischer Form eine alternative Ausführungsform eines transdermalen Verabreichungssystems dar, das im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
3 ist ein Hautflußprofil, das für Tamsulosin in einer Formulierung erhalten wurde, die keine Löslichkeits-fördernde Zusammensetzung enthielt.
4 ist ein Hautflußprofil, das für eine Tamsulosinformulierung erhalten wurde, die eine Flüssigkeits-fördernde Zusammensetzung enthielt.
WEGE FÜR DIE AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Bevor die vorliegende Erfindung im Detail beschrieben wird, sollte verstanden werden, daß diese Erfindung nicht auf besondere Arzneistoffe, Formulierungen oder transdermale Systeme beschränkt ist, da diese natürlich variieren können. Es sollte auch verstanden werden, daß die hierin verwendete Terminologie nur zum Zwecke des Beschreibens bestimmter Ausführungsformen verwendet wird und nicht beschränkend gemeint ist.
Es muß bemerkt werden, daß, wie in dieser Beschreibung und in den angefügten Ansprüchen verwendet die Singularformen „ein", „eine", „eines", „der", „die"„ und „das" den Verweis auf den Plural umfaßt, wenn nicht der Zusammenhang etwas anderes deutlich nahelegt. So umfaßt beispielsweise ein Verweis auf „einen Eindringungsförder" ein Gemisch von zweien oder mehreren Eindringungsförderern, der Verweis auf „einen Träger" oder „ein Vehikel" umfaßt Gemische von Trägern und Vehikeln und ähnliches.
Wenn nicht anders definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe wie hierin verwendet, dieselbe Bedeutung wie sie üblicherweise durch einen Fachmann, den die Erfindung betrifft, verstanden würden. Obwohl jedes Verfahren und Materialien, die ähnlich oder äquivalent zu den hierin beschriebenen sind, in der Ausführung der Erfindung verwendet werden können, sind die bevorzugten Materialien und Verfahren hierin beschrieben.
Beim Beschreiben und Beanspruchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie in Übereinstimmung mit den unten dargestellten Definitionen verwendet.
Durch „transdermale" Verabreichung beabsichtigen die Anmelder sowohl transdermale (oder „perkutane") und transmukosale Verabreichung, d. h. Verabreichung durch Hindurchleiten eines Arzneistoffes durch die Haut oder Schleimhautgewebe und in den Blutstrom, zu umfassen.
„Eindringungsförderung" oder „Durchdringungsförderung" wie hierin verwendet, betreffen die Erhöhung der Permeabilität der Haut für ein pharmakologisch wirksames Mittel, d. h., so daß die Rate, mit der der Arzneistoff durch die Haut dringt und in den Blutstrom eintritt, sich erhöht. Die erhöhte Durchdringung, die durch die Verwendung solcher Förderer erzielt wird, kann durch das Messen der Diffusionsrate des Arzneistoffs durch die tierische oder menschliche Haut unter Verwendung einer Diffusionszellvorrichtung, wie in dem Beispiel hierin beschrieben, beobachtet werden.
Die „Löslichkeitsförderung", wie hierin verwendet, betrifft eine Erhöhung der Löslichkeit der Arzneistoffformulierungsbestandteile in dem Arzneistoffreservoir umfassend aber nicht eingeschränkt auf den Arzneistoff selbst, um eine gleichmäßige Arzneistoffverabreichung zu erhalten. Die Wirkung der erhöhten Löslichkeit auf die Arzneistoffverabreichung kann durch das Auftragen des erhaltenen Arzneistoffverabreichungsprofils durch das Messen der Rate der Diffusion durch die tierische oder menschliche Haut unter Verwendung einer Diffusionszellvorrichtung, wie hierin in den Beispielen beschrieben, beobachtet werden.
„Träger" oder „Vehikel", wie hierin verwendet, bezeichnet Trägermaterialien, die für die transdermale Arzneistoffverarbeitung geeignet sind und umfassen alle Materialien, die im Stand der Technik bekann sind, z. B. jede Flüssigkeit, Gel, Lösungsmittel, Lösungsvermittler oder ähnliches, das (die) nicht toxisch ist und das (die) nicht mit anderen Bestandteilen der Zusammensetzung in nachteiliger Weise wechselwirkt. Der Begriff „Träger" oder „Vehikel", wie hierin verwendet, kann auch Stabilisatoren, Kristallisationsinhibitoren, Dispersionsmittel oder andere Additivsorten, die für die Ermöglichung der transdermalen Arzneistoffverabreichung nützlich sind, bezeichnen. Es wird erkannt werden, daß Verbindungen, die als „Träger" oder „Vehikel" klassifiziert sind, manchmal als Eindringungsförderer wirken können und umgekehrt und daß dementsprechend diese zwei chemischen Verbindungs oder Zusammensetzungsklassen manchmal überlappen können.
Mit „isomeres Säuregemisch" ist eine Zusammensetzung gemeint, die zwei Isomere einer einzelnen Säure umfassen, d. h. zwei Verbindungen, die die identische chemische Zusammensetzung, aber verschiedene geometrische Anordnungen aufweisen.
Durch „pharmazeutisch annehmbar" wird ein Material gemeint, das weder biologisch noch auf andere Weise unerwünscht ist, d. h. das Material kann an eine Person zusammen mit der gewünschten Arzneistoffformulierung verabreicht werden ohne irgendwelche unerwünschten biologischen Wirkungen auszulösen oder in einer nachteiligen Weise mit irgendeinem anderen Bestandteil des Arzneistoffreservoir, in dem es enthalten ist, wechselzuwirken.
Durch den Begriff „pharmakologisch wirksames Mittel" oder „Arzneistoff" ist eine chemische Materie oder eine Verbindung gemeint, die für die transdermale oder transmukosale Verabreichung geeignet ist, die eine gewünschte systemische Wirkung induziert. Solche Substanzen umfassen die breiten Klassen der Verbindung, die üblicherweise durch die Körperoberflächen und die Membranen, umfassend die Haut, verabreicht werden. Im allgemeinen umfaßt dies: Antiinfektiva wie Antibiotika und antivirale Mittel, Analgetika und analgetische Kombinationen; Mittel gegen die Anorexie, Anthelminthika, Anti-Arthritis-Mittel, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, antiinflammatorische Mittel; Anti-Migräne-Zubereitungen, Übelkeits-verhindernde Mittel, Antineoplastika, Parkinson-Arzneimittel; Antipruritika; Antipsychotika; Antipyritika; Antispastika; anticholinerge Mittel; Sympathomimetika; Xanthinderivate; kardiovaskuläre Zubereitungen, die Kalziumkanal-Blocker und Betablocker wie Pindolol und Antiarryhtmetika umfassen; Antihypertensiva; Diuretika; Vasodilatoren, umfassend allgemeine koronare, periphere und cerebrale; Stimulanzien des zentralen Nervensystems; Husten- und Erkältungszubereitungen, umfassend Expektorantien, Hormone wie Estradiol und andere Steroide, umfassend Corticosteroide; Hypnotika; Immunsuppressiva; Muskelrelaxantien; Parasympatholytika; Psychostimulanzien, Sedativa und Tranquilizer. Die Erfindung ist jedoch in erster Linie auf die transdermale Verabreichung von Grundarzneistoffen gerichtet, da die Löslichkeit-fördernde Zusammensetzung hier bei der Ermöglichung der Verabreichung von Grundarzneistoffen unter Verwendung von transdermalen Systemen, die aus unpolaren Materialien zusammengesetzt sind, als besonders nützlich gefunden wurden. Beispiele solcher Grundarzneistoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Tamsulosin, Olanzapin, Prazosin, Terazosin, Phentolamin, Phenoybenzamin, alfuzosin und Rec 15/2739.
Mit einer „therapeutisch wirksamen" Menge ist eine nicht toxische aber ausreichende Menge einer Verbindung gemeint, um die gewünschte therapeutische Wirkung zur Verfügung zu stellen, d. h. eine Arzneistoffdosis, die bei der Verbesserung der Symptome des behandelten Zustands oder der Erkrankung, wirksam ist.
Eine „wirksame" Menge einer Eindringungsförderungszusammensetzung, wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die die gewünschte Erhöhung der Hautpermeabilität zur Verfügung stellt und dementsprechend die gewünschte Tiefe der Penetration, Rate der Verabreichung und Menge des verabreichten Arzneistoffs zur Verfügung stellt.
Eine „wirksame" Menge einer Löslichkeits-fördernden Zusammensetzung, wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die die gewünschte Erhöhung der Löslichkeit der Bestandteile einer Arzneistofformulierung in dem Arzneistoffreservoir und entsprechend die gewünschte Verabreichungsrate und Menge des verabreichten Arzneistoffs zur Verfügung stellt.
Mit einem „unpolaren" Molekül oder Material ist eins gemeint, das keine dauerhaften elektrischen Dipolmomente aufweist und daher keine Neigung hat, mit polaren Molekülen und Materialien zu interagieren.
Durch „vorbestimmten Bereich der Haut" wird beabsichtigt, das es einen definierten Bereich intakter, unbeschädigter lebender Haut oder Schleimhautgewebe bezeichnet. Der Bereich wird üblicherweise im Bereich von etwa 5 cm² bis etwa 100 cm², üblicherweise im Bereich von etwa 10 cm² bis etwa 100 cm², noch üblicher im Bereich von etwa 20 cm² bis etwa 60 cm² liegen. Es wird jedoch vom Fachmann für transdermale Arzneistoffverabreichung erkannt werden, daß der Bereich der Haut oder des Schleimhautgewebes durch den der Arzneistoff verabreicht wird, abhängig von der Pflasterkonfiguration, Dosis und ähnlichem, deutlich variieren kann.
Der Fokus der Erfindung liegt auf der transdermalen Verabreichung eines Grundarzneistoffs unter Verwendung transdermaler Systeme, die ein Arzneistoffreservoir umfassen, das aus unpolaren Materialien wie Polyisobutylen-Klebstoffe oder ähnliches umfaßt. Die Systeme in deren Zusammenhang die Erfindung nützlich sind, sind üblicherweise transdermale „Pflaster", die für mindestens vier Tage getragen werden; die Erfindung ist jedoch im Zusammenhang mit transdermalen Systemen am nützlichsten, die entworfen wurden, um in der Größenordnung von sieben Tagen getragen zu werden.
Die Löslichkeitsförderzusammensetzung selbst ist vorzugsweise eine Flüssigkeit, die ein isomeres Säuregemisch ist. Beispiele geeigneter Löslichkeitsvermittler umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Ölsäuredimer und Neodekanonsäure, wobei Ölsäuredimer besonders bevorzugt ist. Der Löslichkeitsförderer stellt mindestens etwa 0,1 Gew.-% des Reservoirs dar und stellt bevorzugt in der Größenordnung von 0,25 Gew.-% bis 1,0 Gew.-% des Reservoirs dar.
Die Löslichkeitsförderzusammensetzung wird im Zusammenhang mit einer Hauteindringungsförderungszusammensetzung, die eine Esterkomponente, eine Säurekomponente und eine Etherkomponente umfaßt, verwendet. Geeignete Förderer umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Decylmethylsulfoxid (C₁₀MSO), Polyethylenglycolmonolaurat (PGML), Propylenglycol (PG), PGML, Glycerolmonolaureat (GML), Lecithin, die 1-substituierten Azacycloheptan-2-one, insbesondere 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on (erhältlich unter dem Handelsnamen Azone^® von Whitby Research Incorporated, Richmond, VA), Alkohole und ähnliches. Die Eindringungsförderer können auch Pflanzenöl sein, wie im gemeinsamen an Sharma erteilten US-Patent Nr. 5,229,130. Solche Öle umfassen beispielsweise Distelöl, Baumwollsamenöl und Maisöl.
Bevorzugte Förderer für die Verwendung in Kombination mit den vorliegenden Löslichkeitszusammensetzungen umfassen Butyrolakton oder Butyrolakton, das mit einem oder zwei Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Aminosubstituenten substituiert ist. Lipophile Förderer, die die Formel [RCOO]_nR' aufweisen, wobei n 1 oder 2 bedeutet, R C₁-C₁₆-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Hydroxylgruppen bedeutet und R' Wasserstoff oder C₁-C₁₆-Alkyl gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Hydroxylgruppen bedeutet, sind auch bevorzugt.
Innerhalb dieser Gruppe der Förderer, die durch [RCOO]_nR' definiert sind, wird eine erste Untergruppe der Verbindung durch die Formel [CH₃(CH₂)_mCOO]_nR' wiedergegeben, in der m eine ganze Zahl im Bereich von 8 bis 16 ist, n 1 oder 2 bedeutet und R' ein Niederalkyl (C₁-C₃) Rest bedeutet, der entweder unsubstituiert oder mit ein oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist. Bevorzugte Förderer innerhalb dieser Gruppe umfassen Ester mit einem Niederalkyl (C₁-C₃)-laurat (d. h. m ist 10 und n ist 1) wie „PGML". Es wird vom Fachmann verstanden werden, daß das kommerziell erhältliche Material, daß als „PGML" verkauft wird, typischerweise, obwohl nicht notwendigerweise ein Gemisch aus Propylenglycolmonolaurat selbst, Propylenglycoldilaurat und entweder Pyropylenglycol, Methyllaurat oder beiden ist. Somit ist beabsichtigt, daß die Begriffe „PGML" oder „Propylenglycolmonolaurat" wie hierin verwendet sowohl die reine Verbindung als auch das Gemisch das typischerweise kommerziell erhalten wird umfaßen. Auch innerhalb dieser Gruppe gibt es eine zweite Untergruppe von Verbindungen, namentlich Ester von Fettalkoholen, die durch die Formel CH₃(CH₂)_m-O-CO-CHR¹R² wiedergegeben werden, in der R¹ und R² unabhängig Wasserstoff Hydroxyl oder Niederalkyl (C₁-C₃) bedeuten und m wie oben ist. Besonders bevorzugte Verstärker innerhalb dieser Gruppe sind Lauryllaktat und Myristyllaktat. Zusätzlich ist eine dritte Untergruppe von Verbindungen innerhalb dieser Gruppe die Gruppe der analoge Fettsäuren, d. h. Säuren, die die Strukturformel CH₃(CH₂)_mCOOH aufweisen, wobei m wie oben ist. Eine besonders bevorzugte Säure ist Laurinsäure.
Andere Verstärkerzusammensetzungen sind die, bei denen eine lipophile Verbindung wie gerade beschrieben, insbesondere PGML mit einer hydophilen Verbindung wie einem C₂-C₆-Aklandiol verbunden wird. Ein bevorzugter hydrophiler Förderer innerhalb dieser Gruppe ist 1,3-Butandiol. Solche Förderungszusammensetzung sind im Detail in der PCT Offenlegungsnr. WO 95/05137, die am 23. Februar 1995 publiziert wurde, beschrieben. Andere hydrophile Verstärker, die in diesen Zusammensetzungen enthalten sein können, sind ein Ether, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylenglycolmonoethylether (Transcutol^®) und Diethylenglycolmonoethylether. Solche Förderungszusammensetzung sind im Detail in U.S. Patent Nr. 5,053,227 und 5,059,426, die gemeinsam an Chiang et al. übertragen sind, beschrieben. Butyrolakton kann auch in die Förderungszusammensetzung aufgenommen werden.
Eine besonders bevorzugte Förderungszusammensetzung für die Verwendung im Zusammenhang mit den vorliegenden Löslichkeitszusammensetzungen wie hierin zur Verfügung gestellt ist eine Drei-Komponenten-Zusammensetzung, die eine liphophile Verbindung, die die Formel [RCOO]_nR' aufweist, wobei n, R und R' wie oben sind, vorzugsweise eine lipophile Verbindung, die die Formel [CH₃(CH₂)_mCOO]_nR' oder CH₃(CH₂)-o-CO-CHR¹R² in der m, n, R, R¹ und R² wie oben definiert sind; eine Fettsäure CH₃(CH₂)_m-COOH in der m wie oben für den Ester definiert ist und eine hydrophile Verbindung enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylenglycol-monoethylether, Ethylenglycol-monomethylether, PG, 1,3-Butadiol und Butyrolaktone wie oben beschrieben. Die relativen Mengen der drei Komponenten in dieser Förderungszusammensetzung sind vorzugsweise, obwohl nicht notwendigerweise wie folgt: (1) etwa 1–20 Gew.-% bevorzugter 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% bevorzugter 5 Gew.-% der liphophilen Komponente; (2) etwa 1 Gew.-% bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 6 Gew.-% bis 10 Gew.-%, noch bevorzugter 7 Gew.-% der Fettsäurekomponente und (3) etwa 60 Gew.-% bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 70 Gew.-% bis 90 Gew.-%, noch bevorzugter 80 Gew.-% der hydrophilen Komponente.
Die Menge der Förderungszusammensetzung, die in der Arzneistoffformulierung vorhanden ist, wird von einer Anzahl von Faktoren abhängig sein, z. B. der Stärke der jeweiligen Förde rungszusammensetzung, der gewünschten Erhöhung der Hautpermeabilität und der Menge des Arzneistoffs, die verabreicht werden muß.
Andere Bestandteile, die in der Arzneistoffformulierung enthalten sein können, umfassen Träger, Klebemittel, Pigmente, Farbstoffe und andere Zusatzstoffe, die die mechanischen oder Klebeeigenschaften der Formulierung nicht negativ beeinflussen.
Das Verfahren der Verabreichung der vorliegenden Zusammensetzung kann variieren, beinhaltet aber notwendigerweise die Verabreichung der ausgewählten Zusammensetzung an eine definierte Oberfläche der Haut, um die gewünschte Blutmenge des Arzneistoffs für den gewünschten Zeitraum zur Verfügung zu stellen. Das Verfahren kann die direkte Anwendung der Zusammensetzung als eine Salbe, ein Gel, eine Creme oder ähnliches beinhalten oder kann die Verwendung einer Arzneistoffverabreichungsvorrichtung wie beispielsweise in U.S. Patent Nr. 3,742,951, 3,797,494 und 4,568,343 gelehrt, beinhalten. Das Verfahren kann auch, wenn gewünscht die Vorbehandlung der Haut mit einem Verstärker beinhalten, um die Permeabilität der Haut für den angewendeten Arzneistoff zu erhöhen.
Ein transdermales Verabreichungssystem kann mit der hierin vorangehend beschriebenen Förderungszusammensetzung entworfen werden, um Arzneistoffe für die anhaltende Arzneistoffverabreichung, zu verabreichen. Der angestrebte Hautfluß für die Verabreichung eines bestimmten Arzneistoffs kann durch die Anpassung der Trägerzusammensetzung und der Trägerbeladung sowie durch die Anpassung der Oberflächengröße durch die die Zusammensetzung auf die Haut verabreicht wird, angepaßt werden.
Bevorzugte transdermale Arzneistoffverabreichungssysteme für die Verwendung hiermit enthalten eine oder mehrere Arzneistoff-Eindringungsförderer-Reservoirs, eine Stützschicht und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere Schichten wie der Fachmann für die transdermale Arzneistoffverabreichung ohne weiteres erkennen wird.
Eine Sorte des Arzneistoffverabreichungssystems für die transdermale Verabreichung von Tamsulosin ist in 1 gezeigt. Das System ist in der Form eines laminierten Verbundstoffs, allgemein als 10 bezeichnet, das eine Stützschicht 11, eine Reservoirschicht 12, die einen Arzneistoff 12a entweder darin verteilt oder adsorbiert oder durch ein bestimmtes hydrophiles Material absorbiert enthält, und eine Freisetzungsdeckschicht 13 enthält.
Die Stützschicht 11 wirkt als das primäre Strukturelement der Vorrichtung und stellt der Vorrichtung den Großteil seiner Flexibilität, seines Faltenwurfs und vorzugsweise seiner Okklusion zur Verfügung. Das Material das für die Trägerschicht verwendet wird, sollte inert sein und nicht dazu in der Lage sein den Arzneistoff, den Förderer oder andere Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzung, die in der Vorrichtung enthalten ist, zu absorbieren. Die Stützschicht wird vorzugsweise aus einem oder mehreren Blättern oder Filmen eines flexiblen elastomeren Materials hergestellt, das als eine schützende Abdeckung dient, um den Verlust von Arzneistoff und/oder die Träger durch die Transmission durch die obere Oberfläche der Vorrichtung zu verhindern und wird vorzugsweise der Vorrichtung einen Grad der Okklusion verleihen, so daß der abgedeckte Hautbereich auf die Anwendung hin hydriert wird. Das Material, das für die Trägerschicht verwendet wird, sollte es der Vorrichtung erlauben, der Kontur der Haut zu folgen und in Bereichen der Haut wie an Gelenken oder anderen Punkten der Bewegung getragen zu werden, die üblicherweise mechanischen Belastungen ausgesetzt werden, wobei die Vorrichtung eine geringe oder keine Wahrscheinlichkeit aufweisen soll sich aufgrund von Unterschieden in der Flexibilität oder Steifigkeit der Haut und der Vorrichtung von der Haut zu lösen. Beispiele solcher Materialen, die für die Stützschicht nützlich sind, sind Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polyurethane und Polyetheramide. Die Schicht weist vorzugsweise eine Dicke im Bereich von etwa 15 μm bis 250 μm auf und kann wenn gewünscht pigmentiert, metalisiert oder mit einer mattierten Oberfläche, die für das Schreiben geeignet ist, zur Verfügung gestellt werden.
Die Reservoirschicht 12 in 1 hat die Doppelfunktion als Mittel für das Halten eines Arzneistoffs und als Klebstoff für die Befestigung der Vorrichtung an der Haut während der Verwendung zu dienen. Das bedeutet, die Freisetzungsdeckschicht 13 wird vor der Anwendung der Vorrichtung auf der Haut entfernt, so daß die Reservoirschicht 12 als die grundlegende Oberfläche der Vorrichtung, die an der Haut haftet, dient. Die Reservoirschicht 12 wird aus einem Druck-sensitiven Klebstoff, der für den langfristigen Hautontakt geeignet ist, gebildet. Er muß auch physikalisch und chemisch mit Tamsulosin und den eingesetzten Trägern und Vehikeln kompatibel sein. Geeignete Materialen für diese Schicht umfassen beispielsweise Polybutylene, Polyisobutylene, Polybutadien, Polyethylen, Styrol-Butadien-Copolymere, Polyisopren, Ethylen-Acryl-Copolymere, Silikone und ihre Copolymere und Butadienacrylonitril-Copolymere, gegeltes oder verdicktes Mineralöl, Vaseline und verschiedene wäßrige Gele und hydrophile Polymere, die als Verdickungsmittel wirken können. Bevorzugte Materialien sind unpolare Klebstoffe und ein besonders bevorzugtes Material ist Polyisobutylen.
Die Freisetzungsdeckschicht 13 ist ein Wegwerfelement das nur dem Zweck, dient die Vorrichtung vor der Anwendung zu schützen. Typischweise wird die Freisetzungsdeckschicht aus einem Material gebildet, das für den Arzneistoff, das Vehikel und den Klebstoff undurchlässig ist und das leicht vom Kontaktklebstoff abgelöst wird. Die Freisetzungsdeckschichten werden typischerweise mit Silikon oder fluorierten Kohlenwasserstoffen behandelt. Silikonbeschichteter Polyester ist gegenwärtig bevorzugt.
In einer Variation dieser Ausführungsform umfaßt die Reservoirschicht 12 eine kontinuierliche hydrophobe Polymerphase mit einer partikulären Phase eines hydrierten anorganischen Silikats und einen dadurch adsorbierten oder absorbierten Arzneistoff. Solch ein System ist beispielsweise in der PCT Offenlegungsnr. WO 94/07468, die „Zweiphasenmatrix für Arzneistofffreisetzungsvorrichtung für beständige Freisetzung" betitelt ist, beschrieben. Wie in der Anmeldung erklärt sind Polymere, die als die kontinuierliche hydrophobe Phase verwendet werden können, Polysiloxane, Polyisobutylen, auf Lösungsmittel beruhende hydrophobe Polyacrylate, Polyurethane, plastisierte Ethylen-Vinylazetat Copolymere, niedermolekulargewichtige Polyetherblockamidcopolymere, Styrolbutadienpolymere und auf Vinylazetatberuhende Klebstoffe wobei das hydrophobe Polymer normalerweise etwa 30 Gew.-% bis 95 Gew.-% typischerweise 40 Gew.-% bis 60 Gew.-% der Matrix ausmacht. Das verteilte anorganische Silikat liegt in der Form von Teilchen vor, die typischerweise in den nicht-colloidalen Größenbereich von 0,001 bis 0,1 mm noch üblicher von 0,01 bis 0,005 mm liegen.
In einer weiteren Variation dieser Ausführungsform wird ein Polymerreservoir zur Verfügung gestellt, das Sorptionsmittelpartikel enthält. In diesem Fall ist das Polymer ein Klebstoff der im wesentlichen frei von funktionellen Gruppen ist und der selbst annehmbare Kaltflußeigenschaften aufweist (z. B. Silikone, Polyisobutylen, Block-Copolymere aus Polysterol und Polybutadien/Polyisopren).
Ein übermäßiger Kaltfluß kann sich in transdermalen Matrixsystem mit hohen Vehikelbeladungen ausbilden. In Abwesenheit anderer Zusatzstoffe können die klebenden Polymere durch das Vehikel plastisiert werden. Aus diesem Grund werden poröse Sorptionsmaterialien in dem Klebstoff aufgenommen. Sorptionsmittel machen typischerweise zwischen 5% und 15 Gew.-% der Bestandteile der Arzneistofformulierung aus und sind dazu in der Lage zwischen 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% dieser Komponenten zu absorbieren. Beispiele von Sorptionsmitteln, die für diesen Zweck verwendet werden, umfassen poröses Silikagel, poröses Kieselgur, und sorptive nicht Polymervliese. Den polymeren Klebstoffen, die für die Verwendung in dem transdermalen Matrixsystem ausgewählt werden, fehlen funktionelle Gruppen und sie sind nicht dazu in der Lage mit den Sorptionsmittelpartikeln Bindung zu bilden.
Die Kaltflußeigenschaften der Polymerklebstoffe der vorliegenden Erfindung werden als annehmbar angesehen, wenn die Adhesion des transdermalen Pflasters an der Haut des Verwenders während des Arzneistoffverabreichungszeitraums hoch bleibt und sich der Klebstoff nicht über die Grenzen des Pflasters ausdehnt.
2 stellt einen anderen Typ eines laminierten Verbundstoffs dar, der als das transdermale Verabreichungssystem hierin dienen kann. Das System wird im allgemeinen bei 14 gezeigt mit einer Stützschicht 15, einer oberen Ankerklebstoffschicht 16, einem unteren Kontaktklebstoff 17, einer Quellschicht 18, die zwischen die zwei Klebstoffschichten eingefügt ist, und einer Freisetzungsdeckschicht 19. Die Trägerschicht und die Freisetzungsdeckschicht sind wie oben im Hinblick auf die Struktur der 1 beschrieben. Im Hinblick auf die Arzneistoffreservoirschicht 16 und 17 sind geeignete Materialien oben beschrieben z. B. Polysilixane, Polyisobutylene, Polyakrylate, Polyurethane, plastisierte Ethylen-Vinylazetat-Copolymere, niedermolekulargewichtige Polyetheramidblockplymere, klebrige Gummis und Gemische davon.
Die Quelleschicht 18 ist eine dünne flexible Schicht eines absorptionsfähigen Materials, die die Oberfläche zur Verfügung stellt, auf der die Arzneistofformulierung oder Bestandteile davon gedruckt oder in anderer Weise abgelegt werden. Die Quellschicht erlaubt es einer flüssigen Formulierung auf ihrer Oberfläche gedruckt zu werden als Ergebnis davon, daß sie Oberflächeneigenschaften aufweist, die üblicherweise nicht in Klebschichten gefunden werden und daß sie zwischen den Klebschichten positioniert ist, um den Kaltfluß des Klebers zu verhindern. Während der Herstellung wird der Arzneistoff und/oder eine Förderungszusammensetzung in flüssiger Form auf die Quellschicht, die die Kontaktklebstoffschicht überzieht, in einem im wesentlichen einheitlichen Muster abgelegt. Die Quelleschicht sollte aus einem Material sein, das dazu in der Lage ist vorübergehend die darauf abgelegte Formulierung zu adsobieren, so daß die Formulierung während des Laminierungsprozesses nicht verdrängt wird und daß ihre Diffusionsfähigkeit in die Klebstoffschicht in dem zusammengesetzten transdermalen Pflaster nicht behindert wird. Aus den vorangehenden Gründen ist ein Vliesmaterial wie Polyethylen, Polypropylen, Polyamide, Baumwolle, Rayon oder 100% Polyestervlies ungefähr 25 μm bis 250 μm dick bevorzugt.
Die Klebstoffreservoirschichten in diesem System werden im allgemeinen obwohl nicht notwendigerweise eine Dicke im Bereich von etwa 25 μm bis etwa 635 μm vorzugsweise im Bereich von etwa 25 μm bis 380 μm aufweisen. Wenn zwei oder mehr Reservoirschichten verwendet werden, sollte die Kombination der Reservoirschichten die vorangehend erwähnten Dickekriterien erfüllen. Die Dicke des Reservoirs wird jedoch von einer Vielzahl von Erwägungen, die die Menge des Arzneistoffs, der in das Reservoir aufgenommen werden soll, die gewünschten Pflastergröße und ähnliches umfaßt, abhängen.
Es wird von dem Fachmann erkannt werden, das Variation der vorangegangenen Systeme zur Verfügung gestellt werden können, wobei immer noch genug Arzneistoffreservoirschichten, zusammen mit den Quellschichten wie Vliesstoffen dazwischen umfaßt sind.
In jedem dieser transdermalen Systeme kann es wünschenswert sein eine Geschwindigkeitskontrollierende Membran in die Vorrichtung auf der Hautseite von einem oder mehreren der Arzneistoffreservoire aufzunehmen. Die Materialien, die verwendet werden, um eine solche Membran zu bilden, werden ausgewählt, um den Fluß von einer oder mehreren Komponenten, d. h. Förderern, Vehikeln und ähnlichem die in der Arzneistofformulierung enthalten sind, zu begrenzen. Beispielhafte Materialien, die für die Bildung von Geschwindigkeitskontrollierenden Membranen nützlich sind, umfassen Polyolefine wie Polyethylen und Polypropylen, Polyamide, Polyester, Ethylen-Ethacrylat-Copolymer, Ethylen-Vinylazetat-Copolymer, Ethylen-Vinylmethylazetat-Copolymer, Ethylen-Vinylethylazetat-Copolymer, Ethylen-Vinylpropylazetat-Copolymer, Polyisopren, Polyacrylonitril, Ethylen-Propylen-Copolymer und ähnliche. Ein besonders bevorzugtes Material, das für die Bildung der Geschwindigkeitskontrollierenden Membran nützlich ist, ist Ethylen-Vinylazetat-Copolymer.
In dem folgenden Experimentalabschnitt sind Anstrengungen unternommen worden, um die Genauigkeit im Hinblick auf die verwendeten Zahlen (z. B. Mengen, Temperatur, etc.) sicherzustellen, aber ein gewisser experimenteller Fehler und Abweichungen sollten berücksichtigt werden. Wenn nicht anders angegeben ist die Temperatur in °C und der Druck ist bei oder nahe dem Atmosphärischem.
EXPERIMENTE
Materialien
Tamsulosin-freie Base wurde durch Yamanouchi Pharmaceutical zur Verfügung gestellt. Der Polyisobutylen-Klebstoff (PIB) wurde mit GRAS-Bestandteilen formuliert. Alle anderen Chemikalien waren von medizinischer oder von Reagenzqualität.
Zubereitung eines Prototypensystems
Das gegenwärtige Systemdesign ist aus zwei Adhäsionsschichten mit einer Vliesstoffmatte in der Mitte zusammengesetzt. Tamsulosin, Füllstoffe, Zusatzstoffe oder feste Förderer wurden in ein Gefäß eingebracht. Lösungsmittel wurden zu den trockenen Komponenten hinzugefügt bis das Gemisch ein dicker Brei wurde (ungefähr das dreifach der Menge des Gewichts des verwendeten Füllstoffs). Der Brei wurde unter Verwendung eines Rührers mit hohen Scherkräften für 10–30 Minuten gerührt, um große Klumpen auseinander zu brechen. Die Vorgemischte Polyisobutylenlösung wurde zu dem Arzneistoff enthaltenden Brei hinzugefügt der dann für 12 Stunden rotiert wurde, um ein einheitliches Klebegemisch zu bilden. Das Gemisch wurde mit einem Gardner-Messer auf eine Freisetzungsdeckschicht gegossen. Die gegossenen Filme wurden bei 80°C für 1,5 Stunden getrocknet, um das gesamte Lösungsmittel zu entfernen. Die Vliesstoffmatte wurde auf eine Hälfte der Klebstoffilme laminiert; ein Stützmaterial wurde auf die andere Hälfte laminiert. Die Laminate wurden vor dem Sprühen des flüssigen Vehikels auf 30 cm² geschnitten. Die Vehikelkombinationslösung wurde auf die Vliesstoffseite des Pflaster gesprüht und dann mit Kimwipes abgetupft, um überflüssiges Vehikel zu entfernen. Die Stützseite/Klebstoff/Vliesmatte wurde auf die Freisetzungsdeckschicht/Klebstoffbeschichtung laminiert, nach dem der Vliesstoff mit dem Vehikel besprüht wurde. Das System wurde in versiegelten Beuteln für mindestens drei Tage vor den Hautflußstudien gelagert, um eine vollständige Equilibrierung zu erlauben.
Hauteindringungen von Vehikeln und Prototypen
Vorbehandelte menschliche Leichenhaut wurde auf der modifizierten Franz-Diffusions-Zelle für die Eindringungsstudien montiert. Die Empfängerkammer wurde mit 7,5 ml Phosphatpuffer mit pH 7,0 gefüllt. Für die Durchdringung von Förderungsvehikeln wurden Tamsulosingesättigte Vehikelkombinationen in die Geberkammer eingebracht. Für Festmatrixsysteme wurden ausgestanzte Pflaster (3/8'' Durchmesser) von der Freisetzungsabdeckungsschicht abgezogen und die Arzneistoffklebeschicht wurde auf das Stratum corneum gesetzt. Empfängerlösungsproben (7,5 ml) wurden üblicherweise alle 24 Stunden währende des 7-tägigen Flußexperiments entnommen. Weitere 7,5 ml frische Pufferlösung wurde hinzugefügt, um den Empfänger aufzufüllen. Die Konzentration des Tamsulosins in den Empfangerlösungen wurde durch HPLC-Analyse quantifiziert. Der Hautfluß (mg/cm²/hr) wurde aus der Steigung der kumulierten Menge des durch die Haut durchdringenden Arzneistoffes über der Zeit im Gleichgewicht kalkuliert. Für jede Formulierung wurden drei bis sechs Wiederholungen durchgeführt.
HPLC-Verfahren
Eine Revers-Phasen HPLC (Shimadzu) mit einer 4,6 × 125 mm Nuclcosil 100 C18 Säule wurde verwendet. Die flüssige Phase war 27% Acetonitril und 73% 0,005 N wäßrige Perchlorsäurelösung. Die Flußrate betrug 0,9 ml/min mit Nachweis bei 280 nm. Die Rückhaltezeit von Tamsulosin betrug ungefähr 5 Minuten. Die Fläche unter der Kurve wurde verwendet, um die Konzentration zu berechnen und der Bereich der Kalibrierungskurve betrug 0,5 mg/ml bis 20 mg/ml.
Ergebnisse
3 und 4 stellen die Ergebnisse der obigen Flußstudien unter Verwendung verschiedener Förderer- und Löslichkeits-Zusammensetzungen dar.
3 stellt das Flußprofil dar, das für Zusammensetzungen erhalten wurde, die 2% Tamsulosin, 2% Laurinsäure, 15% Silicagel 244 FP, 81% Polyisobutylen mit einem 35 mg/cm² Beschichtungsgewicht und 25% 1,3-Butandiol : PGML90 (9,5 : 0,5) enthielt. Die Linie bei 0,5 μg/cm² stellt den minimalen Fluß für ein 30 cm² Tamsulosinsystem dar. Wie gesehen werden kann, wurde ein höherer Hautfluß während der ersten zwei Tage der Studie beobachtet, gefolgt von einem graduellen Nachlassen bis die Hautflußwerte unter das Minimum während des letzten Tages des 7-Tages-Tests fielen.
4 stellt die Ergebnisse für eine ähnliche Zusammensetzung dar, die ein Ölsäuredimer („EMPOL 1008" von Henkel erhalten) enthielt. Die in dieser Studie bewertete Zusammenset zung enthielt 2% Tamsulosin, 2% Laurinsäure, 0,5% EMPOL 1008, 80,5% Polyisobutylen mit einem Beschichtungsgewicht von 35 mg/cm² und 35% 1,3-Butanediol : PGML90 (9,5 : 0,5). Hier war der anfänglich Hautfluß aufgrund der erhöhten Arzneistofflöslichkeit in der Klebstoffmatrix verringert, während der Fluß zu späteren Zeitpunkten aufgrund der höheren Konzentration des gelösten Arzneistoffs anstieg. Das Nettoergebnis ist hierbei eine verbesserte gleichbleibende Verabreichung durch das Hinzufügen von 0,5% Ölsäuredimer als Lösungsmittel.

Claims

Arzneistoffverabreichungssystem für die transdermale Verabreichung eines Grundarzneistoffs, das eine laminierte Zusammensetzung aus: i) einer Stützschicht, die im wesentlichen gegenüber dem Arzneistoff undurchlässig ist; und ii) mindestens einer polymeren Reservoirschicht, die: a) eine Formulierung, die den Arzneistoff umfaßt, b) eine Löslichkeits-fördernde Zusammensetzung, die mindestens etwa 0,10 Gew.-% der polymeren Reservoirschicht ausmacht und ein Ölsäuredimer, eine Neodecanonsäure oder ein Gemisch davon umfaßt, wobei die Löslichkeitsfördernde Zusammensetzung dabei wirksam ist, die Löslichkeit des Arzneistoffs in der polymeren Reservoirschicht zu fördern, c) ein nicht-polares polymeres Adhesionsmaterial umfaßt, umfaßt, dadurch gekennzeichnet, das die polymere Reservoirschicht des weiteren eine Hauteindringungsförderungszusammensetzung umfaßt, wobei die Hauteindringungsförderungszusammensetzung: (i) einen lipophilen Bestandteil, der die Formel [RCOO]_nR' aufweist, wobei n 1 oder 2 bedeutet, R C₁-C₁₆-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet und R' Wasserstoff oder C₁-C₁₆-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet, (ii) einen sauren Bestandteil, der die Formel CH₃(CH₂)_mCOOH aufweist, wobei m eine gerade Zahl im Bereich von 8 bis 16 bedeutet und (iii) einen hydrophilen Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycolmonomethylether, PG, 1,3-Butandiol und Buttersäurelactonen; umfaßt, wobei das System die transdermale Verabreichung des Arzneistoffs mit einem therapeutisch wirksamen Flußüber einen vorbestimmten Zeitraum zur Verfügung stellt.
Arzneistoffverabreichungssystem nach Anspruch 1, wobei der saure Bestandteil Laurinsäure ist.
Arzneistoffverabreichungssystem nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der lipohile Bestandteil die Formel [CH₃(CH₂)_mCOO]_nR' oder CH₃(CH₂)_m-O-CO-CHR¹R² aufweist, wobei n 1 oder 2 bedeutet, m eine gerade Zahl im Bereich von 8 bis 16 bedeutet, R' C₁-C₃-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet und R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten.
Arzneistoffverabreichungssystem nach Anspruch 3, wobei der lipophile Bestandteil PGML, Lauryllactat oder Myristyllactat ist.
Arzneistoffverabreichungssystem nach einem beliebigen vorangehenden Anspruch, wobei der Grundarzneistoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tamsulosin, Olanzapin, Prazosin, Terazosin, Phentolamin, Phenoxybenzamin, Alfuzosin und Rec 15/2739.
Arzneistoffverabreichungssystem nach Anspruch 5, wobei der Grundarzneistoff Tamsulosin ist.
Arzneistoffverabreichungssystem nach einem beliebigen vorangehenden Anspruch, wobei der therapeutisch wirksame Fluß mindestens etwa 0,50 μg/cm²/h beträgt.
Arzneistoffverabreichungssystem nach einem beliebigen vorangehenden Anspruch, wobei der vorbestimmte Zeitraum mindestens 4 Tage beträgt.
Ein Arzneistoffreservoir, das a) eine Arzneistofformulierung, die einen Grundarzneistoff umfaßt, b) eine Löslichkeits-fördernde Zusammensetzung, die mindestens etwa 0,10 Gew.-% des Arzneistoffreservoirs ausmacht und ein Ölsäuredimer, eine Neodecanonsäure oder ein Gemisch davon umfaßt, wobei die Löslichkeits-fördernde Zusammensetzung dabei wirksam ist, die Löslichkeit des Arzneistoffs in dem Arzneistoffreservoir zu fördern, c) ein nicht-polares polymeres Adhesionsmaterial umfaßt, und dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneistoffreservoir des weiteren eine Hauteindringungsförderungszusammensetzung umfaßt, die: (i) einen lipophilen Bestandteil, der die Formel [RCOO]_nR' aufweist, wobei n 1 oder 2 bedeutet, R C₁-C₁₆-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet und R' Wasserstoff oder C₁-C₁₆-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet, (ii) einen sauren Bestandteil, der die Formel CH₃(CH₂)_mCOOH aufweist, wobei m eine gerade Zahl im Bereich von 8 bis 16 bedeutet und (iii) einen hydrophilen Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycolmonomethylether, PG, 1,3-Butandiol und Buttersäurelacton; umfaßt, wobei die Löslichkeits-fördernde Zusammensetzung die transdermale Verabreichung des Arzneistoffs mit einem therapeutisch wirksamen Fluß über einen vorbestimmten Zeitraum zur Verfügung stellt.
Arzneistoffreservoir nach Anspruch 9, wobei der saure Bestandteil Laurinsäure ist.
Arzneistoffreservoir nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, wobei der lipohile Bestandteil die Formel [CH₃(CH₂)_mCOO]_nR' oder CH₃(CH₂)_m-O-CO-CHR¹R² aufweist, wobei n 1 oder 2 bedeutet, m eine gerade Zahl im Bereich von 8 bis 16 bedeutet, R' C₁-C₃-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet und R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten.
Arzneistoffreservoir nach Anspruch 11, wobei der lipophile Bestandteil PGML, Lauryllactat oder Myristyllactat ist.
Arzneistoffreservoir nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei der Grundarzneistoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tamsulosin, Olanzapin, Prazosin, Terazosin, Phentolamin, Phenoxybenzamin, Alfuzosin und Rec 15/2739.
Arzneistoffreservoir nach Anspruch 13, wobei der Grundarzneistoff Tamsulosin ist.
Arzneistoffreservoir nach einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei der therapeutisch wirksame Fluß mindestens etwa 0,50 μg/cm²/h beträgt.
Arzneistoffreservoir nach einem der Ansprüche 9 bis 15, wobei der vorbestimmte Zeitraum mindestens 4 Tage beträgt.
Verwendung eines Grundarzneistoffs, einer Löslichkeits-fördernden Zusammensetzung und einer Hauteindringungsförderungszusammensetzung für die Herstellung eines Medikaments, um einen beständigen Fluß des Grundarzneistoffes durch die Haut zu erreichen, wobei die Löslichkeits-fördernde Zusammensetzung mindestens etwa 0,10 Gew.-% des Medikaments ausmacht und ein Ölsäuredimer, eine Neodecanonsäure oder ein Gemisch davon umfaßt, wobei die Löslichkeits-fördernde Zusammensetzung ausgewählt ist, um eine transdermale Verabreichung des Arzneistoffes mit einem therapeutisch wirksamen Fluß über einen vorgewählten Zeitraum zur Verfügung zu stellen und dadurch charakterisiert ist, daß die Hauteindringungsförderungszusammensetzung: (i) einen lipophilen Bestandteil, der die Formel [RCOO]_nR' aufweist, wobei n 1 oder 2 bedeutet, R C₁-C₁₆-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet und R' Wasserstoff oder C₁-C₁₆-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet, (ii) einen sauren Bestandteil, der die Formel CH₃(CH₂)_mCOOH aufweist, wobei m eine gerade Zahl im Bereich von 8 bis 16 bedeutet und (iii) einen hydrophilen Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycolmonomethylether, PG, 1,3-Butandiol und Buttersäurelactonen umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei der saure Bestandteil Laurinsäure ist.
Verwendung nach Anspruch 17 oder Anspruch 18, wobei der lipophile Bestandteil die Formel [CH₃(CH₂)_mCOO]_nR' oder CH₃(CH₂)_m-O-CO-CHR¹R² aufweist, wobei n 1 oder 2 bedeutet, m eine gerade Zahl im Bereich von 8 bis 16 bedeutet, R' C₁-C₃-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet und R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei der lipophile Bestandteil PGML, Lauryllactat oder Myristyllactat ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei der Grundarzneistoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tamsulosin, Olanzapin, Prazosin, Terazosin, Phentolamin, Phenoxybenzamin, Alfuzosin und Rec 15/2739.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei der Grundarzneistoff Tamsulosin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 22, wobei der therapeutisch wirksame Fluß mindestens etwa 0,50 μg/cm²/h beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 23, wobei der vorbestimmte Zeitraum mindestens 4 Tage beträgt.
Arzneistofformulierung, die: a) eine therapeutische wirksame Menge eines Grundarzneistoffs, b) eine Löslichkeits-fördernde Zusammensetzung, die mindestens etwa 0,10 Gew.-% der Arzneistofformulierung ausmacht und ein Ölsäuredimer, eine Neodecanonsäure oder ein Gemisch davon umfaßt, c) einen Träger, der für die transdermale Arzneistoffverabreichung geeignet ist, umfaßt und dadurch charakterisiert, daß die Arzneistofformulierung des weiteren eine Hauteindringungsförderungszusammensetzung umfaßt, die: (i) einen lipophilen Bestandteil, der die Formel [RCOO]_nR' aufweist, wobei n 1 oder 2 bedeutet, R C₁-C₁₆-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet und R' Wasserstoff oder C₁-C₁₆-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet, (ii) einen sauren Bestandteil, der die Formel CH₃(CH₂)_mCOOH aufweist, wobei m eine gerade Zahl im Bereich von 8 bis 16 bedeutet und (iii) einen hydrophilen Bestandteil, der augewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe Diethylenmonoethylether, Diethylenglycolmonomethylether, PG, 1,3-Butandiol und Buttersäurelactonen umfaßt.
Arzneistofformulierung nach Anspruch 25, wobei der saure Bestandteil Laurinsäure ist.
Arzneistofformulierung nach Anspruch 25 oder Anspruch 26, wobei der lipohile Bestandteil die Formel [CH₃(CH₂)_mCOO]_nR' oder CH₃(CH₂)_m-O-CO-CHR¹R² aufweist, wobei n 1 oder 2 bedeutet, m eine gerade Zahl im Bereich von 8 bis 16 bedeutet, R' C₁-C₃-Alkyl gegebenenfalls mit 1 oder 2 Hydroxylgruppen substituiert bedeutet und R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten.
Arzneistofformulierung nach Anspruch 27, wobei der lipophile Bestandteil PGML, Lauryllactat oder Myristyllactat ist.
Arzneistofformulierung nach einem der Ansprüche 25 bis 28, wobei der Grundarzneistoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tamsulosin, Olanzapin, Prazosin, Terazosin, Phentolamin, Phenoxybenzamin, Alfuzosin und Rec 15/2739.
Arzneistofformulierung nach Anspruch 29, wobei der Grundarzneistoff Tamsulosin ist.