DE69129632T2

DE69129632T2 - Vorrichtung zum transdermalen verabreichen von medikamenten unter verwendung von sorbitanestern zum verbessern der hautdurchlässigkeit

Info

Publication number: DE69129632T2
Application number: DE69129632T
Authority: DE
Inventors: Charles Ebert; Sonia Heiber; Dinesh Patel
Original assignee: Theratech Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 1990-12-10
Filing date: 1991-12-06
Publication date: 1998-11-05
Anticipated expiration: 2011-12-07
Also published as: HK1013790A1; AU9141391A; ES2117042T3; DE69129632D1; JP2604097B2; GR3027652T3; US5202125A; CA2098196A1; JPH06503576A; WO1992010154A1; EP0561983B1; AU656755B2; CA2098196C; PT99749B; ATE167384T1; EP0561983A1; PT99749A; US5302395A; EP0561983A4; DK0561983T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die transdermale Darreichung pharmakologisch wirksamer Mittel.

Hintergrund

Die Verabreichung von Arzneistoffen durch die Haut bietet viele Vorteile; in erster Linie stellt eine derartige Verabreichungsform einen komfortablen, geeigneten und nicht-invasiven Weg der Darreichung von Arzneistoffen dar. Die bei der oralen Behandlung auftretenden variablen Raten der Absorption und des Metabolismus werden vermieden, und andere durch sie verursachte Beschwerden - z.B. Reizung des Magen-Darm-Trakts und ähnliches - werden ebenfalls ausgeschlossen. Die transdermale Darreichung von Arzneistoffen macht auch ein hohes Maß an Kontrolle über die Konzentrationen eines bestimmten Arzneistoffs im Blut möglich.
Bei der Haut handelt es sich um eine strukturell komplexe, relativ dicke Membran. Moleküle, die aus der Umgebung in und durch die intakte Haut wandern, müssen zunächst die Homhautschicht und jegliches Material auf deren Oberfläche durchdringen. Dann müssen sie die lebensfähige Oberhaut, die Papillarschicht und die Kapillarwände bis in den Blutstrom oder die Lymphkanäle durchdringen. Um so absorbiert zu werden, müssen die Moleküle einen bei jeder Gewebeart unterschiedlichen Durchdringungswiderstand überwinden. Folglich ist der Transport durch die Hautmembran ein komplexes Phänomen. Allerdings sind es die Zellen der Hornhautschicht, die die Hauptbarriere für die Absorption von topischen Zusammensetzungen oder transdermal dargereichten Stoffe darstellen. Bei der Hornhaut handelt es sich um eine dünne Schicht aus dichten, hochgradig verhornten Zeilen von etwa 10-15 Mikrometern Dicke, die den Großteil des körpers bedeckt.
Zur Erhöhung der Hautdurchlässigkeit, und besonders zur Erhöhung der Durchlässigkeit der Hornhautschicht (d.h. um eine erhöhte Durchdringung der Haut durch den transdermal darzu reichenden Wirkstoff zu erzielen) kann die Haut mit einem Durchdringungs-fördernden Mittel (oder einem "Durchlässigkeits-verbessernden Mittel", wie im folgenden manchmal bezeichnet) vor Anwendung eines Arzneistoffs vorbehandelt werden. Alternativ dazu und bevorzugt werden ein Arzneistoff und ein Durchlässigkeits-verbesserndes Mittel gleichzeitig verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Zusammensetzung zur Verbesserung des Dringens von pharmakologisch wirksamen Mitteln durch die Haut, wobei die Zusammensetzung auf einem Sorbitanester basiert, wie hierin beschrieben. Die Zusammensetzung kann wahlweise einen aliphatischen Alkohol als weiteren Bestandteil enthalten. Die vorliegenden Erfinder haben festgestellt, daß die Sorbitanester-Zusammensetzungen der Erfindung zur Verbesserung des Dringens von pharmazeutisch wirksamen Mitteln durch die Haut besonders wirksam sind. Obschon eine Reihe von Patenten und Veröffentlichungen bezüglich der transdermalen Darreichung von Arzneistoffen und Hautdurchlässigkeits-verbessernden Zusammensetzungen vorliegen, sind sich die Anmelder keinerlei Methode bewußt, die vermuten läßt, daß Sorbitanester als Durchlässigkeits-verbessernde Mittel in Abwesenheit weiterer Durchlässigkeits-verbessernder Verbindungen nützlich seien oder die die Zusammensetzungen aus Sorbitanester und aliphatischem Alkohol beschreibt, wie hierin beschrieben und beansprucht.
Die Systeme und Methoden der vorliegenden Erfindung sind zur Verabreichung einer breiten Vielfalt von Arzneistoffen und Arzneistoffarten nützlich. Ein Schwerpunkt der Erfindung zum Beispiel ist auf die verbesserte transdermale Darreichung von Steroiden gerichtet.
Nitroglycerin wurde ursprünglich oral und später bukkal dargereicht. In jüngerer Zeit wurden transdermale Systeme entwickelt, von denen festgestellt wurde, daß sie die systemische Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs verbessern. Das Nitro-Dur , transdermale Infusionssystem, hergestellt und vertrieben von Key Pharmaceuticals, Inc. (Kenilworth, New Jersey), Nitrodisc , hergestellt von Searle Pharmaceuticals, Inc. (Chicago, lllinois), das Nitroglycerin-Trasdermalsystem von Bolar Pharmaceutical Co., Inc. (Copiague, New York), das Transderm-Nitro -System, vertrieben von CIBA Pharmaceutical Co. (Summit, New Jersey) und das Minitran -System von Riker Pharmaceuticals (St. Paul, Minnesota) zählen zu Beispielen für die derzeit verfügbaren transdermalen Nitroglycerin-Systeme.
Zu den verschiedenen Problemen, die sich im Zusammenhang mit der transdermalen Darreichung von Nitroglycerin gezeigt haben, zählt die Verträglichkeit des Arzneistoffs nach längerer Verabreichung. So sind bei Patienten auf Langzeit- Nitroglycerin-Therapie immer höhere Dosen erforderlich, was die Verwendung immer größerer Transdermal-Pflaster erforderlich macht. Dies ist offensichtlich ungeeignet und unerwünscht. Dementsprechend richtet sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren und System zur transdermalen Darreichung von Nitroglycerin bei einer relativ hohen Transdermalströmung unter Verwendung eines Pflasters von geeigneterer, nämlich kleinerer Größe. Die Erfindung kann auch zur Behandlung anderer Indikationen als Angina pectoris nützlich sein, z.B. von dekompensierter Herzinsuffizienz oder zur Schaffung einer kontrollierten Hypotension während einer Operation und perioperativ zur Chirurgie, was höhere Dosen an Nitroglycerin erfordert. Die Erfindung umfaßt die transdermale Darreichung von Nitroglycerin in Kombination mit einem reizarmen Hautdurchlässigkeits-verbessernden Mittel, wie hierin ausführlich erörtert werden wird.

Anführung des Stands der Technik

Die folgenden Quellen betreffen ein oder mehrere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Hautdurchlässigkeits-verbessernde Mittel, allgemein: Im Fachbereich sind verschiedene Verbindungen zur Förderung der Hautdurchlässigkeit bekannt. Zum Beispiel beschreiben US-Patentschriften Nrn. 4.006.218, 3.551.554 bzw. 3.472.931 die Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) und N,N- Dimethylacetamid (DMA) zur Verbesserung der Absorption pharmakologisch wirksamer Mittel durch die Homhautschicht. Zu weiteren Verbindungen, die zur Verbesserung der Hautdurchlässigkeit verwendet werden, zählen: Decylmethylsulfoxid (C&sub1;&sub0;MSO); Diethylenglycolmonoethylether; Polyethylenglycolmonolaurat (PEGML; siehe z.B. US-Patentschrift Nr.4.568.343); Glycerolmonolaurat (US- Patentschrift Nr.4.746.515); Propylenglycolmonolaurat; Ethanol (z.B. wie in US- Patentschrift Nr.4.379.454); Eucalyptol (US-Patentschrift Nr.4.440.777); Lecithin (US-Patentschrift Nr.4.783.450); die 1-substituierten Azacycloheptan-2-one, besonders 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on (erhältlich unter der Handelsbezeichnung Azone von Nelson Research & Development Co., Irvine, CA; siehe US-Patentschriften Nrn. 3.989.816, 4.316.893, 4.405.616 und 4.557.934); Propylenglycol in Kombination mit einer Fettsäure, wie etwa Linolsäure (Europäische Patentveröffentlichung Nr.261429); "Zelihüllen-umordnende Verbindungen", wie z.B. Methyllaurat oder Oleinsäure in Kombination mit N-(Hydroxyethyl)pyrrolidon (US- Patentschrift Nr.4.537.776); C&sub3;-C&sub4;-Diole (US-Patentschrift Nr.4.552.872, Europäische Patentveröffentlichung Nr.043738); oder ein binäres System von Oleinsäure, Oleinen oder Oleylalkohol in Kombination mit einem niederen Alkohol (US-Patentschrift Nr.4.863.970).
Sorbitan-Analoga als Durchlässigkeits-verbessernde Mittel, spezifisch: T. Ogiso et al., J. Pharmacobio-Dyn., 9:517-525 (1986), legt Untersuchungen zur perkutanen Absorption Ln vivo und der Durchdringung in vitro von Indomethacin vor. Sorbitanmonooleat wurde als ein Durchlässigkeits-verbesserndes Mittel in Kombination mit einem Dimethylsulfoxid-(DMSO)-Gel getestet und als ohne verbessernde Wirkung befunden. T. Ogiso et al., J. Pharm. Sci., 78(4):319-323 (1989) beschreibt die kombinierte Verwendung von Laurocapram und Sorbitanmonooleat in einer Durchlässigkeits-verbessernden Zusammensetzung, die außerdem ein DMSO-Gel enthält, zur transdermalen Darreichung von Indomethacin. W.-W. Shen et al., J. Pharm. Sci., 65(12):1780-1783 (1986), beschreibt die Wirkung verschiedener nicht-ionischer grenzflächenaktiver Mittel, einschließlich Sorbitanmonopalmitat und Sorbitantrioleat, auf die perkutane Absorption von Salicylsäure. Wie bei letzeren beiden Quellen werden die Sorbitanester in Verbindung mit DMSO verwendet. In US-Patentschrift Nr.4.637.930 an Konno et al. wird eine transdermale Formulierung zur Darreichung von Nicardipin-Hydrochlorid beschrieben, welche ein Flüssigkeitsgemisch enthält, zusammengesetzt aus Harnstoff und einer weiteren Verbindung, die ein "mittelkettiger" (6-12 Kohlenstoffatome) Sorbitanfettsäureester sein kann.
Transdermale Darreichung von Nitroglycerin, allgemein: US-Patentschrift Nr. 4.751.087 an Wick beschreibt ein auf Acrylat basierendes Klebeband für die transdermale Darreichung von Nitroglycerin. Das System umfaßt wahlweise eine Hautdurchlässigkeits-verbessernde Zusammensetzung aus (i) einem Fettsäureester und (ii) Glycerylmonolaurat. In Patentschrift Nr.4.615.699 an Gale et al. ist ein transdermales Darreichungssystem zur Verabreichung von Nitroglycerin in Verbinung mit Ethanol als einem Hautdurchlässigkeits-verbessernden Mittel beschrieben. In US-Patentschrift Nr.4.764.381 an Bodor et al. sind Nitroglycerin- Zusammensetzungen für die transdermale Darreichung beschrieben, die Oleinsäure als ein Durchlässigkeits-verbesserndes Mittel enthalten. In US-Patentschrift Nr. 4.559.222 an Enscore ist eine Matrix-Zusammensetzung für die transdermale Arzneistoff-Darreichung beschrieben, wobei die Matrix Mineralöl, Polyisobutylen und kolbidales Siliciumdioxid enthält. US-Patentschrift Nr.4.698.062 an Gale et al. bezieht sich auf eine transdermale Arzneistoff-Darreichungsvorrichtung, die eine "pulsatorische" Darreichung von Nitroglycerin an einen Patient bewirkt. In US- Patentschrift Nr.4.814.168 an Sablotsky et al. sind transdermale Arzneistoff- Darreichungssysteme beschrieben, die erklärtermaßen für die Verabreichung von Nitroglycerin nützlich sind, wobei die Systeme ein "Multipolymer"-Arzneistoffreservoir aus Vinylacetat, Polyethylen, Kautschuk und einem Klebrigmacher enthalten. Die PCT-Veröffentlichung Nr. WO83/00093, Erfinder Keith ei al., betrifft eine polymere Diffusionsmatrix für die transdermale Darreichung von Nitroglycerin, welche zwei Polyvinylalkohol-Komponenten und Glycerin enthält. Die PCT-Veröffentlichung Nr. WO86100814, Erfinder Sablotsky et al., betrifft ein haftendes, zweischichtiges, transdermales Darreichungssystem für die Verabreichung von Nitroglycerin.
Aungst et al, International Journal of Pharmaceutics 33: 225-234 (1986) beschreibt die Untersuchung des Dringens des Arzneistoffs Naloxon durch menschliche Haut unter Verwendung einer Vielzahl von Hilfsstoffen in 10% Propylenglycol.
Yu et la, Drug Development and Industrial Pharmacy 17 (14):1905-1930 (1991) beschreibt die transdermale Darreichung von Testosteron und Estradiol.
EP-A-041 3034 bezieht sich auf Pflaster, die ein Strickgewebe und eine Haftschicht umfassen, enthaltend einen Arzneistoff für die perkutane Darreichung.

Zusammenfassung der Erfindung

Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines transdermalen Systems in Form eines Schichtverbundstoffs, der so konstruiert ist, daß er auf der Haut haftet. Der Schichtstoff enthält zusätzlich zum zur Verabreichung ausgewählten pharmakologisch wirksamen Mittel eine Durchlässigkeits-verbessernde Zusammensetzung, die einen Sorbitanester und wahlweise einen aliphatischen Alkohol umfaßt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Schichtverbundstoffs als ein transdermales Pflaster, das den Arzneistoff und ein ausgewähltes Durchlässigkeits-verbesserndes Mittel in ein oder mehreren Arzneistoff-Reservoirschichten enthält.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Zusammensetzungen für die verbesserte transdermale Darreichung von Steroid-Wirkstoffen. Weitere Aufgaben, Vorteile und neuartige Merkmale der Erfindung werden zum Teil in der folgenden Beschreibung dargelegt und zum anderen Teil den Fachleuten des Bereichs bei Prüfung des folgenden ersichtlich werden oder aus der Ausführung der Erfindung verständlich sein.
Die Erfindung ermöglicht die Durchführung eines Verfahrens zur transdermalen Darreichung eines pharmakologisch wirksamen Mittel, um relativ hohe Transdermalströme durch Verabreichen durch eine zuvor bestimmte Fläche der intakten Haut und über einen zuvor festgelegten Zeitraum hinweg (1) des Wirkstoffs und (2) eines Durchlässigkeits-verbessernden Mittels, bestehend im wesentlichen aus einem Sorbitanester oder einem Sorbitanester in Verbindung mit einem C&sub1;-C&sub4;- aliphatischen Alkohol, zu erzielen. Das Hautdurchlässigkeits-verbessernde Mittel und der Arzneistoff werden in einer einzigen Zusammensetzung verabreicht. Da die Clearance-Rate vieler Arzneistoffe aus dem Körper ziemlich hoch ist, ist es allgemein vorzuziehen, daß die Verabreichung während des zur Pflasteranlegung gewählten Zeitraums im wesentlichen kontinuierlich stattfindet.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Zusammensetzung des Stoffes bereitgestellt, der zum Transport des pharmakologisch wirksamen Mittels durch die Haut wirksam ist. Die Erfindung stellt einen Schichtverbundstoff bereit, der zum Verabreichen eines pharmakologisch wirksamen Mittels, welches ein Steroid, Pindolol oder Nitroglycerin ist, durch eine ausgewählte Hautfläche über einen anhaltenden Zeitraum hinweg in der Lage ist, wobei die Zusammensetzung umfaßt:
(a) eine Rückenschicht, die im wesentlichen undurchlässig für das pharmakologisch wirksame Mittel ist;
(b) eine Matrixschicht mit einer Grundseite, die zum Haften auf der Haut vorgesehen ist, umfassend:
(i) einen druckempfindlichen Klebstoff;
(ii) eine therapeutisch wirksame Menge des pharmakologisch wirksamen Mittels; und
(iii) ein Durchlässigkeits-verbesserndes Mittel, welches ein Sorbitanester der folgenden Strukturformel ist:
wobei R&sub1; die Formel -O(CO)R' aufweist, worin R' für eine gesättigte, monoungesättigte, di-ungesättigte oder tri-ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 7 bis 21 Kohlenstoffatomen steht, die wahlweise 1 bis 3 Hydroxylgruppen enthält;
und sowohl R&sub2; als auch R&sub3; Hydroxylgruppen sind.
Die Erfindung kann also ein therapeutisches System zur transdermalen Darreichung eines Arzneistoffs bei relativ hohen Strömen, wie oben angemerkt, in Form eines Hautpflasters bereitstellen. Das Hautpflaster weist die Form eines matrixartigen Schichtverbundstoffs auf, das eine obere Rückenschicht, die im wesentlichen für den Arzneistoff undurchlässig ist, und mindestens ein Reservoir für einen Arzneistoff/ verbesserndes Mittel umfaßt, von denen eines die Grundseite der Vorrichtung bildet und so konstruiert ist, daß es während der Anwendung auf der Haut haftet. Das Reservoir besteht in einer Matrix, die sowohl den Arzneistoff als auch das Durchlässigkeits-verbessernde Mittel, wie oben beschrieben, enthält. Solch ein Schichtverbundstoff umfaßt vorzugsweise eine abziehbare schützende Antihaft- Abdeckung, die auf die Grundschicht des Arzneistoff-Reservoirs geschichtet ist. Die Antihaft-Abdeckung besteht in einem wegwerfbaren Element, das auf den Schutz der freiliegenden Reservoir-Oberfläche vor der Verwendung hin ausgelegt ist. Bei einer alternativen Ausführungsform wird ein transdermales therapeutisches System in Form eines Flüssigkeitsreservoir-artigen Schichtverbundstoffs bereitgestellt, wie z.B. in der gemeinschaftlich übertragenen US-Patentschrift Nr.4.849.224 an Chang et al. beschrieben.
Die Erfindung kann daher als ein Verfahren zur transdermalen Darreichung von Nitroglycerin angewandt werden, um relativ hohe Transdermalströme durch gleichzeitiges Verabreichen durch eine zuvor bestimmte Fläche der intakten Haut und über einen zuvor festgelegten Zeitraum hinweg (1) von Nitroglycerin und (2) eines Durchlässigkeits-verbessernden Mittels, wie hierin beschrieben, zu erzielen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Hautdurchlässigkeits-verbessernde Mittel und der Arzneistoff in einer einzigen Zusammensetzung verabreicht, die beide Komponenten enthält. Da die Clearance-Rate von Nitroglycerin aus dem Körper recht hoch ist, ist es vorzuziehen, daß die Verabreichung über den für die Pflasteranlegung gewählten Zeitraum hinweg kontinuierlich erfolgt.
Es sollte auch zur Kenntnis genommen werden, daß die vorliegende Erfindung die Verabreichung von Nitroglycerin an Personen ermöglicht, die allgemein einer Nitroglycerin-Therapie bedürfen, und daher umfaßt transdermale Verfahren und Systeme umfaßt, die für eine Vielzahl von Indikationen entworfen wurden, z.B. der Linderung und Behandlung von Angina pectoris, dekompensierter Herzinsuffizienz und ähnlichem.
Die Erfindung kann folglich ein therapeutisches System zur transdermalen Darreichung von Nitroglycerin bei relativ hohen Strömen, wie oben angemerkt, in Form eines Hautpflasters bereitstellen. Das Hautplaster besteht in einem Schichtverbundstoff, der eine obere Rückenschicht, die im wesentlichen undurchlässig für den Arzneistoff ist, und mindestens ein Reservoir für einen Arzneistofflverbesserndes Mittel umfaßt, von denen eines die Grundseite der Vorrichtung bildet und so konstruiert ist, daß es während der Anwendung auf der Haut haftet. Das Reservoir enthält sowohl das Nitroglycerin als auch ein Durchlässig keits-verbesserndes Mittel, wie zuvor beschrieben.
Der Schichtverbundstoff kann außerdem eine abziehbare, schützende Antihaft- Abdeckung enthalten, die auf die Grundseite des Arzneistoff-Reservoirs geschichtet ist. Die Antihaft-Abdeckung besteht in einem wegwerfbaren Element, das zum Schutz der offenliegenden Reservoir-Oberfläche vor der Verwendung ausgelegt ist. Die Antihaft-Abdeckung besteht, um leichter entfembar zu sein, bevorzugt in einer zweiteiligen Struktur, bei der eine erste abziehbare Schutzfolie eine zweite abziehbare Schutzfolie teilweise überlappt und dabei eine Lasche entstehen läßt, die von der Grundseite des Pflasters absteht.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Abb. 1 zeigt eine schematische Querschnittsansicht durch ein mehrschichtiges matrixartiges Transdermal-System der Erfindung.
Abb. 2 zeigt eine schematische Querschnittsansicht durch ein mehrschichtiges Flüssigkeitsreservoir-artiges Transdermal-System der Erfindung.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Bevor nun die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ausführlich beschrieben wird, sollte verstanden sein, daß diese Erfindung nicht auf die aliphatischen Alkohole oder hierin beschriebenen Verbundstoffe beschränkt ist, da diese natürlich variieren können. Es sollte auch verstanden sein, daß die hierin verwendete Terminologie lediglich dem Zweck der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen dient und nicht beschränkend sein soll.
Es muß angemerkt werden, daß, wie in dieser Beschreibung und den Ansprüchen im Anhang verwendet, die Singularformen "ein/eine" und "der/die/das" die entsprechenden Pluralformen miteinbeziehen, wenn nicht der Zusammenhang eindeutig anderes vorgibt. So bedeutet beispielsweise die Bezugnahme auf eine Verbundstruktur, die "einen Arzneistoff" enthält, ein Gemisch von zwei oder mehreren Arzneistoffen" die Bezugnahme auf "einen Klebstoff" einen oder mehrere solcher Klebstoffe und die auf "ein Sorbitanester" ein Gemisch von zwei oder mehreren Sorbitanestern.
In der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie gemäß der unten angegebenen Definitionen verwendet. "Verbesserte Durchdringung" oder "verbesserte Durchlässigkeit", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine erhöhte Durchlässigkeit der Haut für ein pharmakologisch wirksames Mittel, also die Erhöhung der Geschwindigkeit, bei der das Mittel in und durch die Haut dringt. Bei einem "Durchlässigkeits-verbessernden Mittel" handelt es sich um einen Stoff, der eine solche Erhöhung der Durchlässigkeit bewirkt, und eine "Duchlässigkeits-verbessernde Menge" eines verbessernden Mittels, wie hierin verwendet, bedeutet jene wirksame Menge eines ausgewählten Mittels, die die Hautdurchlässigkeit in einem gewünschten Grade verbessert.
Die Bezeichnung "Arzneistoff" oder "pharmakologisch wirksames Mittel", wie hierin verwendet, soll eine stoffliche Verbindung oder Zusammensetzung bedeuten, die beim Verabreichen an einen Organismus (menschlich oder tierisch) eine erwünschte pharmakologische und/oder physiologische Wirkung durch lokale und/oder systemische Wirksamkeit erzielt. Allgemein umfassen die Bezeichnungen die therapeutischen oder prophylaktischen Mittel in allen therapeutischen/prophylaktischen Hauptbereichen der Medizin. Die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung nützlichen Arzneistoffe umfassen Betablocker, z.B. Pindolol, Steroide und Nitroglycerin.
"Träger" oder "Vehikel", wie hierin verwendet, betrifft Trägerstoffe ohne pharmakologische Wirksamkeit, die zur Verabreichung in Verbindung mit den im vorliegenden beschriebenen und beanspruchten Zusammensetzungen geeignet sind, und umfaßt jegliche derartige Träger- oder Vehikelstoffe, die im Fachbereich bekannt sind, z.B. jede beliebige Flüssigkeit, Gel, Lösungsmittel, flüssiges Verdünnungsmittel, Löslichmacher oder ähnliches. Die hierfür geeigenten Träger und Vehikel sind dann "pharmazeutisch geeignet", wenn sie ungiftig sind, die Arzneistoff-Verabreichung nicht beeinträchtigen und nicht aus irgendeinem anderen Grund biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Zu Beispielen für spezifisch geeignete Träger und Vehikel zur Verwendung hierin zählen Wasser, Mineralöl, Silicon, anorganische Gele, wässrige Emulsionen, Flüssigzucker, Wachse, Rohvaselin und eine Vielzahl anderer Öle und polymerer Stoffe.
Mit einer "therapeutisch wirksamen" Menge eines Arzneistoffs oder pharmakologisch wirksamen Mittels ist eine nichttoxische, doch ausreichende Menge des Arzneistoffs oder Mittels zur Erzielung der erwünschten therapeutischen Wirkung gemeint.
"Nitroglycerin" soll ein 1,2,3-Propantrioltrinitrat bedeuten, d.h. die Verbindung mit der Strukturformel
Die Erfindung kann daher bei einem Verfahren zur Erhöhung der Geschwindigkeit des Dringens eines pharmakologisch wirksamen Mittels durch die Haut Verwendung finden, wobei das Verfahren die gleichzeitige Verabreichung des Mittels durch eine zuvor bestimmte Fläche der intakten Haut und über einen zuvor festgelegten Zeitraum hinweg umfaßt und wobei das ausgewählte Mittel und ein Durchlässigkeitsverbesserndes Mittel im wesentlichen aus einem Sorbitanester oder einem Sorbitanester in Kombination mit einem C&sub1;-C&sub4;-aliphatischen Alkohol bestehen. Die Sorbitanester, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung nützlich sind, weisen folgende Struktur auf:
wobei der Substituent R&sub1; die Struktur -O(CO)R' aufweist, worin R' gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus gesättigten, mono-ungesättigten, di-ungesättigten und triungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Substituenten aus 7 bis 21 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 11 bis 21 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituiert sein können. Die Substituenten R&sub2; und R&sub3; sind Hydroxyl. R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; können z.B. Lauryl-, Myristyl-, Palmityl-, Stearyl-, Palmitoleyl-, Oleyl-, Linoleyl- Linolenyl- oder Ricinoleylester oder ähnliches sein. Beispiele für die Sorbitanester sind langkettige Sorbitanmonoester, wobei R&sub1; wie oben definiert ist, R' ein Kohlenwasserstoff von 11 bis 21 Kohlenstoffatomen ist, und R&sub2; und R&sub3; beide Hydroxyl sind. Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Klasse der Sorbitanmonoester sind Sorbitanmonooleat und Sorbitanmonolaurat.
Zusätzlich zu einem Sorbitanester kann die Durchlässigkeits-verbessernde Zusammensetzung der Erfindung auch eine aliphatische Alkoholkomponente umfassen. Bevorzugte aliphatische Alkohole sind die C&sub1;-C&sub4;-Alkanole, wie etwa Ethanol n-Propanol, Isopropanol, t-Butanol und deren Gemische. Hierin können allerdings auch längerkettige Alkohole (üblicherweise C&sub8;-C&sub2;&sub2;), zum Beispiel Oleylalkohol, verwendet werden (siehe z.B. die Beispiele 8 und 9).
Die Menge an verbesserndem Mittel liegt üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 40 Gew.-%, relativ zur Gesamtzusammensetzung, noch bevorzugter im Größenbereich von etwa 2,5 bis 15 Gew.-%. Die Zusammensetzung kann, zusätzlich zu Arzneistoff und verbesserndem Mittel, ein oder mehrere ausgewählte Carrier oder Arzneistoffträger enthalten, und/oder verschiedene Mittel und lnhaltsstoffe, die allgemein in dermatologischen Salben oder Lotionen verwendet werden. So können beispielsweise Duftstoffe, Trübungsmittel, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Geliermittel, Parfums, Verdickungsmittel, Stabilisatoren, grenzflächenaktive Mittel, Aufweichmittel, Farbstoffe und ähnliches vorhanden sein, solange sie pharmazeutisch geeignet und mit Arzneistoff und verbesserndem Mittel verträglich sind.
Ein transdermales Darreichungssystem für die Verabreichung eines Arzneistoffs kann mit der oben beschriebenen Zusammensetzung aus Arzneistoff/verbesserndem Mittel hergestellt werden. Bei den transdermalen Arzneistoff-Darreichungssystemen zur Verwendung wie hierin handelt es sich um Schichtverbundstoffe, die ein oder mehrere Reservoirs für einen Arzneistoff/Durchlässigkeits-verbesserndes Mittel, eine Rückenschicht und wahlweise ein oder mehrere weitere Schichten (z.B. weitere Reservoirs für einen Arzneistoff und/oder ein verbesserndes Mittel) umfassen, wie für Fachleute im Bereich der transdermalen Darreichung von Arzneistoffen leicht erkennbar. In Abb. list ein beispielhaftes System dargestellt, allgemein bezeichnet mit 10, das bei Aufbringung auf die Haut ein ausgewähltes pharmakologisch wirksames Mittel verabreicht, wie oben skizziert. Bei System 10 handelt es sich um einen Schichtverbundstoff, dessen obere Schicht 12 eine Rückenschicht ist, wobei deren Oberseite die Außenseite des Verbundstoffs darstellt. Das Arzneistoff-Reservoir, enthaltend Arzneistoff, verbesserndes Mittel, wie oben beschrieben, und wahlweise Träger oder Vehikel, ist bei 14 gezeigt, direkt unter und angrenzend an die Rückenschicht. Vor der Anwendung umfaßt der Verbundstoff auch eine abziehbare schützende Antihaft-Abdeckung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform, wie in der gemeinschaftlich übertragenen US-A- 5202125, eingereicht am 10. Dezember 1988, mit dem Titel "Method and Systems for Administering Nitroglycerin Transdermally at Enhanced Transdermal Fluxes" (Verfahren und Systeme zur transdermalen Darreichung von Nitroglycerin bei erhöhten Transdermalströmen), beschrieben, liegt die Antihaft-Abdeckung in Form zweier Folien 16a und 16b vor, wobei die erste Folie 16a die zweite Folie 16b teilweise überlappt Es können noch weitere Strukturschichten und/oder zusätzliche Reservoirs für einen Arzneistoff/verbesserndes Mittel vorhanden sein.
Das Arzneistoff-Reservoir setzt sich aus einem Kontaktkleber zusammen, bei dem es sich um einen druckempfindlichen, für den langfristigen Hautkontakt geeigneten Klebstoff handelt. Er muß auch physikalisch und chemisch mit dem verwendeten Arzneistoff und verbessernden Mittel verträglich sein, als auch mit jeglichen Trägern oder Vehikeln, die in der Zusammensetzung aus Arzneistoff/verbesserndem Mittel mitaufgenommen sind. Außerdem muß der zur Verwendung als Reservoirschicht gewählte Klebstoff von der Art sein, daß Arzneistoff und verbesserndes Mittel zumindest in gewissem Grade im Klebstoff löslich sind. Das Arzneistoff-Reservoir liegt allgemein im Dickenbereich von 2 bis 4 mus. Zu geeigneten Klebstoffen zur Verwendung als Arzneistoff-Reservoir zählen Polysiloxane, Polyacrylate, Polyurethane, klebrige Kautschuks, wie etwa Polyisobutylen, und ähnliches. Besonders bevorzugte Kontaktkleber zur Verwendung als Arzneistoff-Reservoir hierin sind vernetzte Acrylate (z.B. die Durotak -Klebstoffe, beziehbar von National Starch & Chemical Co., New York, NY, oder die Gelva -Klebstoffe, beziehbar von Monsanto Co., St. Louis, MO).
Die Rückenschicht, die wie gezeigt am Arzneistoff-Reservoir haftet und als die oberste Schicht der Vorrichtung während der Anwendung dient, fungiert als primäres Strukturelement der Vorrichtung. Die Rückenschicht besteht aus einer Folie oder einem Film aus einem vorzugsweisen flexiblen elastomeren Material, das im wesentlichen undurchlässig für die Zusammensetzung aus Arzneistoff/verbesserndem Mittel ist. Die Dicke der Schicht liegt üblicherweise in einem Bereich von 1,0 bis 4,0 mils und besteht vorzugsweise aus einem Material, das das Anliegen der Vorrichtung auf den Hautkonturen in einer Weise ermöglicht, daß sie komfortabel auf jeder beliebigen Hauffläche getragen werden kann, z.B. an Gelenken oder anderen Krümmungsstellen. Als Reaktion auf normale mechanische Belastung ist es daher nur geringfügig oder gar nicht wahrscheinlich, daß sich die Vorrichtung von der Haut aufgrund von unterschiedlicher Flexibilität oder Elastizität von Haut und Vorrichtung löst. Beispiele der Polymere, die hierin für die Rückenschicht nützlich sind, sind Polyethylen, Polypropylen, Polyester, Polyurethane, Polyethylenvinylacetat, Polyvinylidenchlond, Blockcopolymere, wie etwa PEBAX, und ähnliches. Die Rückenschicht kann auch Verbunde aus einem oder mehreren der zuvorgenannten Polymere umfassen.
Die Antihaft-Abdeckung besteht in einem wegwerfbaren Element, das lediglich dem Schutz der Vorrichtung vor der Anwendung dient.
Üblicherweise besteht die Antihaft-Abdeckung aus einem für Arzneistoff, Vehikel und Klebstoff undurchlässigen Material, das leicht vom Kontaktkleber abziehbar ist, der als Arzneistoff-Reservoirschicht dient. Bevorzugte Antihaft-Abdeckungen zur Verwendung hierin sind jene, die allgemein zur Verwendung in Verbindung mit druckempfindlichen Klebstoffen geeignet sind. Derzeit sind silanisierte Polyesterfilme bevorzugt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird, wie oben angemerkt, eine zweiteilige Antihaft-Abdeckung verwendet, wobei eine erste abziehbare Schutzfolie (in Abbildung 1 als 16a gezeigt) eine zweite abziehbare Schutzfolie 16b derart teilweise überlappt, daß die Überlappungsfläche eine Lasche entstehen läßt, die von der Grundseite des Verbunds absteht, wodurch die abziehbaren Folien leicht von der Reservoir-Schicht enifembar sind.
Die Schichtverbundstoffe der Erfindung mit einer Rückenschicht, einem Arzneistoff- Reservoir und einer zweiteiligen Antihaft-Abdeckung sind in Abbildung 1 dargestellt; das Arzneistoff-Reservoir enthält eine Zusammensetzung aus Arzneistoff und verbesserndem Mittel, wie oben beschrieben, bei einer entsprechenden Arzneistoffmenge, wobei der restliche Teil des Arzneistoff-Reservoirs aus Klebstoff und wahlweise Trägern, Vehikeln oder ähnlichem zusammengesetzt ist. Zur Anwendung solcher Schichtverbundstoffe werden diese direkt auf die Haut der Patienten aufgebracht, um dort die Zusammensetzung aus Arzneistoff und verbesserndem Mittel auf die Haut freizusetzen, woraufhin der Arzneistoff in den Kreislauf eindringen kann. Die Klebstoffschicht, die als Arzneistoff-Reservoir dient, sollte in festem Kontakt mit der Haut stehen.
Allgemein werden derartige Vorrichtungen unter Anwendung von Standardverfahren des Fachbereichs hergestellt, z.B. des Filmgießens durch Lösungsmittelverdunstung, bei dem alle Komponenten der Zusammensetzung aus Arzneistoff und verbesserndem Mittel mit dem Klebstoff vermischt werden, der als Arzneistoff-Reservoir dienen soll, und auf ein Substrat aufgegossen werden, bei dem es sich entweder um die Rückenschicht oder die Antihaft-Abdeckung handelt. Auf diese Ausgangsstruktur werden dann weitere Schichten aufgeschichtet.
Bei einer alternativen Ausführungsform können Schichtverbundstoffe, die die Arzneistoffe in einem Flüssigkeitsreservoir enthalten, wie in US-Patentschrift Nr. 4.849.224 beschrieben, verwendet werden. Wie in diesem Patent beschrieben, umfassen derartige Vorrichtungen, die in Abb. 2 generell als 18 gezeigt sind, eine oberste Schicht aus einem heißsiegelbaren Rückenfilm 20 mit einer Vertiefung in Form eines umgekehrten Bechers, der als Reservoir 22 für die Formulierung aus Arzneistoff/verbesserndem Mittel dient. Die Unterseite des Rückenfilmrandes trägt eine ringförmige Schicht 24 aus einem druckempfindlichen Klebstoff, die sich um das Reservoir herumzieht. Unter dem Reservoir, direkt innerhalb des peripheren Klebstoffrings, sitzt eine Membranschicht 26, die für die Formulierung aus Arzneistoff/verbesserndem Mittel durchlässig ist. Eine abziehbare Innenauskleidung 28 liegt unterhalb der Membran 26 und Teilen des Rückenfilms 20. Eine abziehbare Antihaft-Abdeckung 30 bedeckt die gesamte Unterseite der Anordnung und bildet die Grundseite der Vorrichtung. Die Vorrichtung 18 weist eine Heißsiegelung 32 zwischen der Membran und dem Rückenfilm und eine abziehbare (unbeständige) Heißsiegelung 34 zwischen dem Rückenfilm und der lnnenauskleidung 28 auf. Eine alternative Flüssig keitsreservoir-artige Vorrichtung, die in Verbindung mit den vorliegenden Zusammensetzungen verwendet werden kann, ist in US-Patentschrift Nr.4.983.395 beschrieben.
Die bevorzugten Tagesdosen, die mit den vorliegenden Verfahren und Systemen erzielt werden, variieren entsprechend dem verabreichten Arzneistoff. Die angezielte Tagesdosis hängt vom zu behandelnden Individuum, der angezielten Indikation, der Verabreichungsdauer des Arzneistoffs an das Individuum und ähnlichem ab.
Spezifisch bezugnehmend auf die Verabreichung von Nitroglycerin ist es vorzuziehen, daß der Arzneistoff und das/die ausgewählte(n) Durchlässigkeitsverbessernde(n) Mittel dem Patienten gleichzeitig, in einer einzigen Zusammensetzung, verabreicht werden. Wie bei anderen Arzneistoffen ist auch hier eine bevorzugte Darreichungsform die über ein Transdermal-Pflaster, wobei die bevorzugten Mengen der verschiedenen Komponenten im folgenden angegeben sind.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden das Nitroglycerin und das/die ausgewählte(n) Durchlässigkeits-verbessernde(n) Mittel derart verabreicht, daß die Strömung um mindestens etwa 50%, relativ zur in Abwesenheit eines Durchlässigkeits-verbessernden Mittels erzielten Strömung, erhöht wird; das heißt, daß üblicherweise eine Strömung in der Größenordnung von mindestens etwa 10 ug/cm²/Std., bevorzugt mindestens etwa 20 ug/cm²/Std., am bevorzugtesten mindestens etwa 30 ug/cm²/Std erzielt wird. Für Fachleute des Bereichs der transdermalen Arzneistoff-Darreichung wird verständlich sein, daß die vorangehend genannten Zahlen Annäherungswerte sind, da die Transdermalströmung in Abhängigkeit vom zu behandelnden Individuum als auch der speziell für die transdermale Arzneistoff-Darreichung gewählten Hautstelle variieren kann.
Ebenso ist bevorzugt, daß die Zeitdauer für die Nitroglycerin-Verabreichung in einer Größenordnung von 12 bis 36 Stunden, optimalerweise etwa 12 bis 24 Stunden, liegt, während welcher Zeit die Arzneistoff-Verabreichung im wesentlichen kontinuierlich stattfindet.
Bevorzugte Tagesdosen für Nitroglycerin, die mit den vorliegenden Verfahren und Systemen erzielt werden, liegen üblicherweise im Bereich von 2,5 bis 50 mg, noch üblicher im Bereich von etwa 2,5 bis 20 mg. Die angezielte Tagesdosis hängt jedoch vom speziell zu verabreichendem Arzneistoff, dem zu behandelnden Individuum, der angezielten Indikation, der Verabreichungsdauer des Arzneistoffs an das Individuum und ähnlichem ab. Allgemein, und wie oben angemerkt, ermöglichen die vorliegenden Verfahren und Systeme die transdermale Darreichung von Nitroglycerin bei etwas höheren Transdermalströmen, als bei der Mehrzahl der bisher bekannten transdermalen Nitroglycerin-Systemen möglich, und können daher zur Behandlung von Störungen nützlich sein, die eine höhere Tagesdosis als üblich erfordern (z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz), oder zur Behandlung von Patienten, die ein gewisses Maß an Toleranz für den Arzneistoff entwickelt haben. Die Erfindung ermöglicht auch die Verwendung von Pflastern in geeigneter, also kleiner Größe.
Die transdermale Darreichung von Nitroglycerin mit den Durchlässigkeitsverbessernden Mitteln der Erfindung ermöglicht die Nutzung einer Hauffläche zur Arzneistoff-Verabreichung im Bereich von etwa 1,0 cm bis etwa 100 cm. Bei höheren Transdermalströmen können kleinere Hautflächen innerhalb des zuvorgenannten Bereichs angezielt werden, d.h. weniger als etwa 25 cm², oder noch bevorzugter weniger als 10 cm.

Experimenteller Teil

Die folgenden Beispiele dienen dazu, den Fachleuten mit üblicher Sachkenntnis umfassend zu offenbaren und zu beschreiben, wie die Zusammensetzungen und Systeme der Erfindung formuliert werden, und sollen nicht den Rahmen dessen beschränken, was die Erfinder als ihre Erfindung betrachten. Es wurden Anstrengungen unternommen, die Exaktheit der angegebenen Zahlen (z.B. Mengen, Temperaturen etc.) zu gewährleisten, doch sollte ein gewisses Maß an Versuchsfehlern und Abweichungen berücksichtigt werden. Wenn nicht anders angegeben, steht Teile für Gewichtsanteile, ist die Temperaturangabe in Grad Celsius und der Druck gleich oder nahezu atmosphärischer Druck.
Estradiol, Norethindronacetat, Progesteron und Pindolol wurden von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, bezogen. Die Polyacrylat-Klebstofflösungen wurden von National Starch & Chemical Co., New Jersey (Durotak 80-1194, 80-1054, 80- 1070) und von Monsanto Corporation, St. Louis, MO (Gelva 737) bezogen. Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat und Sorbitantrioleat wurden alle von ICI Americas bezogen. Ethanol (USP 95%) wurde von Fisher Scientific bezogen.
Die Klebstoffverbunde wurden durch Mischen der ausgewählten Polyacrylat- Lösungen mit Arzneistoff und/oder verbesserndem Mittel, gefolgt durch Verdunsten des Lösungsmittels, hergestellt. Die konzentrierte Lösung wurde auf die silanisierte Oberfläche einer Antihaft-Abdeckung aus Polyester (Release Technologies, 2-EST- A-5242M) unter Verwendung eines Gardner-Messers mit einer 10-mil-Öffnung gegossen. Der gegossene Klebstoff wurde dann bei 80ºC über 15 Minuten hinweg in einem Konvektionsofen getrocknet, um eine Klebstoffschicht einer Enddicke von 0,050 inch zu erhalten. Dann wurde ein 0,0075 inch dicker Polyethylenfilm einer geringen Dichte (Schoeller Technical Paper Co., New York) auf die getrocknete Klebstoff-Oberfläche geschichtet, um eine dreilagige Konstruktion eines transdermalen Matrixsystems zu erhalten.
Die in vitro Hautdurchströmung der jeweils getesteten Arzneistoffe wurde an der Haut eines menschlichen Leichnams, wie von Merrit und Cooper (J. Controlled Release (1984)1:161) beschrieben, unter Verwendung eines Hochleistungs- Flüssigchromatograpie-(HPLC)-Assays ausgewertet. Für diese Untersuchungen wurde die Antihaft-Abdeckung von einem zuvor ausgeschnittenen Teilstück der obigen transdermalen Matrixkonstruktion entfernt. Die Klebstoffmatrix wurde dann auf die Hornhaut-Oberfläche der durch Wärme abgetrennten humanen Epidermis aufgebracht, woraufhin die Haut mit dem anhaftenden Transdermalsystem sofort auf die Diffusionszelle aufgegeben wurde. Die stationäre Strömung (ug/cm²/Std.) des Arzneistoffs wurde durch lineare Regressionsanalyse der Gesamtmenge des durch die Haut dringenden Arzneistoffs (ug/cm²) als eine Funktion der Zeit (Std.) bestimmt.

Beispiel 1

Die zuvorgenannte Verfahrensweise wurde zur Auswertung der Auswirkung erhöhter Mengen an Sorbitanester auf die Estradiolströmung aus Acryl-Klebstoffen angewandt. Der verwendete Sorbitanester war Sorbitanmonolau rat ("SML"); der verwendete Acrylkleber war Durotak 80-1194 ("1194").
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Wie erkennbar ist, nahm die erzielte Strömung mit steigenden Mengen an Sorbitanmonolaurat zu. Tabelle 1 Auswirkung erhöhter Mengen an Sorbitanmonolaurat auf die Estradiolströmung aus einem Acrvl-Klebstoff

Beispiel 2

Die Verfahrensweise aus Beispiel 1 wurde wiederholt, um die Auswirkung von Sorbitanmonooleat ("SMO") und Sorbitanmonolau rat auf die Estradiolströmung aus drei verschiedenen Acrylklebermatrizes, nämlich Durotak 80-1194 ("1194"), Durotak 80-1054 ("1054") und Durotak 80-1070 ("1070") auszuwerten. Alle getesteten Systeme enthielten 4 Gew.-% Estradiol. Wie aus den in der folgenden Tabelle wiedergegebenen Ergebnissen gefolgert werden kann, wurde festgestellt, daß die beiden Sorbitanester die Strömung bei allen drei Typen von Klebstoffmatrizes signifikant erhöhte. Tabelle II Auswirkung von Sorbitanestern auf die Estradiolströmung aus drei verschiedenen Acrylklebermatrizes

Beispiel 3

Die obige Verfahrensweise wurde zur Herstellung weiterer Acrylklebermatrizes, enthaltend Estradiol (mit oder ohne Sorbitanester), wiederholt, um die Auswirkung der Arzneistoffmenge auf die Estradiolströmung auszuwerten. Der verwendete Acrylkleber war Durotak 80-1070 ("1070"), und der verwendete Sorbitanester war Sorbitanmonooleat. Die Ergebnisse sind in Tabelle III wiedergegeben. Es wurde festgestellt, daß Sorbitanmonooleat die Estradiolströmung bei beiden getesteten Systemen erhöhte. Tabelle III Auswirkung der Arzneistoffmenge auf die Estradiolströmung aus einer Acryl-Klebermatriz mit und ohne Sorbitanmonooleat

Beispiel 4

Die obige Verfahrensweise zur Herstellung weiterer Acrylklebermatrizes (Durotak 80-1194), die Estradiol enthielten, wurde wiederholt. Ein System wurde mit Sorbitantrioleat ("STO") als einem verbesserndem Mittel und ein zweites System ohne Sorbitantrioleat hergestellt. Die erzielte Strömung mit dem Sorbitantrioleat- System war etwa um 52% höher als die mit dem Kontrollsystem erhaltene Strömung. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV wiedergegeben. Tabelle IV Auswirkung von Sorbitantrioleat auf die Estradiolströmung (ug/cm²/Std.) aus einer Acrylklebermatrix

Beispiel 5

Die obige Verfahrensweise zur Herstellung von Acrylklebermatrizes (Durotak 80- 1194 und 80-1054), die 10 Gew.-% Norethindronacetat enthielten, wurde wiederholt. Die Systeme wurden mit und ohne 15 Gew.-% Sorbitanester hergestellt; sowohl Sorbitanmonooleat als auch Sorbitanmonolauraf wurde getestet, wie in Tabelle 5 gezeigt. Wie aus den in der Tabelle zusammengefaßten Ergebnissen gefolgert werden kann, erhöhen sowohl Sorbitanmonooleat als auch Sorbitanmonolaurat die Norethindronacetatströmung bei beiden Klebstoffsystemen signifikant. Tabelle V Auswirkungen von Sorbitanestern auf die Norethindronacetatströmung aus Arylklebermatrizes

Beispiel 6

Die obige Verfahrensweise wurde zur Herstellung von Acrylklebermatrizes unter Verwendung von Gelva 737 ("737"), enthaltend 5 Gew.-% Pindolol, wiederholt. Die Systeme wurden mit 15 Gew.-% Sorbitanmonooleat, 15 Gew.-% Sorbitanmonolaurat und 15 Gew.-% Sorbitantrioleat hergestellt und mit einem System verglichen, das keinen Sorbitanester enthielt. Auch hier wurde festgestellt, daß die Arzneistoffströmung bei allen mit den Sorbitanestern formulierten Systemen relativ zur Kontrolle signifikant höher war. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI wiedergegeben. Tabelle VI Auswirkungen von Sorbitanestern auf die Pindobiströmung von Acrylklebermatrizes

Beispiel 7

Die Progesteronströmung aus Ethanollösungen des Arzneistoffs wurde wie folgt ausgewertet.
Salben aus Ethanol/Wasser/Glycerin/Sorbitanester, wie in Tabelle 7 zusammengefaßt, wurden hergestellt und deren Arzneiströmung ausgewertet. Tabelle VII Progesteronströmung aus Sorbitanester enthaltenden Ethanollösungen
Die in Tabelle 7 zusammengestellten Daten zeigen eindeutig eine synergistische Verstärkung der Progesteronströmung, wenn Ethanol mit Sorbitanmonolaurat oder Sorbitanmonooleat kombiniert wird.

(Vergleichs-)Beispiel 8

Das Nitroglycerin in Ethanol (10 Vol.-%) wurde von ICI Americas, Inc., Delaware, bezogen; die Polyacrylat-Klebstofflösung (Durotak 80-1194) wurde von National Starch & Chemical Co., New Jersey, bezogen. Der Oleylalkohol wurde von Henkel Corp., La Grange, Illinois, (HD Eutanol, ultrareine Qualität) bezogen. Die Polyacrylat- Klebstoffiösung, die Nitroglycerinlösung und der Oleylalkohol wurden im erforderlichen Verhältnis gemischt, um eine Endlösung zu erhalten, die auf die Lösungsmittel-Verdunstung hin 37,5 Gew.-% Nitroglycerin, 5 Gew.-% Oleylalkohol und 57,5 Gew.-% Polyacrylat-Klebstoff enthalten würde. Diese Lösung wurde rotationsverdunstet, um ihre Viskosität zur Erleichterung des Filmgießens zu erhöhen. Die konzentrierte Lösung wurde auf die silanisierte Oberfläche einer Polyester-Antihaft-Abdeckung (Release Technologies, 2-EST-A-S242M) unter Verwendung eines Gardner-Messers mit einer 10-mil-Öffnung gegossen. Der gegossene Klebstoff wurde dann bei 80ºC über 15 Minuten hinweg in einem Konvektionsofen getrocknet, wodurch ein Klebstoffschicht einer Enddicke von 0,0025 inch zu erhalten. Ein 0,0025 inch dicker Polyethylenfilm einer geringen Dichte (Schoeller Technical Paper Co., New York) wurde dann auf die getrocknete Klebstoff-Oberfläche geschichtet, um eine dreilagige Konstruktion eines transdermalen Matrixsystems zu erzeugen. Mittels derselben Verfahrensweise wie oben skizziert wurde ein weiteres transdermales Matrixsystem mit einer Endzusammensetzung von 35 Gew.-% Nitroglycerin und 65 Gew.-% Polyacrylat-Klebstoff hergestellt. Diese Matrix enthielt keinerlei verbesserndes Mittel. Als Kontrollen wurden die Nitroglycerinströmungen aus einem Nitroglycerin-Pflaster ohne verbesserndem Mittel (Nitrodur II, Key Pharmaceuticals) und einem Nitroglycerin-Pflaster mit verbesserndem Mittel (Minitran , Riker Pharmaceuticals) parallel dazu ausgewertet. Tabelle VIII HPLC-Assayverfahren für Nitroglycerin
In Tabelle IX ist die Hautströmung bei zwei verschiedenen Experimenten wiedergegeben, wie aus den Kontrollen und den transdermalen Matrix-Pflastern erhalten, die gemäß des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt worden waren. Die erzielte Strömung aus der Oleylalkohol-Matrix ist viel höher als die aus dem Nitrodur II-Kontrollpflaster ohne verbesserndes Mittel und dem wie oben beschrieben hergestellten Nitroglycerin-Pflaster ohne verbesserndes Mittel. Außerdem erzielte die Oleylalkohol-Matrix eine signifikant höhere Nitroglycerin- Strömung durch die Haut als das Kontrollpflaster mit verbesserndem Mittel, Minitran. Tabelle IX Nitroglycerin-Hautströmung (ug/cm²/Std.)a
a N=4, Mittelwert ± Standardabweichung
b Gewichtsprozent von Klebstoff/Nitroglycerin (ohne verbesserndes Mittel)
c Gewichtsprozent von Klebstoff/Nitroglycerin/Oleylalkohol

Beispiel 9

Das Nitroglycerin wurde vorab in den National Starch Durotak 80-1194 Polyacrylat- Klebstoff von Atlas Powder Company gemischt, um eine Endlösung bereitzustellen, die 22,1 Gew.-% Nitroglycerin, 35,8 Gew.-% kompakten Acrylkleber und 42,1 Gew.-% Gesamtlösungsmittel enthielt. Dann wurde Oleylalkohol (Henkel) oder Sorbitanmonooleat ("Arlacel 80"; ICI Americas) in der Nitroglycerin/Klebstoff- Lösung in verschiedenen Mengen gelöst, um nach dem Trocknen Matrix- Endzusammensetzungen mit verbesserndem Mittel im Bereich von 0 bis 7,5 Gew.-% zu erhalten. Diese Lösungen wurden dann auf silanisierte Antihaft-Abdeckungen gegossen, bei 80ºC über 15 Minuten hinweg getrocknet und schließlich auf den Polyethylen-Rückenfilm geschichtet, wie im vorangegangenen Beispiel beschrieben. Dann wurde die transdermale Nitroglycerinströmung als eine Funktion der Menge an verbesserndem Mittel bestimmt, wie im Beispiel 8 unter Verwendung des Minitran- Pflasters (Riker Labs) als einer Kontrolle beschrieben. Die Ergebnisse sind in Tabelle III dargestellt. Tabelle III Nitroglycerin-Hautströmung (ug/cm2/Std.)a
aN=4
b Gewichtsprozent-Verhältnisse von Klebstoff/Nitroglycerin/verbesserndem Mittel
Generell wurde festgestellt, daß die Nitroglycerinströmung mit zunehmender Menge an verbesserndem Mittel (entweder Oleylalkohol oder Arlacel 80) stieg. Außerdem wurden höhere Werte der Nitroglycerinströmung bei allen Mengen an verbesserndem Mittel in den experimentellen Matrixzusammensetzungen gegenüber der Minitran-Kontrolle beobachtet.

Beispiel 10

Die Verfahrensweise aus Beispiel 9 wurde unter Verwendung von Sorbitanmonolaurat anstelle von Sorbitanmonooleat (z.B. "Arlacel 20" von ICI Americas) wiederholt. Es wurde eine verbesserte Transdermalströmung relativ zum Nitroglycerin-System ohne verbesserndes Mittel erhalten.

Beispiel 11

Die Verfahrensweise aus Beispiel 9 wurde unter Verwendung von Sorbitanmonopalmitat anstelle von Sorbitanmonooleat (z.B. "Arlacel 40" von ICI Americas) wiederholt. Es wurde eine verbesserte Transdermalströmung relativ zum Nitroglycerin-System ohne verbesserndes Mittel erhalten.

Beispiel 12

Die Verfahrensweise aus Beispiel 9 wurde unter Verwendung von Sorbitantrioleat anstelle von Sorbitanmonooleat (z.B. "Arlacel 85" von ICI Americas) wiederholt. Wie bei den vorangegangenen Beispielen war die erhaltende Transdermalströmung höher als bei einem Nitroglycerin-Pflaster ohne verbesserndes Mittel.

Beispiel 13

Die verbesserte transdermale Nitroglycerinströmung aus Acrylmatrizes, die 5 Gew.-% verbesserndes Mittel (Oleylalkohol oder Arlacel 80) enthielten, wurden unter Verwendung von drei verschiedenen Spenderhäuten ausgewertet. Die Nitroglycerin-Matrizes mit verbesserndem Mittel wurden wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt. Die Nitroglycerin-Hautströmung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben unter Verwendung von Nitrodur II und Minitran als Kontrollen bestimmt. Die Ergebnisse für die in vitro-Hautströmung sind in Tabelle X dargestellt. Tabelle X Nitroglycerin-Hautströmung (ug/cm²/Std.)
a 58,7 Gew.-% Acrylkleber, 36,3 Gew.-% Nitroglycerin, 5,0 Gew.-% verbesserndes Mittel
Die Strömung, die aus den beiden mit Oleylalkohol bzw. Arlacel 80 verbesserten Matrizes erzielt wurde, betrug nahezu das Doppelte gegenüber der mit dem Nitrodur 11-Pflaster ohne verbesserndes Mittel erhaltenen Strömung. Außerdem ergaben beide Matrixformulierungen mit verbesserndem Mittel eine wesentlich höhere Nitroglycerin-Hautströmung als das Kontrolipflaster mit verbesserndem Mittel, Minitran.

Beispiel 14

Eine leicht zu öffnende Antihaft-Lasche läßt sich durch Überlappen zweier Teilstücke der Antihaft-Abdeckung um etwa 0,32 cm (1/8 inch) herstellen. Dazu kann die Lösung aus Klebstoff/Arzneistoff/verbesserndem Mittel auf eine erste Antihaft- Abdeckung gegossen, getrocknet und dann auf den Rückenfilm geschichtet werden, wie in den obigen Beispielen beschrieben. Die erste Antihaft-Abdeckung wird dann entfernt und daraufhin an ihrer Stelle eine überlappende Antihaft-Abdeckung auf die Klebefläche geschichtet. Die endgültigen Transdermalpflaster werden dann ausgestanzt, wobei das überlappende Teilstück der Antihaft-Abdeckung innerhalb des endgültigen Pflasters liegt. Alternativ dazu kann die erste Antihaft-Abdeckung nach der Aufschichtung des Rückenfilms gezielt tiefengeschlitzt werden. Ein Teilstück der geschlitzten Abdeckung wird dann entfernt und ein neues Teilstück auf die offenliegende Klebefläche in einer Weise aufgeschichtet, daß das neue Teilstück der Abdeckung die zuvor geschlitzte, nicht vom ursprünglichen Verbundstoff entfernte Abdeckung überlappt Dann werden die endgültigen Pflaster, wie zuvor beschrieben, ausgestanzt.

Claims

1. Schichtverbundstoff&sub1; der zum Verabreichen eines pharmakologisch wirksamen Mittels, welches ein Steroid, Pindolol oder Nitroglycerin ist, durch eine ausgewählte Hautfläche über einen anhaltenden Zeitraum hinweg in der Lage ist, wobei die Zusammensetzung umfaßt:

(a) eine Rückenschicht, die im wesentlichen undurchlässig für das pharmakologisch wirksame Mittel ist:

(b) eine Matrixschicht mit einer Grundseite, die zum Haften auf der Haut vorgesehen ist, umfassend:

(i) einen druckempfindlichen Klebstoff;

(ii) eine therapeutisch wirksame Menge des pharmakologisch wirksamen Mittels; und

(iii) ein Durchlässigkeits-verbesserndes Mittel, welches ein Sorbitanester der folgenden Strukturformel ist:

wobei R&sub1; die Formel -O(CO)R' aufweist, worin R' für eine gesättigte, monoungesättigte, di-ungesättigte oder tri-ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 7 bis 21 Kohlenstoffatomen steht, die wahlweise 1 bis 3 Hydroxylgruppen enthält;

2. Verbundstoff nach Anspruch 1, wobei der Sorbitanester Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat oder ein Gemisch davon ist.

3. Verbundstoff nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Matrix außerdem einen C&sub1;-C&sub4;- aliphatischen Alkohol umfaßt.

4. Verbundstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Klebstoff ein vernetztes Polyacrylat-Polymer ist.

5. Verbundstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Steroid Estradiol, Progesteron, Norethindronacetat oder ein Gemisch davon ist.

6. Verbundstoff nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei der C&sub1;-C&sub4;-aliphatische Alkohol Ethanol n-Propanol, Isopropanol, t-Butanol oder ein Gemisch davon ist.

7. Schichtverbundstoff nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen Körpers durch Therapie.

8. Verfahren zur Herstellung eines Schichtverbundstoffs, der zum Verabreichen eines pharmakologisch wirksamen Mittels, welches ein Steroid, Pindolol oder Nitroglycerin ist, durch eine ausgewählte Hautfläche über einen anhaltenden Zeitraum hinweg in der Lage ist, wobei das Verfahren umfaßt:

(a) Bereitstellen einer Rückenschicht, die im wesentlichen undurchlässig für das pharmakologisch wirksame Mittel ist;

(b) Bereitstellen einer Matrixschicht mit einer Grundseite, die zum Haften auf der Haut vorgesehen ist, umfassend:

(i) einen druckempfindlichen Klebstoff;

(iii) ein Durchlässigkeits-verbesserndes Mittel, welches ein Sorbitanester der folgenden Strukturformel ist: wobei R&sub1; die Formel -O(CO)R' aufweist, worin R' für eine gesättigte, monoungesättigte, di-ungesättigte oder tri-ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 7 bis 21 Kohlenstoffatomen steht, die wahlweise 1 bis 3 Hydroxylgruppen enthält, wobei R&sub2; und R&sub3; Hydroxylgruppen sind;

und Zusammenbringen der Rückenschicht und der Matrixschicht zur Erzeugung des Schichtverbundstoffs.