DE69730988T2

DE69730988T2 - Neue formulierungen zur transdermalen verabreichung von fluoxetinacetat und fluoxetinmaleat

Info

Publication number: DE69730988T2
Application number: DE69730988T
Authority: DE
Inventors: M. Robert GALE; K. Melinda NELSON; J. Michel CORMIER; K. Suneel GUPTA; S. Patricia CAMPBELL
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1996-07-15
Filing date: 1997-07-15
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2017-07-16
Also published as: EP0946184B1; ES2227707T3; DE69735656T2; DE69735656D1; ES2259746T3; DE69730988D1; CY2503B1; WO1998002169A2; ATE277620T1; AU3601897A; HK1063148A1; EP0946184A2; WO1998002169A3; ATE322272T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Formulierungen mit nachhaltiger Freigabe für die sichere und wirksame Verabreichung von Fluoxetin für unter anderem die Behandlung der Depression. Insbesondere betrifft die Erfindung Zusammensetzungen und Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von Fluoxetin an eine Person durch eine Körperoberfläche oder Membran während eines fortwährenden Zeitraums. Eine bevorzugte Ausführungsform ist auf die transdermale Verabreichung von Fluoxetin bei verminderten Hautirritationswerten gerichtet.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Fluoxetin, (±)-N-methyl-γ-[4-(trifluormethyl)-phenoxy]benzenpropanamin, ist eine der 3-Aryloxy-3-phenylpropylamin-Verbindungen, die im US-Patent Nr. 4,314,081 beschrieben sind. Zudem offenbart das US-Patent Nr. 4,626,549 ein Verfahren zum Blockieren der Aufnahme von Monoaminen, wie Serotonin, durch Gehirnneuronen in Tieren, welches das Verabreichen einer "Monoamin-blockierenden Menge" einer 3-Aryloxy-3-phenylpropylamin-Verbindung, wie Fluoxetin, umfasst. Sie ist ein potenter, hoch selektiver Wiederaufnahmeinhibitor von Serotonin (5-Hydroxytryptamin) und ist zur Behandlung von Depression und Besessenheiten und Zwangsneurosen bezüglich obsessiv-zwanghafter Störungen (OCD) angezeigt. Als ein Antidepressivum oder für die Behandlung von OCD wird Fluoxetin oral als eine Lösung oder in Tabletten als Fluoxetinhydrochlorid (Prozac^®) in täglichen Dosen von 10 mg oder 20 mg verabreicht und hat eine Ausscheidungshalbwertszeit von 1 bis 9 Tagen, welche im Durchschnitt ca. 2 bis 3 Tage beträgt. Andere Methoden für die Herstellung von Fluoxetin und neuer Zwischenprodukte sind im US-Patent Nr. 5,225,585 offenbart.
Fluoxetin ist eine razemische Mischung (50 : 50) von R-Fluoxetin- und S-Fluoxetin-Enantiomeren. Die Verabreichung des S(+)-Enantionmers ist im Stand der Technik offenbart. Zum Beispiel offenbart das US-Patent Nr. 5,104,899 ein Verfahren zur Depressionsbehandlung bei einem menschlichen Patienten, welches die Verabreichung des S(+)-Enantiomers von Fluoxetin in einer im Wesentlichen optisch reinen Form umfasst. Die PCT-Anmeldung WO 95/28152 offenbart Verfahren zur Behandlung oder Verbesserung des Gedächtnisses, und zur Behandlung von sexuellen Störungen, wobei die mit der razemischen Mischung von Fluoxetin verbundenen unerwünschten nachteiligen toxischen oder psychologischen Wirkungen vermieden werden, welche das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von S(+)-Fluoxetin oder eines pharmazeutisch wirksamen Salzes hiervon, welche im Wesentlichen frei von deren R(–)Stereoisomer sind, umfasst.
Die Verwendung von Fluoxetin für Indikationen, die von der Depressionsbehandlung verschieden sind, ist auch im Folgenden offenbart: US-Patent Nr. 4,594,358, 4,647,591, 4,683,235, 4,940,585, 4,999,382, 5,151,448, 5,356,934, 5,446,070, 5,589,511 und PCT-Anmeldung WO 92/18005. Die transdermale Verabreichung als ein Weg zum Verabreichen von Fluoxetin ist in diesen Patenten erwähnt, obgleich spezifische Formulierungen oder Verabreichungsbereiche nirgendwo offenbart sind. Andere Verwendungen von Fluoxetin sind im US-Patent Nr. 4,035,511, 4,083,982, 4,329,356, 4,444,778, 4,590,213, 4,895,845 und 5,589,512 offenbart, von denen keines den transdermalen Verabreichungsweg zeigt.
Zudem offenbart das US-Patent Nr. 5,601,839 transdermale Formulierungen zum Verbessern der dermalen Penetration eines basischen Wirkstoffs, einschließlich Fluoxetin, welcher eine Matrixformulierung mit einer Menge des basischen Wirkstoffs und Permeationsverstärkers umfasst, welche im Wesentlichen aus Triacetin in einer Polymerschicht, vorzugsweise einem druckempfindlichen Klebstoff, bestehen.
Die orale Verabreichung von Fluoxetin bei der Behandlung der Depression wird mit einer am Morgen verabreichten Dosis von 20 mg/Tag begonnen. Wenn während mehrerer Wochen keine Verbesserung beobachtet wird, kann die Dosierung erhöht werden, obgleich sie 80 mg/Tag nicht überschreiten soll. Dosen von mehr als 20 mg/Tag sollten ein Mal am Tag am Morgen oder durch ein b. i. d.-Schema (Morgens und Abends) verabreicht werden.
Der transdermale Weg der parenteralen Verabreichung von Wirkstoffen und anderer biologsch aktiver Wirkstoffe ("Agenzien") ist für eine große Bandbreite von systemisch wirkenden und lokal wirkenden Agenzien auf entweder einer Ratekontrollierten oder Nicht-Rate-kontrollierten Basis vorgeschlagen worden und ist in zahlreichen technischen Veröffentlichungen beschrieben, wie den folgenden:
US-Patente 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494; 4,031,894; 4,201,211; 4,286,592; 4,314,557; 4,379,454; 4,435,810; 4,559,222; 4,573,995; 4,588,580; 4,645,502; 4,704,282; 4,788,062; 4,816,258; 4,849,226; 4,904,475; 4,908,027; 4,938,759; 4,943,435; 5,004,610; 5,122,382; 5,141,750; 5,314,694; und 5,342,623.
Zum ersten Mal in den späten sechziger Jahren eingehend untersucht, schien es, dass der transdermale Weg der Verabreichung viele Vorteile bietet, insbesondere in Bezug auf Wirkstoffe, die eine kurze Halbwertszeit haben und deshalb eine häufige, wiederholte Dosierung erfordern, oder in einem hohen Maße bei oraler Verabreichung einem Erstdurchgangs-Metabolismus unterliegen. Die Höhen und Tiefen in der Blutkonzentration, welche sich aus häufigen periodischen Dosen von Wirkstoffen mit kurzer Halbwertszeit ergeben, würden beseitigt werden und durch eine im Wesentlichen konstante Plasmakonzentration ersetzt werden. Dies würde nicht nur die individuelle Einhaltung verbessern, sondern auch die wechselnden Perioden hoher Nebenwirkungen und unwirksamer Blutkonzentrationen, die mit einer periodenartigen Dosierung verbunden sind, beseitigen. Die Verabreichung des Wirkstoffs durch die Haut direkt in den Blutstrom würde auch den Erstdurchgangs-Metabolismus von oral verabreichten Wirkstoffen vermeiden.
Ursprünglich wurde angenommen, dass theoretisch jeder Wirkstoff mit einer kurzen Halbwertszeit und einer hohen Potenz und Hautpermeabilität für eine sichere und effektive transdermale Verabreichung geeignet ist. Jedoch hat sich diese Annahme als nicht richtig erwiesen.
Das Versagen des transdermalen Wegs zur Erfüllung der anfänglichen Erwartungen seiner Möglichkeit als eine Verabreichungspforte beruht primär auf der unglaublichen Vielfalt von Eigenschaften, mit welcher die Natur die Haut versehen hat, so dass sie ihre Funktion als primäre Schranke zum Verhindern des Eintretens von Fremdsubstanzen in den Körper erfüllen kann. Siehe: Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B. M. Knepp, et al., CRC Critical Review and Therapeutic Drug Carrier Sysems, Vol. 4, Issue 1 (1987) und Transdermal Delivery Systems: A Medical Rationale, Gary W. Cleary, Topical Drug Bioavailability Bioecquivalence and Penetration, Plenum Press, 1993.
Somit hat sich gezeigt, dass der transdermale Weg der Verabreichung, anstelle dass er für jeden Wirkstoff mit kurzer Halbwertszeit und einer hohen Potenz und Hautpermeabilität geeignet ist, nur für jene wenige Wirkstoffe geeignet ist, welche die geeignete Kombination aus einer Menge von Eigenschaften besitzen, von denen die meisten nicht vorhersagbar sind, welche erforderlich sind, um den Wirkstoff für eine sichere und wirksame transdermale Verabreichung geeignet zu machen.
Die wichtigsten dieser Eigenschaften sind die folgenden:

1. Hautpermeabilität. Die Permeabilität der Haut für den Wirkstoff muss ausreichend hoch sein, so dass der Wirkstoff bei einer therapeutisch wirksamen Rate durch eine Hautfläche von nicht größer als 200 cm² und vorzugsweise nicht größer als 50 cm² verabreicht werden kann. Die personenabhängige Variation in der Hautpermeabilität an ähnlichen Stellen sollte auch berücksichtigt werden. Die US-Patente Nrn. 4,568,343, 4,746,515, 4,863,738, 4,865,848, 4,888,354, 5,378,730, 5,641,504 und WO 95/09006, WO 95/01167, WO 96/37231 und WO 96/40259 betreffen verschiedene Zusammensetzungen und Methoden zum Verbessern der Permeation von Arzneimitteln durch die Haut.
2. Hautbindung. Die Haut unter der Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung hat die Eigenschaft durch Absorbieren, Adsorbieren oder Binden einer gewissen Menge von Wirkstoff ein Hautwirkstoffdepot zu erzeugen. Die auf diese Weise gebundene Wirkstoffmenge muss der Haut zugeführt werden, bevor der Wirkstoff mit stetigen, therapeutisch wirksamen Raten dem Blutstrom zugeführt werden kann. Wenn große Wirkstoffmengen in der Haut gebunden sind, werden merkliche Verzögerungen bei dem Beginn der therapeutischen Wirkung ("Verzögerungszeit"), zusammen mit Verzögerungen und einer Beendigung der Wirkung nach Entfernung der Vorrichtung beobachtet. Das Potenzial existiert auch für toxische Mengen von potenten Wirkstoffen, die innerhalb der Haut unterhalb der Vorrichtung enthalten sein sollen. Die Hautbindung ist nicht auf die Hautpermeabilität bezogen. Wirkstoffe, die in einem hohen Maße permeabel sind, können auch in einem hohen Maße gebunden sein, was eine genügend lange Verzögerungszeit bewirkt, um sie für ihre beabsichtigte Verwendung unbrauchbar zu machen.
3. Irritation. Die Haut reagiert auf viele topisch aufgebrachte Substanzen, insbesondere jene, die unter Okklusion gehalten werden, durch Bläschenbildung oder Rötung, welche von einem unangenehmen Brennen, Jucken und Stechgefühl begleitet sind. Tiermodelle werden verwendet, um nach Irritationen zu fanden. Jedoch erzeugen Tiermodelle oftmals sowohl falsch-positive als auch falsch-nega tive Ergebnisse. Ebenso gibt es eine große Bandbreite von Person zu Person bei der Empfindlichkeit auf Irritationen. Ein Wirkstoff muss bei einem großen prozentualen Anteil der potenziellen individuellen Population minimal irritierend sein, um für eine sichere und effektive transdermale Verabreichung geeignet zu sein. Die US-Patente Nr. 4,552,872, 4,756,710, 5,028,431 5,130,139, 5,160,741 und 5,451,407 sind auf das Überwinden von Problemen im Zusammenhang mit Hautirritationen bei der transdermalen Wirkstoffverabreichung gerichtet.
4. Sensiblisierung. Die Sensibilierung ist eine allergische Reaktion, welche induziert wird, wenn ein Wirkstoff zum ersten Mal auf die Haut aufgebracht wird, und wird nach fortgesetzter Einwirkung ausgelöst, was sofort oder nach einem langen Zeitraum einer scheinbar harmlosen Einwirkung auftreten kann. Die Sensibilisierung kann lokal sein, ausgelöst durch topische Einwirkung, welche sich als Kontaktdermatitis, die von Bläschenbildung, Jucken, Rötung und Brennen an der Auftragungsstelle begleitet ist, äußert. Noch schlimmer kann die Sensibilisierung systemisch sein, welche zwar durch eine topische Anwendung ausgelöst wird, sich aber durch allgemeinere allergische Reaktionen an von der Anwendungsstelle verschiedenen Stellen äußerst. Am schlimmsten ist es, wenn die systemische Sensibilisierung durch eine orale oder intravenöse Verabreichung des Arzneimittels ausgelöst wird. Wenn das Letztere auftritt, ist die Person nicht mehr in der Lage, das Arzneimittel durch irgendeinen Verabreichungsweg aufzunehmen. Tiermodelle werden eingesetzt, um nach einer Sensibilisierung zu suchen. Jedoch erzeugen Tiermodelle oftmals sowohl falsch-positive als auch falsch-negative Ergebnisse. Ebenso gibt es eine große Bandbreite bei den allergischen Reaktionen zwischen einzelnen Personen, sowie zwischen Geschlechtern, Rassen und Hauttypen. Es ist offensichtlich, dass ein brauchbarer transdermaler Wirkstoff bei einem großen Prozentsatz der potenziellen individuellen Population minimal sensibilisierend sein muss. Die US-Patente Nrn. 5,000,956, 5,049,387, 5,120,145 und 5,149,539 sind auf das Überwinden von Sensibilisierungsproblemen bei der transdermalen Arzneimittelverabreichung durch die Co-Verabreichung eines Corticosteroids gerichtet.
5. Pharmacokinetische Eigenschaften. Die Halbwertszeit eines Wirkstoffs ist die Zeit nach Verabreichung, bei welcher die Hälfte der verabreichten Menge von dem Körper ausgeschieden worden ist. Weil die Blutkonzentrationen von kontinuierlich verabreichten Wirkstoffen für ungefähr fünf Halbwertszeiten kontinuierlich zunehmen, bevor stationäre konstante Blutkonzentrationen erreicht werden, muss ein Wirkstoff eine relativ kurze Halbwertszeit haben, um für eine kontinuierliche transdermale Verabreichung geeignet zu sein. Die transdermalen Halbwertszeiten der meisten Wirkstoffe sind nicht bestimmt worden. Wenn die aus der intravenösen Verabreichung bestimmten Halbwertszeiten von Wirkstoffen mit den aus der transdermalen Verabreichung bestimmten Halbwertszeiten verglichen werden, sind die transdermalen Halbwertszeiten im Allgemeinen länger, jedoch kann eine große Bandbreite in der Halbwertszeit zwischen Individuen, basierend auf Faktoren, wie Alter, Geschlecht, Gesundheit und Körpertypus, auftreten.
6. Pharmacodynamische Eigenschaften. Konstante Blutwerte können nicht zu den gewünschten therapeutischen Effekten führen. Zum Beispiel kann eine therapeutische Wirkung nur bei einer Spitzen-Blutkonzentration beobachtet werden, die aus einer Bolus-Dosierung erhalten wird, jedoch kann die Spitzen-Blutkonzentration oder -plasmakonzentration wegen damit verbundener Nebenwirkungen nicht aufrechterhalten werden. Ebenso kann eine kontinuierliche Verabreichung vieler Wirkstoffe Toleranzen erzeugen, welche entweder ein wirkstofffreies Intervall oder eine kontinuierliche Erhöhung und deshalb möglicherweise gefährdende Dosen des Wirkstoffs erfordern.
7. Potenz. Obgleich ein gewisses Mal an Potenz für den transdermal verabreichten Wirkstoff erforderlich ist, damit er wirksam ist, ist es auch möglich, dass ein Wirkstoff zu potent ist. Wenn die Potenz zunimmt, sind niedrigere Blutkonzentrationen notwendig und viel kleinere Mengen werden verabreicht. Aufgrund von normalen inter-individuellen Variationen und Hautpermeabilität, kann es nicht möglich sein, genau zu kontrollieren, ob ein Individuum z. B. 1 μg/Stunde oder 2 μg/Stunde empfängt. Für einen hoch potenten Wirkstoff kann eine Verabreichung von 1 μg/h gänzlich unwirksam und eine Rate von 2 μg/h fatal sein. Somit wird der therapeutische Index eines Wirkstoffs, welcher das Verhältnis der toxischen Blutkonzentration zu der therapeutischen Blutkonzentration ist, äußerst wichtig. Ein hoch potenter Wirkstoff sollte auch ein relativ breites therapeutisches Fenster haben, um für eine transdermale Verabreichung geeignet zu sein.
8. Metabolismus. Einer der beabsichtigten Vorteile der transdermalen Verabreichung war, dass sie den "Erstdurchgangs-"Metabolismus des Wirkstoffs durch die Leber, welcher mit der oralen Verabreichung verbunden ist, vermeidet. Jedoch hat sich nun gezeigt, dass die Haut für manche Arzneistoffe ebenso ein großes metabolisierendes Organ im Körper ist. Obgleich ein Erstdurchgangs-Metabolismus, welcher auftritt, nachdem ein oral verabreichter Wirkstoff in den Blutstrom eintritt, vermieden werden kann, kann somit ein Hautmetabolismus, welcher auftritt, bevor der Wirkstoff in den Blutstrom eintritt, nicht vermieden werden. Der Hautmetabolismus ist in der Lage, Metabolite zu erzeugen, die inert, irritierend, toxisch oder in der biologischen Aktivität mit dem Wirkstoff vergleichbar sind. Ein Wirkstoff, der für die transdermale Verabreichung geeignet ist, muss metabolische Eigenschaften haben, die mit seiner therapeutischen Verwendung bei kontinuierlicher Verabreichung konsistent sind.

Das Obige fasst die bislang berücksichtigten primären Eigenschaften zusammen, welche die Eignung eines Wirkstoffs für die transdermale Verabreichung beeinflussen. Zweifelsohne gibt es weitere, von denen einige noch nicht berücksichtigt worden sind, und damit ein Wirkstoff für die transdermale Verabreichung geeignet ist, muss er die richtige Kombination aus all diesen Eigenschaften besitzen, wobei eine Kombination dieser, wie durch die sehr wenigen Arzneimittel, die nun für die Verabreichung aus transdermalen Verabreichungsgeräten geeignet sind, ziemlich selten und nicht vorhersagbar ist.
BESCHREIBUNG DER AUSDRÜCKE
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "Bioäquivalente", dass eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 90% vorliegt, dass die Bioverfügbarkeit 80 bis 125% beträgt und die minimalen und maximalen Blut- oder Plasmakonzentrationen 80 bis 125% der Referenzdosis betragen.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "Fluoxetin" nicht nur die Grundform von Fluoxetin, sondern auch pharmazeutisch akzeptable Salzformen von Fluoxetin, die R- oder S-Enantiomere von Fluoxetin, entweder einzeln oder als eine razemische Mischung und Mischungen hieraus.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "Fluoxetintherapie" alle medizinischen Gegebenheiten für welche Fluoxetin angezeigt ist oder wird, einschließlich, ohne Einschränkung für die Behandlung der Depression und obsessiv-zwanghaften Störung.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "Individuum" ein lebendes Säugetier und umfasst, ohne Einschränkung auf Menschen und andere Primaten, Viehbestand und Sporttiere, wie Rinder, Schweine und Pferde und Haustiere, wie Katzen und Hunde.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "irritationsvermindernde Menge" eine Menge eines Anti-Reizmittels, das eine Hautirritation während eines wesentlichen Teils des Verabreichungszeitraums reduziert.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "Permeationsverstärkung" eine Zunahme in der Permeabilität der Haut bezüglich Fluoxetin und/oder einem Anti-Reizmittel in Gegenwart eines Permationsverstärkers, verglichen mit der Permeabilität von Haut bezüglich Fluoxetin und/oder einem Anti-Reizmittel in Abwesenheit eines Permeationsverstärkers.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "Permeationsverstärker" einen Wirkstoff oder eine Mischung von Wirkstoffen, welcher eine Zunahme der Permeabilität der Haut bezüglich Fluoxetin und/oder einem Anti-Reizmittel bewirkt.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "permeationsverstärkende Menge" eine Menge eines Permeationsverstärkers, welche eine Permeationsverstärkung während eines wesentlichen Teils des Verabreichungszeitraums bereitstellt.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "vorbestimmte Fläche der Haut" eine definierte Fläche von intakter, unversehrter Haut oder Schleimhautgewebe. Diese Fläche liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 100 cm².
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "Salz", ist jedoch nicht eingeschränkt auf, pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische Salze. Typische anorganische Salze umfassen Wasserstoffhalide, wie Hydrochloride, Carbonate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Hydrogenbromide, Nitrate und Sulfide. Organische Salze umfassen, sind jedoch sind nicht eingeschränkt auf, Säurezugabesalze, einschließlich Salze von Monocarboxyl- und Polycarboxylsäuren, wie Acetat, Maleat und Citrat.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "anhaltender Zeitraum" oder "Verabreichungszeitraum" wenigstens ca. 8 Stunden und meint typisch einen Zeitraum im Bereich von ca. 1 bis ca. 7 Tagen.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" die Dosis von Fluoxetin und/oder seinem aktiven Metalboliten, Norfluoxetin, welche in dem Fall von erwachsenen und jugendlichen Menschen die Fluoxetintherapie unterstützt, wobei der optimale Dosierungsbereich das Äquivalent der oralen Dosis von ca. 5 bis 80 mg Fluoxetin pro Tag ist.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "therapeutisch wirksame Rate" eine Rate von Fluoxetin und/oder seinem aktiven Metaboliten, Norfluoxetin, welche wirksam ist, therapeutische Blut- oder Plasmawerte in einem Individuum während des Verabreichungszeitraums zu erzielen, und liegt typischerweise innerhalb des Bereichs von 250 bis 3200 μg/h.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "therapeutische Blut- oder Plasmawerte" den Wert von Fluoxetin und/oder seinem aktiven Metaboliten, Norfluoxetin, in Blut oder Plasma, welcher eine therapeutische Wirkung für die gewünschte Fluoxetintherapie erzielt.
Wie hier verwendet, meint der Ausdruck "transdermal" sowohl die percutane und transmucosale Verabreichung, d. h., den Durchgang von Fluoxetin durch die intakte unversehrte Haut oder das Schleimhautgewebe in den systemischen Kreislauf.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Insbesondere ist es ein Aspekt der Erfindung, Zusammensetzungen für die transdermale Verabreichung von Fluoxetinmaleat oder -acetat und Verabreichungssysteme zur Verfügung zu stellen, die für die kontinuierliche transdermale Verabreichung von Fluoxetinacetat oder -maleat durch eine Körperoberfläche oder Membran bei einer therapeutisch wirksamen Rate zum Erzielen und Aufrechterhalten therapeutischer Blut- oder Plasmawerte in einem Individuum geeignet sind.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist es, Zusammensetzungen und Vorrichtungen zum transdermalen Verabreichen von Fluoxetinacetat oder -maleat bei reduzierten Hautirritationswerten zur Verfügung zu stellen.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist auf Zusammensetzungen und Vorrichtungen für die transdermale Verabreichung von Fluoxetinacetat oder -maleat bei reduzierten Hautirritationswerten zusammen mit einem geeigneten Permeationsverstärker gerichtet.
Erfindungsgemäß hat sich gezeigt, dass Fluocetinacetat der -maleat mit einer therapeutische wirksamen Rate sicher und wirksam transdermal verabreicht werden kann, wenn es allein verabreicht wird oder wenn es mit einem geeigneten Permeationsverstärker co-verabreicht wird, um unter anderem eine Depressionsbehandlung zu ermöglichen. Eine bevorzugte Ausführungsform ist auf die transdermale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Fluoxetinacetat oder -maleat bei reduzierten Hautirritationswerten gerichtet, wobei Fluoxetinacetat oder -maleat von einer Vorrichtung für die transdermale Verabreichung, welche ein pharmazeutisch geeignetes Salz von Fluoxetinacetat oder -maleat, ein Anti-Reizmittel und einen Permeationsverstärker enthält, co-verabreicht wird, um eine systemische Verabreichung von Fluoxetin zu ermöglichen.
Diese und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und den beigefügten Figuren.
KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist ein Querschnitt durch eine schematische, perspektivische Ansicht einer Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß dieser Erfindung.
2 ist eine Querschnittsansicht durch eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung vor dem Aufbringen auf die Haut.
3 ist eine Querschnittsansicht durch eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung vor dem Aufbringen auf die Haut.
4 ist eine Querschnittsansicht durch eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung vor dem Aufbringen auf die Haut.
5 ist ein Diagramm, welches den Fluss von Fluoxetinbase durch Epidermis aus Öl/Petrolatum-Formulierungen mit variierenden Mengen von GML darstellt.
6 ist ein Diagramm, welches den Fluss von Fluoxetinbase durch Epidermis aus Öl/Petrolatum-Formulierungen mit variierenden Mengen von Methyllaurat darstellt.
7 ist ein Diagramm, welches den Fluss von Fluoxetinbase durch Epidermis aus Öl/Petrolatum-Formulierungen mit variierenden Mengen von GML und 5% Methyllaurat darstellt.
8 ist ein Diagramm, welches den Fluss von Fluoxetinacetat durch Epidermis aus EVA-Systemen mit verschiedenen Permeationsverstärkern darstellt.
9 ist ein Diagramm, welches den Fluss von Hydrocortison durch Epidermis aus EVA-Systemen, welche Fluoxetinacetat mit verschiedenen Permeationsverstärkern enthalten, darstellt.
10 ist ein Diagramm, welches Fluoxetin- und Norfluoxetin-Plasmakonzentrationen darstellt.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der Erfindung ist auf eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fluoxetinacetat oder -maleat gerichtet. Zuvor wurden nur Wirkstoffe mit kurzen Halbwertszeiten als für die transdermale Verabreichung geeignet angesehen. Jedoch haben die Erfinder gefunden, dass Fluoxetinacetat und/oder -maleat dahingehend für die transdermale Verabreichung vorteilhaft sein kann, dass periodisch ausgelassene Dosen sehr wahrscheinlich keinen Abfall in den Plasmaarzneimittelwerten unterhalb des minimalen therapeutischen Blut- oder Plasmawerts erzeugen. Somit kann es zu bevorzugen sein, Fluoxetinacetat oder -maleat von einem transdermalen System zu verabreichen, das auf der Haut plaziert und für einen ersten vorbestimmten Zeitraum in einer Arzneimittel-übertragenden Beziehung gehalten wird, und nach Ablauf eines zweiten vorbestimmten Zeitraums von bis zu ca. 4 Tagen ersetzt wird. Der erste vorbestimmte Zeitraum liegt innerhalb von 24–168 Stunden, vorzugsweise 48–120 Stunden. Der zweite vorbestimmte Zeitraum liegt innerhalb von 20–100 Stunden, vorzugsweise 30– 90 Stunden.
Zusätzlich zum Bereitstellen von therapeutischen Blut- oder Plasmawerten für den Zeitraum, in welchem die Vorrichtung auf die Haut angewendet wird, ist die Verabreichung gemäß dieser Ausführungsform wirksam, therapeutische Blut- oder Plasmawerte von Fluoxetinacetat oder -maleat in dem Patienten während des Zeitraums, in welchem das System nicht in einer Arzneimittel-übertragenden Beziehung mit der Haut des Patienten ist, aufrechtzuerhalten.
Zum Beispiel ist eine Ausführungsform auf ein System gerichtet, welches eine Menge von Fluoxetin enthält, die wirksam ist, Fluoxetin bei einer therapeutisch wirksamen Rate für ungefähr 3 Tage abzugeben. Das System wird für ungefähr drei Tage getragen, und stellt dennoch eine effektive Fluoxetintherapie während wenigstens fünf Tage aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluoxetin bereit. Es wird angenommen, dass solche Behandlungsabläufe die Patientenbefolgung verbessern könnten, insbesondere bei Individuen mit Aufrechterhaltungstherapie, um eine wiederkehrende Depression zu verhindern, wo eine Fluoxetintherapie für Zeiträume von 5 Jahren oder mehr erforderlich sein kann. Um einen Verabreichungsplan zu bestimmen, wird eine Verabreichungsrate durch die Beziehung bestimmt: Verabreichungsrate = CL·Css (1)worin CL die Ausscheidung und C_ss die stationäre Konzentration des Arzneistoffs ist.
Die stationäre Plasmakonzentration von 90% ist die durch eine konstante Arzneimittelverabreichung erzielte Plateukonzentration und wird durch eine konstante Verabreichung für ungefähr 3 bis 4 Halbwertszeiten des Arzneistoffs erreicht. Zum Beispiel muss ein Arzneistoff mit einer Halbwertszeit von 24 Stunden bei einer konstanten Rate für ungefähr 4 Tage verabreicht werden, um 90% im stationären Zustand zu erreichen. Die Arzneistoffkonzentration kann in Bezug zur stationären Konzentration und zur Halbwertszeit des Arzneistoffs durch den folgenden Ausdruck ausgedrückt werden: C = Css[1 – (1/2)n] (2)worin n die Anzahl von abgelaufenen Halbwertszeiten seit Beginn der konstanten Arzneistoffverabreichung ist.
Angenommen, dass die Arzneistoffzufuhr gestoppt wird, nachdem die obere Grenze des therapeutischen Fensters erreicht ist, ist die Zeit T, die benötigt wird, dass die Plasmakonzentration auf die untere Grenze des therapeutischen Fensters fällt, durch die folgende Beziehung gegeben: T = t1/2/0,693·LnCU/CL (3)worin T die Zeit für Arzneistoffplasmakonzentration darstellt, um von der oberen therapeutischen Fenstergrenze C_U zu ihrer unteren therapeutischen Fenstergrenze C_L zu fallen. Dieser Zusammenhang ist in dem Schema Konzentration gegen Zeit unten gezeigt.
Somit wird eine stationäre Konzentration ausgewählt, derart, dass der sich ergebende Wert für C, welcher aus Gleichung (2) abgeleitet ist, innerhalb des therapeutischen Fensters für den Arzneistoff liegt, und ausreichend hoch ist, um während des Zeitraums, in dem keine Arzneistoffverabreichung stattfindet, innerhalb des Fensters zu bleiben. Die Konzentration im stationären Zustand kann von einem Fachmann bestimmt werden, der mit Werten für die Arzneistoffausscheidung, Halbwertszeit und dem therapeutischen Fenster versorgt wird.
Wird beispielsweise eine Fluoxetin-Halbwertszeit von 48 Stunden angenommen, wird zum Aufrechterhalten von Fluoxetinwerten von 15–55 ng/mL durch Gleichung (2) bestimmt, dss T = 90 Stunden beträgt. Somit könnte nach Erreichen von Werten von 55 ng/mL ein System entfernt werden, während therapeutische Werte für 3,75 Tage aufrechterhalten werden. In der bevorzugten Ausführungsform, welche auf die Verabreichung von Fluoxetin gerichtet ist, beträgt der erste vorbestimmte Zeitraum vorzugsweise 60–120 Stunden und der zweite vorbestimmte Zeitraum vorzugsweise 36–80 Stunden.
In einem weiteren Aspekt dieser Erfindung ist gefunden worden, dass Fluoxetinacetat oder -maleat durch eine Formulierung mit anhaltender Freigabe sicher und wirksam verabreicht werden können. Insbesondere ist gefunden worden, dass Fluoxetinacetat oder -maleat bei einer therapeutisch wirksamen Rate sicher und wirksam transdermal verabreicht werden können, wenn es alleine verabreicht wird, oder mit einem geeigneten Permeationsverstärker co-verabreicht wird, um unter anderem eine Depressionsbehandlung zur Verfügung zu stellen. Die vorliegende Erfindung zeigt neue Zusammensetzungen und Vorrichtungen für die Fluoxetinacetat- oder -maleat-Therapie mit einer verbesserten Patientenbefolgung bei einem Individuum, welches eine solche Therapie benötigt.
Die Erfinder haben gefunden, dass Fluoxetin mäßig bis ernsthaft irritiert, wenn es als Base transdermal verabreicht wird. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist deshalb auf die Bereitstellung von Zusammensetzungen, Vorrichtungen und Verfahren für die transdermale Verabreichung von Fluoxetin bei verminderten Hautirritationswerten gerichtet. Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform wird Fluoxetinacetat oder -maleat mit einem Anti-Reizmittel, vorzugsweise einem Corticosteorid, wie Hydrocortison, co-verabreicht. Besonders überraschend ist die Entdeckung durch die Erfinder, dass ein pharmazeutisch geeignetes Salz von Fluoxetin bei therapeutisch wirksamen Raten zusammen mit einem Anti-Reizmittel und gegebenenfalls einem Permeationsverstärker von einer einzelnen transdermalen Vorrichtung co-verabreicht werden kann, um Fluoxetin bei verminderten Hautirritationswerten während des Verabreichungszeitraums transdermal zu verabreichen.
Die vorliegende Erfindung ist auf die transdermale Verabreichung von Fluoxetinacetat gerichtet, da die Erfinder gefunden haben, dass Fluoxetinacetat bei therapeutisch wirksamen Raten und verminderten Irritationswerten ohne die Verwendung von Permeationsverstärkern transdermal verabreicht werden kann. Die vorliegende Erfindung ist auch auf die transdermale Verabreichung von Fluoxetinmaleat gerichtet, welches die Co-Verabreichung mit einem geeigneten Permeationsverstärker erfordern kann.
Therapeutische Blut- oder Plasmawerte können aus Verabreichungsraten im Bereich von 250–3200 μm/Stunde erhalten werden. Repräsentative in vitro-Hautflüsse von Fluoxetin durch menschliche Haut liegen im Bereich von ca. 7–120 μg/cm²·Stunde, abhängig von der Arzneistoffform, dem Permeationsverstärker, und davon, ob ein geeigneter Klebstoff vorliegt.
Der Bereich der gewünschten und erzielbaren kumulativen Freigabe von Fluoxetin, welches durch die Haut bei einer begrenzten Fläche transportiert wird, ist zu der oralen Dosierung von 10–80 mg pro 24 Stunden äquivalent. Das System wird, wenn notwendig, leicht angepasst, um eine kumulative Freisetzung von Fluoxetin über einen Zeitraum von 24 Stunden mit weniger als 10 mg bereitzustellen. Zudem wird das System leicht auf Behandlungen mit kürzerer oder längerer Dauer angepasst.
Die gewünschte Fluoxetinverabreichungsrate kann erzielt werden, indem die Fläche der Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung ohne eine Erhöhung des Flusses erhöht wird. Zum Beispiel müsste für einen Fluoxetin-Hautfluss von ungefähr 20 μg/cm²·Stunde die Fläche eines Fleckens eine Oberfläche von ca. 40 cm² haben, um ungefähr 19 mg Fluoxetin über einen Zeitraum von 24 Stunden zu liefern. Der Fluss von Fluoxetin durch die Haut kann auch durch die Verwendung von weiter unten diskutierten Permeationsverstärkern erhöht werden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung betrifft die Co-Lieferung eines Permeationsverstärkers, um die transdermale Verabreichung von Fluoxetin und/oder einem Anti-Reizmittel zu unterstützen.
Die Erfindung ist besonders nützlich beim Verabreichen von Fluoxetin über die Haut. Sie ist jedoch auch beim Verabreichen von Fluoxetin über Schleimhaut nützlich. Gemäß der Erfindung wird Fluoxetin in einer Fluoxetin-übertragenden Beziehung an einer geeigneten Körperoberfläche plaziert, vorzugsweise in einem pharmazeutisch geeigneten Träger hiervon, und für den gewünschten Verabreichungszeitraum an Ort und Stelle gehalten.
Fluoxetin, Anti-Reizmittel und/oder der Permeationsverstärker, wenn verwendet, werden typischerweise innerhalb einer physiologisch kompatiblen Matrix oder Träger dispergiert, wie weiter unten ausführlicher beschrieben ist, welche als eine Salbe, Gel, Creme, Zäpfchen oder sublinguale oder bukkale Tablette direkt am Körper angewendet werden kann. Wenn es in der Form einer Flüssigkeit, Salbe, Lotion, Creme oder eines Gels, welche direkt auf die Haut aufgebracht werden, verwendet wird, ist es bevorzugt, obgleich nicht erforderlich, die Verabreichungsstelle zu okkludieren. Solche Zusammensetzungen können auch andere Permeationsverstärker, Stabilisatoren, Farbstoffe, Verbindungsmittel, Pigmente, Vehikel, inerte Füllstoffe, Arzneiträger, Geliermittel, Vasokonstriktoren und andere Komponenten von topischen Zusammensetzungen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, enthalten.
In anderen Ausführungsformen wird Fluoxetin von einer Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung verabreicht, wie weiter unten ausführlicher beschrieben ist. Beispiele für geeignete Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung sind in den 1 bis 4 gezeigt. In den Figuren werden gleiche Bezugszahlen bei den verschiedenen Figuren verwendet, um gleiche oder ähnliche Komponenten zu bezeichnen. Die Figuren sind nicht maßstabsgerecht.
Bezugnehmend auf 1, umfasst eine bevorzugte Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß dieser Erfindung die Vorrichtung 10 zur transdermalen Verabreichung mit einem Reservoir 12, vorzugsweise in der Form einer Matrix, welche darin dispergiert Fluoxetin, Anti-Reizmittel und einen Permeationsverstärker enthält. Das Reservoir 12 ist in Sandwichbauweise zwischen einer Verstärkung 14 und einer zwischenliegenden Kontaktklebstoffschicht 16 angeordnet. Die Vorrichtung 10 haftet mittels der Klebstoffschicht 16 an der Oberfläche der Haut 18 an. Die Klebstoffschicht 16 kann gegebenenfalls den Permeationsverstärker, Anti-Reizmittel und/oder Fluoxetin enthalten. Eine abziehbare Schicht (nicht gezeigt in 1) ist normalerweise längs der ausgesetzten Oberfläche der Klebstoffschicht 16 angeordnet und wird vor der Anwendung der Vorrichtung 10 auf die Haut 18 entfernt. Gegebenenfalls kann eine Rate-kontrollierende Membran (nicht gezeigt) zwischen dem Reservoir 12 und der Klebstoffschicht 16 vorhanden sein. Zudem kann eine Nicht-Rate-kontrollierende Haftvermittlungsmembran, wie im US-Patent Nr. 5,635,203 gezeigt, zwischen dem Reservoir 12 und dem Klebstoff 16 in einer der Ausführungsformen, welche in den 1 bis 4 gezeigt sind, vorhanden sein.
Obgleich die bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung einen zwischenliegenden Klebstoff verwenden, wie in 1 gezeigt ist, können andere Mittel zum Festhalten des Systems auf der Haut verwendet werden. Solche Mittel umfassen ei nen Umfangsring aus Klebstoff außerhalb des Wegs des Arzneistoffs von dem System zu der Haut oder die Verwendung von anderen Befestigungsmitteln, wie Schnallen, Gürtel und elastische Armbänder.
Alternativ kann das Reservoir 12 in Form einer Matrix, welche Fluoxetin, Anti-Reizmittel und Permeationsverstärker, wenn verwendet, enthält, dispergiert innerhalb eines geeigneten Klebstoffs, vorzugsweise einem druckempfindlichen Klebstoff, vorliegen. Solche druckempfindlichen Klebstoffe umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Polysiloxane, Polyacrylate, Polyurethane, Acryl-Klebstoffe, einschließlich vernetzter oder nicht-vernetzter Acryl-Copolymere, Vinylacetat-Klebstoffe, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere und natürliche oder synthetische Gummis, einschließlich Polybutadiene, Polyisoprene und Polyisobutylen-Klebstoffe, und Mischungen und Pfropfcopolymere hiervon. Die Matrixformulierungen gemäß dieser Ausführungsform umfassen den Klebstoff, welcher Fluoxetin, Anti-Reizmittel und Permeationsverstärker, wenn vorliegend, enthält, der auf einer Oberfläche auf eine Verstärkung und an der anderen auf eine Abzugsschicht geschichtet ist. Zusätzlich zu Fluoxetin, Anti-Reizmittel und Permeationsverstärker kann die Matrix oder der Träger auch Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe, Exzipienzien und andere herkömmliche Komponenten von pharmazeutischen Produkten oder transdermalen Vorrichtungen, welche aus dem Stand der Technik bekannt sind, enthalten. Zum Beispiel kann die Matrix auch mit hydrophilen, Wasser absorbierenden Polymeren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, wie Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, einzeln oder in Kombination, versehen sein.
Alernativ kann, wie in 2 gezeigt ist, die transdermale therapeutische Vorrichtung 20 mittels eines Klebstoffüberzugs 22 an der Haut oder Schleimhaut eines Patienten befestigt werden. Die Vorrichtung 20 umfasst ein Reservoir 12, vorzugsweise in der Form einer Matrix, welche darin dispergiert Fluoxetin, Anti-Reizmittel und einen Permeationsverstärker enthält. Eine Verstärkungsschicht 14 ist angrenzend an eine Oberfläche des Reservoirs 12 vorgesehen. Der Klebstoffüberzug 22 hält die Vorrichtung auf der Haut und kann mit den übrigen Elementen der Vorrichtung gemeinsam oder getrennt hergestellt werden. Bei bestimmten Formulierungen kann der Klebstoffüberzug 22 gegenüber dem zwischenliegenden Kontaktklebstoff 16 vorzuziehen sein, wie in 1 gezeigt ist. Die Verstärkungsschicht 14 ist vorzugsweise ein wenig größer als das Reservoir 12, und verhindert auf diese Weise, dass die Materialien in dem Reservoir 12 in nachteiliger Weise mit dem Klebstoff in dem Überzug 22 wechselwirken. Optional kann eine Rate-kontrollie rende Membran (nicht gezeigt in 2) auf der Haut-proximalen Seite des Reservoirs 12 vorgesehen sein. Eine abziehbare Abzugsschicht 24 ist auch bei der Vorrichtung 20 vorgesehen und wird just vor der Anwendung der Vorrichtung 20 auf die Haut entfernt.
In 3 umfasst die Vorrichtung 30 für die transdermale Verabreichung ein Fluoxetin-, Anti-Reizmittel- und Permeationsverstärkerreservoir ("Fluoxetinreservoir) 12, wie im Wesentlichen in Bezug auf 1 beschrieben ist. Das Permeationsverstärkerreservoir ("Verstärkerreservoir") 26 umfasst den darin dispergierten Permeationsverstärker und enthält Fluoxetin bei oder unterhalb der Sättigung, wenn es im Gleichgewicht mit dem Fluoxetinreservoir 12 ist. Das Verstärkerreservoir 26 ist vorzugsweise aus im Wesentlichen der gleichen Matrix gefertigt, die verwendet wird, um das Fluoxetinreservoir 12 zu formen. Eine Rate-kontrollierende Membran 28 zum Kontrollieren der Freisetzungsrate des Permeationsverstärkers aus dem Verstärkerreservoir 26 an das Fluoxetinreservoir 12 ist zwischen den beiden Reservoirs plaziert. Eine Rate-kontrollierende Membran (nicht gezeigt in 3) zum Kontrollieren der Freisetzungsrate des Verstärkers, Anti-Reizmittels und/oder Fluoxetin aus dem Fluoxetin-Reservoir 12 an die Haut kann gegebenenfalls auch verwendet werden, und würde zwischen der Klebstoffschicht 16 und dem Reservoir 12 vorhanden sein.
Die Rate-kontrollierende Membran kann aus permeablen, semipermeablen oder mikroporösen Materialien hergestellt sein, die im Stand der Technik zum Kontrollieren der Rate von Wirkstoffen in und aus Abgabevorrichtungen bekannt sind, wobei sie bezüglich des Permeationsverstärkers eine Permeabilität aufweisen, die geringer ist als jene des Arzneistoffreservoirs 12. Geeignete Materialien umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Polyethylen, Polyvinylacetat, Ethylen-n-Butyl-Acetat und Ethylen-Vinyl-Acetat-Copolymere.
Dem Permeationsverstärkerreservoir 26 der Vorrichtung 30 ist eine Verstärkung 14 überlagert. Auf der Haut-proximalen Seite des Reservoirs 12 befindet sich eine Klebstoffschicht 16 und eine abziehbare Schicht 24, welche vor dem Aufbringen der Vorrichtung 12 auf die Haut entfernt wird.
In den Ausführungsformen der 1, 2 und 3 hat der Träger oder das Matrixmaterial der Reservoirs eine ausreichende Viskosität, um seine Form ohne Sickern oder Fließen aufrechtzuerhalten. Wenn jedoch die Matrix oder der Träger ein fließfähi ges Material mit geringer Viskosität, wie eine Flüssigkeit oder ein Gel, ist, kann die Zusammensetzung in einem Beutel oder einer Tasche voll eingeschlossen sein, wie z. B. aus dem US-Patent Nr. 4,379,454 (oben genannt) bekannt ist, und wie in 4 gezeigt ist. Die in 4 gezeigte Vorrichtung 40 umfasst ein Verstärkungsglied 14, welches als eine Schutzabdeckung für die Vorrichtung dient, strukturelle Verstärkung bietet und die Komponenten in der Vorrichtung 40 im Wesentlichen davor bewahrt, aus der Vorrichtung zu entweichen. Die Vorrichtung 40 umfasst auch ein Reservoir 12, welches das Fluoxetin und ein Anti-Reizmittel und/oder einen Permeationsverstärker enthält, und trägt auf keiner dem Verstärkungsglied 14 entfernten Oberfläche eine Rate-kontrollierende Membran 28 zum Kontrollieren der Freisetzung von Fluoxetin, Anti-Reizmittel und/oder Permeationsverstärker aus der Vorrichtung 40. Die äußeren Ränder des Verstärkungsglieds 14 überdekken die Ränder des Reservoirs 12 und sind entlang des Umfangs mit den äußeren Rändern der Rate-kontrollierenden Membran 28 in einer fluiddichten Anordnung verbunden. Dieses abgedichtete Reservoir kann durch Druck, Verschmelzen, Anhaften, einen auf die Ränder aufgebrachten Klebstoff, oder andere aus dem Stand der Technik bekannte Methoden ausgeführt werden. Auf diese Weise ist das Reservoir 12 vollständig zwischen dem Verstärkungsglied 14 und der Rate-kontrollierenden Membran 28 enthalten. Auf der Haut-proximalen Seite der Rate-kontrollierenden Membran 28 befindet sich eine Klebstoffschicht 16 und eine abziehbare Schicht 24, die vor dem Aufbringen der Vorrichtung 40 auf die Haut entfernt wird.
In einer alternativen Ausführungsform der Vorrichtung 40 von 4 enthält das Reservoir 12 den Permeationsverstärker und das Anti-Reizmittel und enthält Fluoxetin bei oder unterhalb der Sättigung. Das Fluoxetin und eine zusätzliche Menge des Permeationsverstärkers und/oder Anti-Reizmittels liegen in der Klebstoffschicht 16 vor, welche als ein getrenntes Reservoir wirkt.
Fluoxetin kann an der menschlichen Haut oder Schleimhaut durch direktes Auftragen auf die Haut oder Schleimhaut in Form von beispielsweise einer Salbe, Gel, Creme oder Lotion verabreicht werden, wird jedoch vorzugsweise von einem Hautflecken oder einer anderen bekannten Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung, welche eine gesättigte oder ungesättigte Formulierung des Fluoxetins und ein Anti-Reizmittel und/oder einen Verstärker enthält, verabreicht. Die Formulierung kann Wasser- oder nicht Wasser-basiert sein. Die Formlierung sollte so ausgeführt sein, dass Fluoxetin und ein Anti-Reizmittel und/oder Verstärker bei den notwendigen Flüssen abgegeben werden kann. Wässrige Formulierungen umfassen typischerweise Wasser oder Wasser/Ethanol und ca. 1–5 Gew.-% eines Geliermittels, beispielsweise ein hydrophiles Polymer, wie Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose. Typische nicht-wässrige Gele bestehen aus Siliconfluid oder Mineralöl. Mineralöl-basierte Gele enthalten typischerweise auch 1–2 Gew.-% eines Geliermittels, wie colloidales Silicondioxid. Die Eignung eines bestimmten Gels hängt von der Kompatibilität seiner Bestandteile zu Fluoxetin, dem Anti-Reizmittel und dem Permeationsverstärker, wenn sie verwendet werden, und zu allen weiteren Komponenten in der Formulierung, ab.
Die Reservoirmatrix sollte zu dem Fluoxetin, dem Permeationsverstärker und jedem Träger hierfür kompatibel sein. Der Ausdruck "Matrix", wie hier verwendet, bezieht sich auf einen gut gemischten Verbund von Zutaten. Wenn eine Wasserbasierte Fomulierung verwendet wird, ist die Reservoirmatrix vozugsweise ein hydrophiles Polymer, z. B. ein Hydrogel.
Wenn eine nicht Wasser-basierte Formulierung verwendet wird, ist die Reservoirmatrix vorzugsweise ein hydrophobes Polymer. Geeignete Polymermatrizen sind aus dem Stand der Technik der transdermalen Arzneimittelverabreichung wohlbekannt und Beispiele sind in den oben genannten Patenten aufgeführt. Ein typisches geschichtetes System besteht im Wesentlichen aus einer Polymermembran und/oder Matrix, wie Ethylenvinyl-Acetat-(EVA-)Copolymere, wie jene, die im US-Patent Nr. 4,144,317 beschrieben sind, vorzugsweise mit einem Vinylacetat-(Va-)Gehalt im Bereich von ca. 9% bis zu ca. 60% und stärker bevorzugt ca. 9% bis ca. 40% Va. Polyisobutylen/Öl-Polymere, welche 4–25% hochmolekulargewichtiges Polyisobutylen und 20–81% niedrigmolekulargewichtiges Polyisobutylen enthalten, wobei der Rest ein Öl, wie ein Mineralöl oder Polybuten ist, können auch als Matrixmaterial verwendet werden.
Die Menge an Fluoxetin, die in der therapeutischen Vorrichtung vorliegt und erforderlich ist, um eine effektives therapeutisches Ergebnis zu erzielen, hängt von vielen Faktoren ab, wie die minimal notwendige Dosis von Fluoxetin für die bestimmte behandelte Indikation; die Löslichkeit und Permeabilität der Matrix, wobei das Vorliegen eines Anti-Reizmittels, Permeationsverstärkers, der Klebstoffschicht und der Rate-kontrollierenden Membran, wenn vorhanden, berücksichtigt wird; und der Zeitraum, für welchen die Vorrichtung an der Haut befestigt ist. Die minimale Menge an Fluoxetin wird durch das Erfordernis bestimmt, dass ausreichende Mengen von Fluoxetin in der Vorrichtung vorliegen müssen, um die gewünschte Frei setzungsrate über den gegebenen Zeitraum der Anwendung aufrechtzuerhalten. Die maximale Menge in Bezug auf die Sicherheit wird durch das Erfordernis bestimmt, dass die vorhandene Menge an Fluoxetin eine toxische Werte erreichende Freisetzungsrate nicht übersteigen kann.
Fluoxetin kann in der Matrix oder dem Träger mit einer Konzentration bei oder unterhalb der Sättigung vorliegen. Eine überschüssige Menge von Fluoxetin oberhalb der Sättigung kann in der Matrix oder dem Träger enthalten sein, wobei die Menge an Überschuss eine Funktion der gewünschten Menge des Abgabezeitraums des Systems ist. Fluoxetin kann mit einem Wert unterhalb der Sättigung vorhanden sein, ohne aus dem Umfang dieser Erfindung zu gelangen, solange es mit einer therapeutischen Rate und für einen Zeitraum, der ausreicht, eine therapeutisch wirksame Menge von Fluoxetin zu verabreichen, welche das gewünschte therapeutische Ergebnis liefert, an der Haut- oder Schleimhautstelle kontinuierlich verabreicht werden kann.
Der in der vorliegenden Erfindung nützliche Permeationsverstärker ist aus jenen Verbindungen gewählt, die zu Fluoxetin kompatibel sind, und die dem Arzneistoff eine verbesserte Hautpermeation vermitteln, wenn er zusammen mit dem Arnzeistoff auf die Haut eines Nutzers verabreicht wird. Zusätzlich darf der Permeationsverstärker nicht in nachteiliger Weise mit dem Klebstoff der zwischenliegenden Kontaktklebstoffschicht, wenn eine vorhanden ist, wechselwirken. Beispiele von Permeationsverstärkern sind in den oben genannten Patenten offenbart und können gewählt werden aus, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Fettsäuren, Monoglyceride von Fettsäuren, wie Glycerolmonolaurat, Glycerolmonooleat oder Glycerolmonolinoleat; Lactatester von Fettsäuren, wie Lauryllactat, Cetyllactat und Myristiyllactat; Acyllactylate, wie Caproyllactylsäure; Lauramiddiethanolamin (LDEA); Ester von Fettsäuren mit von ca. 10 bis ca. 20 Kohlenstoffatomen, einschließlich Laurylacetat, Alkyllaurate wie Methyllaurat; Dimethyllauramid; Isopropylmyristat; Polyethylenglykol-4-laurylether (Laureth-4); Polyethylenglykolmonolaurat; und niedere C_1-4-Alkohole, wie Isopropanol und Ethanol, alleine oder in Kombinationen von einem oder mehreren.
Ein bevorzugter Permeationsverstärker gemäß dieser Erfindung umfasst ein Monoglycerid einer Fettsäure, zusammen mit einem geeigneten Co-Lösungsmittel, einschließlich, jedoch nicht eingeschränkt auf, Fettsäureester, wie Lauryllactat, Laurylacetat und Methyllaurat. Es hat sich gezeigt, dass Methyllaurat besonders wünschenswert ist, da es mit einem hohen Reinheitsgrad erhältlich ist und somit einen reineren und besser definierten Permeationsverstärker und ein System, das besser charakterisiert ist, ergibt. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst der Permeationsverstärker Glycerolmonolaurat (GML) und Methyllaurat innerhalb des Bereichs von 1 bis 25 Gew.-% bzw. 1 bis 20 Gew.-%, bei einem Verhältnis von GML/Methyllaurat innerhalb des Bereichs von 0,5–5,0, vorzugsweise 1,0–3,5.
Die Permeations-verstärkende Mischung wird über die Matrix oder den Träger dispergiert, vorzugsweise bei einer Konzentration, die ausreicht, Permeations-verstärkende Mengen des Verstärkers in dem Reservoir während des beabsichtigten Verabreichungszeitraums zur Verfügung zu stellen. Wenn zudem eine zusätzliche, getrennte Permeationsverstärkermatrixschicht vorhanden ist, wie in den 3 und 4, liegt der Permeationsverstärker normalerweise in dem getrennten Reservoir in Sättigungsüberschuss vor.
Das Anti-Reizmittel ist über die Matrix oder den Träger dispergiert, vorzugsweise bei einer Konzentration, die ausreicht, das Anti-Reizmittel an die Haut in einer Menge abzugeben, die wirksam ist, eine Hautirritation während des beabsichtigten Verabreichungszeitraums zu vermindern. Das Anti-Reizmittel ist vorzugsweise in einem Sättigungsüberschuss vorhanden, um dafür zu sorgen, dass das Anti-Reizmittel mit dem Fluoxetin kontinuierlich verabreicht wird und ständig vorhanden ist, solange Fluoxetin in der Epidermis vorhanden ist. Geeignete Anti-Reizmittel umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Methylnicotinat, wie im US-Patent Nr. 5,461,407 offenbart ist, Corticosteroide und Puffermittel, einschließlich Ascorbinsäure und Essigsäure. Solche Anti-Reizmittel sind aus dem Stand der Technik bekannt, wie aus den oben genannten Patenten ersichtlich ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Anti-Reizmittel ein Corticosteroid und wird vorzugsweise bei einem Fluss innerhalb des Bereichs von 0,1–5,0 μm/cm²·Stunde verabreicht. Hydrocortison ist das bevorzugte Corticosteroid. Die Gesamtmenge an dem verabreichten Hydrocortison soll 5 mg/24 Stunden nicht übersteigen, um systemische Effekte möglichst zu vermeiden. Hydrocortisonester, wie Hydrocortisonacetat sind auch geeignet. Stärker potente Corticosteroide können einen Permeationsverstärker verzichtbar machen, wie Hydrocortison und Hydrocortisonacetat. Jedoch ist der Vorteil von Hydrocortison oder seiner Ester, wie Hydrocortisonacetat, dass es für den Gebrauch über den Ladentisch zugelas sen ist. Diese Erfindung erwägt die Verwendung eines Corticosteroids zusätzlich zu Hydrocortison und umfasst ohne Einschränkung zum Beispiel Beclomethason, Betamethason, Benzoid, Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Clobetasolpropionat, Clobetasolbutyrat, Desonid, Dexamethason, Fluocinonid, Prednisolon und Triamcinolon.
Wegen der breiten Variation in der Hautpermeabilität von Individuum zu Individuum und von Stelle zu Stelle auf dem gleichen Körper, kann es vorzuziehen sein, dass das Fluoxetin, das Anti-Reizmittel und/oder der Permeationsverstärker von einer Vorrichtung zur Rate-kontrollierten, transdermalen Verabreichung verabreicht werden. Ratenkontrolle kann entweder durch eine Rate-kontrollierende Membran, die im oben genannten US-Patent Nr. 3,797,494 beschrieben ist, oder durch einen Klebstoff, oder beides, sowie durch andere aus dem Stand der Technik bekannte Mittel erreicht werden.
Eine bestimmte Menge von Fluoxetin bindet reversibel an die Haut, und es ist dementsprechend bevorzugt, dass die Haut-kontaktierende Schicht der Vorrichtung diese Menge von Fluoxetin als eine Beladungdosis umfasst.
Die Fläche der Oberfläche der Vorrichtung dieser Erfindung kann von ca. 1–200 cm² variieren. Eine typische Vorrichtung hat jedoch eine Oberfläche innerhalb des Bereichs von ca. 5–60 cm², vorzugsweise ca. 20 cm².
Die Vorrichtungen dieser Erfindung können augeführt sein, Fluoxetin für einen ausgedehnten Zeitraum von mehreren Stunden bis zu 7 Tagen oder noch länger effektiv abzugeben. Sieben Tage ist allgemein die maximale Zeitgrenze zur Anwendung einer einzigen Vorrichtung, weil die nachteilige Beeinflussung der Okklusion einer Hautstelle mit der Zeit zunimmt und der normale Zyklus des Ablösens und Ersetzens der Hautzellen innerhalb von ca. 7 Tagen stattfindet.
Vorzugsweise umfasst eine Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Fluoxetin bei einer therapeutisch wirksamen Rate:

(a) ein Reservoir, welches umfasst:
(i) 1–50 Gew.-% Fluoxetinacetat oder -maleat,
(ii) 0,01 bis 10 Gew.-% Anti-Reizmittel,
(iii) 30 bis 90 Gew.-% eines Polymerträgers;
(b) eine Verstärkung hinter der Haut-distalen Oberfläche des Reservoirs; und
(c) Mittel zum Aufrechterhalten des Reservoirs in einer Fluoxetin-übertragenden Beziehung zu der Haut.

Stärker bevorzugt umfasst eine Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Fluoxetin bei einer therapeutisch wirksamen Rate:

(a) ein Reservoir, welches umfasst:
(i) 1–50 Gew.-% Fluoxetinacetat oder -maleat,
(ii) 0,01 bis 10 Gew.-% Anti-Reizmittel,
(iii) 1–50 Gew.-% eines Permeationsverstärkers,
(iv) 30 bis 90 Gew-% eines Polymerträgers;
(b) eine Verstärkung hinter der Haut-distalen Oberfläche des Reservoirs; und
(c) Mittel zum Aufrechterhalten des Reservoirs in einer Fluoxetin-übertragenden Beziehung zu der Haut.

Am stärksten bevorzugt umfasst eine Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Fluoxetin bei einer therapeutisch wirksamen Rate:

(a) ein Reservoir, welches umfasst:
(i) 10–50 Gew.-% Fluoxetinacetat oder -maleat,
(ii) 0,1 bis 10 Gew.-% Corticosteroid,
(iii) 10–50 Gew.-% eines Permeationsverstärkers,
(iv) 30 bis 90 Gew-% eines Polymerträgers;
(b) eine Verstärkung hinter der Haut-distalen Oberfläche des Reservoirs; und
(c) Mittel zum Aufrechterhalten des Reservoirs in einer Fluoxetin, Corticosteroid, und Permeationsverstärker-übertragenden Beziehung zu der Haut.

Die Verstärkung kann flexibel oder nicht-flexibel sein und kann ein luftdurchlässiges oder okklusives Material sein. Geeignete Materialien umfassen ohne Einschränkung Polyethylen, Polyurethan, Polyester, Ethylenvinylacetat, Acrylonitril, Cellophan, Celluloseacetat, Zellstoffe, Ethylcellulose, Ethylenvinylalkohol, plastifizierte Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymere, Polyethylenterephthalat, Nylons, Rayon, Polypropylen, Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, metallisierte Polyesterfilme, Polyvinylidenchlorid, Polycarbonat, Polystyren und Aluminiumfolie. Die Verstärkung kann ein mehrfach geschichteter Film sein.
Das Mittel zum Aufrechterhalten des Reservoirs in Arzneistoff- und Permeationsverstärker-übertragender Beziehung zu der Haut ist vorzugsweise ein druckemp findlicher Klebstoff, einschließlich, jedoch nicht eingeschränkt auf Polyisobutylenklebstoffe, Siliconklebstoffe und Acrylatklebstoffe, welche aus dem Stand der Technik bekannt sind, einschließlich Copolymere und Pfropfcopolymere hiervon. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist darauf gerichtet, dass im Klebstoff ein kleiner prozentualer Anteil, z. B. ca. 1 bis 5 Gew.-% von Fluoxetin enthalten ist, um eine geeignete anfängliche Freisetzungsrate zu gewährleisten.
Die vorgenannten Patente beschreiben eine große Bandbreite von Materialien, die zur Herstellung von verschiedenen Schichten oder Komponenten des tansdermalen Fluoxetin-Abgabesystems gemäß dieser Erfindung verwendet werden können.
Fluoxetin kann einem Patienten bei einer therapeutisch wirksamen Rate über einen Verabreichungszeitraum kontinuierlich verabreicht werden, um eine therapeutisch effektive Menge zu verabreichen und therapeutische Blut- oder Plasmawerte in einem Patienten zu erzielen und aufrechtzuerhalten.
Fluoxetin kann bei einer therapeutisch effektiven Rate zusammen mit einer irritationsvermindernden Menge eines Anti-Reizmittel transdermal co-verabreicht werden, um therapeutische Blut- oder Plasmawerte in einem Patienten zu erzielen und aufrechtzuerhalten, wobei die Schritte umfassen:

(a) Co-Verabreichen von Fluoxetin und/oder Norfluoxetin an eine Körperoberfläche oder Membran; und
(b) ein Anti-Reizmittel, wobei eine therapeutisch wirksame Menge von Fluoxetin bei einer therapeutisch wirksamen Rate während eines Verabreichungszeitaums abgegeben wird, um therapeutische Blut- oder Plasmawerte in einem Patienten zu erzielen und aufrechtzuerhalten. Das Fluoxetin und Anti-Reizmittel kann mittels der oben beschriebenen Vorrichtungen und Zusammensetzungen an die Körperoberfläche oder Membran verabreicht werden.

Fluoxetin kann zur Depressionsbehandlung verwendet werden, indem es mit einer therapeutischen Rate innerhalb eines Bereichs von ca. 250–3200 μg/Stunde, vorzugsweise mit ca. 400–1200 μg/Stunde, von einer vernünftig bemessenen Vorrichtung zur transdermalen Abgabe mit einer Oberfläche von weniger als ca. 60 cm² während des Behandlungszeitraums von gewöhnlich ca. 12 Stunden bis 5 Tage abgegeben wird.
Der Zeitraum der Fluoxetin-Präsenz und die Gesamtmenge an Fluoxetin in dem Plasma kann entsprechend den Lehren dieser Erfindung geändert werden, um verschiedene Behandlungsabläufe bereitzustellen. Somit können diese durch den Zeitraum, während dem exogenes Fluoxetin transdermal an ein Individuum oder Tier abgegeben wird, und die Rate, bei welcher es verabreicht wird, kontrolliert werden.
Während die Erfindung in allgemeiner Weise beschrieben worden ist, beschreiben die folgenden spezifischen Beispiele bevorzugte Ausführungsformen hiervon.
REFERENZBEISPIEL 1
Mehrere Testproben wurden hergestellt, um den Fluss von Fluoxetinbase durch menschliche Leichenepidermis aus Donorvehikeln, welche 10 Gew.-% Fluoxetinbase in einem Öl/Pertrolatum-Träger mit 0–10 Gew.-% Glycerolmonolaurat (GML) enthielten, zu messen, wie in Tabelle 1 gezeigt ist.
Tabelle 1 Nicht-wässrige Donorlösungen (Gew.-%)
Das Experiment wurde durchgeführt, indem Standard-Glasdiffusionszellen verwendet wurden, die aus einem Abgabekompartiment mit einer Kapazität von 7,5 ml und einem Aufnahmekompartiment mit einer Kapazität von 22 ml bestanden. Ein kreisförmiges Stück Epidermis wurde in jede Diffusionszelle (Permeationsfläche = 2,27 cm²) in einer horizontalen Position zwischen einem unteren gedeckelten Aufnahmkompartiment und einem oberen gedeckelten Abgabekompartiment gegeben. Das Aufnahmekompartiment wies sowohl ein Belüftungsrohr (ungedeckelt) als auch einen Probenanschluss (gedeckelt) auf. Die Stratum-Corneum-Seite der Epidermis lag dem Abgabekompartment gegenüber. Ein O-Ring wurde zwischen der Epidermis und dem Abgabekompartiment positioniert und eine Klammer hielt die Kompartimente zusammen. Die Aufnahmelösung, 22 ml einer 0,001 M Phosphorsäurelösung, pH 3,2, wurde in jedes Aufnahmekompartiment gegeben. Die Zellen wurden in einen Temperatur-kontrollierten Wasserbadschüttler bei 35°C gegeben und durften sich erwärmen, bevor die Abgabelösung hinzugefügt wurde.
Zu jedem Zeitintervall wurde die Aufnahmelösung von der Testzelle entfernt und durch ein gleiches Volumen einer frischen Aufnahmelösung, welche zuvor auf 35°C äquilibriert wurde, ersetzt. Die Aufnahmelösungen jedes Zeitintervalls wurden dann durch HPLC (Metachem Inertsil, ODS3, 15 cm × 2,0 mm ID, 5 μm, mobile Phase: 35% Acetonitril/64,25% Wasser, 0,50% Triethylamin, 0,25% H₃PO₄ (85%), 244 nm, 0,3 ml/Minute) auf Fluoxetin hin untersucht, um die Permeationsrate von Fluoxetin durch die Epidermis aus den Abgabelösungen zu berechnen. Aus der Arzneistoffkonzentration und dem Volumen der Aufnahmelösungen, der Fläche der Permeation und dem Zeitintervall, wurde der Fluss des Arzneistoffs durch die Epidermis wie folgt berechnet: (Arzneistoffkonzentration × Rezeptorvolumen)/(Fläche × Zeit) = Fluss (μg/cm²·Stunde).
5 zeigt graphisch die Ergebnisse. Wie in 5 ersichtlich ist, beträgt der mittlere Grundlinienhautfluss von Fluoxetinbase ohne einen Permeationsverstärker ungefähr 20 μg/cm²·Stunde über einen Zeitraum von 72 Stunden. Die Zugabe von GML bewirkte eine zwei- bis fünffache Zunahme des Fluoxetinflusses.
REFERENZBEISPIEL 2
Mehrere Testproben wurden hergestellt, um den Fluss von Fluoxetinbase durch menschliche Leichenepidermis aus Donorvehikeln, welche 10 Gew.-% Fluoxetinbase in einem Öl/Pertrolatum-Träger mit 0–10 Gew.-% Methyllaurat (ML) enthielten, zu messen, wie in Tabelle 2 gezeigt ist. Die transdermalen Flüsse wurden gewonnen, indem menschliche Epidermis bei 35°C in Standard-Diffusionszellen unter Verwendung des in Beispiel 1 dargelegten Verfahrens verwendet wurden. 6 zeigt graphisch die Ergebnisse. Wie aus 6 ersichtlich ist, hat Methyllaurat den Fluoxetinfluss nicht wesentlich erhöht.
Tabelle 2 Nicht-wässrige Donorlösungen (Gew.-%)
REFERENZBEISPIEL 3
Mehrere Testproben wurden hergestellt, um den Fluss von Fluoxetinbase durch menschliche Leichenepidermis aus Donorvehikeln, welche 10 Gew.-% Fluoxetinbase in einem Öl/Petrolatum-Träger mit 5 Gew.-% Methyllaurat (ML) und 0–10 Gew.-% GML enthielten, zu messen, wie in Tabelle 3 gezeigt ist. Transdermale Flüsse wurden gewonnen, indem menschliche Epidermis bei 35°C in Standard-Diffusionszellen unter Verwendung des in Beispiel 1 dargelegten Verfahrens verwendet wurden. Wie aus 7 ersichtlich ist, zeigt die Kombination aus Methyllaurat und GML einen synergistischen Effekt auf den Fluss von Fluoxetin, verglichen mit der Verstärkung des Flusses in Gegenwart von GML oder Methyllaurat allein.
Tabelle 3 Nicht-wässrige Donorlösungen (Gew.-%)
BEISPIEL 4
Fluoxetin-Irritation und Fluss wurden in haarlosen Guinea-Schweinen untersucht.
Formulierungen, welche 30% (Vol/Vol) Ethanol, 45% (Vol/Vol) Propylenglykol, Wasser und Fluoxetinbase und Acetat bei verschiedenen Konzentrationen (Gew.-%/Vol) enthielten, wie in Tabelle 4 gezeigt ist, wurden mit ³H-Fluoxetin bei einer Endkonzentration von 24 μCi/ml gemischt und mit 4% Methylcellulose geliert.
Hautstellen auf haarlosen Guinea-Schweinen wurden leicht gewaschen. 2 cm²-Systeme wurden mit 350 μL der Gelformulierung gefüllt. Ein radioaktives Gel und ein Placebo-Gel (kein Arzneistoff) wurden auf jedes Guinea-Schwein an gegenüberliegenden Seiten des Tieres (n = 3 pro Gruppe) aufgebracht und ein Klebstoffüberzug wurde über jedem System planiert. Die Guinea-Schweine wurden mit Vetwrap^TM eingewickelt und in die metabolischen Käfige zurückgebracht. Die Systeme wurden nach 24 Stunden entfernt und die Stellen wurden gründlich gewaschen und markiert. Fotos und Hautbewertungen erfolgten 2, 24 und 48 Stunden nach Entfernen und wurden gemäß dem Verfahren von Draize et al. bewertet. Urin wurde täglich 7 Tage lang gesammelt und durch einen Szintillationszähler auf den radioaktiven Gehalt hin analysiert. Der Fluoxetinfluss wurde aus den Urinausscheidungsdaten berechnet und wurde durch die einer intrakardialen Verabreichung von Fluoxetin folgende prozentuale Urinausscheidung korrigiert. Die Ergebnisse, die als ein Mittelwert für jede getestete Formulierung dargestellt sind, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4 PII. v. Fluss für verschiedene Fluoxetinbase-/Acetat-Formulierungen
BEISPIEL 5
Die Arzneistoff-/Permeationsverstärker-Reservoirs wurden hergestellt, indem Ethylen-Vinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40% ("EVA 40", USI Chemicals, Illinois) mit Fluoxetinacetat, Hydrocortisonbase (HC), GML und einem Co-Lösungsmittel mit Lauryllactat (LL), Dodecylacetat (DA) oder Methyllaurat (ML) in einem "Brabender"-Typ-Mixer gemischt wurden, wie in Tabelle 5 dargestellt ist. Nach dem Mischen wurde die Mischung in einem 6 Mil. dicken Film kalandriert. Der Film wurde dann auf eine eine Seite einer 1 Mil. nicht-siliconisierte Polyethylenverstärkung geschichtet. Die Zusammensetzung der Arzneisstoffreservoirs ist in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5 Arzneistoff-/Permeationsverstärker-Reservoirzusammensetzung (Gew.-%)
Kreisförmige Stücke von menschlicher Epidermis wurden mit nach oben gerichtetem Stratum Corneum plaziert. Die Abzugsschicht des Laminats wurde entfernt und die Fluoxetin-abgebende Seite des Systems wurde über der Stratum Corneum-Seite der Epidermis zentriert, welche just vor der Verwendung trockengetupft wurde. Die Ränder der Epidermis wurden dann um das System herumgefaltet, so dass kein Systemrand der Rezeptorlösung ausgesetzt war. Diese Anordnung wurde dann auf einen Teflon^®-Halter einer Freigaberatestange unter Verwendung eines Nylonnetzes und einer Metallkette montiert. Ein bekanntes Volumen der Rezeptorlösung (0,001 M H₃PO₄) wurde dann in ein Testrohr gegeben und bei 35°C äquilibriert. Das Testrohr wurde in ein Wasserbad gegeben und auf 35°C gehalten. Die Teflonstange mit System und befestigter Epidermis wurde dann innerhalb des Testrohrs durch Befestigen der Stange an einem Motor, welcher ein konstantes vertikales Mischen bewirkte, hin- und herbewegt.
Zu gegebenen Zeitintervallen wurde die gesamte Rezeptorlösung von den Teströhrchen entfernt und durch ein gleiches Volumen von frischen Rezeptorlösungen, die zuvor auf 35°C äquilibriert wurden, ersetzt. Die Rezeptorlösungen wurden in gedeckelten Fläschchen bei 4°C gelagert, bis sie durch HPLC auf ihren Fluoxetin-Gehalt hin untersucht wurden. Aus der Arzneistoffkonzentration und dem Volumen der Rezeptorlösungen, der Permeationsfläche und dem Zeitintervall wurde der Arzneistofffluss durch die Epidermis wie folgt berechnet: (Arzneistoffkonzentration × Rezeptorvolumen)/Fläche × Zeit) = Fluss (μg/cm² Stunde). Der in vitro-Fluss von Fluoxetinacetat durch die Epidermis bei 35°C ist in 8 gezeigt. Der in vitro-Fluss von Hydrocortison durch die Epidermis bei 35°C ist in 9 gezeigt.
BEISPIEL 6
Arzneistoffreservoirs, welche Fluoxetinacetat, Fluoxetinhydrochlorid oder Fluoxetinmaleat enthielten, wurden entsprechend den in Beispiel 5 dargelegten Verfahren hergestellt. Eine Klebstoffschicht wurde auf einige der Arzneistoffreservoirlaminate geschichtet. Die Laminatformulierungen sind in Tabelle 6 dargestellt. Der verwendete Acrylatklebstoff war eine 2 Mil. Schicht von Acrylat #73-9259 (National Starch, Bridgewater, NJ). Der PIB war eine Mischung von 90 Gew.-% niedrigmolekulargewichtigem PIB (MW 35.000) und 10 Gew.-% hochmolekulargewichtigem PIB (MW 1.200.000) mit einer Dicke von 1 Mil.
Tabelle 6 Arzneistoff-/Permeationsverstärker-Reservoirzusammensetzung (Gew.-%)
Die Hautflüsse wurden gewonnen, indem das in Beispiel gezeigte Verfahren verwendet wurde.
Mittlere Hautflüsse (Mittelwert von 2 Häuten) über einen Zeitraum von 72 Stunden sind in Tabelle 7 angegeben. Zudem wurde die Hautirritation in einer dreitägigen Tragestudie, die an haarlosen Guinea-Schweinen durchgeführt wurde, gemessen. Irritation wurde 1/2 Stunde, 24 Stunden und 48 Stunden nach Entfernen des Systems begutachtet. Die Werte für den primären Irritationsindex (PII) wurden unter Verwendung der Methode von Draize et al. bestimmt und sind in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7 Mittlerer Hautfluss und primäre Irritationsindexwerte
REFERENZBEISPIEL 7
Eine pharmacokinetische Studie wurde an Spürhunden (n = 6) durchgeführt, um Fluoxetin- und Norfluoxetin-Plasmawerte zu beobachten. 60 cm²-Systeme, welche die als Probe 1 von Beispiel 6 bezeichnete Formulierung enthielten, wurden entsprechend dem in Beispiel 5 dargelegten Verfahren hergestellt. Ein Flecken wurde für einen Zeitraum von 72 Stunden jedem der sechs Spürhunde an einer Stelle, welche vor dem Aufbringen des Systems gereinigt und rasiert wurde, aufgebracht. Blutproben wurden vor der Dosierung, 4, 8, 12, 16, 24, 30, 38, 48, 54, 62 und 72 Stunden nach dem Aufbringen des Systems und 6, 12, 24, 36, 48, 72 und 96 Stunden nach dem Entfernen des Systems entnommen. Die heparinisierten Plasmaproben wurden eingefroren und an Simbec Research Limited, So. Wales, UK zur Fluoxetin- und Norfluoxetin-Messung mittels Gaschromatographie-Elektroneneinfangdetektion (GC-ECD) geschickt. Die Ergebnisse sind in 10 angegeben, welche zeigen, dass Norfluoxetin-Werte nach einer dreitägigen Anwendung noch 96 Stunden nach dem Entfernen des Systems vorhanden sind.

Claims

Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Fluoxetin (10) mit einer therapeutisch wirksamen Rate, welche umfasst: (a) ein Reservoir (12), welches eine Zusammensetzung mit einer Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Fluoxetin enthält; (b) eine Verstärkung (14) hinter der körperkontaktierenden-distalen Oberfläche des Reservoirs, und (c) Mittel (16), um das Reservoir in einer Fluoxetin übertragenden Beziehung zu einer Körperoberfläche oder Membran zu halten, wobei das Salz Fluoxetinacetat oder Fluoxetinmaleat ist.
Vorrichtung (3) nach Anspruch 1, bei welcher das Wirkstoffreservoir umfasst: (a) ein erstes Reservoir (12), welches eine Menge des pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Fluoxetin umfasst; (b) ein zweites Reservoir (26), welches einen Überschuss an Fluoxetinsalz bei oder unterhalb einer Sättigung, wenn es in Gleichgewicht mit dem ersten Reservoir ist, umfasst; welche Vorrichtung ferner umfasst (c) eine ratenkontrollierende Membran (28) zwischen dem ersten Reservoir und dem zweiten Reservoir; wobei die Verstärkung (14) hinter der körperkontaktierenden-distalen Oberfläche des zweiten Reservoirs ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, welche eine Oberfläche aufweist, die eine Fläche der Fluoxetinzufuhr von weniger als ca. 60 cm² definiert.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welcher die Zusammensetzung eine permationsverstärkende Menge eines Permeationsverstärkers umfasst.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welcher die Zusammensetzung ferner ein Anti-Reizmittel umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 5, bei welcher das Anti-Reizmittel ein Corticosteroid in einer wirksamen Menge umfasst, um das Corticosteroid zum Vermindern von Heitreizungen in Überschuss mit einer Rate von 0,1 μg/cm² × Stunde während des Verabreichungszeitraums zu co-verabreichen, wobei die Gesamtmenge des abgegebenen Corticosteroids weniger als 5 mg/24 Stunden beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 6, bei welchem das Cotricosteroid Hydrocortison ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, bei welcher der Permeationsverstärker ein Monoglycerid oder eine Mischung von Monoglyceriden einer Fettsäure umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 8, welche ferner ein Co-Lösungsmittel umfasst, das aus Fettsäureestern, Lactatestern und Alkyllauraten gewählt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, bei welcher das Monoglycerid Glycerylmonolaurat ist und das Co-Lösungsmittel aus Dodecylacetat, Lauryllactat und Methyllaurat gewählt ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welcher die Zusammensetzung umfasst: (a) 10 bis 50 Gew.-% des pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Fluoxetin; (b) 0,01 bis 10 Gew.-% eines Anti-Reizmittels; (c) 10 bis 50 Gew.-% eines Permationsverstärkers; und (d) 20 bis 80 Gew.-% eines Polymerträgers.
Vorrichtung nach Anspruch 11, welche 15 bis 40 Gew.-% Fluoxetinacetat, 0,1 bis 10 Gew.-% Hydrocortison und 10 bis 40 Gew.-% eines Permeationsverstärkers mit Glycerolmonolaurat und Methyllaurat umfasst.
Verwendung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Fluoxetin in einer Zusammensetzung für die transdermale Verabreichung zur Verminderung von Hautreizungen der Zusammensetzung, verglichen mit der Fluoxetinbase, wobei das Salz Fluoxetinacetat oder Fluoxetinmaleat ist.