DE3205258A1

DE3205258A1 - Dosierungseinheit zur gleichzeitigen verabreichung von wirkstoffen und die perkutane absorption verstaerkenden mitteln

Info

Publication number: DE3205258A1
Application number: DE19823205258
Authority: DE
Inventors: Patricia S. 94301 Palo Alto Calif. Campbell; S. Kumar 02193 Weston Mass. Chandrasekaran
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1981-02-17
Filing date: 1982-02-15
Publication date: 1982-09-16
Also published as: SE452407B; GB2093694A; IE52930B1; GB2093694B; MY8700746A; CA1166961A; MX166954B; IE820296L; IT1218310B; IT8267175A0; AU4502085A; SE8200892L; SG68387G; CY1400A; DE3205258C2; AU547007B2; AU565178B2; FR2499859B1; AU7954582A; MX161285A

Description

Dosierungseinheit zur gleichzeitigen Verabreichung von Wirkstoffen und die perkutane Absorption verstärkenden Mitteln

Die Erfindung betrifft eine Dosierungseänheit bzw. -fixem zur perkutanen Verabreichung von Wirkstoffen bzw. Arzneimitteln. Diese Form ist besonders geeignet um Östradiol über die Haut zu verabreichen.,

Die Möglichkeit einen bestimmten Wirkstoff kontinuierlich perkutan zu verabreichen, hängt ab von der Konzentration des Wirkstoffs im Blut, die erforderlich ist^ um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu erzielen, davon wie durchlässig die Haut für den Wirkstoff ist sowie von der Fläche der Haut, die für die Verabreichung zur Verfügung steht. Die zur Verfügung stehende Hautoberfläche liegt, obwohl sie theoretisch nicht begrenzt ist, aus Gründen der Annehmlichkeit für den Patienten

2 typischerweise bei mehr als etwa 5 cm und weniger als etwa 100 cm . Wenn der zur Verfügung stehende

/2

1Α-55 607 ■■_;*._

Hautbereich auf diesen Bereich begrenzt wird, besteht das Problem darin, ob ausreichend Arzneimittel durch diesen Bereich hindurchgeht,um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu erzielen. Wenn das der Fall ist, ist es einfacheren.Wirkstoff perkutan zu verabreichen« Wenn Jedoch die Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff so. hoch oder so niedrig ist, daß zuviel oder zu wenig Wirkstoff durch den Hautbereich hindurchgeht, muß entweder die Verabreichungsgeschwindigkeit des ¥irkstoffs gesteuert werden oder die Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff muß erhöht werden^um eine perkutane Verabreichung möglich zu machen. Die Erfindung bezieht sich auf den Fall, daß die Durchlässigkeit der Haut für das Arzneimittel erhöht werden muß.

Es gibt zahlreiche Veröffentlichungen, die sich auf Verbindungen beziehen, die die perkutane Absorption von Wirkstoffen erhöhen. Typischerweise wird eine bestimmte Menge des Mittels zur Erhöhung der Absorption zusammen mit einer bestimmten Menge Wirkstoff in einer Zubereitung auf die Haut aufgebracht, wobei es nicht möglich ist, die Geschwindigkeit zu steuern mit der das Beschleunigungsmittel * und der Wirkstoff an die Haut abgegeben werden. In diesem Falle sind mehr Wirkstoff und mehr Beschleunigungsmittel auf der Oberfläche der Haut vorhanden als durch die Haut absorbiert werden können. Daher gehen Wirkstoff und Beschleunigungsmittel mit maximaler Geschwindigkeit die meist größer ist als es erforderlich ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, durch die Haut hindurch.

bzw. Verstärkungsmittel

/3

1A-55 607 - $ -

In der US-PS 4 031 894 ist die vorherige oder gleichzeitige Verabreichung von Mitteln zur Verstärkung der perkutanen Absorption im Zusammenhang mit der gesteuerten perkutanen Verabreichung von Scopolamin angegeben. Das Verstärkungsmittel wird angewandt um das Stratum corneum als Geschwindigkeits-bestimmende Grenzschicht für die Scopolamin-Absorption auszuschalten. Um das zu erreichen, muß das Verstärkungsmittel die Hautdurchlässigkeit so stark erhöhen, daß Scopolamin schneller durch die Haut hindurchgehen kann als es durch das in dieser Druckschrift beschriebene System auf die Haut aufgebracht wird Auf diese Weise soll die Verabreichungsgeschwindigkeit von Scopolamin eher durch das System als durch die Haut gesteuert werden. Entsprechend kann die Verabreichungsgeschwindigkeit für das Verstärkungsmittel (wenn es zusammen mit Scopolamin verabreicht wird) entweder durch das System oder durch die Haut gesteuert werden. In jedem Falle liegt sie jedoch in einer solchen Größenordnung, daß die Verabreichungsgeschwindigkeit von Scopolamin durch das System gesteuert wird.

In der US-PS 3 797 494 sind Verbände bzw. Binden zur perkutanen Verabreichung von Wirkstoffen beschrieben, bei denen der Wirkstoff mit einem Transportmittel vermischt sein kann_t das die Penetration des Wirkstoffs durch die Haut verstärkt. Die Hauptbestandteile dieser Verbände sind eine Unterlage, eine Vorratsschicht für den Wirkstoff, eine mikroporöse Membran und eine Kontaktklebemittelschicht. Die Druckschrift gibt an, daß die Verabreichungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff gesteuert wird durch die Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff aus der Vorratsschicht durch die

/4

1.A-55 607 -V-

mikroporöse Membran diffundiert. Diese Verbände wirken daher auf die gleiche Weise wie die in der US-PS 4 031 894 beschriebenen. Die Verabreichungsgeschwindigkeit wird eher durch den Verband gesteuert, als durch die Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff -von der Haut adsorbiert wird.

Die US-PS 3 053 255 beschreibt eine Einheit aus mehreren Schichten zur perkutanen Verabreichung von Wirkstoffen, die aus den folgenden Schichten besteht, beginnend mit der der Haut zugewandten Schicht: Einer faserigen Trägerschicht, in der der Wirkstoff adsorbiert ist, einer undurchlässigen Trennschicht, einer Vorratsschicht, in der ein flüssiges Transportmittel, das ein Lösungsmittel für den Wirkstoff darstellt, absorbiert ist und einer undurchlässigen Deckschicht. Ein oder mehrere Dochte erstrecken sich zwischen der Vorratsschicht und der Trägerschicht und dienen als Leitungen für das Transportmittel aus der zuerst genannten in die zuletzt genannte Schichte Bei der Anwendung fließt das Transportmittel von der Vorratsschicht über die Dochte in die Trägerschicht. Das Transportmittel löst den in der Trägerschicht adsorbierten Wirkstoff beim Durchgang und wird dann zusammen mit dem gelösten Wirkstoff von der Haut adsorbiert. Der Querschnitt der Dochte "muß so sein, daß zumindest so viel des Trägers (einschließlich dem darin gelösten Wirkstoff) hindurchfließen kann, wie an Wirkstoff/ Träger von der Haut adsorbiert wird". Das bedeutet, daß die Mengen an Wirkstoff und Transportmittel die für die Haut zur Verfügung stehen gleich oder größer sind als die Mengen, die die Haut adsorbieren kann.

/5

1A-55 607 - B -

Die Erfindung betrifft eine Dosierungseinheit und ein Verfahren zur gleichzeitigen Verabreichung eines Wirkstoffs und eines die perkutane Absorption verstärkenden Mittels auf einen vorbestimmten Bereich der Haut. Der Wirkstoff wird an die Haut mit einer Geschwindigkeit verabreicht, die zumindest so groß ist wie die Geschwindigkeit mit der die Haut den Wirkstoff absorbieren kann, während das Mittel zur Verstärkung der perkutanen Absorption mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit verabreicht wird, die die Durchlässigkeit des behandelten Hautbereiches für den Wirkstoff so stark erhöht, daß ausreichend Wirkstoff absorbiert wird, um einen therapeutisch wirksamen Gehalt an Wirkstoff im Blutstrom zu erzielen. Folglich wird die Geschwindigkeit der Wirkstoffverabreichung gesteuert durch die Geschwindigkeit mit der die Haut den Wirkstoff absorbiert, während die Geschwindigkeit des Verstärkungsmittels für die perkutane Absorption gesteuert wird durch die Geschwindigkeit mit der dieses Verstärkungsmittel aus der Dosierungsform an die Hautoberfläche abgegeben wird. Die Geschwindigkeit der Wirkstoffverabreichung wird daher indirekt gesteuert durch die gesteuerte gleichzeitige Freigabe des Verstärkungsmittels, da dieses die Geschwindigkeit beeinflußt, mit der die Haut den Wirkstoff absorbiert.

Im einzelnen umfaßt die Dosierungsform einen Körper der

(a) eine Grundfläche besitzt

(i) mit einer Fläche, die zumindest etwa dem zu behandelnden Hautbereich entspricht, (ii) die geeignet ist^mit dem Hautbereich

/6

1A-55 607 - <6 -

über die Zeit der Behandlung in Berührung zu stehen und

(iii) über die das Arzneimittel und das Verstärkungsmittel für die Haut zur Verfügung gestellt werden können, um von ihr absorbiert zu werden;

(b) umfassend einen Vorrat des Wirkstoffes, der mit der Grundfläche in Berührung steht und Wirkstoff an die Grundfläche während der Behandlungsdauer liefert, so daß während eines wesentlichen Zeitraums die Menge an Wirkstoff, die an die Grundfläche geliefert wird, größer ist als diejenige, die der Hautbereich absorbieren kann;

(c) enthaltend einen Vorrat an Verstärkungsmittel für die perkutane Absorption, der mit der Grundfläche in Verbindung steht, so daß das Ver-Stärkungsmittel zu der Grundfläche über den Zeitraum der Behandlung geliefert wird und

(d) umfassend Mittel mit deren Hilfe die Geschwindigkeit über einen wesentlichen Zeitraum konstant gehalten wird mit der das Verstärkungsmittel an die Grundfläche geliefert wird, wobei die Geschwindigkeit ·

(i) unter der maximalen Geschwindigkeit liegt, mit der die Haut absorbieren kann und (ii) ausreichend groß ist um die Durchlässigkeit des Hautbereichs für den Wirkstoff zu erhöhen, so daß der Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit absorbiert wird, die einen therapeutisch wirksamen Gehalt an Wirkstoff in dem Blut des Patienten ergibt.

1A-55 607 - \y _

Entsprechend besteht das Verfahren darin, daß man

(a) den Wirkstoff kontinuierlich über die Zeit der Behandlung an den Hautbereich verabreicht, so daß über einen wesentlichen Zeitraum die Menge an verabreichtem Wirkstoff größer ist als diejenige, die der Hautbereich absorbieren kann und

(b) gleichzeitig und kontinuierlich ein Mittel zur Verstärkung der perkutanen Absorption an den Hautbereich verabreicht mit einer Geschwindigkeit die im wesentlichen über einen wesentlichen Zeitraum konstant ist und die

(i) unter der maximalen Geschwindigkeit liegt, mit der der Hautbereich absorbieren kann und

(ii) ausreichend hoch 1St₁Um die Durchlässigkeit des Hautbereichs für den Wirkstoff zu erhöhen, so daß der Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit absorbiert wird, die einen therapeutisch wirksamen Gehalt an Wirkstoff in dem Blut des Patienten ergibt.

Der Ausdruck "wesentlicher Zeitraum" bedeutet zumindest ungefähr 60 %, vorzugsweise mindestens etwa 90 % des Zeitraums (der Behandlung). Entsprechend bedeutet der Ausdruck "im wesentlichen konstant" eine Variation von weniger als ungefähr + 20 %, vorzugsweise weniger als ungefähr + 10 % über einen wesentlichen Zeitraum.

Die oben beschriebene Dosierungsform und das Verfahren sind besonders geeignet zur gleichzeitigen perkutanen Verabreichung von Östradiol und Ethanol

/8

1A-55 607 - jg -

zur Behandlung von Krankheitszuständen, die verbunden sind mit einem natürlichen östradiolmangel wie Osteoporose und Kopfschmerzen, Übelkeit,
Depressionen, Hitzewallungen u. a. Störungen, die häufig während der Menopause auftreten.

Bei den beiliegenden Zeichnungen 1st

Fig. 1 ein vergrößerter schematischer Schnitt durch eine erste Ausführungsform einer

erfindungsgemäßen Dosierungsform,

Figo 2 ein vergrößerter schematischer Schnitt durch eine zweite Ausführungsform ,

Fig. 3 ein vergrößerter schematischer Schnitt durch eine dritte Ausführungsform,

Fig. 4 ein vergrößerter schematischer Schnitt durch eine vierte Ausführungsform,

Figo 5 eine Kurve, die die Beziehung zwischen dem Fluß des Wirkstoffs durch die Haut und dem Fluß des Verstärkungsmittels durch die Haut zeigt und die typisch

ist für viele Kombinationen aus Wirkstoff und Verstärkungsmittel,

Fig. 6 eine Kurve, die den Fluß von Östradiol gegen die Zeit für die Dosierungsform

des Beispiels 1 sowie für ein geliertes Östradiol-Ethanol-Gemisch zeigt,

Al

1A-55 607 -β -

Fig. 7 eine Kurve, die den Fluß von Ethanol gegen die Zeit für die Dosierungsform nach Beispiel 1 und für ein geliertes Östradiol-Ethahol-Gemisch zeigt,

Fig. 8 eine Kurve, die die Plasma-Konzentration an Östradiol zeigt, die erhalten wird durch Verabreichung von östradiol mit Hilfe einer erfindungsgemäßen Dosierungsform und einer handelsüblichen Salbe und

Fig. 9 eine Kurve, die den Fluß (bzw. Durchgang) von Östradiol gegen den Fluß von Ethanol für die Dosierungsform des Beispiels 2 zeigt.

Fig. 1 zeigt ein selbstklebendes Hautpflaster.11, das dafür vorgesehen ist,auf unverletzte Haut aufgebracht zu werden. Das Pflaster 11 ist ein Laminat, das aus vier Schichten besteht: einer oberen Rückseite 13, einer Vorrats- bzw. Reservoirschicht für den Wirkstoff und das Verstärkungsmittel, einer Diffusionsmembranschicht 15 und einer Kontaktklebeschicht 16. Die Rückseite 13 bildet die Oberseite des Pflasters« Sie besteht aus einem Material oder einer Kombination von Materialien, die im wesentlichen für die Bestandteile des Reservoirs 14 undurchlässig sind. Sie dient als Schutzschicht für das Pflaster, verhindert, daß die Bestandteile aus der Reservoir-Schicht 14 (nach oben) aus dem Pflaster austreten und dient als Stützschicht. Beispiele für Materialien, die zur Herstellung der Schicht 13 angewandt werden können sind HD- und LD-PoIyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid und Polyethylenterephthalat., Bei Ausführungsformen

/10

■1Α-55 607

der erfindungsgemäßen Dosierungsform, bei denen die Vorratsschicht bzw. Reservoir-Schicht flüssig ist, ragt der äußere Rand der Rückseite über den Rand der Reservoir-Schicht hinaus und wird durch Verkleben oder Verschmelzen mit der Diffusionsmembranschicht dicht verbunden. Bei derartigen Strukturen ist die Vorratsschicht vollständig zwischen der Rückseite und der Membran eingesdi lossen und liegt nicht frei. Die Rückseite bzw. Unterlage und die Diffusionsmembran sind bei derartigen Ausführungsformen entweder selbst miteinander dicht verbindbar (sealable) oder enthalten zusätzlich Mittel um eine solche dichte Verbindung zu ermöglichen, wie eine zusätzliche Schicht oder ein Klebemittel.

Die Vorratsschicht 14 befindet sich unmittelbar unterhalb der Rückseite 13 und enthält sowohl einen Vorrat an dem die perkutane Absorption verstärkenden Mittel als auch an dem Wirkstoff.

Die Menge an Wirkstoff in dem Reservoir hängt ab von der Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff aus dem Verband bzw. Pflaster durch die Haut absorbiert wird und der beabsichtigten Dauer der Behandlung. Entsprechend hängt die Menge an Verstärkungsmittel in dem Reservoir ab von der Geschwindigkeit mit der dieses aus dem Verband bzw. Pflaster an die Haut verabreicht wird, um die gewünschte Verstärkung der Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff während der Behandlungszeit zu erreichen. Die Vorrats— oder Reservoir-Schicht 14 kann Verdünnungsmittel,Stabilisatoren, Träger, Gelierungsmittel u. ä. neben dem Wirkstoff und dem Verstärkungsmittel enthalten.

Bei einer Ausführungsform, bei der Östradiol und Ethanol zusammen verabreicht werden, sind

■ /11

1Α-55 607 -

die Hauptbestandteile der Schicht 14 östradiol und Ethanol. Das östradiol ist entweder vollständig gelöst oder gelöst und ungelöst in feinteiliger Form gleichmäßig verteilt in einer kontinuierlichen Ethanolphase vorhanden. Die kontinuierliche Phase enthält Östradiol während der gesamten Lebensdauer der Dosierungsform und .die minimale Menge an Östradiol in der Schicht hängt ab von dessen Löslichkeit in der kontinuierlichen Phase und der beabsichtigten Lebensdauer bzw. Anwendungszeit des Verbandes bzw. Pflasters» Typischerweise sind in der Vorratsschicht ungefähr 0,2 bis 12 mg Östradiol enthaltene Ähnlich ist die minimale Menge an Ethanol in der Schicht 14 so, daß sie ausreicht, um einen im wesentlichen konstanten Durchgang von ungefähr 100 bis 800 /Ug/cm .h, vorzugsweise von 100 bis 400 /Ug/cm .h Ethanol auf den zu behandelnden Hautbereich, während im wesentlichen der vorgesehenen Anwendungszeit des Verbandes zu ergebene Die kontinuierliche Ethanolphase kann auch einea oder mehrere zusätzliche Träger wie Wasser zusammen mit Ethanol enthalten, um die Löslichkeit des östradiols in der kontinuierliehen Phase zu verändern. Durch Verringerung der Löslichkeit an Östradiol in der Schicht kann die Menge an Östradiol in der Schicht wesentlich verringert werden. Wenn z. B. Wasser als zweiter Träger in einer Menge von 40 Gew.-^ verwendet wird, kann die Menge an Östradiol um nahezu zwei Größenordnungen verringert werden. Vorzugsweise liegt die kontinuierliche Phase in Form eines Gels vor, das 50 bis 75 Gew.-96 Wasser enthält, so daß es leicht bei der Herstellung des Pflasters bzw. Verbandes gehandhabt werden kann. Bekannte Gelierungsmittel

/12

4S

1A-55 607 - 'ye -

wie Carboxypolymethylen, Ethylenmaleinsäureanhydrid, Hydroxyethylcellulose, Polyacrylamid, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Poly(methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid) können in der kontinuierlichen Phase enthalten sein, um ein Gel zu bilden. Die Viskosität dieser Gele ist so, daß die Östradiol-Ethanol-Schicht vollständig zwischen der Rückseitenschicht und der Diffusionsmembran in der oben beschriebenen Weise enthalten ist.

Die Diffusionsmembranschicht 15, die nächste Schicht des Laminats,kann aus einer dichten oder mikroporösen Polymerfolie bestehen, die die erforderliche Durchlässigkeit für den Wirkstoff und des Verstärkungsmittels besitzt. Diese Schicht stellt den Teil des Pflasters 11 dar, der die Geschwindigkeit bestimm^ mit der das Verstärkungsmittel an die Haut verabreicht wird.

Sie bestimmt jedoch nicht die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff verabreicht wird. In anderen Worten: sie stellt im wesentlichen eine Barriere für das Verstärkungsmittel dar, aber im wesentlichen keine Barriere für den Wirkstoff. Die jeweiligen Durchgangsmengen bzw. Geschwindigkeiten (fluxes) des Wirkstoffs und Verstärkungsmittels durch die Schicht 15 hängen ab von der Dicke der Schicht und ihren Diffusionskoeffizienten in Beziehung auf den Wirkstoff und das Ver-Stärkungsmittel. Die Diffusionskoeffizienten können nach Standardverfahren bestimmt werden. !Entsprechend können Folien, die die erforderlichen Durchgangsgeschwindigkeiten für Wirkstoff und Verstärkungsmittel besitzen, aufgrund ihrer

/13

1Α-55 607

Diffusionskoeffizienten und Dicke ausgewählt werden. Vorzugsweise ist die Membranschicht 15 für andere Komponenten der Vorratsschicht undurchlässig. Beispiele für Polymerfolien, die zur Herstellung der Schicht 15 angewandt werden können sind in den US-PSen 3 797 494 und 4 031 894 angegeben.

Die Kontaktklebemittelschicht 16 befindet sich unmittelbar unter der Diffusionsmembranschicht 15· Sie stellt das Mittel dar, mit dessen Hilfe der Verband bzw. das Pflaster 11 auf dem zu behandelnden Hautbereich befestigt wird. Ihre Zusammensetzung und Dicke werden so gewählt, daß sie im wesentlichen keine Barriere für den Durchgang des Wirkstoffs und Verstärkungsmittels darstellt. In anderen Worten: sie sollte wesentlich durchlässiger sein für das Verstärkungsmittel als die Schicht 15 und zumindest ebenso durchlässig für den Wirkstoff wie die Schicht 15.

Während des Zeitraums zwischen der Herstellung und der Anwendung des Pflasters 11 kann die Schicht 16 Verstärkungsmittel und Wirkstoff in Mengen absorbieren, die von der Zusammensetzung und Dicke der Schicht 16 und der Zeitdauer abhängen. Wenn diese Zeitspanne verhältnismäßig lang ist, absorbiert die Schicht das Verstärkungsmittel und den Wirkstoff bis sie gesättigt ist„ Die Abgabe dieses absorbierten Verstärkungsmittels aus der Schicht 16, wenn das Pflaster auf die Haut aufgebracht worden ist, kann dazu führen, daß die Abgabe von Verstärkungsmittel aus dem Pflaster für kurze Zeit über den gewünschten Gleichgewichtszustand hinausgeht. Dieser Zustand geht jedoch vorüber und beeinträchtigt die Wirkungsweise des Pflasters bzw. Verbandes zur Durchführung

/14

1A-55-6O7

einer gesteuerten Therapie nicht. Kontaktklebemittel, die zur Herstellung der Schicht 16 angewandt werden können, sind in den US-PSen 3 797 und 4 031 894 angegeben,

Vor der Anwendung umfaßt das Pflaster bzw. der Verband 11 auch eine untere Schutzschicht (nicht gezeigt). Unmittelbar vor der Anwendung wird diese Schutzschicht von der Schicht 16 abgezogen und verworfen. Sie wird hergestellt aus Materialien, die für den Wirkstoff, das Verstärkungsmittel u. a. Bestandteile der Schicht 16 im wesentlichen un-• durchlässig sind. Die gleichen Materialien, die zur Herstellung der Rückseite 13 verwendet werden, können angewandt werden um die Schutzschicht herzustellen,vorausgesetzt, daß sie z. B. durch Siliconbehandlung abziehbar gemacht werden«

Das Pflaster 11 wird auf einen möglichst wenig behaarten Bereich der Haut 12 aufgebracht, der frei ist von Falten und Furchen. Verschiedene Stellen am Rumpf wie die Lende oder Schulter stellen geeignete Stellen zum Aufbringen des Pflasters dar. Wie oben angegeben, beginnt, wenn das Pflaster auf die Haut aufgebracht worden ist, die gemeinsame Verabreichung von Wirkstoff und Verstärkungsmittel an den Patienten, wobei das Verstärkungsmittel mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit verabreicht wird (nach einem vorübergehenden Anfangsstoß ) und der Wirkstoff wird mit einer Geschwindigkeit abgegeben, mit der er von der mit dem Verstärkungsmittel behandelten Haut absorbiert werden kann. Die Geschwindigkeit, mit der die behandelte Haut den Wirkstoff absorbieren kann_twird beeinflußt

/15

1A-55 607 -

durch den Fluß des Verstärkungsmittels. Daher wird die Wirkstoffabgabe, obwohl sie grundsätzlich durch die Haut geregelt wird, indirekt über den Fluß des Verstärkungsmittels geregelt. Bei der Ausführungsform, bei der östradiol und Ethanol zusammen verabreicht werden, beträgt die Abgabegeschwindigkeit für Ethanol aus dem Pflaster

im Gleichgewichtszustand ungefähr 100 bis 800 /Ug/cm .h, vorzugsweise ungefähr 100 bis 400 /Ug/cm _oh₀ Solche Geschwindigkeiten der Ethanol-freigabe erlauben eine perkutane Absorption von Östradiol mit einer therapeutisch wirksamen Geschwindigkeit. In diesem Zusammenhang ist die Gleichgewichtskonzentration an Östradiol in dem Plasma um un- gefahr 15 bis 40 pg/ml//ug Östradiol das pro Stunde verabreicht wird erhöht.

Fig. 2 zeigt eine andere Ausführungsfοrm_t die allgemein als 17 bezeichnet wird und bei der der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel in getrennten Vorratsschichten bzw. Reservoirs enthalten sind. Die Dosierungsform 17 ist ein Laminat aus vier Schichten: Einer Rückseite 18, einer Vorratsschicht 19 für das perkutane Ver-Stärkungsmittel, einer Diffusionsmembranschicht 22, einer Wirkstoffvorrats-Klebemittel-Schicht Die Schicht 18 ist in Struktur und Funktion mit der Schicht 13 der Dosierungsform 11 identisch. Die Schicht 19 enthält den Vorrat an Verstärkungsmittel für die perkutane Absorption. Wie bei der Dosierungsform 11 hängt die Menge an Verstärkungsmittel in der Schicht 19 ab von der erforderlichen Verabreichungsgeschwindigkeit des Verstärkungsmittels um die gewünschte Ver-

* (mcg/cm²/h)

1A-55 607 -Bestärkung der Durchlässigkeit für den Wirkstoff zu erzielen. Sie kann Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, Träger, Gelmittel u. a. Zusätze neben dem Verstärkungsmittel enthalten. Die Schicht ist der Bestandteil des Verbandes bzw. Pflasters 17, der die Abgabegeschwindigkeit des Verstärkungsmittels an die Haut regelt. In diesem Sinne ist er strukturell nach der Zusammensetzung sowie funktionell ähnlich der Membran 15 der Ausführungsform 11. Da der Wirkstoff nicht durch die Schicht 22 hindurchgeht _{ braucht diese für den Wirkstoff nicht durchlässig zu sein. Tatsächlich ist es bevorzugt, daß sie für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist,um eine Wanderung des Wirkstoffs aus der Vorratsschicht 23 nach oben möglichst gering zu halten. Die Schicht 23 enthält den Vorrat an Wirkstoff im Gemisch mit einem Kontaktklebemittel, wobei die Menge an Wirkstoff abhängt von der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff von der Haut absorbiert wird, und der Dauer der Therapie. Das Kontaktklebemittel kann das gleiche Material sein, wie es zur Herstellung der Schicht 16 der Dosierungsform 11 angewandt wird. Wahlweise kann die Schicht 23 aus zwei getrennten Schichten, nämlich der Vorratsschicht für den Wirkstoff, die aus dem Wirkstoff und einem geeigneten Matrix-Material besteht, und einer getrennten Kontaktklebemittelschicht, die unter der Vorratsschicht für den Wirkstoff liegt, bestehen,

Ausführungsformen wie dem Pflaster bzw« Verbände 17, bei denen die Vorräte an Wirkstoff und Verstärkungsmittel voneinander getrennt sind, können vorteilhaft oder erforderlich sein in Fällen bei denen die Herstellung oder

/17

ZO

1A-55 607 - 1>

Lagerung eines Gemisches aus Wirkstoff und Verstärkungsmittel unpraktisch oder unerwünscht ist, oder wenn eine Trennung des Wirkstoffs von dem Verstärkungsmittel die Wahl der Diffusionsmembran erleichtert.

Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Dosierungsform, die allgemein als 25 bezeichnet wird und bei der die Vorrate für Wirkstoff und Verstärkungsmittel voneinander getrennt sind. Die Dosierungsform.25 ist ein Laminat aus zwei Schichten. Einer Rückseite 26 und einer heterogenen Mikrokapseln enthaltenden Grundschicht 27. Die Rückseite 26 ist in ihrer Struktur, Zusammensetzung und Wirkungsweise identisch mit der Schicht 13 bei der Ausführungsform 11. Die heterogene Grundschicht 27 besteht aus einer kontinuierlichen Matrix 28 in der das Verstärkungsmittel enthaltende Mikrokapseln 29 und der Wirkstoff 32 dispergiert sind. Die kontinuierliche Matrix-Phase 28 ist ein festes, halbfestes oder gelförmiges Mittel, das für das Verstärkungsmittel und den Wirkstoff durchlässig ist. Es klebt vorzugsweise auf der Haut. Falls es dies nicht tut, muß eine zusätzliche Klebeschicht angewandt werden, um die Dosierungsform 25 in Kontakt mit der Haut zu halten. Die Kontaktklebemittel, die angewandt werden, um die Kontaktklebeschichten bei den Ausführungsformen 11 und 17 herzustellen, sind üblicherweise geeignet als kontinuierliche Matrix-Phase 28. Die Mikrokapseln 29 bestehen Jeweils aus einem inneren Kern aus dem die perkutane Absorption verstärkenden Mittel, der eingekapselt ist, von einer Diffusionsmembran. Die

/18

1A-55 607 - Τ» -

Diffusionsmembran wirkt wie die Diffusionsmembranen 15 bzw. 22 und kann aus den gleichen Materialien hergestellt und nach den gleichen Kriterien ausgewählt werden wie die Membranen 15 bzw. 22. Folglich regelt die Diffusionsmembran jeder Mikrokapsel die Geschwindigkeit mit der das Verstärkungsmittel aus der Mikrokapsel . abgegeben wird und regelt damit die Geschwindigkeit mit der das Verstärkungsmittel freigesetzt wird. Die Freisetzung des Verstärkungsmittels

, aus allen Mikrokapseln bestimmt ihrerseits wieder die Freisetzungsgeschwindigkeit des Verstärkungsmittels aus der Dosierungsform 25. Wie im Falle der anderen Ausführungsformen hängt die Menge an Verstärkungsmittel in der Schicht 27 in mikroverkapselter Form ab von der erforderli<fcen Abgabegeschwindigkeit des Verstärkungsmittels und der beabsichtigten Dauer der Therapie. Die Mikrokapseln 29 können nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln hergestellt werden. Der Wirkstoff 32 ist in der kontinuierlichen Phase 28 entweder in gelöster oder sowohl in gelöster als auch in ungelöster Form vorhanden. Die in der Schicht 27 vorhandene Wirkstoffmenge ist größer als diejenige,die erforderlich ist, um eine kontinuierliche Quelle von Wirkstoff für die Haut zur Verfügung zu stellen. Die spezielle Menge, die in einem bestimmten Fall vorhanden ist, hängt ab von der Geschwindigkeit^ mit der der Wirkstoff aus der Schicht 27 von der Haut absorbiert wird und der beabsichtigten Dauer der Therapie. Die Dicke und Zusammensetzung der kontinuierlichen Phase 28 sollten so gewählt werden, daß diese Phase im wesentlichen keine Barriere für den Durchgang des Verstärkungsmittels und des Wirkstoffes darstellt.

/19

It

1A-55 607 -

Fig. 4 zeigt eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Dosierungsform,die allgemein als 33 bezeichnet wird. Die Komponenten der Ausführungsform 33 sind eine Rückseite 34, eine Vorratsschicht 35. die das Verstärkungsmittel für die perkutane Absorption und den Wirkstoff enthält, eine Diffusionsmembran 36 und ein umlaufender Ring 37 aus Kontaktklebemittel„ Die Ausführungsform 33 ist in ihrer Struktur, Funktion und Zusammensetzung identisch mit der Dosierungsform 11 mit den folgenden Ausnahmen: Erstens ist das Kontaktklebemittel bei der Ausführungsform 33 in Form eines Ringes am Außenrand der Vorrichtung angebracht und nicht als kontinuierliche Unterschicht. Weder der Wirkstoff noch das Verstärkungsmittel gehen durch den Ring 37 hindurch und er muß daher für diese Mittel nicht durchlässig sein. Zweitens ist bei der Ausführungsform 33 die untere Seite,von der der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel auf die Haut übertragen werden, durch die Diffusionsmembranschicht bestimmt. Drittens ist die Rückseite nicht flach, sondern bildet statt dessen eine Tasche oder einen Hohlraum in dem die Vorratsschicht festgehalten wird. Schließlich ist der äußere Rand der Rückseite dicht mit dem umlaufenden Ring aus Kontaktklebemittel verbunden.

Die Ausführungsformen der Fig. 1 bis 4 können so ausgebildet sein, daß der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel mit optimalen Geschwindigkeiten verabreicht werden, um die gewünschte Therapie zu erreichen. Um die optimale

/20

1A-55 607 - 2Jg

NACHGEREICHT

Geschwindigkeit für eine vorgegebene Kombinati on aus Wirkstoff und Verstärkungsmittel zu bestimmen, ist es erforderlich die Beziehung zwischen dem Durchgang des Wirkstoffs durch die Haut und dem Durchgang des Verstärkungsmittels durch die Haut zu bestimmen. Fig. 5 zeigt eine Kurve, bei der der Durchgang des Verstärkungsmittels gegen den Durchgang des Wirkstoffs aufgetragen ist und die für viele derartige Kombinationen typisch ist. Der Durchgang des Wirkstoffs nimmt bei Werten zwischen 0 und a für den Durchgang des Verstärkungsmittels im wesentlichen linear zu. Bei einem Wert von a für den Durchgang des Verstärkungsmittels bleibt der Wert für den Durchgang des Wirkstoffes auf dem Wert Y und wird durch weitere Zunahme des Durchgangs des Verstärkungsmittels über a hinaus nicht weiter erhöht. Bei einer optimalen Ausgestaltung der eifindungsgemäßen Dosierungsform umfassend Wirkstoff-Verstärker-Kombiantionen mit einer derartigen Beziehung wird ein Durchgang des Verstärkungsmittels mit einem Wert gering oberhalb a angewandt. Bei einem derartigen Wert geht der Wirkstoff mit maximaler Geschwindigkeit durch die Haut und wird durch geringe Veränderungen des Durchgangs des Verstärkungsmittels nicht beeinflußt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Verbände bzw. Pflaster zur gleichzeitigen Verabreichung von Ethanol und Östradiol wurden folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von

• /21

1Α-55 607 - ST - '

östradiol in 95 %-igem Ethanol wurde hergestellt durch Vermischen von 0,0315 Teilen 17ß-östradiol in 1,000 Teilen 95 %-lgem Ethanol. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 0,0210 Teilen Hydroxypropylcellulose (MG 1 000 000, Klucel) unter Vermischen geliert.

Anschließend wurde ein Kontaktklebemittel hergestellt durch Vermischen von Polyisobuten (MG 1 200 000), Polyisobuten (MG 35-000) und einem leichten Mineralöl im Gewichtsverhältnis 1:1,25:2, Eine 50 /Um dicke Schicht dieses Kontaktklebemittels wurde auf eine 75 /um dicke Folie aus mit Silicon behandeltem Polyethylenterephthalat aufgegossen. Die Kontaktklebemittelschicht des erhaltenen zweischichtigen Aufbaus wurde mit einem 50 /Um dicken Film aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA, 9 % Vinylacetat) laminiert. Der erhaltene dreischichtige Aufbau wurde in Stücke von 15 x 11 cm geschnittene Vier Anteile von je 400 mg des gelierten Östradiol-Ethanol-Gemisches wurden in gleichmäßigem Abstand auf die EVA-Copolymerseite jedes Stückes aufgebracht und ein 63,5 /um dicker Film für die Rückseite aus aluminisiertem Polyethylenterephthalat mit einem mit EVA in der Hitze versiegelbarem Überzug wurde über die Gele gelegt. Die Rückseitenfolie wurde am äußeren Rand jedes Stückes bei 130 ⁰C und 27 kg mit dem EVA Copolymer versiegelt. Die fertigen Pflaster wurden aus dem Laminat mit einer Stanze mit einem Durchmesser von 4 cm ausgestanzt.

In-vitro Tests wurden durchgeführt, um den Durchgang bzw. Austritt von Östradiol und

/22

1A-55 607 - 22 -

Ethanol aus den oben beschriebenen Pflastern zu bestimmen. Dabei wurde das grundlegende Verfahren von Chandrasekaran, et al, Am.Inst. Chem. Eng. J., 22, 828 (1976) angewandt. Die Östradiol-Konzentration in der Rezeptοr-FIfesigkeit wurde chromatographisch bestimmt. Zum Vergleich wurde der gleiche Test durchgeführt durch Aufbringen von 2 ml des oben angegebenen gelierten Östradiol-Ethanol-Gemisches auf die stratum corneum Seite von Haut in Diffusionszelleno Die Fig. 6 und 7 zeigen in Kurven die Ergebnisse dieser Versuche. Fig. 6 zeigt den Durchfluß von Östradiol und Fig. 7 von Ethanol. Wie aus diesen Kurven hervorgeht, war der Durchfluß aus dem auf die Haut aufgetragenen gelierten Östradiol-Ethanol-Gemisch nicht linear, ungeachtet eines sehr hohen im wesentlichen konstanten Ethanolflusses. Im Gegensatz dazu waren der Fluß von Östradiol und Ethanol bei den Pflastern im wesentlichen konstant.

Es wurden in vivo Tests durchgeführt durch Aufbringen von zwei der oben beschriebenen Pflaster auf die Haut an der Hüfte von vier Frauen nach der Menopause. Die Ergebnisse wurden mit denjenigen verglichen wie sie angegeben sind von Strecker, et al., Maturitas, 1:183-190 (1979). Diese beschriebenen Versuche wurden durchgeführt durch Aufbringen von Östrogelsalbe auf die Haut des Bauches (eine Menge enthaltend

2 3 000 mg östradiol wurde auf einen 400 cm breiten Hautbereich eingerieben). Bei der Untersuchung der erfindungsgemäßen Pflaster wurden den Versuchspersonen in regulären Zeitabständen Plasmaproben entnommen und durch Radioimmunoassa^B auf den Östradiolgehalt untersucht.

/23

1A-55 607 - 29--

In Fig. 8 sind die Ergebnisse dieser Analysen zusammen mit den aus der Literatur entnommenen Vierten für die Salbe aufgetragen. Wie daraus hervorgeht, führt die Verabreichung von östradiol mit Hilfe der Pflaster dazu, daß die Konzentration an östradiol im Plasma schnell auf ungefähr 70 pg/ml steigt und auf dieser Höhe gehalten wird. Im Gegensatz dazu führt die Verabreichung von östradiol in Form einer Salbe dazu, daß die Konzentration an Östradiol in dem Plasma schnell auf ungefähr 80 pg/ml steigt und dann während der folgenden 20 h kontinuierlich auf ungefähr 25 Pg/ml absinkt.

Beispiel 2

Die Abhängigkeit des Östradiolflusses von dem Ethanolfluß in dem Pflaster wird durch die folgenden Versuche gezeigt.

Es wurden vier Pflaster wie in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, daß die Ethanolkonzentration verändert wurde um den Ethanolfluß zu verändern. Die Durchgangsmengen von Ethanol und Östradiol aus diesen Pflastern wurden entsprechend Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Fig. 9 angegeben. Vie aus dieser Kurve hervorgeht, ist der östradiolfluß direkt proportional dem Ethanolfluß in dem angegebenen Bereich.

Beispiel' 3

Dieses Beispiel illustriert die Verwendung von Wasser als zusätzlichen Träger zusammen mit Etahnol in der Vorrats schicht. Es wurden drei

/24

1Α-55 607

Reihen von Pflastern wie in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, daß ein Film aus EVA mit 12 statt mit 19 % Vinylacetat verwendet wurde und das 95 %-ige Ethanol ersetzt wurde durch Gemische von Ethanol und Wasser von etwa 75:25, 60:40 bzw. 50:50. Der Östradiolgehalt pro Pflaster betrug 8,5, 3,6 bzw. 1,3 mg. Es wurden wie in Beispiel 1 in vitro Versuche durchgeführt und die Durchfluß- bzw. Austrittsmengen von Ethanol und Östradiol waren vergleichbar mit denjenigen der Pflaster nach Beispiel

Wie oben angegeben und gezeigt, können die erfindungsgemäßen Dosierungsformen angewandt werden um auf bequeme Weise die Konzentration an Östradiol im Plasma auf konstante Werte anzuheben. In diesem Zusammenhang wird angenommen, daß Gesamtgehalte an Östradiol im Plasma im Bereich von ungefähr 25 bis 60 pg/ml besonders vorteilhaft sind zur Behandlung von Zuständen, die mit der Menopause auf treten, und daß Gehalte im Bereich von ungefähr 25 bis 40 pg/ml besonders günstig sind zur Behandlung von Zuständen nach der Menopause (klimaterischen Beschwerden), die verbunden sind mit einer natürlichen Abnahme des Östradiols nach Rückgang bzw. Erlöschen der Funktion der Eierstöcke. So wird, um einen bestimmten Patienten zu behandeln zunächst das Ausmaß bestimmt, in dem die Konzentration erhöht werden muß ^ um die oben angegebenen Östradiolgehalte zu erreichen. Dann wird ein Pflaster aufgebracht, das einen entsprechenden wirksamen Oberflächenbereich besitzt, der zu einem Östradiolfluß führt₍ mit dessen Hilfe die gewünschte Hebung des Östradiolgehalts erreicht wird. Auf der Grundlage

/25

JP

1A-55 607

des östradiolflusses pro Flächeneinheit der behandelten Haut und der Hebung des Östradiolgehalts im Plasma pro /Ug östradiol, das pro Stunde verabreicht wird, beträgt die Größe der zu behandelnden Hautoberfläche üblicherweise 5 bis 20 cm².

Beispiel 4

Pflaster mit deren Hilfe gleichzeitig Ethanol und Östradiol verabreicht werden kann, wurden folgendermaßen hergestellt: eine Lösung von östradiol in 95 ^-igem Ethanol wurde hergestellt durch Vermischen von 2 g Östradiol mit 100 ml 95 %-lgem Ethanol. Eine gelierte Lösung von Ethanol wurde hergestellt durch Vermischen von 215,5 g 95 %-igem Ethanol mit 353,5 g Wasser und Zugabe von 0,5 g Hydroxypropylcellulose (MG 1 000 000, Klucel) unter Mischen«

Anschließend wurde eine Kontaktklebemittelschicht hergestellt durch Vermischen von Polyisobuten (MG 1 200 000), Polyisobuten (MG 35 000) und leichtem Mineralöl im Gewichtsverhältnis von 1:1,25:2. Dieses Gemisch wurde auf einen 50 /um dicken Film von mit Silicon behandeltem Polyethylenterephthalat aufgebracht« Die Seite mit dem Kontaktklebemittel des erhaltenen zweischichtigen Aufbaus wurde mit einem 38 /um dicken Film von Poly ethyl en-Vinylacetat-Copolymer (EVA, 12 % Vinylacetat) laminiert. Der erhaltene dreischichtige Aufbau wurde in Stücke von 8 χ 5 cm geschnitten. 580 mg des gelierten Ethanolgemisches und 20 mg der Östradiollösung

/26

1A-55 607 '- ßfr·-

in Ethanol wurden in gleichmäßigem Abstand auf die EVA-Copolymerseite Jedes Stücks aufgebracht und ein 45,7 /um dicker Rückseitenfilm aus Polyethylenterephthalat mit einer mit EVA in der Hitze versiegelbaren Besichichtung wurde über die Gele gelegt. Die Rückseiten wurden in der Hitze mit der EVA-Copolymerschicht am äußeren Rand der einzelnen Stücke bei 150 °C und 23 kg versiegelt. Die fertigen Pflaster wurden aus dem Laminat mit einer runden Stanze mit einem Druchmesser von 4 cm ausgestanzt.

6249

Claims

PATENTANWÄLTE -*" **--ινο."»λλνζ. β. j vi nuvf WUESTHOFF-v. PECHMANN-BEHRENS-GOETZ · -DR-»'"·»«* PiPL.-ING.GKRHARD PUlS (1952-I971) EUROPEAN PATENTATTORNEYS DiPL,che„. „*. h. ,«,herr von pechmann DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIPL.-VIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ D-8000 MÜNCHEN 1A-55 6O7 SCHWEIGERSTRASSE telefon: (089) 66 20 51 AlM. : Alza Corp. telegram«: protectpatent TELEX: J24070 P a te η ta ns ρ r ü c he

1./ Dosierungseiriheit zur gleichzeitigen Verabreichung von Wirkstoffen und die perkutane Absorption verstärkenden Mitteln auf einen vorbestimmten Bereich unverletzter Haut über eine vorbestimmte Zeit, wobei die Dosierungseinheit einen Körper umfaßt, der

(a) eine Grundfläche besitzt, die

(i) mindestens gleich groß ist wie der vorbestimmte Hautbereich,

(ii) geeignet ist über den Zeitraum mit der Haut in Berührung zu bleiben und

(iii) über die der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel für die Haut zur Absorption bereitgestellt werden;

(b) einen Vorrat für den Wirkstoff enthält, der mit der Grundfläche in Verbindung steht_f um den Wirkstoff über die Zeit an die Grundfläche zu liefern, so daß über einen wesentlichen Zeitraum die Menge an Wirkstoff größer ist als die Menge_f die von dem Hautbereich absorbiert werden kann;

/2

1Α-55 607 - 2 -

(c) einen Vorrat für ein die perkutane Absorption verstärkendes Mittel enthält, der ebenfalls über den Zeitraum mit der Grundfläche in Verbindung stehtj und

(d) ein die Freigabegeschwindigkeit des Verstärkungsmittel steuerndes Mittel umfaßt, um die Geschwindigkeit mit der das Verstärkungsmittel an die Grundfläche geliefert wird₍ über einen wesentlichen Teil der Zeit konstant zu halten, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabegeschwindigkeit für das Verstärkungsmittel

(i) unter der maximalen Geschwindigkeit liegt, mit der der Hautbereich im Stande ist das Verstärkungsmittel zu absorbieren und

(ii) ausreichend hoch ist um die Durchlässigkeit des Hautbereichs soweit zu erhöhen, daß der Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit absorbiert wird, die einen therapeutisch wirksamen Gehalt an Wirkstoff in dem Blut des Patienten erzeugt.

2. Dosierungseinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grundfläche ein für den Wirkstoff und das Verstärkungsmittel durchlässiges Kontaktklebemittel umfaßt, mit dessen Hilfe die Dosierungseinheit an der Haut befestigt werden kann.
30

3«, Dosierungseinheit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Vorrat an Wirkstoff und der Vorrat an Verstärkungsmittel miteinander vermischt sind und sich in einem gemeinsamen Reservoir befinden.

/3

1A-55 607 - 3 - ■

4. Dosierungseinheit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Vorrat an Wirkstoff und der Vorrat an Verstärkungsmittel in getrennten Reservoirs enthalten sind.

-

5. Dosierung^ einheit nach Anspruch 1 bis 4, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , daß das die Abgabegeschwindigkeit des Verstärkungsmittels steuernde Mittel eine Diffusionsmembran ist, die sich zwischen dem Vorrat des Verstärkungsmittels und der Grundfläche befindet und durch die das Verstärkungsmittel hindurchgehen muß um die Grundfläche zu erreichen»

6. D'osierungseinheit nach Anspruch 1 bis 5, dadurch g e k e nn ze i chne t ,daß die Geschwindigkeit,mit der das Verstärkungsmittel an die Grundfläche geliefert wird, größer ist als die Geschwindigkeit, bei der die Absorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs durch den Hautbereich mit zunehmender Menge an Verstärkungsmittel nicht mehr nennenswert zunimmt.

7. Verwendung der Dosierungseinheit nach Anspruch 1 bis 6, zur gemeinsamen Verabreichung von Östradiol und Ethanol.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Östradiol in geliertem Ethanol dispergiert ist und das Verstärkungsmittel mit einer Geschwindigkeit von 100 bis 800 /Ug/hoCm (Hautbereich) abgegeben wird.

6249