DE69735656T2

DE69735656T2 - Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fluoxetin

Info

Publication number: DE69735656T2
Application number: DE69735656T
Authority: DE
Inventors: Robert M. Gale; Melinda K. Nelson; Michael J.N. Cormier; Suneel K. Gupta; Patricia S. Campbell
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1996-07-15
Filing date: 1997-07-15
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2017-07-16
Also published as: DE69735656D1; DE69730988T2; ES2227707T3; ES2259746T3; WO1998002169A3; EP0946184A2; CY2503B1; ATE322272T1; WO1998002169A2; ATE277620T1; EP0946184B1; DE69730988D1; AU3601897A; HK1063148A1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Formulierungen mit verzögerter Freisetzung für die sichere und wirksame Verabreichung von Fluoxetin unter anderem für die Behandlung von Depression. Insbesondere betrifft die Erfindung Zusammensetzungen und Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von Fluoxetin an einen Patienten durch eine Körperfläche oder -membran über einen verzögerten Zeitraum. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die transdermale Verabreichung von Fluoxetin mit verringerten Hautreizungswerten.
HINTERGRUNG DER ERFINDUNG
Fluoxetin, (±)-N-Methyl-γ-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzolpropanamin ist eine der 3-Aryloxy-3-phenylpropylaminverbindungen, die im US-Patent Nr. 4 314 081 beschrieben sind. Darüber hinaus beschreibt das US-Patent Nr. 4 626 549 ein Verfahren zum Blockieren der Aufnahme von Monoaminen, wie beispielsweise Serotonin, durch Gehirnneuronen in Tieren, umfassend die Verabreichung einer "Monoamin- Blockierungsmenge" von einer 3-Aryloxy-3-phenylpropylaminverbindung, wie beispielsweise Fluoxetin. Es ist ein wirksamer, hochselektiver Wiederaufnahmeinhibitor von Serotonin (5-Hydroxytryptamin), und ist angezeigt für die Behandlung von Depression und Obsessionen und zwängen, die sich auf obsessiv-kompulsive Störungen (OCD/Obsessive-Compulsive Disorder) beziehen. Als Antidepressionsmittel oder für die Behandlung von OCD wird Fluoxetin oral als Lösung oder in Tabletten als Fluoxetinhydrochlorid (Prozac^®) in täglichen Dosen von 10 mg oder 20 mg verabreicht und hat eine Ausscheidungshalbwertszeit von 1–9 Tagen, im Durchschnitt etwa 2–3 Tagen. Andere Verfahren zur Herstellung von Fluoxetin und neuartigen Zwischenstufen sind im US-Patent Nr. 5 225 585 beschrieben.
Fluoxetin ist ein racemisches Gemisch (50/50) von R-Fluoxetin- und S-Fluoxetin-Enantiomeren. Die Abgabe des S(+)-Enantiomeren ist im Stand der Technik beschrieben. Beispielsweise beschreibt das US-Patent Nr. 5 104 899 ein Verfahren zur Behandlung von Depression im menschlichen Patienten, das die Verabreichung des S(+)-Enantiomers von Fluoxetin in praktisch optisch reiner Form umfasst. Die PCT-Anmeldung WO 95/28152 beschreibt Verfahren zur Behandlung oder Verbesserung des Gedächtnisses und zur Behandlung sexueller Störungen wobei gleichzeitig unerwünschte nachteilige, toxische oder physiologische Wirkungen, die mit dem racemischen Gemisch von Fluoxetin verbunden sind, vermieden werden, und die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von S(+)-Fluoxetin oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, das im wesentlichen frei von seinem R(–)-Stereoisomer ist, umfasst.
Die Verwendung von Fluoxetin für Indikationen, die sich von der Behandlung von Depression unterscheiden, ist in den folgenden Patenten beschrieben: US-Patent Nr. 4 594 358, 4 647 591, 4 683 235, 4 940 585, 4 999 382, 5 151 448, 5 356 934, 5 446 070, 5 589 511 und PCT-Anmeldung WO 92/18005. Die transdermale Abgabe als Verabreichungsweg von Fluoxetin wird in diesen Patenten erwähnt, obgleich spezifische Formulierungen oder Abgabeschemen nirgendwo beschrieben sind. Andere Verwendungen von Fluoxetin sind in den US-Patenten Nrn. 4 035 511, 4 083 982, 4 329 356, 4 444 778, 4 590 213, 4 895 845 und 5 589 512 beschrieben, die alle nicht die transdermale Verabreichungsroute beschreiben.
Darüber hinaus beschreibt das US-Patent Nr. 5 601 839 transdermale Formulierungen vor Verbesserung der dermalen Penetration eines basischen Medikaments, einschließlich Fluoxetin, umfassend eine Matrixformulierung, die eine Menge an basischem Medikament und einen Permeationsverstärker umfasst, der im wesentlichen aus Triacetin in einer Polymerschicht besteht, vorzugsweise einem druckempfindlichen Klebemittel. Die orale Verabreichung von Fluoxetin bei der Behandlung von Depression wird mit einer Dosis von 20 mg/Tag initiiert, die am Morgen verabreicht wird. Wenn über einige Wochen keine Verbesserung beobachtet wird, kann die Dosis erhöht werden, obgleich sie nicht 80 mg/Tag überschreiten sollte. Dosen über 20 mg/Tag sollten einmal täglich am Morgen oder nach einem b.i.d.-Plan (morgens und nachmittags) verabreicht werden.
Der transdermale Weg der parenteralen Abgabe von Medikamenten und anderen biologisch Wirkstoffen ("Mitteln") wurde für eine große Vielzahl von systemisch wirkenden und lokal wirkenden Mitteln sowohl auf ratenkontrollierter oder nicht-ratenkontrollierter Basis vorgeschlagen, und ist in zahlreichen technischen Veröffentlichungen, wie beispielsweise den folgenden, beschrieben: US-Patente Nrn. 3 598 122; 3 598 123; 3 731 683; 3 797 494; 4 031 894; 4 201 211; 4 286 592; 4 314 557; 4 379 454; 4 435 180; 4 559 222; 4 573 995; 4 588 580; 4 645 502; 4 698 062; 4 704 282; 4 725 272; 4 781 924; 4 788 062; 4 816 258; 4 849 226; 4 904 475; 4 908 027; 4 917 895; 4 938 759; 4 943 435; 5 004 610; 5 071 656; 5 122 382; 5 141 750; 5 284 660; 5 314 694; 5 342 623.
Bei der ersten genaueren Untersuchung in den späten 1960er Jahren schien der transdermale Verabreichungsweg viele Vorteile zu bieten, insbesondere im Hinblick auf Mittel, die kurze Halbwertszeiten hatten, und somit eine häufige, wiederholte Dosierung erforderten, oder einen hohen Grad von Erstdurchgangsmetabolismus durch die Leber erlitten. Die Peaks und Täler der Blutkonzentration aufgrund der häufigen, periodischen Dosen von Mitteln mit kurzer Halbwertszeit könnten eliminiert und durch eine praktisch konstante Plasmakonzentration ersetzt werden. Dies würde nicht nur die individuelle Befolgung verbessern, sondern auch die alternierenden Perioden hoher Nebeneffekte und unwirksamer Blutkonzentrationen aufgrund der periodischen Dosierung eliminieren. Die Verabreichung des Mittels durch die Haut direkt in den Blutstrom würde auch den Erstdurchgangsmetabolismus von oral verabreichten Mitteln eliminieren.
Theoretisch wurde anfänglich angenommen, dass jedes Mittel mit kurzer Halb- wertszeit und hoher Wirksamkeit und Hautdurchlässigkeit für die sichere und wirksame transdermale Verabreichung geeignet wäre. Diese Annahme hat sich jedoch als falsch erwiesen.
Das Versagen des transdermalen Weges, die ursprünglichen Erwartungen seines Potenzials als ein Verabreichungsportal zu erfüllen, beruht hauptsächlich auf der unglaublichen Vielzahl von Eigenschaften, welche die Natur der Haut verliehen hat, damit sie ihre Funktion als primäre Barriere erfüllen kann, um das Eindringen fremder Substanzen in den Körper zu verhindern. Siehe Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B. M. Knepp, et al., CRC Critical Reviews and Therapeutic Drug Carrier Systems, Bd. 4, Ausgabe 1 (1987) und Transdermal Delivery Systems: A Medical Rationale, Gary W. Cleary, Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence, and Penetration, Plenum Press, 1993. So wurde festgestellt, dass der transdermale Verabreichungsweg nicht für jedes Mittel mit kurzer Halbwertszeit und hoher Wirksamkeit und Hautdurchlässigkeit verfügbar ist, sondern nur für die wenigen Mittel verfügbar ist, die die geeignete Kombination einer Vielzahl von Eigenschaften besitzen, von denen die meisten unvorhersagbar sind, und die erforderlich sind, um das Mittel für die sichere und wirksame transdermale Verabreichung geeignet zu machen.
Die wichtigsten dieser Eigenschaften sind die folgenden:

1. Hautdurchlässigkeit. Die Durchlässigkeit der Haut gegenüber dem Mittel muss ausreichend hoch sein, so dass das Mittel mit einer therapeutisch wirksamen Rate durch eine Hautfläche verabreicht werden kann, die nicht größer ist als etwa 200 cm², und vorzugsweise nicht größer als 50 cm². Auch die Variation der Hautdurchlässigkeit an vergleichbaren Stellen von Person zu Person sollte berücksichtigt werden. Die US-Patente Nrn. 4 568 343; 4 746 515; 4 764 379; 4 863 738; 4 865 848; 4 888 354; 4 900 555; 5 378 730; 5 629 019; 5 641 504; 5 686 097; WO 95/09006; WO 95/01167; WO 96/37231 und WO 96/40259 betreffen verschiedene Zusammesetzungen und Verfahren zum Verstärken der Durchlässigkeit von Medikamenten durch die Haut.
2. Hautbindung. Die Haut unter der transdermalen Abgabevorrichtung ist in der Lage, durch Absorbieren, Absorbieren oder Binden einer bestimmten Menge an Mittel ein Hautdepot des Medikaments zu bilden. Die Menge des so gebundenen Mittels muss der Haut zugeführt werden, bevor das Mittel mit gleichmäßigen, therapeutisch wirksamen Raten in den Blutstrom abgegeben werden kann. Wenn große Mengen des Mittels in der Haut gebunden werden, beobachtet man signifikante Verzögerungen beim Einsetzen der therapeutischen Wirkung ("Verzögerungszeit"), gleichzeitig mit entsprechenden Verzögerungen bei der Beendigung der Wirkung beim Abnehmen der Vorrichtung. Weiterhin gibt es die Möglichkeit, dass toxische Mengen wirksamer Mittel in der Haut unter der Vorrichtung enthalten sein können. Es gibt keine Beziehung zwischen der Hautbindung und der Hautdurchlässigkeit. Mittel, die hochdurchlässig sind, können auch stark gebunden werden, was eine Verzögerungszeit hervorruft, die ausreichend lang ist, um sie für den beabsichtigen Zweck ungeeignet zu machen.
3. Reizung. Die Haut reagiert auf viele oberflächlich aufgebrachte Substanzen, insbesondere solche, die unter Verschluss gehalten werden, durch Blasenbildung oder Rötung, begleitet von unangenehmen Empfindungen, wie Brennen, Jucken und Stechen. Um die Reizung zu testen, werden Tiermodelle verwendet. Tiermodelle erzeugen jedoch oft falsche positive und falsche negative Ergebnisse. Zwischen einzelnen Personen gibt es auch eine große Variation bei der Empfindlichkeit gegenüber Reizung. Ein Mittel darf bei einem großen Prozentsatz der Zielbevölkerung nur minimal irritierend sein, um für die sichere und wirksame transdermale Verabreichung geeignet zu sein. Die US-Patente Nrn. 4 552 872; 4 756 710; 5 028 431; 5 130 139; 5 160 741; 5 304 379 und 5 451 407 betreffen die Überwindung von Problemen der Hautreizung im Zusammenhang mit transdermaler Medikamentenabgabe.
4. Sensibilisierung. Sensibilisierung ist eine allergische Reaktion, die induziert wird, wenn ein Mittel zuerst auf die Haut aufgebracht wird, und die hervorgerufen wird bei fortdauernder Exposition, was sofort auftreten kann oder nach einem langen Zeitraum von scheinbar harmloser Exposition. Die Sensibilisierung kann lokal durch oberflächliche Exposition hervorgerufen werden, was sich als Kontaktdermatitis, begleitet von Blasenbildung, Jucken, Rötung und Brennen an der Auftragungsstelle manifestiert. Noch ernster kann die Sensibilisierung systemisch durch oberflächliche Anwendung hervorgerufen werden, aber manifestiert sich durch mehr allgemeine allergische Reaktionen an anderen Stellen als der Auftragungsstelle. Am schwerwiegendsten kann systemische Sensibilisierung durch orale oder intravenöse Verabreichung des Medikaments hervorgerufen werden. Wenn letzteres passiert, wird die Person nicht in der Lage sein, das Medikament auf irgendeinem Verabreichungsweg einzunehmen. Um auf Sensibilisierung zu testen, werden Tiermodelle verwendet. Tiermodelle erzeugen jedoch sowohl falsche positive als auch falsche negative Ergebnisse. Es gibt auch eine große Variation der allergischen Reaktion zwischen Personen sowie auch zwischen Geschlechtern, Rassen und Hauttypen. Es ist offensichtlich, dass ein nützliches transdermales Mittel bei einem großen Prozentsatz der Zielbevölkerung nur minimal sensibilisierend sein darf. Die US-Patente Nrn. 5 000 956; 5 049 387; 5 120 145 und 5 149 539 betreffen die Überwindung von Sensibilisierungsproblemen bei der transdermalen Medikamentenabgabe durch gemeinsame Verabreichung eines Corticosteroids.
5. Pharmakokinetische Eigenschaften. Die Halbwertszeit eines Mittels ist die Zeitdauer nach Verabreichung, in der die Hälfte der verabreichten Menge aus dem Körper ausgeschieden wurde. Da Blutkonzentrationen von kontinuierlich verabreichten Mitteln über ungefähr fünf Halbwertszeiten weiter ansteigen, bevor stabile, konstante Blutkonzentrationen erzielt werden, muss ein Mittel eine relativ kurze Halbwertszeit haben, um für die kontinuierliche transdermale Verabreichung geeignet zu sein. Die transdermalen Halbwertszeiten der meisten Mittel sind nicht bestimmt worden. Wenn man die aus intravenöser Verabreichung bestimmten Halbwertszeiten von Mitteln mit den aus transdermaler Verabreichung bestimmten Halbwertszeiten vergleicht, sind die transdermalen Halbwertszeiten im allgemeinen länger, aber es kann eine große Variation der Halbwertszeiten zwischen Personen geben, die auf Faktoren, wie beispielsweise Alter, Geschlecht, Gesundheit und Körpertyp basiert.
6. Pharmakodynamische Eigenschaften. Es kann passieren, dass konstante Blutwerte nicht die gewünschten therapeutischen Wirkungen hervorrufen. Es kann beispielsweise sein, dass eine therapeutische Wirkung nur bei einer Spitzenblutkonzentration beobachtet wird, die aus einer Bolusdosis erhalten wird, wobei aber die Spitzen-Blut- oder -Plasmakonzentration aufgrund der damit verbundenen Nebenwirkungen nicht aufrechterhalten werden kann. Die kontinuierliche Verabreichung vieler Mittel erzeugt auch Toleranz, die entweder einen mittelfreien Zeitraum oder ein kontinuierliches Erhöhen der Dosen des Mittels erforderlich machen, was eine potentiell gefährliche Praxis ist.
7. Wirksamkeit. Obgleich ein gewisser Grad an Wirksamkeit erforderlich ist, damit ein transdermal verabreichtes Mittel wirksam ist, ist es auch möglich, dass ein Mittel zu wirksam ist. In dem Maße, wie die Wirksamkeit ansteigt, sind niedrigere Blutkonzentrationen erforderlich, und viel kleinere Mengen werden verabreicht. Aufgrund der normalen Variationen der Hautdurchlässigkeit zwischen einzelnen Personen und anderen Faktoren kann es sein, dass es unmöglich ist zu kontrollie ren, ob eine Person beispielsweise 1 μg/h oder 2 μg/h erhält. Bei einem hochwirksamen Mittel kann die Verabreichung von 1 μg/h völlig unwirksam sein, und eine Rate von 2 μg/h kann tödlich sein. Daher wird der therapeutische Index eines Mittels, der das Verhältnis von toxischen Blutkonzentrationen zu therapeutischen Blutkonzentrationen angibt, extrem wichtig werden. Ein hochwirksames Mittel sollte also ein relativ weites therapeutisches Fenster haben, um für die transdermale Verabreichung geeignet zu sein.
8. Metabolismus. Einer der erkannten Vorteile der transdermalen Verabreichung war es, dass sie den "Erstdurchgangs"-Metabolismus des Mittels durch die Leber, der mit oraler Verabreichung verbunden ist, vermied. Man weiß jedoch jetzt, dass auch die Haut für einige Medikamente ein großes metabolisierendes Organ ist. Erstdurchgangsmetabolismus, der auftritt, nachdem ein oral verabreichtes Medikament in den Blutstrom eintritt, kann vermieden werden. Hautmetabolismus, der auftritt, bevor das Medikament in den Blutstrom eintritt, kann jedoch nicht vermieden werden. Hautmetabolismus kann Metaboliten erzeugen, die unwirksam, reizend, toxisch oder in ihrer biologischen Wirksamkeit mit der des Mittels vergleichbar sind. Um für die transdermale Verabreichung geeignet zu sein, muss ein Mittel Stoffwechseleigenschaften haben, die mit seiner therapeutischen Verwendung bei kontinuierlicher Verabreichung konsistent sind.

Das oben gesagte fasst die bis heute bekannten primären Eigenschaften zusammen, welche die Eignung eines Medikaments für die transdermale Verabreichung beeinflussen. Ohne Zweifel gibt es andere, von denen einige noch nicht erkannt wurden. Damit ein Mittel für die transdermale Verabreichung geeignet ist, muss es die richtige Kombination aller dieser Eigenschaften besitzen. Eine derartige Kombination ist sehr selten und unvorhersagbar, was durch die sehr wenigen Medikamente verdeutlicht wird, die derzeit für die Verabreichung aus transdermalen Abgabevorrichtungen geeignet sind.
BESCHREIBUNG DER BEGRIFFE
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Bioäquivalente", dass mehr als eine 90%-ige Wahrscheinlichkeit besteht, dass die Bioverfügbarkeit 80 bis 125% aufweist, und dass die minimalen und maximalen Blut- und Plasmakonzentrationen 80–125% der erwähnten Dosis betragen.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Fluoxetin" pharmazeutisch geeignete Salzformen von Fluoxetin oder den R- oder S-Enantiomeren des Fluoxetins entweder allein oder als racemisches Gemisch oder deren Gemische.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Fluoxetin-Therapie" alle medizinischen Zustände, bei denen Fluoxetin angezeigt ist oder wird, einschließlich ohne Einschränkung bei der Behandlung von Depression und obsessiv-kompulsiven Störungen.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Individuum" ein lebendes Säugetier und umfasst ohne Einschränkungen Menschen oder andere Primaten, Stall- und Sporttiere, wie beispielsweise Rinder, Schweine und Pferde, und Haustiere, wie beispielsweise Katzen und Hunde.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "die Reizung verringernde Menge" eine Menge eines Mittels gegen Hautreizung, welches Hautreizung über einen wesentlichen Teil des Verabreichungszeitraumes verringert.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Permeationsverstärkung" den Anstieg der Permeabilität der Haut gegenüber Fluoxetin und/oder Mittel gegen Hautreizung in Gegenwart eines Permeationsverstärkers im Vergleich zur Permeabilität der Haut gegenüber Fluoxetin und/oder einem Mittel gegen Hautreizung ohne einen Permeationsverstärker.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Permeationsverstärker" ein Mittel oder ein Mittelgemisch, welches dahingehend wirkt, die Permeabilität gegenüber Fluoxetin und/oder Mittel gegen Hautreizung zu erhöhen.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "permeationsverstärkende Menge" eine Menge eines Permeationsverstärkers, der eine Permeationsverbesserung über einen wesentlichen Teil des Verabreichungszeitraums zur Verfügung stellt.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "vorbestimmte Hautfläche" eine definierte Fläche einer intakten, unversehrten Haut oder eines mukosalen Gewebes. Der Bereich wird normalerweise im Bereich von 5 cm² bis 100 cm² liegen.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Salz" pharmazeutisch geeignete Hydrohalogenide, wie beispielsweise Hydrochloride und Hydrobromide, Nitrate und organische Säureadditionssalze, einschließlich Salze von Monocarbonsäuren und Polycarbonsäuren, wie beispielsweise Acetate, Maleate und Citrate.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "verzögerter Zeitraum" oder "Verabreichungszeitraum" mindestens 8 Stunden und bedeutet normalerweise einen Zeitraum im Bereich von einem bis sieben Tagen.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "therapeutisch effektive Menge" die Dosis von Fluoxetin und/oder dessen aktiven Metaboliten, Norfluoxetin, die die Fluoxetin-Therapie zur Verfügung stellt, und im Falle von Erwachsenen und Jugendlichen liegt der optimale Dosierungsbereich der oralen Dosis bei 5–80 mg Fluoxetin pro Tag.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "therapeutisch effektive Rate" eine Rate von Fluoxetin und/oder dessen aktiven Metaboliten, Norfluoxetin, die effektiv abgegeben wird, um therapeutische Blut- oder Plasmagehalte in einem Menschen während des Verabreichungszeitraums zu erhalten, und liegt normalerweise im Bereich von 250–3200 μg/h.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "therapeutische Blut- oder Plasmagehalte" den Gehalt an Fluoxetin und/oder dessen aktiven Metaboliten, Norfluoxetin, in Blut oder Plasma, der eine therapeutische Wirkung für die gewünschte Fluoxetin-Therapie erreicht.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "transdermal" sowohl die perkutane als auch die transmukosale Verabreichung, d.h. den Durchgang von Fluoxetin durch die intakte, unversehrte Haut oder mukosales Gewebe in den Körperkreislauf.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt dieser Erfindung betrifft die transdermale Verabreichung eines Medikaments mit einer relativ langen Halbwertszeit.
Ein anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge an Fluoxetin und/oder dessen aktiven Metaboliten, Norfluoxetin, über einen Verabreichungszeitraum zur Verfügung stellen. Noch spezieller betrifft ein Aspekt dieser Erfindung die Bereitstellung einer Vorrichtung für die transdermale Abgabe von Fluoxetin und/oder seinen aktiven Metaboliten, welche für die transdermale Verabreichung von Fluoxetin und/oder seinen Metaboliten kontinuierlich durch eine Körperfläche oder Membran mit einer therapeutisch effektiven Menge geeignet ist, um therapeutische Blut- oder Plasmagehalte in einem Menschen zu erhalten.
Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fluoxetin bei verringerten Hautreizungswerten.
Ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist die Verbesserung des Wohlbefindens eines Patienten, der eine Fluoxetin-Therapie benötigt, indem eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fluoxetin mit einer therapeutisch wirksamen Rate zur Verfügung gestellt wird.
Ein noch anderer Aspekt dieser Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fluoxetin mit reduzierten Hautreizungswerten, zusammen mit einem geeigneten Permeationsverstärker. Gemäß dieser Erfindung wurde festgestellt, dass Fluoxetin sicher und wirksam mit einer therapeutisch wirksamen Rate transdermal verabreicht werden kann, um unter anderem eine Behandlung gegen Depression bereitzustellen, wenn es allein oder zusammen mit einem geeigneten Permeationsverstärker verabreicht wird. Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die transdermale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge Fluoxetin mit verringerten Hautreizungswerten, worin Fluoxetin zusammen mit einer transdermalen Medikamentenabgabevorrichtung mit einem pharmazeutisch geeigneten Salz von Fluoxetin, einem Mittel gegen Hautreizung und einem Permeationsverstärker verabreicht wird, um eine systemische Verabreichung von Fluoxetin zur Verfügung zu stellen.
Diese und andere Aspekte der Erfindung werden anhand der Beschreibung und der dazugehörigen Figuren, die folgen, offensichtlich sein.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist ein Querschnitt durch eine schematische perspektivische Ansicht einer Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß der Erfindung.
2 ist eine Querschnittsansicht durch eine andere Ausführungsform dieser Erfindung vor der Anwendung auf der Haut.
3 ist eine Querschnittsansicht durch eine andere Ausführungsform dieser Erfindung vor Anwendung auf der Haut.
4 ist eine Querschnittsansicht durch eine andere Ausführungsform dieser Erfindung vor Anwendung auf der Haut.
5 ist ein Diagramm, das den Fluss der Fluoxetinbase durch die Epidermis aus Öl/Petroleum-Formulierungen mit verschiedenen Mengen an GML zeigt.
6 ist ein Diagramm, das den Fluss der Fluoxetinbase durch die Epidermis aus Öl/Petroleum-Formulierungen mit verschiedenen Mengen an Methyllaurat zeigt.
7 ist ein Diagramm, das den Fluss der Fluoxetinbase durch die Epidermis aus Öl/Petroleum-Formulierungen mit verschiedenen Mengen an GML und 5% Methyllaurat zeigt.
8 ist ein Graph, der den Fluss von Fluoxetinacetat durch die Epidermis aus EVA-Systemen mit verschiedenen Permeationsverstärkern zeigt.
9 ist ein Graph, der den Fluss von Hydrocortison durch die Epidermis aus EVA-Systemen mit Fluoxetinacetat mit verschiedenen Permeationsverstärkern zeigt.
10 ist ein Graph, der Fluoxetin- und Norfluoxetin-Plasmakonzentrationen zeigt.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der Erfindung betrifft die transdermale Verabreichung eines Mittels mit einer relativ langen Halbwertszeit, d.h. mehr als 24 Stunden. Vorher wurden nur Mittel mit kurzen Halbwertszeiten als geeignet für die transdermale Verabreichung betrachtet. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben jedoch festgestellt, dass Mittel mit solchen langen Halbwertszeiten insofern vorteilhaft für die transdermale Verabreichung sind, als dass von Zeit zu Zeit ausgelassene Dosen wahrscheinlich nicht einen Abfall der Plasma-Medikamentenwerte unter den minimalen therapeutischen Blut- oder Plasmawert erzeugen. Somit kann es bevorzugt sein, solche Medikamente aus einem transdermalen System zu verabreichen, welches auf der Haut aufgebracht wird und in einer medikamentenübertragenden Beziehung über einen ersten vorbestimmten Zeitraum gehalten wird und anschließend nach Verlauf einer zweiten vorbestimmten Zeitdauer von bis zu etwa 4 Tagen ersetzt wird. Der erste vorbestimmte Zeitraum liegt innerhalb von 24–168 Stunden, vorzugsweise 48 bis 120 Stunden. Der zweite vorbestimmte Zeitraum liegt innerhalb von 20–100 Stunden, vorzugsweise 30–90 Stunden.
Um darüber hinaus die therapeutischen Blut- oder Plasmawerte für den Zeitraum zur Verfügung zu stellen, in dem die Vorrichtung auf der Haut angewendet wird, ist die Verabreichung gemäß dieser Ausführungsform wirksam, um die therapeutischen Blut- oder Plasmawerte des Mittels im Patienten über den Zeitraum, in dem das System nicht in medikamentenübertragender Beziehung mit der Haut des Patienten steht, aufrechtzuerhalten. Obgleich ein solches Abgabeschema auf jedes Mittel mit der erforderlichen Halbwertszeit und therapeutischen Fenster anwendbar ist, wird es gemäß einer bevorzugten Ausführungsform zur Abgabe von Fluoxetin beschrieben.
Eine Ausführungsform betrifft beispielsweise ein System, das eine Menge an Fluoxetin enthält, die wirksam ist, um Fluoxetin mit einer therapeutisch wirksamen Rate von etwa 3 Tagen abzugeben. Das System sollte etwa 3 Tage getragen werden und dennoch wirksame Fluoxetin-Therapie über mindestens 5 Tage aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluoxetin zur Verfügung stellen. Es wird davon ausgegangen, dass ein solches Behandlungsschema das Wohlbefinden des Patienten verbessert, insbesondere bei Patienten mit einer Erhaltungstherapie, um wiederkehrende Depressionen vorzubeugen, wobei die Fluoxetin-Therapie über Zeiträume von fünf Jahren oder mehr benötigt wird.
Um das Verabreichungsschema zu bestimmen, wird eine Verabreichungsrate nach der Gleichung bestimmt: Verabreichungsrate = CL·CSS (1)worin CL den Schwund und C_SS die Gleichgewichtskonzentration des Medikaments bedeutet.
Das Gleichgewicht von 90% der Plasmakonzentration ist die Plateaukonzentration, die durch konstante Medikamentenverabreichung erreicht wird, und sie wird durch konstante Verabreichung von etwa 3 bis 4 Halbwertszeiten des Medikaments erzielt. Beispielsweise wird ein Medikament mit einer Halbwertszeit von 24 Stunden bei einer konstanten Rate von etwa 4 Tagen verabreicht werden müssen, um ein Gleichgewicht von 90% zu erreichen. Die Medikamentenkonzentration kann im Verhältnis zur Gleichgewichtskonzentration und der Halbwertszeit des Medikaments durch die folgende Gleichung ausgedrückt werden: C = CSS[1 – (1/2)n] (2) worin n = Anzahl der Halbwertszeiten ist, die nach Beginn der konstanten Medikamentenabgabe verstrichen sind. Angenommen, dass der Medikamenten-Input nach Erreichen der oberen Grenze des therapeutischen Fensters angehalten wird, wird die Zeit T, die für die Plasmakonzentration genommen wird, um auf die untere Grenze des therapeutischen Fensters zu fallen, durch die folgende Gleichung ausgedrückt: T = t1/2/0,693·LnCU/CL (3)worin T = die Zeit ist, in der die Plasmamedikamentenkonzentration von der Obergrenze des therapeutischen Fensters C_U zur Untergrenze des therapeutischen Fensters C_L abfällt. Diese Beziehung ist nachstehend in dem Schema Konzentration gg. Zeit gezeigt.
Somit wird eine Gleichgewichtskonzentration so ausgewählt, dass der erhaltene Wert für C, der aus der Gleichung (2) erhalten wird, innerhalb des therapeutischen Fensters für das Medikament liegt und ausreichend hoch ist, um innerhalb des Fensters über den Zeitraum ohne Medikamentenverabreichung erhalten zu bleiben. Die Gleichgewichtskonzentration kann von einem Fachmann auf dem Gebiet bestimmt werden, dem die Werte für den Medikamentenverlust, die Halbwertszeit und das therapeutische Fenster zur Verfügung stehen.
Wenn beispielsweise eine Fluoxetin-Halbwertszeit von 48 Stunden angenommen wird, um den Fluoxetin-Gehalt von 15–55 ng/mL zu erhalten, wird T durch die Gleichung (2) zu 90 Stunden bestimmt. Somit könnte nach Erreichen der Werte von 55 ng/mL das System abgenommen werden, während die therapeutischen Gehalte über ungefähr 3,75 Tage erhalten bleiben. In einer bevorzugten Ausführungsform, die die Verabreichung von Fluoxetin betrifft, beträgt der erste vorbestimmte Zeitraum vorzugsweise 60–120 Stunden und der zweite vorbestimmte Zeitraum vorzugsweise 36–80 Stunden.
Beispiele für Medikamente mit relativ langen Halbwertszeiten, die für die Verabreichung nach diesem Schemas geeignet sind, umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Amilorid, Amiodaron, Amitriptylin, Chloroquin, Chlorpheniramin, Chlorpromazin, Chlorpropamid, Chlorthalidon, Clonazepam, Dapson, Desipramin, Nordazepam, Diazepam, Diazoxid, Digitoxin, Digoxin, Doxepin, Doxorubicin, Doxycyclin, Ethosuximid, Fluoxetin, Flurazepam, Furosemid, Haloperidol, Imipramin, Nitrazepam, Norfluoxetin, Nortriptylin, Paroxetin, Phenylbutazon, Phenytoin, Pimozid, Piroxicam, Protriptylin, und Warfarin.
In einem anderen Aspekt dieser Erfindung wurde festgestellt, dass Fluoxetin sicher und wirksam durch eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden kann. Noch spezieller wurde festgestellt, dass Fluoxetin sicher und wirksam transdermal mit einer therapeutisch wirksamen Rate verabreicht werden kann, um unter anderem die Behandlung von Depressionen zur Verfügung zu stellen, wenn es allein oder zusammen mit einem geeigneten Permeationsverstärker verabreicht wird. Die vorliegende Erfindung stellt neuartige Vorrichtungen für die Fluoxetin-Therapie für die verbesserte Einhaltung durch den Patienten für einen Patienten, der eine solche Therapie benötigt, zur Verfügung. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass Fluoxetin mäßig bis stark reizend ist, wenn es transdermal als Base verabreicht wird. Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb die Bereitstellung von Vorrichtungen für die transdermale Verabreichung von Fluoxetin mit reduzierten Hautreizungswerten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird ein pharmazeutisch geeignetes Fluoxetinsalz mit einem Mittel gegen Hautreizung zusammen verabreicht, vorzugsweise einem Corticosteroid, wie beispielsweise Hydrocortison. Besonders überraschend ist die Feststellung durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass ein pharmazeutisch geeignetes Salz von Fluoxetin mit einer therapeutisch wirksamen Rate zusammen mit einem Mittel gegen Hautreizung und gegebenenfalls einem Permeationsverstärker aus einer einzigen transdermalen Vorrichtung verabreicht werden kann, um Fluoxetin mit verringerten Hautreizungswerten über den Verabreichungszeitraum transdermal zu verabreichen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft die transdermale Verabreichung von Fluoxetinacetat, da die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt haben, dass Fluoxetinacetat mit therapeutisch wirksamen Raten und mit reduzierten Hautreizungswerten ohne Verwendung von Permeationsverstärkern transdermal verabreicht werden kann. Fluoxetinmaleat ist ein anderes bevorzugtes Salz gemäß dieser Erfindung, erfordert aber das Mitverabreichen eines geeigneten Permeationsverstärkers. Andere Salze, die den erforderlichen Fluss und die Reizungswerte zur Verfügung stellen, können gemäß den Prinzipien der Lehren dieser Erfindung bestimmt werden.
Therapeutische Blut- oder Plasmawerte können aus Verabreichungsraten im Bereich von 250–3200 μg/h erhalten werden. Beispielhafte in vitro-Hautflüsse von Fluoxetin durch menschliche Haut liegen im Bereich von 7–120 μg/cm²·h, in Abhängigkeit von der Medikamentenform, dem Permeationsverstärker, und davon, ob ein In-line-Klebstoff vorhanden ist.
Der Bereich der gewünschten und erzielbaren kumulativen Freisetzung von Fluoxetin, das durch die Haut eine begrenzte Fläche erreicht, ist äquivalent zu der oralen Dosierung von 10–80 mg pro 24 Stunden. Das System wird leicht angepasst, um eine kumulative Freisetzung von Fluoxetin von weniger als 10 mg über einen Zeitraum von 24 Stunden, falls erforderlich, zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus wird das System leicht an kürzere oder längere Behandlungsdauern angepasst.
Die gewünschte Fluoxetin-Verabreichungsrate kann erreicht werden, indem die Fläche der transdermalen Abgabevorrichtung ohne Erhöhung des Flusses vergrößert wird. Beispielsweise müsste die Oberfläche eines Pflasters für einen Fluoxetin-Hautfluss von etwa 20 μg/cm²·h eine Oberfläche von etwa 40 cm² haben, um etwa 19 mg Fluoxetin über einen Zeitraum von 24 Stunden abzugeben. Der Fluss von Fluoxetin durch die Haut kann auch durch Verwendung des oben erwähnten Permeationsverstärkers erhöht werden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung betrifft die Mitabgabe eines Permeationsverstärkers, um die transdermale Verabreichung von Fluoxetin und/oder Mittels gegen Hautreizung zu unterstützen. Diese Erfindung findet insbesondere Verwendung in der Verabreichung von Fluoxetin durch Haut. Sie ist jedoch auch nützlich, um Fluoxetin durch Schleimhaut zu verabreichen. Gemäß der Erfindung wird Fluoxetin in Fluoxetin-übertragendem Verhältnis auf eine geeignete Körperoberfläche aufgebracht, vorzugsweise in einem pharmazeutisch geeigneten Träger, und über einen gewünschten Verabreichungszeitraum an dieser Stelle belassen.
Fluoxetin, das Mittel gegen Hautreizung und/oder der Permeationsverstärker, falls verwendet, werden normalerweise in einer physiologisch kompatiblen Matrix oder in einem Träger dispergiert, der nachstehend vollständig beschrieben ist, und der direkt am Körper als Salbe, Gel, Creme, Zäpfchen oder als sublinguale oder bukkale Tablette angewendet werden kann. Bei Verwendung in Form einer Flüssigkeit, Salbe, Lotion, Creme oder Gel, die direkt auf die Haut aufgetragen werden, ist es bevorzugt, obgleich nicht benötigt, die Verabreichungsstelle zu verschließen. Solche Zusammensetzungen können andere Permeationsverstärker, Stabilisatoren, Farbstoffe, Verdünnungsmittel, Pigmente, Träger, inerte Füllstoffe, Bindemittel, Geliermittel, gefäßverengende Mittel und andere Komponenten der lokalen Zusammensetzungen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, enthalten.
In anderen Ausführungsformen könnte Fluoxetin aus einer transdermalen Abgabevorrichtung, die nachstehend vollständig beschrieben wird, abgegeben werden. Beispiele für geeignete transdermale Abgabevorrichtungen sind in den 1 bis 4 dargestellt. In den Figuren werden gleiche Bezugszahlen bei verschiedenen Figuren verwendet, um gleiche oder ähnliche Komponenten zu bezeichnen. Die Figuren sind nicht maßstabsgetreu gezeichnet. In Bezug auf 1 umfasst eine bevorzugte Ausführungsform eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß dieser Erfindung die transdermale Abgabevorrichtung 10 mit einem Reservoir 12, vorzugsweise in Form einer fluoxetinhaltigen Matrix, einem Mittel gegen Hautreizung und einem Permeationsverstärker, der darin dispergiert ist. Reservoir 12 befindet sich zwischen einer Stützschicht 14 und einer In-line-Kontaktklebeschicht 16. Die Vorrichtung 10 haftet an der Hautoberfläche 18 durch die Klebeschichtvorrichtungen 16. Die Klebeschicht 16 kann gegebenenfalls den Permeationsverstärker, das Mittel gegen Hautreizung und/oder Fluoxetin enthalten. Ein entfernbarer Abziehstreifen (in 1 nicht gezeigt) wird normalerweise auf der exponierten Oberfläche der Klebstoffschicht 16 zur Verfügung gestellt, und wird vor Anwendung der Vorrichtung 10 auf der Haut 18 abgezogen. Wahlweise kann eine ratenkontrollierende Membran (nicht gezeigt) zwischen dem Reservoir 12 und der Klebstoffschicht 16 vorhanden sein. Zusätzlich kann eine nicht ratenkontrollierende Verbindungsschichtmembran, wie im US-Patent Nr. 5 635 203 veröffentlicht, zwischen Reservoir 12 und dem Klebstoff 16 in allen in den 1–4 gezeigten Ausführungsformen vorhanden sein.
Obgleich die gezeigten Ausführungsformen dieser Erfindung einen In-line-Klebstoff, wie in 1 gezeigt verwenden, können andere Möglichkeiten zum Halten des Systems auf der Haut verwendet werden. Solche Möglichkeiten umfassen einen peripheren Klebstoffring außerhalb des Weges des Medikaments aus dem System zur Haut oder andere Befestigungsmöglichkeiten, wie beispielsweise Schnallen, Gürtel und elastische Armbänder.
Alternativ kann das Reservoir 12 in Form einer Matrix vorliegen, die Fluoxetin, Mittel gegen Hautreizung und, falls verwendet, einen Permeationsverstärker enthält, der in einem geeigneten Klebstoff, vorzugsweise einem druckempfindlichen Klebstoff dispergiert ist. Solche druckempfindlichen Klebstoffe umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Polysiloxane, Polyacrylate, Polyurethane, Acrylklebstoffe, einschließlich vernetzten und nicht-vernetzten Acrylcopolymeren, Vinylacetetatklebstoffen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und natürlichen oder synthetischen Kautschuken, einschließlich Polybutadienen, Polyisoprenen und Polyisobutylenklebstoffen, sowie deren Gemische und Pfropfcopolymere.
Die Matrixformulierungen gemäß diesen Ausführungsformen umfassen den Klebstoff, der Fluoxetin, ein Mittel gegen Hautreizung und, falls vorhanden, einen Permeationsverstärker enthält, auf einer Fläche auf die Stützschicht laminiert und auf der anderen auf den Abziehstreifen. Zusätzlich zum Fluoxetin, Mittel gegen Hautreizung und Permeationsverstärker kann die Matrix oder der Träger auch Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe, Bindemittel und andere aus dem Stand der Technik herkömmliche Komponenten von pharmazeutischen Produkten oder transdermalen Vorrichtungen enthalten. Beispielsweise kann die Matrix auch mit hydrophilen, wasserabsorbierenden Polymeren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, wie beispielsweise Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, entweder einzeln oder in Kombination ausgestattet sein.
Wie in 2 gezeigt, kann die transdermale therapeutische Vorrichtung 20 alternativ mittels einer Klebstoffdeckschicht 22 an der Haut oder Schleimhaut eines Patienten befestigt werden. Die Vorrichtung 20 besteht aus dem Reservoir 12, vorzugsweise in Form einer Matrix, die das Fluoxetin, das Mittel gegen Hautreizung und einen darin dispergierten Permeationsverstärker enthält. Angrenzend an eine Oberfläche des Reservoirs 12 wird eine Stützschicht 14 bereitgestellt. Der Klebstoffüberzug 22 hält die Vorrichtung auf der Haut und kann zusammen mit den übrigen Elementen der Vorrichtung hergestellt oder getrennt davon bereitgestellt werden. Bei bestimmten Formulierungen kann der Klebstoffüberzug 22 dem In-line-Kontaktkleber 16 vorzuziehen sein, wie in 1 gezeigt. Die Stützschicht 14 ist vorzugsweise etwas größer als das Reservoir 12 und hindert auf diese Weise die Materialien im Reservoir 12 daran, nachteilig mit dem Klebstoff im Überzug 22 wechselzuwirken. Wahlweise kann eine ratenkontrollierende Membran (in 2 nicht gezeigt) auf der der Haut zugewandten Seite des Reservoirs 12 zur Verfügung gestellt werden. Mit der Vorrichtung 20 wird auch ein entfernbarer Abziehstreifen 24 bereitgestellt und direkt vor der Anwendung der Vorrichtung 20 auf der Haut abgezogen.
In 3 umfasst die transdermale Abgabevorrichtung 30 ein Reservoir für das Fluoxetin, das Mittel gegen Hautreizung und den Permeationsverstärker ("Fluoxetin-Reservoir") 12, im wesentlichen wie in Bezug auf 1 beschrieben. Das Permeationsverstärkerreservoir ("Verstärkerreservoir") 26 umfasst den Permeationsverstärker überall dispergiert und enthält Fluoxetin bei oder unterhalb Sättigung, wenn es im Gleichgewicht steht mit dem Fluoxetin-Reservoir 12. Das Verstärkerreservoir 26 ist vorzugsweise im wesentlichen aus der gleichen Matrix hergestellt, wie sie zur Herstellung des Fluoxetin-Reservoirs 12 verwendet wird. Eine ratenkontrollierende Membran 28 zum Kontrollieren der Freisetzungsrate des Permeationsverstärkers vom Verstärkerreservoir 26 zum Fluoxetin-Reservoir 12 ist zwischen den zwei Reservoirs angeordnet. Eine ratenkontrollierende Membran (in 3 nicht gezeigt) zum Kontrollieren der Freisetzungsrate des Verstärkers, des Mittels gegen Hautreizung und/oder des Fluoxetins aus dem Fluoxetin-Reservoir 12 zur Haut kann auch wahlweise verwendet werden, und würde sich zwischen der Klebstoffschicht 16 und dem Reservoir 12 befinden.
Die ratenkontrollierende Membran kann aus permeablen, semipermeablen oder mikroporösen Materialien hergestellt werden, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, um die Rate von Mitteln in und aus Abgabevorrichtungen zu kontrollieren, und hat eine Permeabilität gegenüber dem Permeationsverstärker, die niedriger ist als die des Medikamentenreservoirs 12. Geeignete Materialien umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Polyethylen, Polyvinylacetat, Ethylen-n-butylacetat- und Ethylen-Vinylacetat-Copolymere.
Über dem Permeationsverstärkerreservoir 26 der Vorrichtung 30 befindet sich eine Stützschicht 14. Auf der der Haut zugewandten Seite des Reservoirs 12 befindet sich eine Klebstoffschicht 16 und ein abziehbarer Streifen 24, der vor Anwendung der Vorrichtung 30 auf der Haut entfernt würde.
In den Ausführungsformen der 1, 2 und 3 hat das Träger- oder Matrixmaterial der Reservoirs eine ausreichende Viskosität, um seine Form ohne Quellen oder Fließen beizubehalten. Wenn jedoch die Matrix oder der Träger ein fließfähiges Material mit niedriger Viskosität ist, wie beispielsweise eine Flüssigkeit oder ein Gel, kann die Zusammensetzung vollständig in einem Beutel oder in einer Tasche eingeschlossen sein, wie beispielsweise im Stand der Technik aus dem US-Patent Nr. 4 379 454 (oben erwähnt) bekannt und in 4 veranschaulicht ist. Die in 4 gezeigte Vorrichtung 40 umfasst ein Stützelement 14, das als Schutzhülle für die Vorrichtung dient, die ihr strukturellen Halt verleiht und die Komponenten in der Vorrichtung 40 im wesentlichen daran hindert, aus der Vorrichtung auszulaufen. Die Vorrichtung 40 umfasst auch ein Reservoir 12, das das Fluoxetin und irgendein Mittel gegen Hautreizung und/oder einen Permeationsverstärker enthält, und sie trägt auf der vom Stützelement 14 abgewandten Fläche eine ratenkontrollierende Membran 28 zum Kontrollieren der Freisetzung von Fluoxetin, des Mittels gegen Hautreizung und/oder Permeationsverstärkers aus der Vorrichtung 14. Die Außenkanten des Stützelements 14 überlagern die Kanten des Reservoirs 12 und sind über dem Umfang mit den Außenkanten der ratenkontrollierenden Membran 28 in flüssigkeitsdichter Anordnung verbunden. Dieses versiegelte Reservoir kann erhalten werden durch Druck, Verschmelzen, Verkleben, Aufbringen eines Klebstoffs auf die Kanten oder andere Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Auf diese Weise ist das Reservoir 12 zwischen dem Stützelement 14 und der ratenkontrollierenden Membran 28 vollständig enthalten. Auf der der Haut zugewandten Seite der ratenkontrollierenden Membran 28 befinden sich eine Klebstoffschicht 16 und ein abziehbarer Streifen 24, der vor Anwendung der Vorrichtung 40 auf der Haut abgezogen würde.
In einer alternativen Ausführungsform der Vorrichtung 40 aus 4 enthält das Reservoir 12 den Permeationsverstärker, das Mittel gegen Hautreizung und Fluoxetin bei oder unterhalb der Sättigung. In der Klebstoffschicht 16, die als separates Reservoir wirkt, sind das Fluoxetin und eine weitere Menge Permeationsverstärker und/oder Mittel gegen Hautreizung vorhanden.
Das Fluoxetin kann an menschliche Haut oder Schleimhaut durch direktes Auftragen auf die Haut oder Schleimhaut in Form beispielsweise einer Salbe, eines Gels, einer Creme oder Lotion verabreicht werden, wird aber vorzugsweise aus einem Hautpflaster oder einer anderen bekannten transdermalen Abgabevorrichtung verabreicht, die eine gesättigte oder ungesättigte Formulierung des Fluoxetins oder eines Mittels gegen Hautreizung und/oder Verstärkers enthält. Die Formulierung kann wässrig oder nicht-wässrig sein. Die Formulierung sollte so beschaffen sein, dass sie das Fluoxetin und irgendein Mittel gegen Hautreizung und/oder einen Verstärker mit den notwendigen Flüssen abgibt. Wässrige Formulierungen umfassen üblicherweise Wasser oder Wasser/Ethanol und 1–5 Gew.-% eines Geliermittels, beispielsweise ein hydrophiles Polymer, beispielsweise Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose. Typische nicht-wässrige Gele umfassen Siliconflüssigkeit oder Mineralöl. Mineralöl-basierte Gele umfassen üblicherweise auch 1–2 Gew.-% eines Geliermittels, wie beispielsweise kolloidales Siliciumdioxid. Die Eignung eines speziellen Gels hängt auch von der Kompatibilität seiner Bestandteile mit dem Fluoxetin, dem Mittel gegen Hautreizung, und, falls verwendet, dem Permeationsverstärker sowie irgendwelchen anderen Komponenten in der Formulierung ab.
Die Reservoirmatrix sollte mit dem Fluoxetin, dem Permeationsverstärker und irgendeinem Träger kompatibel sein. Der Begriff "Matrix", wie hier verwendet, bezeichnet eine gut gemischte Zusammensetzung der Bestandteile. Bei Verwendung einer wässrigen Formulierung ist die Reservoirmatrix vorzugsweise ein hydrophiles Polymer, z.B. ein Hydrogel.
Bei Verwendung einer nicht-wässrigen Formulierung besteht die Reservoirmatrix vorzugsweise aus einem hydrophoben Polymer. Geeignete Polymermatrizes sind aus dem Stand der Technik der transdermalen Medikamentenabgabe gut bekannt, und Beispiele sind in den oben genannten Patenten aufgeführt. Ein typisches laminiertes System besteht im wesentlichen aus einer Polymermembran und/oder Matrix, wie beispielsweise Ethylen-Vinylacetat (EVA)-Copolymeren, wie beispielsweise denen, die im US-Patent Nr. 4 144 317 beschrieben sind, vorzugsweise mit einem Vinylacetat (VA)-Gehalt im Bereich von 9% bis 60%, und noch bevorzugter 9% bis 40% VA. Polyisobutylen/Öl-Polymere, die 4–25% Polyisobutylen mit hoher Molmasse und 20–81% Polyisobutylen mit niedriger Molmasse enthalten, wobei der Rest ein Öl ist, wie beispielsweise Mineralöl oder Polybuten, können auch als Matrixmaterial verwendet werden. Die Menge des Fluoxetins, die in der therapeutischen Vorrichtung vorliegt und erforderlich ist, um ein effektives therapeutisches Ergebnis zu erzielen, hängt von vielen Faktoren ab, wie beispielsweise der erforderlichen Minimaldosis des Fluoxetins für die spezielle Indikation, die behandelt werden soll; der Löslichkeit und Permeabilität der Matrix, wobei man das Vorliegen eines Permeationsverstärkers, der Klebstoffschicht und der ratenkontrollierenden Membran berücksichtigen muss, falls diese vorhanden sind; und dem Zeitraum, über den die Vorrichtung an der Haut befestigt ist. Die minimale Menge an Fluoxetin wird durch das Erfordernis bestimmt, dass ausreichende Mengen Fluoxetin in der Vorrichtung vorhanden sein müssen, um die gewünschte Freisetzungsrate über den vorgegebenen Anwendungszeitraum aufrechtzuerhalten. Aus Sicherheitsgründen ist die maximale Menge durch das Erfordernis bestimmt, dass die Menge des vorhandenen Fluoxetins eine Freisetzungsrate nicht überschreiten kann, die toxische Werte erreicht.
Das Fluoxetin kann in der Matrix oder dem Träger in einer Konzentration bei oder unterhalb der Sättigung vorliegen. Eine Überschussmenge an Fluoxetin oberhalb der Sättigung kann in der Matrix oder dem Träger vorhanden sein, wobei die Überschussmenge eine Funktion der gewünschten Länge des Abgabezeitraums des Systems ist. Das Fluoxetin kann in einem Gehalt unterhalb der Sättigung vorliegen, ohne von dieser Erfindung abzuweichen, solange es kontinuierlich mit einer therapeutischen Rate und über einen Zeitraum an die Haut- oder Schleimhautstelle abgegeben wird, die ausreichend sind, um eine therapeutisch wirksame Menge Fluoxetin abzugeben, die das gewünschte therapeutische Ergebnis liefert.
Der Permeationsverstärker, der in der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, wird ausgewählt aus den Verbindungen, die mit Fluoxetin kompatibel sind und erhöhte Hautpermeation des Medikaments bereitstellen, wenn sie zusammen mit dem Medikament an die Haut eines Anwenders verabreicht werden. Darüber hinaus darf der Permeationsverstärker nicht nachteilig mit dem Klebstoff der In-line-Kontaktklebeschicht wechselwirken, wenn eine solche vorhanden ist. Beispiele für Permeationsverstärker sind in den oben zitierten Patenten veröffentlicht und können, ohne darauf eingeschränkt zu sein, ausgewählt sein aus Fettsäuren, Monoglyceriden von Fettsäuren, wie beispielsweise Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat oder Glycerinmonolinoleat; Lactatestern von Fettsäuren, wie beispielsweise Lauryllactat, Cetyllactat und Myristyllactat; Acyllactylaten, wie beispielsweise Caproyllactylsäure; Lauramiddiethanolamin (LDEA); Estern von Fettsäuren mit etwa 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, einschließlich Laurylacetat; Alkyllauraten, wie beispielsweise Methyllaurat; Dimethyllauramid, Isopropylmyristat; Polyethylenglycol-4-laurylether (Laureth-4); Polyethylenglycolmonolaurat; und niederen C_1-4-Alkoholen, wie beispielsweise Isopropanol und Ethanol, allein oder in Kombination von einem oder mehreren davon.
Ein bevorzugter Permeationsverstärker gemäß dieser Erfindung umfasst ein Monoglycerid einer Fettsäure zusammen mit einem geeigneten Hilfslösungsmittel, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Fettsäureester, wie beispielsweise Lauryllactat, Laurylacetat und Methyllaurat. Es wurde festgestellt, dass Methyllaurat besonders geeignet ist, da es in einem hohen Reinheitsgrad erhältlich ist, wodurch ein reinerer und besser definierter Permeationsverstärker und ein System zur Verfügung gestellt wird, das leichter charakterisierbar ist. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst der Permeationsverstärker Glycerinmonolaurat (GML) und Methyllaurat im Bereich von 1–25 Gew.-% bzw. 1–20 Gew.-% in einem Verhältnis von GML/Methyllaurat im Bereich von 0,5–5,0, und vorzugsweise 1,0–3,5.
Das permeationsverstärkende Gemisch ist in der Matrix oder dem Träger dispergiert, vorzugsweise mit einer Konzentration, die ausreicht, um permeationsverstärkende Mengen des Verstärkers über den beabsichtigten Verabreichungszeitraum im Reservoir bereitzustellen. Wenn es zusätzlich eine separate Permeationsverstärker-Matrixschicht gibt, wie in den 3 und 4, liegt der Permeationsverstärker normalerweise im separaten Reservoir im Überschuss der Sättigung vor.
Das Mittel gegen Hautreizung ist in der Matrix oder dem Träger dispergiert, vorzugsweise mit einer Konzentration, die ausreicht, um das Mittel gegen Hautreizung in einer Menge an die Haut abzugeben, die die Hautreizung über den beabsichtigten Verabreichungszeitraum wirksam reduziert. Das Mittel gegen Hautreizung liegt vorzugsweise im Überschuss der Sättigung vor, um sicherzustellen, dass das Mittel gegen Hautreizung kontinuierlich mit dem Fluoxetin verabreicht wird, und solange weiter vorhanden ist, wie Fluoxetin in der Epidermis vorhanden ist. Geeignete Mittel gegen Hautreizung umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Methylnicotinat, wie im US-Patent Nr. 5 451 407 beschrieben, Corticosteroide und Puffermittel, einschließlich Ascorbinsäure und Essigsäure. Solche Mittel gegen Hautreizung sind aus dem Stand der Technik bekannt, wie aus den oben zitierten Patenten ersichtlich ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Mittel gegen Hautreizung ein Corticosteroid, und wird vorzugsweise mit einem Fluss im Bereich von 0,1–5,0 μg/cm²·h verabreicht. Hydrocortison ist das bevorzugte Corticosteroid. Die Gesamtmenge des verabreichten Hydrocortisons sollte nicht 5 mg/24 h überschreiten, um mögliche systemische Effekte zu vermeiden. Hydrocortisonester, wie beispiels weise Hydrocortisonacetat, sind jedoch auch geeignet. Noch wirksamere Corticosteroide benötigen möglicherweise keinen Permeationsverstärker, wie es Hydrocortison und Hydrocortisonacetat tun. Die Vorteile von Hydrocortison oder seinen Estern, wie beispielsweise Hydrocortisonacetat, sind jedoch die, dass sie für die rezeptfreie Verwendung zugelassen sind. Diese Erfindung beabsichtigt die Verwendung irgendeines Corticosteroids zusätzlich zu Hydrocortison und umfasst ohne Einschränkung Beclomethason, Betamethason, Benzoid, Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Clobetasolpropionat, Clobetasolbutyrat, Desonid, Dexamethason, Fluocinonid, Prednisolon und Triamcinolon. Wegen der großen Variationsmöglichkeit bei der Hautdurchlässigkeit von Person zu Person und von Stelle zu Stelle auf demselben Körper kann es bevorzugt sein, dass das Fluoxetin, das Mittel gegen Hautreizung und/oder der Permeationsverstärker aus einer ratenkontrollierten transdermalen Abgabevorrichtung verabreicht werden. Ratenkontrolle kann entweder durch eine ratenkontrollierende Membran erzielt werden, wie im oben genannten US-Patent Nr. 3 797 494 beschrieben, oder durch einen Klebstoff oder beides, sowie auch auf andere, aus dem Stand der Technik bekannte Arten.
Eine bestimmte Menge Fluoxetin kann reversibel an die Haut binden, und es ist daher bevorzugt, dass die Schicht der Vorrichtung, die mit der Haut in Kontakt steht, diese Menge an Fluoxetin als Beladungsdosis enthält.
Die Oberfläche der Vorrichtung dieser Erfindung kann von 1–200 cm² variieren. Eine typische Vorrichtung hat jedoch eine Oberfläche im Bereich von 5–60 cm², und vorzugsweise etwa 20 cm².
Die Vorrichtungen dieser Erfindung können so konstruiert sein, dass sie Fluoxetin effektiv über einen verlängerten Zeitraum von mehreren Stunden bis 7 Tagen oder länger abgeben. Sieben Tage sind im allgemeinen das maximale Zeitlimit für die Anwendung einer einzelnen Vorrichtung, da nachteilige Okklusionseffekte an der Hautstelle mit der Zeit zunehmen, und der normale Zyklus von Ablösen der Haut und Erneuerung der Hautstellen in etwa sieben Tagen abläuft. Vorzugsweise umfasst eine Vorrichtung für die transdermale Verabreichung von Fluoxetin mit einer therapeutisch wirksamen Rate:

(a) ein Reservoir, umfassend:
(i) 1–50 Gew.-% Fluoxetin,
(ii) 0,01 bis 10 Gew.-% eines Mittels gegen Hautreizung,
(iii) 30 bis 90 Gew.-% eines polymeren Trägers;
(b) eine Stützschicht hinter der der Haut abgewandten Oberfläche des Reservoirs; und
(c) eine Möglichkeit zum Halten des Reservoirs in einer Fluoxetin-übertragenden Beziehung mit der Haut.

Noch bevorzugter umfasst eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fluoxetin mit einer therapeutisch wirksamen Rate:

(a) ein Reservoir, umfassend:
(i) 1–50 Gew.-% eines pharmazeutisch geeigneten Salzes von Fluoxetin,
(ii) 0,01 bis 10 Gew.-% eines Mittels gegen Hautreizung,
(iii) 1–50 Gew.-% eines Permeationsverstärkers,
(iv) 30–90 Gew.-% eines Polymerträgers;
(b) eine Stützschicht hinter der der Haut abgewandten Seite des Reservoirs; und
(c) eine Möglichkeit zum Halten des Reservoirs in Fluoxetin-übertragender Beziehung mit der Haut.

Am bevorzugtesten umfasst eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fluoxetin mit einer therapeutisch wirksamen Rate:

(a) ein Reservoir, umfassend:
(i) 10–50 Gew.-% eines pharmazeutisch geeigneten Salzes von Fluoxetin,
(ii) 0,1–10 Gew.-% Corticosteroid,
(iii) 10–50 Gew.-% eines Permeationsverstärkers,
(iv) 30–90 Gew.-% eines polymeren Trägers;
(b) eine Stützschicht hinter der der Haut abgewandten Seite des Reservoirs; und
(c) eine Möglichkeit zum Halten des Reservoirs in einer Fluoxetin-Corticosteroid- und Permeationsverstärker-übertragenden Beziehung mit der Haut.

Die Stützschicht kann flexibel oder unflexibel sein und kann ein atmungsaktives oder verschließendes Material sein. Geeignete Materialien umfassen ohne Einschränkung Polyethylen, Polyurethan, Polyester, Ethylen-Vinylacetat, Acrylnitril, Cellophan, Celluloseacetat, Cellulosematerialien, Ethylcellulose, Ethylen-Vinylalkohol, weichgemachte Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymere, Polyethylenterephthalat, Nylon, Rayon, Polypropylen, Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, metallisierte Poly esterfilme, Polyvinylidenchlorid, Polycarbonat, Polystyrol und Aluminiumfolie. Die Stützschicht kann ein Multilaminatfilm sein.
Die Möglichkeit zum Halten des Reservoirs in einer Medikamenten- und Permeationsverstärker-übertragenden Beziehung mit der Haut ist vorzugsweise ein druckempfindlicher Klebstoff, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Polyisobutylenklebstoffe, Siliconklebstoffe und Acrylatklebstoffe, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, einschließlich Copolymeren und Pfropfcopolymeren davon. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft das Einbringen eines kleinen Prozentsatzes, z.B. etwa 1–5 Gew.-% Fluoxetin in den Klebstoff, um eine geeignete Anfangsfreisetzungsrate zu gewährleisten.
Die oben genannten Patente beschreiben eine große Vielzahl von Materialien, die zur Herstellung verschiedener Schichten oder Komponenten der transdermalen Fluoxetin-Abgabesysteme gemäß dieser Erfindung verwendet werden können. Diese Erfindung umfasst somit auch die Verwendung anderer Materialien als denjenigen, die hier beschrieben sind, einschließlich denen, die dem Fachmann später bekannt werden und die erforderlichen Funktionen erfüllen können.
Fluoxetin und/oder Norfluoxetin können kontinuierlich mit einer therapeutisch wirksamen Rate über einen Verabreichungszeitraum an einen Patienten verabreicht werden, um eine therapeutisch wirksame Menge zu verabreichen und therapeutische Blut- oder Plasmawerte in einem Patienten zu erzielen und aufrechtzuerhalten.
Fluoxetin und/oder Norfluoxetin können transdermal mit einer therapeutisch wirksamen Rate zusammen mit einer reizungsmindernden Menge eines Mittels gegen Hautreizung verabreicht werden, um therapeutische Blut- oder Plasmawerte in einem Patienten zu erzielen oder aufrechtzuerhalten, was die folgenden Schritte umfasst:

(a) gemeinsame Verabreichung von Fluoxetin und/oder Norfluoxetin an eine Körperoberfläche oder Membran; und
(b) eines Mittels gegen Hautreizung, wobei die therapeutisch wirksame Menge von Fluoxetin mit einer therapeutisch wirksamen Rate über einen Verabreichungszeitraum abgeben wird, um therapeutische Blut- oder Plasmawerte in einem Patienten zu erzielen und aufrechtzuerhalten. Das Fluoxetin und das Mittel gegen Hautreizung können mit Hilfe der oben beschriebenen Vorrichtungen und Zusammensetzungen an die Körperoberfläche oder -membran verabreicht werden.

Fluoxetin kann zur Behandlung von Depression verwendet werden, indem es mit einer therapeutischen Rate in einem Bereich von 250–3200 μg/h, vorzugsweise 400–1200 μg/h aus einer geeignet bemessenen transdermalen Abgabevorrichtung über den Behandlungszeitraum, normalerweise etwa 12 Stunden bis 5 Tage abgegeben wird, die eine Oberfläche von weniger als etwa 60 cm² hat. Die Zeitdauer des Vorliegens von Fluoxetin und die Gesamtmenge von Fluoxetin im Plasma können nach den Lehren dieser Erfindung verändert werden, um unterschiedliche Behandlungspläne bereitzustellen. Sie können somit verändert werden durch die Zeitdauer, in der exogenes Fluoxetin transdermal an eine Person oder ein Tier abgegeben wird, und durch die Rate, mit der es verabreicht wird.
Nachdem unsere Erfindung somit allgemein beschrieben wurde, beschreiben die folgenden speziellen Beispiele bevorzugte Ausführungsformen davon.
BEISPIEL 1
Verschiedene Testproben wurden hergestellt, um den Fluss von Fluoxetinbase durch menschliche Leichenepidermis aus Donorträgern zu messen, die 10 Gew.-% Fluoxetinbase in einem Öl/Petrolatum-Träger mit 0–10 Gew.-% Glycerinmonolaurat (GML), wie in Tabelle 1 gezeigt, enthielten.
TABELLE 1 Nicht-wässrige Donorlösungen (Gew.-%)
Das Experiment wurde unter Verwendung von Standard-Glasdiffusionszellen durchgeführt, die aus einer Donorkammer mit einem Fassungsvermögen von 7,5 ml und einer Rezeptorkammer mit einem Fassungsvermögen von 22 ml bestehen. Ein kreisförmiges Stück Epidermis wurde in jede Diffusionszelle (Permeationsfläche = 2,27 cm²) in horizontaler Position zwischen einer unteren, mit einer Kappe ver schlossenen Rezeptorkammer und einer oberen, mit einer Kappe verschlossenen Donorkammer planiert. Die Rezeptorkammer hat sowohl ein Lüftungsrohr (nicht mit einer Kappe verschlossen) und eine Probenahmeöffnung (mit einer Kappe verschlossen). Die Stratum corneum-Seite der Epidermis zeigte zur Donorkammer. Ein O-Ring wurde zwischen der Epidermis und der Donorkammer angeordnet, und eine Klammer hielt die Kammern zusammen. Die Rezeptorlösung, 22 ml 0,001 M Phosphorsäurelösung, pH 3,2, wurde in jede Rezeptorkammer gegeben. Die Zellen wurden in einen temperaturgeregelten Wasserbadschüttler bei 35°C gesetzt und auf Temperatur kommen gelassen, bevor die Donorlösung zugegeben wurde.
Bei jedem Zeitintervall wurde die Rezeptorlösung aus der Testzelle entnommen und durch ein gleiches Volumen frischer Rezeptorlösung, die vorher auf 35°C äquilibriert worden war, ersetzt. Die Rezeptorlösungen zu jedem Zeitintervall wurden dann mittels HPLC auf Fluoxetin analysiert (Metachem Inertsil, ODS3, 15 cm × 2,0 mm ID, 5 μm, mobile Phase: 35% Acetonitril/64,25% Wasser, 0,50% Triethylamin, 0,25% H₃PO₄ (85%), 244 nm, 0,3 ml/min), um die Permeationsrate von Fluoxetin durch Epidermis aus den Donorlösungen zu berechnen. Aus der Medikamentenkonzentration und dem Volumen der Rezeptorlösungen, der Permeationsfläche und dem Zeitintervall wurde der Fluss des Medikaments durch die Epidermis folgendermaßen berechnet: (Medikamentenkonzentration × Rezeptorvolumen)/(Fläche × Zeit) = Fluss (μg/cm²·h).
5 zeigt in grafischer Form die Ergebnisse. Wie aus 5 ersichtlich ist, ist der mittlere Grundlinien-Hautfluss von Fluoxetinbase ohne irgendwelchen Permeationsverstärker ungefähr 20 μg/cm²·h über einen 72 Stunden-Zeitraum. Die Zugabe von GML bewirkte einen Anstieg des Fluoxetin-Flusses um das Zwei- bis Fünffache.
BEISPIEL 2
Verschiedene Testproben wurden hergestellt, um den Fluoxetin-Fluss durch menschliche Leichenepidermis aus Donorträgern zu messen, die 10 Gew.-% Fluoxetinbase in einem ÖL/Petrolatum-Träger mit 0–10 Gew.-% Methyllaurat (ML), wie in Tabelle 2 gezeigt, enthielten. Transdermale Flüsse wurden unter Verwendung von menschlicher Epidermis bei 35°C in Standarddiffusionszellen bei Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten. 6 zeigt die Ergebnisse in grafi scher Form. Wie aus 6 ersichtlich ist, erhöhte Methyllaurat alleine nicht signifikant den Fluoxetin-Fluss.
TABELLE 2 Nicht-wässrige Donorlösungen (Gew.-%)
BEISPIEL 3
Verschiedene Testproben wurden hergestellt, um den Fluss der Fluoxetinbase durch menschliche Leichenepidermis aus Donorträgern zu messen, die 10 Gew.-% Fluoxetinbase in einem Öl/Petrolatum-Träger mit 5 Gew.-% Methyllaurat (ML) und 0–10 Gew.-% GML, wie in Tabelle 3 gezeigt, enthielten. Transdermale Flüsse wurden unter Verwendung von menschlicher Epidermis bei 35°C in Standarddiffusionszellen unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten. Wie in 7 gezeigt ist, zeigte die Kombination von Methyllaurat und GML einen synergistischen Effekt auf den Fluoxetin-Fluss im Vergleich zur Verstärkung des Flusses in Gegenwart von GML oder Methyllaurat allein.
TABELLE 3 Nicht-wässrige Donorlösungen (Gew.-%)
BEISPIEL 4
Fluoxetin-Reizung und -Fluss wurden an haarlosen Meerschweinchen untersucht. Formulierungen mit 30% (Vol./Vol.) Ethanol, 45% (Vol./Vol.) Propylenglycol, Wasser und Fluoxetinbase und -acetat bei verschiedenen Konzentrationen (% Gew./Vol.), wie in Tabelle 4 gezeigt, wurden zusammen mit ³H-Fluoxetin bei einer Endkonzentration von 24 μCi/mL vermischt und mit 4% Methylcellulose geliert. Hautstellen auf den haarlosen Meerschweinchen wurden leicht gewaschen. 2 cm²-Systeme wurden mit 350 μL der Gelformulierung gefüllt. Ein radioaktives Gel und ein Placebogel (ohne Medikament) wurde auf jedes Meerschweinchen an gegenüberliegenden Seiten des Tiers (n = 3 pro Gruppe) aufgetragen, und ein Klebeüberzug wurde über jedes System plaziert. Die Meerschweinchen wurden in Vetwrap^TM eingewickelt und wieder in die Stoffwechselkäfige gesetzt. Nach 24 Stunden wurden die Systeme abgenommen, und die Stellen wurden gründlich gewaschen und markiert. Fotos und Hautauswertungen wurden bei 2, 24 und 48 Stunden nach dem Abnehmen gemacht und nach dem Verfahren von Draize et al. analysiert. 7 Tage lang wurde täglich Urin gesammelt und mittels Szintillationszählen auf radioaktiven Gehalt analysiert. Der Fluoxetin-Fluss wurde aus den Harnausscheidungsdaten berechnet und durch die Prozentzahl der Harnausscheidung nach intrakardialer Verabreichung von Fluoxetin korrigiert. Die Ergebnisse, dargestellt als Mittelwert für jede getestete Formulierung, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
TABELLE 4 PII vs. Fluss verschiedener Fluoxetinbase/-acetat-Formulierungen
BEISPIEL 5
Die Medikament/Permeationsverstärker-Reservoirs wurden hergestellt durch Vermischen von Ethylen-Vinylacetat mit einem Vinylacetatgehalt von 40 Prozent ("EVA 40", USI Chemicals, Illinois) mit Fluoxetinacetat, Hydrocortison-Base (HC), GML und einem Hilfslösungsmittel aus Lauryllactat (LL), Dodecylacetat (DA) oder Methyllaurat (ML) in einem "Brabender"-Mischer, wie in Tabelle 5 aufgeführt. Nach dem Mischen wurde das Gemisch zu einem 0,152 mm (6 mil) dicken Film kalandriert. Der Film wurde dann auf eine entsilikonisierte Polyethylenstützschicht von 0,025 mm (1 mil) auf einer Seite laminiert. Die Zusammensetzung der Medikamentenreservoirs ist in Tabelle 5 gezeigt.
TABELLE 5 Medikament/Permeationsverstärker-Reservoirzusammensetzung (Gew.-Prozent)
Kreisförmige Stücke menschlicher Epidermis wurden mit dem Stratum corneum nach oben gelegt. Der Abziehstreifen des Laminats wurde entfernt, und die Fluoxetin-freisetzende Seite des Systems wurde über der Stratum corneum-Seite der Epidermis zentriert, die direkt vor der Anwendung trockengetupft worden war. Die Kanten der Epidermis wurden dann so um das System herum gefaltet, dass keine Ecke des Systems der Rezeptorlösung ausgesetzt war. Diese Anordnung wurde dann unter Verwendung eines Nylonsiebs und Metalldrahts an einem Teflon^®-Halter eines Freisetzungsratenstabs montiert. Ein bekanntes Volumen Rezeptorlösung (0,001 M H₃PO₄) wurde dann in ein Teströhrchen gegeben und bei 35°C äquilibriert. Das Teströhrchen wurde in ein Wasserbad gegeben und auf 35°C gehalten. Der Teflon-Stab mit dem System und der daran befestigten Epidermis wurde dann im Teströhrchen auf- und ab bewegt, indem der Stab an einem Motor befestigt wurde, der konstantes vertikales Mischen bewirkte.
Zu gegebenen Zeitintervallen wurde die gesamte Rezeptorlösung aus den Teströhrchen entnommen und durch ein gleiches Volumen frischer Rezeptorlösungen, die vorher auf 35°C äquilibriert worden waren, ersetzt. Bis zur Analyse auf den Fluoxetin-Gehalt mittels HPLC wurden die Rezeptorlösungen bei 4°C in Röhrchen aufbewahrt, die mit Kappen verschlossen waren. Aus der Medikamentenkonzentration und dem Volumen der Rezeptorlösungen, der Permeationsfläche und dem Zeitintervall wurde der Fluss des Medikaments durch die Epidermis folgendermaßen berechnet: (Medikamentenkonzentration × Rezeptorvolumen)/(Fläche × Zeit) = Fluss (μg/cm²·h). Der in vitro-Fluss von Fluoxetinacetat durch die Epidermis bei 35°C ist in 8 gezeigt. Der in vitro-Fluss von Hydrocortison durch die Epidermis bei 35°C ist in 9 gezeigt.
BEISPIEL 6
Medikamentenreservoirs, die Fluoxetinacetat, Fluoxetinhydrochlorid oder Fluoxetinmaleat enthielten, wurden nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt. Auf einige der Medikamentenreservoirlaminate wurde eine Klebstoffschicht laminiert. Die Laminatformulierungen sind in Tabelle 6 aufgeführt. Der verwendete Acrylatkleber war eine 0,05 mm (2 mil)-Schicht von Acrylate Nr. 73-9259 (National Starch, Bridgewater, NJ). Das PIB war ein Gemisch aus 90 Gew.-% PIB mit niedriger Molmasse (MW 35 000) und 10 Gew.-% PIB mit hoher Molmasse (MW 1 200 000) mit einer Dicke von 0,0025 mm (1 mil).
TABELLE 6 Medikament/Permeationsverstärker-Reservoirzusammensetzung (Gew.-Prozent)
Hautflüsse wurden nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhalten. Mittlere Hautflüsse (Mittelwert aus zwei Häuten) über einen 72 Stunden-Zeitraum sind in Tabelle 7 aufgeführt. Zusätzlich wurde die Hautreizung in einer Drei-Tage-Trageuntersuchung an haarlosen Meerschweinchen gemessen. Die Reizung wurde bei einer ½ h Stunde, 24 Stunden und 48 Stunden nach Abnehmen der Systeme beobachtet. Primäre Reizungsindex (PII)-Werte wurden nach dem Verfahren von Draize et al. bestimmt und sind in Tabelle 7 aufgeführt.
TABELLE 7 Mittlerer Hautfluss und primäre Hautreizungsindexwerte
Eine pharmakokinetische Untersuchung wurde an Beagles (n = 6) durchgeführt, um die Fluoxetin- und Norfluoxetin-Plasmawerte zu beobachten. 60 cm²-Systeme mit der Formulierung, die in Beispiel 6 als Probe 1 gekennzeichnet ist, wurden nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ein Pflaster wurde über einen 72 Stunden-Leitraum auf jeden der sechs Beagle an einer Stelle aufgelegt, die vor der Anwendung des Systems gesäubert und rasiert worden war. Blutproben wurden vor der Dosierung, 4, 8, 12, 16, 24, 30, 38, 48, 54, 62 und 72 Stunden nach der Anwendung des Systems und 6, 12, 24, 36, 48, 72 und 96 Stunden nach Abnehmen des Systems gesammelt. Die heparinisierten Plasmaproben wurden eingefroren und zur Fluoxetin- und Norfluoxetin-Analyse mittels Gaschromatographie-Elektroneneinfangnachweis (GC-ECD) an Simbec Research Limited, So. Wales, Großbritannien, geschickt. Die Ergebnisse sind in 10 gezeigt, und sie zeigen, dass die Norfluoxetin-Werte 96 Stunden nach Abnehmen des Systems nach einer 3-Tage-Anwendung verblieben.

Claims

Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Fluoxetin (10) mit einer therapeutisch wirksamen Rate, umfassend: (a) ein Reservoir (12), das eine Zusammensetzung mit einer Menge eines pharmazeutisch geeigneten Salzes von Fluoxetin enthält; (b) eine Stützschicht (14) hinter der zum Körperkontakt distalen Oberfläche des Reservoirs; und (c) eine Vorrichtung (16) zum Halten des Reservoirs in Fluoxetin-übertragender Beziehung mit einer Körperfläche oder -membran; worin das Salz ein Hydrohalogenid, ein Nitrat oder ein Additionssalz einer organischen Säure ist.
Vorrichtung (30) nach Anspruch 1, worin das Medikamentenreservoir umfasst: (a) ein erstes Reservoir (12) mit einer Menge eines pharmazeutisch geeigneten Salzes von Fluoxetin; (b) ein zweites Reservoir (26) mit einem Überschuss an Fluoxetinsalz bei oder unterhalb der Sättigung, wenn es mit dem ersten Reservoir im Gleichgewicht steht; worin die Vorrichtung weiterhin (c) eine ratenkontrollierende Membran (28) zwischen dem ersten Reservoir und dem zweiten Reservoir umfasst; wobei sich die Stützschicht (14) hinter der zum Körperkontakt distalen Oberfläche des Reservoirs befindet.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2 mit einer Oberfläche, die eine Fläche der Fluoxetinabgabe von weniger als 60 cm² definiert.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Salz Fluoxetinacetat oder Fluoxetinmaleat ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung eine permeationsverstärkende Menge eines Permeationsverstärkers umfasst.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung weiterhin ein Mittel gegen Hautreizung umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 6, worin das Mittel gegen Hautreizung ein Corticosteroid in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um das Corticosteroid gleichzeitig mit einer Rate im Überschuss von 0,1 μg/cm²·h über den Verabreichungszeitraum zu verabreichen, um Hautreizung zu verringern, wobei die Gesamtmenge des abgegebenen Corticosteroids weniger als 5 mg/24 Stunden beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 7, worin das Corticosteroid Hydrocortison ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, worin der Permeationsverstärker ein Monoglycerid oder ein Gemisch aus Monoglyceriden einer Fettsäure ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, die weiterhin ein Hilfslösungsmittel umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fettsäureestern, Lactatestern und Alkyllauraten besteht.
Vorrichtung nach Anspruch 10, worin das Monoglycerid Glycerinmonolaurat ist und das Hilfslösungsmittel aus Dodecylacetat, Lauryllactat und Methyllaurat ausgewählt ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung umfasst: (a) 10 bis 50 Gew.-% eines pharmazeutisch geeigneten Salzes von Fluoxetin; (b) 0,01 bis 10 Gew.-% eines Mittels gegen Hautreizung; (c) 10 bis 50 Gew.-% eines Permeationsverstärkers; und (d) 20 bis 80 Gew.-% eines polymeren Trägers.
Vorrichtung nach Anspruch 12, die 15 bis 40 Gew.-% Fluoxetinacetat, 0,1 bis 10 Gew.-% Hydrocortison und 10 bis 40 Gew.-% eines Permeationverstärkers aus Glycerinmonolaurat und Methyllaurat umfasst.
Verwendung eines pharmazeutisch geeigneten Salzes von Fluoxetin in einer Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung zur Verringerung der Hautreizung der Zusammensetzung im Vergleich zur Fluoxetinbase, worin das Salz ein Hydrohalogenid, ein Nitrat oder ein Additionssalz einer organischen Säure ist.