PT99749B

PT99749B - Processo de preparacao de uma composicao incrementadora da permeacao na pele

Info

Publication number: PT99749B
Application number: PT99749A
Authority: PT
Inventors: Charles D Ebert; Dinesh Patel; Sonia Heiber
Original assignee: Theratech Inc
Priority date: 1990-12-10
Filing date: 1991-12-10
Publication date: 1999-05-31
Also published as: ATE167384T1; DK0561983T3; DE69129632D1; AU9141391A; US5302395A; HK1013790A1; AU656755B2; PT99749A; US5202125A; DE69129632T2; EP0561983A1; ES2117042T3; WO1992010154A1; EP0561983B1; JPH06503576A; EP0561983A4; CA2098196A1; GR3027652T3; CA2098196C; JP2604097B2

Description

INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES

CAMPO DAS CEBOLAS, 1100 LISBOA

TEL.: 888 51 51/2/3 TELEX: 18356 INPI FOLHA DO RESUMO

TELEFAX:87 5308

Modalidade e n.°

Data do pedido:

Classificação Internacional .51)

Requerente (τϊ) :

THERATECn, INC., norte americana (Estado de Utah), industrial e comer ciai, com sede em 417 Wakara Way, Suite 100, Salt Lake City, Utah 84108, Estados Unidos da América.

Inventores (72):

Charles Ό. Ebert; Dinesh Patel e Sonia americanos, residentes respectivamente Salt Lake City, Utah 84103; em 5839 S. Utah 84107; e em 1464 Wilton Way, Salt Unidos da América.

Reivindicação de prioridade(s) (3o)

Heiber, todos cientistas norte em 558 N. Perry's Hollow Road, Meadow Crest Drive, Murray, Lake City, Utah 84108, Estados

Figura (para interpretação do resumo)

NÃO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS

Data do pedido	Pais de Origem	N.° de pedido
10.Dez.1990 17 .Maio.1991	E.U.A.	625.906 702.043

Epígrafe: (54)

PROCESSO DE PREPARAÇAO DE UMA COMPOSIÇÃO INCREMENTADORA DA PERMEAÇAO NA PELE /

Resumo: (máx. 150 palavras) (57)

Este invento refere-se a composições incrementadoras da permeação na pele as quais aumentam a permeabilidade da pele a agentes farmacologicamente activos administrados transdermicamente. As composições contêm um éster de sorbitano adicionado ao agente farmacologicamente acti vo, e podem conter também um álcool alifático C^-C^. Para utilização de tais composições são também fornecidos métodos e sistemas de libertação transdérmica de fármacos.

TITULAR; THERATECH, INC.

EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇAO DE ϋΜΑ COMPOSIÇÃO

INCREMENTADORA DA PERMEAÇAO DA PELE

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo do invento presente invento relaciona-se de forma geral com a administração transdérmica de agentes farmacologicamente activos, e relaciona-se mais particularmente com métodos e composiçoes para incrementar a permeabilidade da pele a tais agentes.

Antecedentes do invento

A libertação de fármacos através da pele fornece muitas j vantagens; em primeiro lugar, tais meios de libertação são um método confortável, conveniente e não invasivo de administrar fármacos. As taxas variáveis de absorção e metabolismo que se encontram no tratamento oral são evitadas, e outros incovenientes inerentes - por exemplo, irritações gastrointestinais - são também eliminados. A libertação transdérmica do fármaco também torna possivel um elevado grau de controlo na concentração sanguínea de qualquer fármaco particular.

A pele é uma membrana estruturalmente complexa, relativamente espessa. As moléculas que se movem do meio para dentro e através da pele intacta, têm que primeiro penetrar o estrato córneo e qualquer material que se encontre na sua superfície. Têm depois que penetrar a epiderme viável, a derme papilar, e as paredes capilares para dentro da corrente sanguinea ou canais linfáticos. Para serem absorvidas desta maneira, as moléculas têm que superar diferentes resistências à penetração em cada tipo de tecido. 0 transporte através da membrana da pele é assim um fenómeno complexo. Contudo, são as células do estrato córneo que representam a primeira barreira para a absorção de composições tópicas ou administração transdérmica de fármacos. 0 estrato córneo é uma fina camada de células densas e altamente queratinizadas, tendo aproximadamente 10 a 15 microns de espessura sobre a maior parte do corpo.

Com o objectivo de aumentar a permeabilidade da pele, e em particular de aumentar a permeabilidade do estrato córneo (isto é, de forma a conseguir um incremento de penetração, através da pele, do fármaco a ser administrado transdermicamente), a pele pode ser pré-tratada com um agente incrementador da penetração (ou incrementador de permeaçâo, como por vezes aqui referido) antes da aplicação de um fármaco. Alternativamente, e preferencialmente, o fármaco e o incrementador de permeaçâo são libertados ao mesmo tempo.

presente invento está direccionado para uma nova composição para incrementar a penetração de agentes farmacologicamente activos através da pele, sendo a composição baseada num éster de sorbitano como será aqui descrito. A composição pode ou não conter um alcoól alifático como um componente adicional. As composições de éster de sorbitano do invento foram descobertas pelos inventores como sendo particularmente eficazes em incrementar a penetração de agentes farmaceuticamente activos através da pele.

Enquanto que há um grande número de patentes e publicações disponíveis, que se relacionam com a administração transdérmica de fármacos e com composições incrementadoras da permeaçâo, os inventores desconhecem qualquer técnica que sugira que os ésteres de sorbitano são úteis como incrementadores de permeaçâo na ausência de adicionais compostos incrementadores de permeaçâo ou que descrevam as composições de éster de sorbitano/alcoól alifático como aqui descritas e reivindicadas.

Os sistemas e métodos do presente invento são úteis para a administração de uma grande variedade de fármacos e tipos de fármacos. Por exemplo, um dos pontos do invento é a administração transdérmica incrementada de esteróides.

Numa outra configuração, os sistemas e métodos do presente invento relacionam-se com a administração transdérmica de nitroglicerina com fluxos transdérmicos incrementados. A nitroglicerina é um fármaco que tem sido administrado como um vasodilatador de acção imediata no alivio e tratamento da angina de peito. A nitroglicerina também tem sido usada em doses algo elevadas no tratamento de falhas congestivas de coração. A principal acção farmacológica da nitroglicerina é a relaxação do músculo vascular liso, de modo a produzir um efeito vasodilatador em ambas as artérias e veias periféricas.

Originalmente a nitroglicerina era administrada oralmente e, mais tarde, bucalmente. Mais recentemente, têm sido desenvolvidos sistemas transdérmicos que se descobriu aumentarem a biodisponibilidade sistémica do fármaco. 0 Sistema Transdérmico de Infusão Nitro-Duir·, manufacturado e vendido pela Key

Pharmaceuticals, Inc. (Kenilworth, New Jersey), o Nitrodisc^ feito pela Searle Pharmaceuticals, Inc. (Chicago, Illinois), o

Sistema Transdérmico de Nitroglicerina da Bolar Pharmaceutical (r)

Co., Inc. (Copiague, New York), o sistema Transderm-Nitro*distribuído pela CIBA Pharmaceutical Co. (Summit, New Jersey), e o sistema Minitrair^ da Riker Pharmaceuticals (St. Paul, Minnesota) são exemplos dos sistemas transdérmicos de nitroglicerina correntemente disponíveis.

Vários dos problemas que se encontraram na administração transdérmica de nitroglicerina incluem a tolerância ao fármaco que resulta da administração prolongada. São necessárias doses cada vez mais elevadas para pacientes com terapia de nitroglicerina a longo prazo, sendo necessário o uso de emplastros transdérmicos cada vez maiores. Isto é obviamente inconveniente e indesejável. Consequentemente, o presente invento está dirigido para um método e sistema de administração transdérmica de nitroglicerina com um fluxo transdérmico relativamente elevado, usando um emplastro pequeno, de dimensões mais convenientes. 0 invento pode também ser útil para tratamento de outras indicações que não a angina de peito, por exemplo, falhas de coração congestivas ou produção de uma hipotensão controlada durante a cirurgia e periodo operativo para a cirurgia, os quais requerem elevadas doses de nitroglicerina. 0 invento envolve a administração trandérmica de nitroglicerina em combinação com um incrementador de permeação na pele com reduzida irritação da mesma, como será aqui descrito em detalhe.

Citações da técnica

As seguintes referências relacionam-se com um ou mais aspectos da presente invenção.

Incrementadores de permeaçâo da pele, em geral: são conhecidos na técnica vários compostos para incrementar a permeabilidade na pele. As Patentes Norte Americanas com os Nos 4.006.218, 3.551.554 e 3.472.931, por exemplo, descrevem respectivamente o uso de dimetilsulfóxido (DMSO), dimetil formamida (DMF) e Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA) para incrementar a absorção de agentes farmacologicamente activos através do estrato córneo. Outros compostos que têm sido usados para incrementar a permeabilidade da pele incluem: decilmetilsulfóxido (Cio^SO); éter dietileno glicol monoetil; monolaurato de polietileno glicol; ( PEGML; ver, por exemplo, a Patente Norte Americana com o No 4.568.343); monolaurato de glicerol (patente norte americana com o no de série 4746515); monolaurato de propileno glicol; etanol (por exemplo, como na Patente Norte Americana com o No 4.379.454); eucaliptol (Patente Norte Americana com o No 4.440.777); lecitina (Patente Norte Americana com o No 4.783.450); as azaciclohepta-2-onas 1-substituidas, particularmente a l-n-dodecilciclazaciclohepta-2-ona (disponível sobre a marca Azone^da Nelson Research & Development Co.,

Irvine, CA; ver Patentes Norte Americanas com os Nos. 3.989.816, 4.316.893, 4.405.616 e 4.557.934); propileno glicol em combinação com um ácido gordo tal como o ácido linoleico (Publicação de Patente Europeia No. 261429); compostos de desarranjo do envelope celular tal como o laurato de metil ou o ácido oleico em combinação com N-(hidroxietil) pirrolidona (Patente Norte

Norte

Americana com o No 4.537.776; dióis C3-C4 (Patente Americana com o No 4.552.872, Publicação do Pedido de Patente Europeu No. 043738); ou um sistema binário de ácido oleico, oleinas ou alcoól oleilo em combinação com alcoóis inferiores (Patente Norte Americana No. 4.863.970).

Análogos do sorbitano como incrementadores de permeação, especificamente: T. Ogiso et al., J. Pharmacobio-Dyn., 2:517-525 (1986), apresenta estudos da absorção percutânea in vivo e da penetração in vitro de indometacina. 0 monooleato de sorbitano foi testado como um incrementador de permeação em combinação com gel dimetilsulfóxido (DMSO) e descobriu-se não ter efeito incrementador. T. Ogiso et al., J, Pharma. Sei., 78/4):319-323 (1989), descreve o uso combinado de laurocapram e monooleato de sorbitano numa composição incrementadora de permeação contendo também gel DMSO, para a administração transdérmica de indometacina. W.-W. Shen et al., J. Pharma. Sei., 65(12):1780-1783 (1986), descreve o efeito de vários surfactantes não iónicos, incluindo o monopalmitato de sorbitano e trioleato de sorbitano, na absorção percutânea de ácido salicilico. Como nas duas referências anteriores, os estêres de sorbitano são usados em conjunto com DMSO. A Patente Norte Americana com o No 4.637.930 de Konno et al, descreve uma formulação transdérmica para a administração de hidrocloreto de nicarpidina que contém uma mistura liquida composta de ureia e de um composto adicional que pode ser um éster de sorbitano de cadeia média (6 a 12 átomos de carbono) de ácido gordo.

Administração transdérmica de nitroglicerina, de forma geral: a Patente Norte Americana com o No 4.751.087 de Wick

descreve uma fita adesiva baseada em acrilato para libertação transdérmica de nitroglicerina. 0 sistema inclui opcionalmente uma combinação incrementadora da penetração da pele (i) um éster de ácido gordo, e (ii) monolaurato de gliceril. A Patente Norte Americana com o No 4.615.699 de Gale et al., descreve um sistema de libertação transdérmica para administração de nitroglicerina em conjunto com etanol como um incrementador da permeação da pele. A Patente Norte Americana com o No. 4.764.381 de Bodor et al., descreve composições de nitroglicerina para administração transdérmica, contendo ácido oleico como um incrementador de permeação. A patente norte americana com o No. 4.559.222 de Enscore descreve uma composição de matriz para administração transdérmica de fármacos, contendo a matriz óleo mineral, poliisobutileno, e dióxido de silicone colóidal. A patente Norte Americana com o No 4.698.062 de Gale et al., relaciona-se com um dispositivo de libertação transdérmica de fármacos que efectua a libertação pulsátil da nitroglicerina para o paciente. A Patente Norte Americana com o No 4.814.168 de Sablotsky et al., descreve sistemas de libertação transdérmica de fármacos que se constatou como sendo úteis na administração de nitroglicerina, contendo os sistemas um reservatório de fármaco multipolimérico de acetato de vinilo, polietileno, borracha, e um agente de adesão, A Publicação PCT No. W083/00093, cujos autores são Keith et al., relaciona-se com uma matriz difusional polimérica para a administração transdérmica de nitroglicerina que contém dois componentes de alcoól de polivinilo e glicerol. A Publicação PCT No. W083/00814, dos inventores Sablotsky et al., relaciona-se com um sistema de libertação transdérmica de bicamada adesiva para a administração de nitroglicerina.

Sumário do Invento

Consequentemente, um primeiro objectivo do invento é fornecer um método para incrementar a taxa de penetração de um agente farmacologicamente activo através da pele.

Um outro objectivo do invento é fornecer um tal método que envolve a aplicação a uma área seleccionada de pele intacta, de uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente seleccionado farmacologicamente activo, em combinação com a composição incrementadora da permeação contendo um éster de sorbitano.

E ainda objectivo do invento fornecer um tal método em que a composição incrementadora da permeação consiste essencialmente de: (1) um éster de sorbitano; ou (2) um éster de sorbitano em combinação com um alcoól alifático como será aqui descrito em detalhe.

Ainda outro objectivo do invento é fornecer uma composição incrementadora da permeação da pele compreendendo o agente farmacologicamente activo e uma composição incrementadora da permeação que consiste essencialmente de: (1) um éster de sorbitano; ou (2) um éster de sorbitano em combinação com um alcoól alifático.

E ainda outro objectivo do invento fornecer um sistema transdérmico na forma de uma composição laminada concebida para aderir à pele. 0 composto contém, em adição ao agente farmacologicamente activo seleccionado para ser administrado, uma composição incrementadora da permeação contendo um éster de sorbitano, e, opcionalmente, um alcoól alifático.

Um outro objectivo do invento é fornecer um tal método para administração transdérmica de nitroglicerina, que envolve a administração do fármaco em combinação com um incrementador de permeação de pequena irritação da pele.

E ainda ooutro objectivo do invento fornecer um método para a administração transdérmica de nitroglicerina envolvendo a administração do fármaco com uma composição incrementadora da permeação da pele como será aqui definido.

Ainda outro objectivo do invento é fornecer um método tal que a nitroglicerina e o incrementador de permeação da pele são administrados simultaneamente usando um composto laminado como um emplastro transdérmico, o qual contém o fármaco e o incrementador de permeação seleccionado, numa ou mais camadas reservatório de fármaco.

E ainda outro objectivo do invento fornecer um sistema trandérmico para administração da nitroglicerina, o qual fornece um fluxo de fármaco pelo menos 50% superior do que o obtido na ausência de um incrementador de permeação na pele.

E ainda outro objectivo do invento fornecer métodos e composições para a administração trandérmica incrementada de fármacos esteróides.

Objectivos adicionais, vantagens e novos aspectos do invento serão em parte ilustradas na descrição que se segue, e em parte ficarão evidentes para os especialistas na técnica depois da examinação do que se segue, ou podem ser apreendidos pela prática do invento.

Num aspecto, o invento é um método para administrar transdermicamente um agente farmacologicamente activo de forma a conseguir fluxos transdérmicos relativamente elevados, pela administração, através de uma área pré-determinada de pele Intacta e por um periodo de tempo pré-determinado, (1) o agente, e (2) um incrementador de permeaçâo consistindo essencialmente de um éster de sorbitano, ou um éster de sorbitano em combinação com um alcoól alifático C1-C4. Numa configuração preferida, o incrementador de permeaçâo da pele e o fármaco são administrados numa única composição. Como a taxa de libertação de muitos

fármacos	a partir do corpo é	ι bastante elevada, é geralmente
preferido	que a administração	seja substancialmente continua	ao
longo do	periodo de tempo	escolhido para a aplicação	do
emplastro.	Num outro aspecto	do invento, é fornecida	uma
composição	de matéria que é útil para a libertação de um agente

farmacologicamente activo através da pele, compreendendo:

(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente farmacologicamente activo a ser administrado; e (b) uma quantidade eficaz de composição incrementadora da permeaçâo para aumentar a penetração do agente farmacologicamente activo através da pele, em que o incrementador consiste essencialmente num éster de sorbitano ou num éster de sorbitano em combinação com um alcoól alifático C1-C4.

Ainda noutro aspecto do invento, é fornecido um sistema terapêutico para administração transdérmica do fármaco, com fluxos relativamente elevados como notado acima, na forma de um emplastro para a pele. 0 emplastro para a pele é preferencialmente da forma de um composto laminado do tipo matriz, contendo uma camada de apoio superior que é

substancialmente impermeável ao fármaco, e pelo menos um reservatório de fármaco/incrementador, um dos quais formando a superfície basal do dispositivo e está concebido para aderir à pele durante a sua utilização. 0 reservatório é uma matriz que contém ambos o fármaco e o incrementador de permeaçâo como descrito acima. Tal composto laminado inclui preferencialmente uma camada de libertação laminada, de protecção e separável, na superfície basal do reservatório de fármaco. A camada de libertação é um elemento retirável concebido para proteger a superfície exposta do reservatório antes da sua utilização. Numa configuração alternativa, é fornecido um sistema terapêutico transdérmico, na forma de uma composição laminada do tipo reservatório liquido, por exemplo, como descrito na conhecida Patente Norte Americana com o No. 4.849.224 de Chang et al., cuja descrição é aqui incorporada para referência.

Ainda noutro aspecto, o invento é um método para administração transdérmica de nitroglicerina de forma a conseguir fluxos transdérmicos relativamente elevados, por coadministração, através de uma área pré-determinada de pele intacta e por um periodo de tempo pré-determinado, (1) a nitroglicerina, e (2) um incrementador de permeaçâo como aqui descrito. Numa configuração preferida, o incrementador de permeaçâo da pele e o fármaco são administrados numa única composição, a qual contém ambos os componentes. Como a taxa de libertação da nitroglicerina, a partir do corpo é bastante elevada, é preferível que a administração seja continua ao longo do periodo de tempo escolhido para a aplicação do emplastro.

Deve também ser notado que a presente invenção destina11 com

-se à administração de nitroglicerina a indivíduos necessidade de terapia com nitroglicerina, de forma geral, e por isso abrange métodos e sistemas transdérmicos concebidos para uma variedade de indicações, por exemplo, o alivio e tratamento da angina de peito, falha de coração congestiva, e semelhantes.

Ainda noutro aspecto do invento, é fornecido um sistema terapêutico para administração transdérmica da nitroglicerina, a fluxos relativamente elevados, como notado acima, na forma de um emplastro para a pele. 0 emplastro para a pele é uma composição laminada contendo uma camada de apoio superior que é substancialmente impermeável ao fármaco, e pelo menos um reservatório de fármaco/incrementador, um dos quais formando a superfície basal do dispositivo e que está concebido para aderir à pele durante a utilização. 0 reservatório contém a nitroglicerina e o incrementador de permeação como aqui descrito.

Ainda noutro aspecto do invento, é fornecida a tal composição laminada que ainda inclui uma camada de libertação laminada, de protecção e retirável, para a superfície basal do reservatório de fármaco. A camada de libertação é um elemento retirável, concebido para proteger a superfície exposta do reservatório antes da utilização. A camada de libertação, para uma fácil remoção, é de prefência uma estrutura de duas partes na qual uma primeira camada protectora removível sobrepõe parcialmente uma segunda camada protectora removivel, dando origem a uma saliência que se extende a partir da superfície basal do emplastro.

Breve Descrição dos Esquemas

A Figura 1 é uma vista esquemática da secção através de um sistema transdérmico do tipo matriz laminada do invento.

A figura 2 é uma vista esquemática da secção através de um sistema transdérmico do tipo reservatório liquido laminado do invento.

Descrição Detalhada do Invento

Antes de descrever as presentes composições, sistemas e métodos do invento em detalhe, deve ser entendido que este invento não está limitado a fármacos particulares, ésteres de sorbitano, alcoóis alifáticos ou materiais laminados descritos aqui, que podem, evidentemente, variar. Deve também ser entendido que a terminologia aqui usada tem o propósito de descrever apenas configurações particulares, e não se pretende que seja limitativa.

Deve ser notado que, como usado nesta Memória Descritiva e nas Reivindicações anexas, as formas singulares um/uma e o/a incluem os referentes plurais, a não ser que o contexto indique claramente outra forma. Assim, por exemplo, a referência a uma estrutura laminada contendo um fármaco inclui a mistura de dois ou mais fármacos, a referência a um adesivo inclui a referência a um ou mais de tais adesivos, a referência a ura éster de sorbitano inclui a referência a uma mistura de dois ou mais ésteres de sorbitano.

Ao descrever e reivindicar o presente invento, a terminologia que se segue será usada de acordo com as definições expostas a seguir.

Incremento da penetração ou incremento da permeaçâo, como aqui usados, relacionam-se com um aumento da permeabilidade da pele a um agente farmacologicamente activo, isto é, de forma a aumentar a taxa à qual o agente penetra para dentro e através da pele. Um incrementador de permeaçâo é um material que consegue um tal incremento de permeaçâo, e uma quantidade incrementadora da penetração de um incrementador, como usado aqui, significa uma quantidade eficaz para incrementar a penetração da pele a um agente seleccionado para um nivel desejado.

Por libertação transdérmica de fármaco, o requerente utiliza o termo no seu sentido convencional, isto é, para indicar a libertação do fármaco por passagem através da pele e para dentro da corrente sanguínea. Por libertação transmucosa de fármaco, o requerente pretende significar a libertação de fármaco por passagem do fármaco através do tecido mucoso para dentro da corrente sanguínea. Libertação tópica de fármaco é usado para indicar a administração local de fármacos tópicos como, por exemplo, no tratamento de vãrios distúrbios da pele. Estes termos serão por vezes aqui utilizados de forma intermutável, isto é, aspectos do invento que estão descritos no contexto da libertação trandérmica de fármaco, a não ser que de outra forma especificado, podem também ser aplicadados à libertação transmucosa ou tópica. Isto é, as composições, sistemas e métodos do invento, a não ser que explicitamente afirmado de outra forma, devem considerar-se como igualmente aplicáveis a qualquer dos três métodos de libertação de fármaco.

termo fármaco ou agente farmacologicamente

activo, como aqui usado, pretende significar um composto ou composição de material que, quando administrado a um organismo (humano ou animal) induz um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado, por acção local e/ou sistémica. Em geral, os termos incluem os agentes terapêuticos e profilácticos em todas as grandes áreas da medicina terapêutica/profiláctica. Exemplos de fármacos úteis em conjunção com o presente invento incluem: antiinfecciosos como antibióticos e agentes antivirais; analgésicos e combinações analgésicas; anoréxicos; antihelminticos; antiartriticos; agentes antiasmáticos; agentes anticolinérgicos; anticonvulsivos; antidepressivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistaminas; agentes anti-inflamatórios;

preparações antienxaqueca; fármacos da doença anti-movimento; antinauseantes; antineoplásicos; fármacos antiparkinson; antipruriticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados da xantina; preparações cardiovasculares incluindo bloqueadores dos canais de cálcio e bloqueadores beta tais como o pindolol e antiarritmicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores incluindo os coronários gerais, periférico e cerebrais; estimulantes sistemas nervoso central; preparações espectorantes e resfriamento, incluindo descongestionantes; esteroides;

hipnóticos; imunosupressivos; relaxantes musculares;

parasimpatoliticos; psicoestimulantes; sedativos; e tranquilizantes. Para os fins da definição mencionada acima, fármacos, como aqui usado, também inclui medicamentos de administração tópica local tais como agentes antibacterianos, antifúngicos, antimicrobianos, incrementadores do crescimento do de ο

cutâneo, antipsoriáticos, medicamentos anti acne, e semelhantes.

Transportadores ou veículos, como aqui usado, refere -se a materiais de transporte sem actividade farmacológica, que são próprios para administrar em conjunto com as composições presentemente descritas e reivindicadas, e inclui qualquer material transportador ou veiculo conhecido na técnica, por exemplo, qualquer liquido, gel, solvente, diluente liquido, solubilizador, ou semelhantes. Os transportadores e veículos apropriados são farmacologicamente aceitáveis no que diz respeito a serem não tóxicos, não interferirem com a libertação do fármaco e nâo serem, por qualquer razão biológica ou outra, não desejáveis. Exemplos de transportadores e veículos específicos, apropriados para usar aqui, incluem água, óleo mineral, silicone, géis inorgânicos, emulsões aquosas, açúcares liquidos, ceras, geleia de petróleo, e uma variedade de outros óleos e materiais poliméricos.

Por quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco ou agente farmacologicamente activo, entende-se uma quantidade suficiente mas não tóxica de fármaco ou agente para fornecer o efeito terapêutico desejado.

Nitroglicerina deverá significar 1,2,3-propanotriol trinitrato, isto é, um composto tendo a forma estrutural:

ch₂—	—onq₂
CH-	—ono₂
ch₂~	—ono₂

invento é assim, numa configuração, um método para incrementar a taxa de penetração do agente farmacologicamente activo através da pele, em que o método envolve a coadministração do agente através de uma área pré-determinada de pele intacta, e por um periodo de tempo pré-determinado, o agente seleccionado e um incrementador de permeação consistindo essencialmente de um éster de sorbitano ou um éster de sorbitano em combinação com um alcoól alifático C1-C4. Os ésteres de sorbitano que são úteis em conjunção com o presente invento têm a estrutura:

em que o substituinte Rj[ tem a estrutura -O(CO)R', em que R' é seleccionado do grupo consistindo de hidratos de carbono substituintes alifáticos saturados, mono-insaturados, diinsaturados e tri-insaturados de 7 a 21 átomos de carbono, de preferência 11 a 21 átomos de carbono, e podem ser substituidos com 1 a 3 grupos hidróxilo. Os substituintes R2 e R3 podem ser os mesmos ou diferentes e são seleccionados do grupo consistindo de hidróxilo e -O(CO)R' como definido acima. R^, R2 e R3 podem ser,

I por exemplo, ésteres de lauril, miristil, palmitil, estearil, palmitolelil, oleil, linoleil, linolenil ou ricínoleil, ou semelhantes. Exemplos de ésteres de sorbitano exemplares são monoésteres de sorbitano de cadeia longa, em que R^ está definido acima, R' é um hidrato de carbono com 11 a 21 átomos de carbono, e R2 e R3 são ambos grupos hidróxilo. Compostos particularmente preferidos dentro da classe de monoésteres de sorbitano são o monoleato de sorbitano e o monolaurato de sorbitano.

Em adição a um éster de sorbitano, a composição

I!

incrementadora da permeaçâo do invento pode também incluir um componente de alcoól alifático. Alcoõis alifáticos preferidos são alconóis C1-C4 tais como o etanol, n-propanol, isopropanol, tbutanol, e misturas destes. Contudo, alcoõis de cadeia longa (tipicamente Cg-C22) tais como alcoól oleilo podem também ser usados (ver, por exemplo, Exemplos 8 e 9) aqui.

método de libertação das presentes composições pode variar, mas envolve necessariamente a aplicação do fármaco e do incrementador a uma superfície seleccionada de pele intacta ou outro tecido durante um periodo de tempo suficiente para fornecer o nivel sanguíneo de fármaco desejado. 0 método envolve de preferência a administração simultânea do fármaco e do incrementador, numa única composição, isto é, num unguento, num gel, num creme, ou semelhante, ou pode envolver o uso de um dispositivo de libertação de fármaco como descrito, por exemplo, nas Patentes Norte Americanas com os Nos 4.849.224, 4.983.395,

4.568.343, 3.797.494 ou 3.742.951.

Quando o fármaco a ser administrado e o incrementador de permeaçâo, como descrito acima, são aplicados na forma de unguento, gel, creme ou semelhante, a quantidade de fármaco contido dentro da composição irá depender de uma variedade de factores, incluindo a taxa de libertação desejada, a dose desejada, a doença a ser tratada, a natureza e actividade do fármaco, o efeito desejado, possíveis reacções adversas, a capacidade e velocidade do fármaco para atingir o alvo pretendido, e outros factores dentro do conhecimento particular do paciente e do médico. A quantidade de incrementador estará tipicamente no intervalo de 0,1 a 40% de peso relativamente ao total da composição, mais preferencialmente na ordem dos 2,5 a 15% de peso. A composição pode, em adiçaõ ao fármaco e ao incrementador, incluir um ou mais transportadores e excipientes seleccionados, e/ou vários agentes e ingredientes vulgarmente empregues em unguentos e loções dermatológicas. Por exemplo, fragâncias, opacificadores, preservativos, antioxidantes, agentes gelificantes, perfumes, agentes espessantes, establizadores, surfactantes, emolientes, agentes colorantes, e semelhantes podem estar presentes desde que farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o fármaco e com o incrementador.

Um sistema de libertação transdérmica para administração de um fármaco pode ser construído com a composição de fármaco/incrementador descrita acima. Sistemas de libertação transdérmica de fármaco preferidos para usar aqui, são compostos laminados que contêm um ou mais reservatórios de fármaco/incrementador de permeação, uma camada de apoio e, opcionamlmente, uma ou mais camadas adicionais (por exemplo, reservatórios adicionais de fármaco e/ou incrementador de permeação) como se aperceberão os especialistas na técnica de libertação transdérmica de fármacos. A Figura 1 descreve um sistema exemplar, geralmente designado por 10, que, quando aplicado à pele, administra um agente farmacologiacmente activo seleccionado, como descrito acima. O sistema 10 é um composto laminado no qual a camada de topo 12 é uma camada de apoio, formando a sua face, a superfície de topo do composto. O reservatório de fármaco, contendo o fármaco e incrementador como descrito aqui, e os transportadores ou veiculos opcionais, está ilustrado em 14, imediatamente abaixo e adjacente à camada de apoio. Antes da utilização, o laminado também inclui uma camada de libertação protectora e removível. Numa configuração preferida, como descrito no Pedido de Patente co-pendente, igualmente concedido, com o No. 07/625906, depositada a 10 de Dezembro de 1990, e intitulada Method and Systems for Administering Nitroglycerin Transdermally at Enhanced Transdermal Fluxes (Método e Sistemas para a Administração transdérmica de Nitroglicerina a Fluxos Transdérmicos Aumentados), a camada de libertação encontra-se na forma de duas lâminas 16a e 16b, cobrindo a primeira lâmina 16a parcialmente a segunda lâmina 16b. Camadas estruturais adicionais e/ou reservatórios adicionais de fármaco/incrementador podem também estar presentes.

O reservatório de fármaco é preferencialmente constituído de um adesivo de contacto que é um adesivo sensível à pressão próprio para um contacto prolongado com a pele. Tem também que ser fisica e quimicamente compatível com o fármaco e incrementador utilizados, e com quaisquer transportadores ou veículos incorporados na composição de fármaco/incrementador. Além disso, o adesivo seleccionado para usar como camada reservatório tem que ser tal que o fármaco e o incrementador sejam, pelo menos, algo solúveis no adesivo. O reservatório de fármaco terá geralmente uma espessura da ordem dos 0,0508 aos 0,1016 mm (2 a 4 mils). Adesivos próprios para utilizar como reservatórios de fármaco incluem polisiloxanos, poliacrilatos, poliuretanos, borrachas adesivas tal como o piliisobutileno, e semelhantes. Adesivos de contacto particularmente preferidos para usar aqui como reservatórios de fármaco incluem acrilatos de ligação cruzada (por exemplo, os adesivos Durotakí-y disponíveis

na National Starch & Chemical Co., New York, NY, ou os adesivos

Gelvcl·-^ disponíveis pela Monsanto Co., St. Louis, MO).

A camada de apoio, que está, como se mostrou, aderente ao reservatório de fármaco e serve de camada superior do dispositivo durante a sua utilização, funciona como o primeiro elemento estrutural do dispositivo. A camada de apoio é feita de um pedaço ou pelicula de um material elastomérico flexivel preferido que é substancialmente impermeável à composição de fármaco/incrementador. A camada terá tipicamenet uma espessura na ordem de 1 aos 4 mils (0,0254 aos 0,1016 mm), e é de preferência de um material que permite que o dispositivo siga os contornos da pele, de modo a que possa ser utilizado de forma confortável em qualquer área da pele, por exemplo, nas articulações ou outros pontos de flexão. Desta forma, em resposta à normal tensão mecânica, há uma pequena ou nenhuma probabilidade do dispositivo se desencaixar da pele devido a diferenças na flexibilidade ou resiliência da pele e do dispositivo. Exemplo de polímeros úteis para camadas de apoio são o polietileno, polipropileno, poliésteres, poliuretanos, acetato de polietileno vinilo, cloreto de polivinilideno, copolímeros em bloco como PEBAX, e semelhantes. A camada de apoio pode também compreender laminados de um ou mais dos polímeros agora descritos.

A camada de libertação é um elemento retirável que serve apenas para proteger o dispostivo antes da sua aplicação.

Tipicamente, a camada de libertação é formada de um material impermeável ao fármaco, ao veiculo e adesivo, e que é facilmente removível do adesivo de contacto que serve como camada reservatório de fármaco. Camadas de libertação preferidas para usar aqui são aquelas que são geralmente apropriadas para usar em conjunto com adesivos sensíveis à pressão. São presentemente preferidas películas de poliéster silanizadas.

Numa configuração preferida, como notado acima, é usada uma camada de libertação com duas partes, em que a primeira lâmina protectora removível (ilustrada como 16a na Figura 1) cobre parcialmente a segunda lâmina protectora removível 16b, de modo a que a área coberta origina uma saliência que se extende da superfície basal do laminado, permitindo a pronta remoção das lâminas removíveis da camada reservatório.

Os compostos laminados preferidos do invento estão ilustrados na Figura 1, tendo uma camada de apoio, um reservatório de fármaco, e uma camada de libertação de duas partes; o reservatório de fármaco contém uma composição de fármaco/incrementador como descrita acima, com a quantidade de fármaco dentro, o que resta do reservatório de fármaco contendo adesivo e transportadores opcionais, veiculos ou semelhantes. Para usar estes compostos laminados, este é aplicado directamente à pele do paciente, para libertar a composição de fármaco/incrementador para a pele, permitindo que o fármaco penetre para dentro da circulação. A camada adesiva que serve como reservatório de fármaco deve estar em contacto firme com a pele.

Em geral, tais dispositivos são fabricados usando métodos normalizados na técnica, por exemplo, moldagem de uma pelicula por evaporação do solvente, na qual todos os componentes da composição de fármaco/incrementador são misturados com o adesivo que servirá como reservatório de fármaco, e moldados sobre um substrato que será ou a camada de apoio ou a camada de libertação. Outras camadas são depois laminadas para esta estrutura inicial.

Numa configuração alternativa, podem ser usados compostos laminados contendo o fámaco num reservatório liquido, como descrito na Patente Norte Americana com o No 4.849.224. Como descrito nessa Patente, tais dispositivos ilustrados como 18 na Figura 2, são compreendidos de uma camada mais elevada de pelicula de apoio selável a quente 20 tendo ura recesso em forma de taça invertida, que serve o reservatório 22 para a formulação de fármaco-incrementador. A parte interior da extremidade exterior da pelicula de apoio transporta uma camada em forma de anel 24 de um adesivo sensivel à pressão, perifericamente ao reservatório. Por debaixo do reservatório, mesmo na parte interior do anel periférico de adesivo, está uma camada de membrana 26 que é permeável à formulação de fármacoincrementador. Uma pelicula interna selável, retirável, 28, está subjacente à membrana 26 e a porções da pelicula de apoio 20. Uma camada de libertação de fecho, retirável, 30, cobre toda a parte interior do conjunto e forma a superfície basal do dispositivo. 0 dispositivo 18 tem um tampão ao calor 32 entre a membrana e a pelicula de apoio, e um tampão ao calor retirável (não permanente) 34 entre a pelicula de apoio e a camada interna 28. Um dispositivo alternativo do tipo reservatório liquido, que pode ser usado em conjunto com as presentes composições, está descrito na Patente Norte Americana com o No 4.983.395, também aqui incorporada para referência.

Doses diárias preferidas obtidas com os presentes

métodos e sistemas irão, similarmente, variar com o fármaco administrado. A dose diária pretendida dependerá do indivíduo a ser tratado, da indicação referida, de há quanto tempo o indivíduo estiver a ser tratado com o fármaco, e semelhantes.

Com referência à administração de nitroglicerina, especificamente, é preferível que o fármaco e o incrementador ou incrementadores de permeação seleccionados sejam administrados simultaneamente ao indivíduo, numa única composição. Como acontece com outros fármacos, um modo preferido de administração é, no entanto, através de um emplastro transdérmico, em que as quantidades preferidas dos vários componentes serão referidas a seguir.

Numa configuração preferida, a nitroglicerina e o ou os incrementadores de permeação seleccionados serão administrados de forma a que o fluxo é aumentado pelo menos 50% em relação àquele que seria conseguido na ausência do incrementador de permeação, isto é, tipicamente, é conseguido um fluxo da ordem de pelo menos 10 μg/cm²/hr, preferencialmente pelo menos cerca de 20-gg/cm²/hr, de preferência pelo menos 30 pg/cm²/hr. Será apreciado pelos especialistas na técnica de libertação transdémica de fármaco que os números citados são aproximados, pois o fluxo transdérmico pode variar com o indivíduo que está sob tratamento bem como o local particular da pele escolhido para a libertação transdérmica do fármaco.

E também preferível que o periodo de tempo para a administração de nitroglicerina seja da ordem da 12 a 36 horas, preferivelmente entre 12 e 24 horas, periodo durante o qual a libertação de fármaco é substancialmente continua.

As doses diárias preferidas, obtidas com os presentes métodos e sistemas, encontram-se tipicamente no intervalo de 2,5 a 50 mg, mais tipicamente no intervalo de 2,5 a 20 mg, para a nitroglicerina. A dosagem diária pretendida irá, contudo, depender do fármaco particular a ser administrado, do indivíduo a ser tratado, das indicações referidas, de há quanto tempo o indivíduo está a ser tratado com o fármaco, e semelhantes. Geralmente, como notado acima, os presentes métodos e sistemas permitem a administração transdérmica de nitroglicerina a fluxos transdérmicos um pouco mais elevados do que os conseguidos com a maior parte dos sistemas trandérmicos de nitroglicerina, e podem assim ser úteis para o tratamente de distúrbios que requerem uma dose diária mais elevada do que a tipica (por exemplo, falhas de coração congestivas), ou para tratamento de pacientes que desenvolveram alguma tolerância ao fármaco. O invento também permite o uso de pequenos emplastros de tamanho convencional.

A libertação transdérmica de nitroglicerina com os incrementadores de permeaçâo do invento permite o uso de uma área de pele para a administração do fármaco, na ordem de, aproximadamente, 1,0 cm² a cerca de 100 cm². A fluxos transdérmicos mais elevados, podem ser objectivadas áreas de pele mais pequenas no intervalo acima mencionado, isto é, menos do que cerca de 25 cm², de preferência menos do que 10 cm².

Experiências

Os exemplos que se seguem são apresentados de forma a fornecer aos especialistas na técnica com uma exposição e descrição completa de como formular as composições e sistemas do invento, e não pretendem limitar o âmbito do que os inventores consideram como seu invento. Foram feitos esforços para assegurar a precisão em relação aos números utilisados (por exemplo, quantidades, temperaturas, etc.), mas podem ser permitidos alguns erros experimentais e desvios. A não ser que indicado de outro modo, partes são partes por peso, as temperaturas estão em graus centígrados, e a pressão é a pressão atmosférica ou é próximo da atmosférica.

estradiol, acetato de noretindrona, progesterona, e pindolol foram obtidos da Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Soluções adesivas de poliacrilato foram obtidas da National Starch & Chemical Co., New Jersey (Durota]^80-1194, 80-1054, 801070) e da Monsanto Corporation, St. Louis, MO (Gelvc^ 737). O monoleato de sorbitano, o monolaurato de sorbitano e o trioleato de sorbitano foram todos obtidos da ICI Américas. O etanol (USP 95%) foi obtido da Fisher Scientific.

Laminados adesivos foram preparados através da mistura da solução de poliacrilato seleccionada, com o fármaco e/ou incrementador, seguindo-se a evaporação do solvente. A solução concentrada foi moldada sobre a superfície silanizada de uma camada de libertação de poliéster (Release Technologies, 2-EST-AS242M), usando uma faca Gardner com de 10 mils (0,254 mm) de abertura. 0 adesivo moldado foi seco a 80°C durante 15 minutos, num forno de convecção, até antigir uma cobertura adesiva de espessura final de 127 mm. Uma pelicula de polietileno de baixa densidade de 19 mm de espessura (Schoeller Technical Paper Co., New York) foi depois laminada na superfície adesiva seca para produzir um sistema de construção de matriz transdémica de três

camadas.

fluxo na pele in vitro de fármacos particulares testados foi avaliado através da pele de um cadáver humano como descrito por Merrit e Cooper (J. Controlled Release (1984) JL:161) usando um ensaio de Cromatografia Liquida de Alta Resolução (HPLC). Para estes estudos, a camada de libertação foi removida a partir de uma secção previamente cortada da construção de matriz transdérmica acima descrita. A matriz adesiva foi depois posicionada na superficie do estrato córneo de epiderme humana separada por calor e na pele, com o sistema aderente transdérmico, foi depois imediatamente montado na célula difusional. 0 fluxo em estado estacionário (gg/cm²/hr) de fármaco foi determinado por uma análise de regressão linear das quantidades cumulativas de fármaco que penetra (gg/cm²) através da pele em função do tempo (hr).

Exemplo 1 procedimento mencionado acima foi usado para avaliar o efeito do incremento dos niveis de éster de sorbitano no fluxo de estradiol a partir de adesivos acrilicos. 0 éster de sorbitano utlizado foi o monolaurato de sorbitano (MLS); o adesivo acrilico usado foi Durota]^80-1194 (1194).

Os resultados encontram-se no Quadro I. Como se pode ver, verificou-se que o fluxo obtido aumentou com o aumento das quantidades de monolaurato de sorbitano.

Efeito do Aumento dos Niveis de Monolaurato de Sorbitano no Fluxo

Quadro I de Estradiol a partir de um Adesivo Acrílico

Cone.

Sistema Incrementador de Estradiol (mg/ml)

Fluxo (pg/cm²/hr)

Nenhum

5% peso de MLS 10% peso de MLS

2% peso 0,26 ± 0,05 2% peso 0,34 ± 0,09 2% peso 0,43 ± 0,08

Exemplo 2

Foi seguido o procedimento do Exemplo 1 para avaliar o efeito do monooleato de sorbitano (MOS) e monolaurato de sorbitano, no fluxo de estradiol, a partir de três matrizes de acrilico diferentes, Durotal^^80-1194 (1194), DurotaJ^ 80-1054 (1054) e Durota^^80-1070 (1070). Todos os sistemas testados continham 4% de peso em estradiol. Como pode ser deduzido dos resultados apresentados no Quadro que se segue, verifica-se que os dois ésteres de sorbiatano aumentam o fluxo significamente em todos os três tipos de matrizes adesivas.

Quadro II

Efeito dos Esteres de Sorbitano no Fluxo de Estradiol a partir de Três Matrizes Adesivas Acrílicas Diferentes

Formulação Fluxo (gg/cm²/hr)

1194		0,38	+	0,36
1194/15%	MOS	1,69	+	0,58
1194/15%	MLS	0,96	±	0,47
1054		0,55	+	0,12
1054/15%	MOS	0,95	+	0,40
1054/15%	MLS	1,07	+	0,07

1070

1070/15% MOS 1070/15% MLS

0,41 + 0,07 0,68 ± 0,13 0,99 + 0,31

Exemplo 3

Foi seguido o procedimento acima descrito para preparar matrizes de adesivo acrilico contendo estradiol (ambas com e sem éster de sorbitano), de forma avaliar o efeito da dose de fármaco no fluxo de estradiol. O adesivo acrilico usado foi Durota)^) 80-1070 (1070), e o éster de sorbitano usado foi o monoleato de sorbitano. Os resultados estão apresentado no Quadro

III. Verificou-se que o monoleato de sorbitano aumenta o fluxo de estradiol em ambos os sistemas testados.

Quadro III

Efeito da Dose de Fármaco no Fluxo de Estradiol a partir de uma Matriz Adesiva de Acrilico com e sem Monoleato de

Sorbitano

Formulação

Pele 1 gg/cm²/hr)

Pele 2 gg/cm²/hr)

1% peso estradiol,sem incrementador 2% peso estradiol,sem incrementador 1% peso estradiol, 5% peso MOS 2% peso estradiol, 5% peso MOS

0,22+0,08

0,56+0,08

0,43+0,18

1,00+0,16

0,34±0,03

0,72+0,09

0,55+0,07

0,98+0,08

Exemplo 4

Seguiu-se o procedimento acima descrito para preparar matrizes adesivas de acrilico adicionais (Durotal^ 80-1194) contendo estradiol. Foi preparado um sistema com trioleato de sorbitano (TOS) como incrementador, e um segundo sistema foi preparado sem trioleato de sorbitano. 0 fluxo obtido com o sistema de trioleato de sorbitano foi aproximadamente 52% superior do que o obtido com o sistema controlo. Os resultados encontram-se no Quadro IV.

Quadro IV

Efeito do Trioleato de Sorbitano no Fluxo de Estradiol ^g/cm²/hr) a partir de uma Matriz Adesiva de Acrílico

Formulação

4% peso estradiol, 4% peso estradiol, sem incrementador 10% peso TOS

Fluxo (gg/cm²/hr)

0,78 ± 0,13 1,19 ± 0,13

Exemplo 5

Foi seguido o procedimento acima para preparar matrizes adesivas de acrílico (Durota]^^80-1194 e 80-1054) contendo 10% em peso de acetato de noretindrona. Os sistemas foram preparados com e sem 15% em peso de éster de sorbitano; ambos o monoleato de sorbitano e monolaurato de sorbitano foram testados, como se mostra no Quadro V. Como pode ser concluído pelo resultados sumarizados no Quadro, ambos, o monoleato de sorbitano e o monolaurato de sorbitano, aumentam significativamente o fluxo de acetato de noretindrona em ambos os sistemas de adesivos.

Quadro V

Efeito dos Esteres de Sorbitano no Fluxo de Acetato de

Noretindrona a partir de Matrizes Adesivas Acrílicas

Pele 1 Pele 2

Formulação j^g/cmA/hr^ gg/cm²/hr)

1194/	sem	incrementador	0,21	i	0,02	0,24	+	0,02
1194/	15%	MOS	0,38	±	0,20	0,31	+	0,01
1194/	15%	MLS	0,43	+	0,09	0,60	+	0,03
1054/	sem	incrementador		—		0,27	+	0,06
1054/	15%	MOS		—		0,40	+	0,11
1054/	15%	MLS		-		0,54	+	0,06

Exemplo 6

Foi seguido o procedimento acima descrito para preparar as matrizes adesivas acrílicas usando Gelva^T31 (737) contendo 5% em peso de pindolol. Os sistemas foram preparados com 15 p% de monooleato de sorbitano, 15 p% de monolaurato de sorbitano, e 15 p% de trioleato de sorbitano, e comparados com um sistema que não continha nenhum éster de sorbitano. Mais uma vez, verificou-se que o fluxo de fármaco era significamente superior em todos os sistemas formulados com ésteres de sorbitano, relativamente ao controlo. Os resultados encontram-se no Quadro VI.

Quadro VI

Efeito dos Esteres de Sorbitano no Fluxo de Pindolol a partir de

Matrizes Adesivas Acrílicas

Formulação

Fluxo (p.q/cm²/hr)

737/	sem	incrementador	0,23	+	0,05
737/	15%	MOS	0	l	55
737/	15%	MLS	0,75		0,26
737/	15%	TOS	0,55	±	0,19

Exemplo 7

Foi avaliado, da forma que se segue, o fluxo de progesterona a partir de soluções etanólicas.

Foram preparadas pomadas de etanol/ água/ glicerina/ éster de sorbitano, como sumarizado no Quadro VII, e o fluxo do fármaco foi avaliado a partir das mesmas.

Quadro VII

Fluxo de Progesterona a partir de Soluções EtanOlicas Contendo

Ester de Sorbitano

Fluxo

EtOH	H2O	Glicerina	MOS	MLS	ug/cm²/hr
__	88	10	2		0,61 ± 0,03
—	88	10	—	2	1,21 ± 0,19
60	30	10	—	—	6,29 + 0,77
60	28	10	2	--	13,04 ± 1,52
60	28	10	—	2	10,33 + 4,02

Os dados sumarizados no Quadro 7 demonstram claramente um incremento sinergistico para a progesterona quando o etanol está combinado com o monolaurato de sorbitano ou monooleato de sorbitano.

Exemplo 8

A nitroglicerina em etanol (10% volume) foi obtida da ICI Américas Inc., Delaware; a solução adesiva de poliacrilato (Durotal^80-1194) foi obtida da National Starch & Chemical Co., New Jersey. 0 alcoól de oleilo foi obtido da Henkel Corp., La Grange, Illinois (HD Eutanol, grau ultra puro). A solução adesiva de poliacrilato, a solução de nitroglicerina e o alcoól oleil foram misturados nas proporções necessárias de modo a fornecer uma solução final que, após a evaporação do solvente, conterá 37,5% em peso de nitroglicerina, 5% em peso de alcoól oleilo e 57,5% em peso de adesivo de poliacrilato. Esta solução foi evaporada rotativamente para aumentar a sua viscosidade, de modo a facilitar a moldagem na forma de uma pelicula. A solução concentrada foi moldada sobre uma superfície silanizada de uma camada de libertação de poliéster (Release Technologies, 2-EST-AS242M), usando uma faca Gardner com 10 mils (0,254 mm) de abertura. 0 adesivo moldado foi depois seco a 80°C durante 15 minutos num forno de convecção até ter uma cobertura de adesivo com uma espessura final de 6,35 mm. Uma pelicula de polietileno de baixa densidade com uma espessura de 6,35 mm (Schoeller Technical Paper Co., New York) foi laminada na superfície do adesivo seco para produzir uma construção de sistema de matriz transdérmica com três camadas. Seguindo o mesmo procedimento que descrito acima, foi preparado outro sistema de matriz transdérmica com a composição final de 35% em peso de nitroglicerina e 65% em peso de adesivo de poliacrilato. Esta matriz não continha qualquer incrementador.

Como controlos, foram avaliados em paralelo os fluxos de nitroglicerina de um emplastro de nitroglicerina sem incrementador (NitroDur II, Key Pharmaceuticals) e de um emplastro de nitroglicerina com incrementador (MinitraríS·) Riker Pharmaceuticals).

Quadro VIII

Método de Ensaio HPLC para a Nitroglicerina

Fase móvel:

Taxa de fluxo:

Coluna:

Volume de injecção: Comprimento de onda: Tempo de retenção: Tempo de corrida:

50% (vol.) acetonitrilo

50% (vol.) água

1,3 ml/minuto

Partisphere C18 (Whatman) μΐ

210 nm

3,0 minutos

5,0 minutos

Quadro IX apresenta o fluxo na pele obtido de duas experiências diferentes a partir dos controlos e dos emplastros de matriz transdémica preparados de acordo com o método descrito acima. 0 fluxo obtido a partir da matriz de alcoól oleilo é bastante mais elevado do que o do emplastro de controlo sem incrementador NitroDur II e do emplastro de nitroglicerina sem incrementador preparado como descrito acima. Além disso, a matriz de alcoól oleilo produziu fluxos na pele de nitrogligerina significativamente maiores do que o emplastro de controlo com incrementador, Minitran.

Quadro IX

Fluxo de Nitroglicerina na Pele

(gg/cm²/hr)^a	Pele	ι 2
Formulação	Pele 1
NitroDur II	20,58 ± 2,60	29,92 +	4,02
Minitran	26,63 + 5,92	36,69 ±	2,91
65/35°	24,21 + 2,84	30,68 ±	2,80
57,5/37,5/5	38,56 + 0,96	45,63 +	4,33
^a N=4,	média ± desvio padrão.

percentagem em peso de adesivo/nitroglicerina (sem incrementador) percentagem em peso de adesivo/ nitroglicerina/ alcoól oleilo.

Exemplo 9

A nitroglicerina foi pré-misturada no adesivo de poliacrilato Durotal^ 80-1194 da National Starch, pela Atlas

Powder Company, para fornecer uma solução final contendo 22,1% em peso de nitroglicerina, 35,8% em peso de adesivo acrílico sólido e 42,1% de solventes totais. O alcóol oleilo (Henkel) ou o (d) monoleato de sorbitano (Arlace 1^ 80; ICI Américas) foi dissolvido na solução de adesivo/nitroglicerina a vários niveis, para fornecer composições finais de matriz de 0 a 7,5% em peso de incrementador depois da secagem. Estas soluções foram depois moldadas sobre camadas de libertação silanizadas, secas a 80°C durante 15 minutos, e finalmente laminadas numa película de apoio de polietileno como descrito no exemplo anterior. A libertação transdérmica de nitroglicerina foi depois determinada como função de doses de incrementador como descrito no Exemplo 8, usando como controlo o emplastro Minitran (Riker Labs.). Os resultados encontram-se no Quadro III.

Quadro III

Fluxo de Nitroglicerina na Pele (gg/cm²/hr)^a

Formulação

60,0/37,5/2,5^b . 58,75/36,25/5,07 57,25/35,25/7,5° Controlo Minitran

Alcóol oleilo

39,61	±	1,94
41,27	+	4,65
41,02	+	2,63
31,52	+	1,79

Arlacel 80

39,18	+	4,28
42,63	±	7,55
36,04	+	8,13
31,52	+	1,79

b^N=4 razões de percentagem em de adesivo/ nitroglicerina/incrementador

Em geral, verificou-se que o fluxo de nitroglicerina aumentou com o aumento de conteúdo de incrementador (ou alcóol oleilo ou Arlacel 80). Além disso, foram observados valores de fluxo de nitroglicerina superiores com todas as doses de incrementador nas composições exprimentais de matriz, em relação aos do controlo Minitran.

Exemplo 10

Foi repetido o procedimento do Exemplo 9, usando monolaurato de sorbitano em vez de monooleato de sorbitano (por exemplo, Arlaceí^20 da ICI Américas). Foi obtido um incremento do fluxo transdérmico relativamente ao sistema de nitroglicerina sem incrementador.

Exemplo 11

Foi repetido o procediemnto do Exemplo 9 usando monopalmitato de sorbitano em vez de monooleato de sorbitano (por exemplo, Arlaceí^40 da ICI Américas). Foi obtido um incremento de fluxo ) transdérmico relativamente ao obtido a partir de um sistema de nitroglicerina sem incrementador.

Exemplo 12

Foi repetido o procedimento do Exemplo 9 usando trioleato de sorbitano em vez de monooleato de sorbitano (por exemplo, Arlacel© 85 da ICI Américas). Como com os Exemplos anteriores, o fluxo transdérmico obtido é superior do aquele que seria obtido para um emplastro de nitroglicerina sem incrementador.

Exemplo 13

A libertação transdérmica incrementada de nitroglicerina a partir de matrizes acrílicas contendo 5% em peso de incrementador (alcoól oleilo ou Arlacel 80) foi avaliada usando três dadores de pele diferentes. Matrizes de nitroglicerina com incrementador foram preparadas como descrito no Exemplo 9, o fluxo de nitroglicerina na pele foi determinado como descrito no Exemplo 8, usando NitroDur II e Minitran como controlos. Os resultados do fluxo na pele in vitro encontram-se no Quadro X.

Quadro X

Fluxo de Nitroglicerina na Pele (gg/cm²/hr)

Formulação Pele 1

NitroDur II

Minitran 39,97 ± 3,69

5% alcoól oleilo^a 55,99 ± 4,80 5% Arlacel 80 ^a 57,45 ± 3,81

Pele 2 Pele 3

26,06 ± 5,65 16,34 + 4,64 44,14 + 5,95 20,17 ± 1,61 50,57 + 6,53 30,63 + 5,04

51,86 + 10,72 26,57 + 2,78

58,7% em peso de adesivo acrilico, 36,3% em peso de nitroglicerina, 5,0% em peso de incrementador.

O fluxo obtido a partir de ambas as matrizes com os incrementadores alcoól oleilo e Arlacel 80 foi quase o dobro do que o obtido a partir do emplastro controlo NitroDur II sem incrementador. Além disso, ambas as formulações de matriz com incrementador produziram consistentemente fluxos de nitroglicerina na pele superiores ao do emplastro controlo com incrementador, Minitran.

Exemplo 14

Uma saliência de libertação, fãcil de abrir, pode ser preparada pela sobreposição de duas secções da camada de libertação, em aproximadamente 317,5 mm. A solução adesivo/fármaco/incrementador pode ser moldada sobre uma primeira camada de libertação, seca e laminada para a pelicula de apoio, como descrito nos Exemplos acima. A primeira camada de libertação é depois removida e a camada de libertação sobreposta é depois laminada na superfície adesiva, no seu lugar. Emplastros transdérmicos finais são depois cortados a seco com a secção da camada de libertação sobreposta espacialmente dentro do emplastro final. Alternativamente, a primeira camada de libertação pode ser cortada em profundidade, controladamente, seguindo-se a laminação da pelicula de apoio. Uma secção da camada cortada é depois removida e uma nova secção relaminada sobre a área adesiva exposta, de forma a que a nova secção de camada se sobreponha à restante camada anterior cortada que não foi removida do laminado original. Os emplastros finais são depois cortados a seco como descrito anteriormente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1- Ura processo de preparação de uma composição de matéria incrementadora da permeação na pele, caracterizado pelo facto de compreender a mistura, com uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um agente farmacologicamente activo, de uma quantidade activadora da permeação de um éster de sorbitano.
2- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o éster de sorbitano ter a seguinte fórmula estrutural:

no qual tem a fórmula -O(C))R', sendo R' escolhido do grupo consistindo em substituintes de 7 a 21 átomos de carbono de hidrocarbonetos alifáticos saturados, mono-saturados, diinsaturados, ou tri-insaturados, contendo, facultativamente, 1-3 grupos hidroxilo, e e R3 são, independentemente, escolhidos do grupo consistindo em hidroxilo e -O(CO)R'.

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3- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R' ser escolhido do grupo consistindo em substituintes de 11 a 21 átomos de carbono de hidrocarbonetos alifáticos saturados, mono-saturados, di-insaturados, ou triinsaturados, contendo, facultativamente, 1-3 grupos hidroxilo, e Rl e R3 são hidroxilo.
4- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o éster de sorbitano ser seleccionado do grupo consistindo em monoleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, e misturas dos mesmos.
5- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente farmacologicamente activo ser um esteróide.
6- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o esteróide ser seleccionado do grupo consistindo em estradiol, progesterona, acetato de noretindrona, e misturas dos mesmos.
7- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente farmacologicamente activo ser o pindolol.
8- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente farmacologicamente activo ser a nitroglicerina.
9- Um processo de preparação de uma composição activadora da

I permeação na pele, caracterizado pelo facto de compreender a mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente farmacologicamente activo com um éster de sorbitano e um álcool alifático C1-C4.
10- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o éster de sorbitano ter a seguinte fórmula estrutural na qual tem a fórmula -O(CO)R', R' é seleccionado do grupo consistindo em substituintes de 7 a 21 átomos de carbono de hidrocarbonetos alifáticos saturados, mono-insaturados, diinsaturados, ou tri-insaturados, contendo, facultativamente, 1-3 grupos hidroxilo, e R2 e R3 são, independentemente, escolhidos do grupo consistindo em hidroxilo e -O(CO)R'.
11- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 10, caraeterizado pelo facto de R' ser seleccionado do grupo consistindo em substituintes de 11 a 21 átomos de carbono de hidrocarbonetos alifáticos saturados, mono-insaturados, diinsaturados, ou tri-insaturados, contendo, facultativamente, 1-3 grupos hidroxilo, e R₂ e R3 são ambos hidroxilo.
12- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 11, caraeterizado pelo facto do éster de sorbitano ser escolhido do grupo consistindo em monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, e misturas dos mesmos.
13- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 9, caraeterizado pelo facto de o álcool alifático C1-C4 ser seleccionado do grupo consistindo em etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, e misturas dos mesmos.
14- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o agente farmacologicamente activo e de o incrementador estarem presentes numa única composição farmacêutica, e incluindo ainda a composição um transportador inerte farmaceuticamente aceitável.
15- Um processo de preparação de uma composição laminada, caracterizado pelo facto de compreender a mistura com um adesivo polimérico de um agente farmacologicamente activo e duma composição activador da permeaçâo, que é quer um éster de sorbitano ou um éster de sorbitano em combinação com um álcool alifático C1-C4, e moldagem de a mistura num substrato.
16- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o substrato ser uma camada de suporte que é substancialmente impermeável ao agente farmacologicamente activo.
17- Um processo, conforme reivindicado na reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o substrato ser uma pelicula de protecção removivel.