JPH07506562A - 植物油ベースの皮膚透過促進剤組成物，およびそれに関連する方法ならびにシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベースの　“−。

およびそれに　る　°な゛びにシステム皮直公互 本発明は、一般に、薬理学的に活性な薬剤に対する皮膚への透過性を促進するた めの方法および組成物に関し、より詳細には、植物油混合物を含有する新規な皮 膚透過促進剤組成物に関する。

１五 皮膚を通しての薬物の送達は、多（の利点を提供する；第一に、そのような送達 手段は、精神的負担がなく、便利であり、そして非侵藝的な薬物投与方法である 。経口療法において見られる吸収および代謝の速度の変化は避けられ、そして他 の固有の不都合−例えば、胃腸の刺激などもまた取り除かれる。経皮薬物送達は また、いかなる特定の薬物の血中濃度に対しても高度な制御を可能にする。

皮膚は、構造的に複雑で、比較的厚い膜である。外界から活性皮膚へ、そして活 性皮膚を通して動く分子は、まず、角質層およびその表面上のいかなる物質をも 浸透しなければならない。次いで、それらは、正常な表皮、乳頭状真皮および毛 細管壁を浸透して血流またはリンパ管に入る。このように吸収されるためには、 分子は、各タイプの組織中の浸透に対する異なった抵抗を克服しなければならな い。従って、皮膚膜を横切る輸送は複雑な現象である。しかし、局所的な組成物 または経皮投与された薬物の吸収に対する主要な障壁となるのは角質層の細胞で ある。角質層は、身体の大部分に渡って約１０−１５　ミクロンの厚さを有する 、緻密な高ケラチン化細胞の薄い層である。大抵の場合、薬物浸透に対する実質 的に不透過性の障壁となるのは、これらの細胞内の高度のケラチン化およびそれ らの緻密なバッキングであると考えられている。

皮膚透過性を増大させるためには、特に、角質層の透過性を増大させるためには ぐすなわち、経皮投与されるべき薬物の皮膚浸透性を増大するためには）、薬物 を適用する荊に、皮膚は、浸透促進剤（または、本明細書中で時々言及する「透 過促進剤」）で前処理され得る。あるいは、そして好ましくは、薬物および透過 促進剤は同時に送達される。

本発明は、皮膚を通して薬物の浸透を促進するための新規な方法および組成物に 関する。本発明は、別々にまたは組み合わせて用いられるある植物油が、皮膚を 通しての薬理学的に活性な薬剤の浸透を促進する効果があるという発見を前提と している。

種々の異なった皮膚透過促進剤の使用に関する数多くの特許および刊行物がある が、出願人らは、皮膚透過促進剤として本明細書中に開示される植物油に関する いかなる技術も知らない。

次の参考文献は、一般に、経皮性処方物における透過促進剤の使用に関する。米 国特許第４．００６．２１８号、第３．５５１．５５４号および第３．４７２． ９３１号は、例えば、角質層を通して薬理学的に活性な薬剤の吸収を促進するた めに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）お よびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を使用することをそれぞれ記載し ている。皮膚透過性を促進するために用いられた他の化合物には以下のものが含 まれる二デシルメチルスルホキシド（Ｃ＋　ｅＭｓｏ）　；前のセク／ｇンで引 用されたトランスヵトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）　；ポリエチレングリコー ルモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）；　（米国特許第４、５６８．３４３号を参照 のこと）；グリセロールモノラウレート（米国特許第４．７４６．５１５号）； プロピレングリコールモノラウレ−ト（１９８６年１２月２２日に提出された米 国特許出願第９４５．３５６号に対応し、本願と同一の譲受人に係る、欧州特許 公報第２７２９８７号として発行された欧州特許出願第８７４０２９４５．７号 を参照のこと）；エタノール（例えば、米国特許第４．３７９．４５４号）；ユ ーカリブトール（米国特許第４．４４０．７７７号）；レシチン（米国特許第４ ．７８３．４５０号）；　１−置換アザシクロへブタン−２−オン、特に、１− ｎ−ドデンルシクラザシクロへブタン−２−オン（Ｎｅ１ｓ。

ｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏ、、　Ｉｒｖｉｎｅ 、　ＣＡから商品名ＡｚｏｎｅＲとして市販されている；米国特許第３，９８９ ，８１６号、第４．３１６．８９３号、第４．４０５．６１６号および第４．５ ５７．９３４号を参照のこと）；リノール酸のような脂肪酸と組み合わせたプロ ピレングリコール（欧州特許公報第２６１４２９号）；Ｎ−（ヒドロキシエチル ）ピロリドン（米国特許第４．５３７．７７６号）またはＣ３−Ｃａジオール（ 米国特許第４．５５２，８７２号、欧州特許出願公報第０４３７３８号）と組み 合わせたメチルラウレートまたはオレイン酸のような「細胞外包不安定化化合物 」。米国特許第４．７６４．３７９号は、エタノールおよびグリセロールモノラ ウレートの２成分促進剤組成物を開示している。

良匪立皿玉 従って、本発明の目的は、本明細書中に記載されるように、透過性を促進する量 の植物油と組み合わせて薬物を経皮投与することを包含する、皮膚を通して薬物 の透過量（ｆｌｕｘ）を増大させるための方法を提供することである。

本発明の別の目的は、植物油組成物が植物油の混合物であるような方法を提供す ることである。

本発明のさらに別の目的は、皮膚を通して薬物を送達するために、（ａ）治療上 有効な量の少なくとも１種の薬物、および（ｂ）本明細書中で詳細に記載される ように、透過性を促進する量の植物油組成物、を含有する物質組成物を提供する ことである。

本発明のさらなる目的は、上記の組成物を用いて、投与方法を行うための経皮送 達システムを提供することである。

本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、一部分は以下の記載によって 示され、そして一部分は以下のことを審査することによって当業者に明らかにな り、ある（１ヨ本発明を実施することにより教えられ得る。

本発明の１つの局面では、皮膚を通る薬物の透過量を増大させるための方法が提 供され、その方法は、アーモンド油、ババスヤシ油、カスター油、クラークＡ油 、ココナツツ油、コーン油、綿実油、ホホバ油、亜麻仁油、マスタード油、オリ ーブ油、パーム油、ビーナツツ油、サフラワー油、ごま油、大豆油、ひまわり実 部および小麦胚芽油からなる群より選択される少なくとも１種の植物油を含有す る、透過性を促進する量の植物油組成物と組み合わせて、薬物を経皮投与するこ とを包含する。好ましい植物油としては、大量の飽和脂肪酸または約８個以下あ るいは約１４個以上の炭素原子を含有する大量の脂肪酸を含有しない植物油であ る。従って、上記の群の中で好ましい植物油には、ココナツツ油、コーン油、綿 実油、亜麻仁油、マスタード油、オリーブ油、パーム油、ビーナツツ油、サフラ ワー油および大豆油が含まれる。大部分の薬物と共に用いるには、植物油の混合 物の方が、個々の植物油単独より好ましいようであり、そして本発明で使用する 特に好ましい植物油組成物は、ココナツツ油と大豆油の混合物である。

本発明の別の局面では、皮膚を通して薬物を送達するのに有用である物質組成物 が提供され、この物質組成物は、投与するのに治療上有効な量の薬物、および、 上記群から選択される少なくとも１種の植物油を含有する、透過を促進する量の 植物油組成物を、含有する。

本発明のさらに別の局面では、皮膚を通して薬物を投与するのに有用である経皮 システムが提供され、このシステムは、投与されるべき薬物源、皮膚を通る薬物 の透過量を増加させるのに有効な透過促進剤組成物源を含有し、この透過促進剤 組成物は、少なくとも１種の植物油を含有し、そしてこのシステムは、皮膚に対 して薬物および促進剤組成物が送達する関係になるようにこのシステムを維持す る手段をさらに含む。

その手段は、例えば、システムの基底表面として働き、そして使用中は皮膚に粘 着している接触粘着層である。

日　るための２ 本発明を詳細に記載する前に、本発明は、もちろん様々であるように、本明細書 中に記載の特定の薬物または経皮システムに限定されないことが理解される。本 明細書で使用される用語は、特定の実施態様だけを記載することを目的とするの であって、限定しているものではないことも理解される。

本明細書および添付の請求の範囲に用いられているように、単数形のｒａＪ、ｒ ａｎＪおよびｒｔｈｅＪは、その内容が他にはっきりと指図されていなければ、 複数形の対象を含むことが留意されなければならない。従って、例えば、「植物 油（単数）」への言及は、２種またはそれ以上の植物油の混合物を包含し、「薬 物（単数）」への言及は、１種またはそれ以上の薬物への言及を包含し、そして 他も同様である。

本発明の記載および請求の範囲において、以下の用語は、下記の定義に従って用 いられる。

本明細書中で使用される「浸透促進Ｊまたは「透過促進」は、薬理学的に活性な 薬剤の皮膚の透過性の増加に関する。

すなわち、それは、薬物が皮膚を通って浸透し、そして血流に入る速度を増加さ せるようにすることである。そのような促進剤の使用により、特に、本発明の促 進剤組成物の使用によりもたらされる増大した透過性は、本明細書中の実施例に 記載されるように、拡散細胞装置を用いて動物またはヒトの皮膚を通しての薬物 の拡散速度を測定することによって観察され得る。

「経皮」送達は、本出願人は、経皮（または、「経皮的」）および経粘膜投与の 両方を包含すること、すなわち、薬物が皮膚または粘膜組織を通過して血流に入 ることによる送達を意味する。

本明細書中で用いられる「担体」または「ベヒクル」は、経皮薬物投与に適した 担体材料を示し、そして当該分野で周知のあらゆる材料、例えば、あらゆる液体 、ゲル、溶媒、液状希釈剤、溶解剤などを包含し、それらは、無毒性であり、有 害な様式で組成物の他の成分と相互作用しない。本発明での使用に適した担体の 例としては、水、シリコーン、液糖、ワックス、ワセリン（ｐｅｔｒｏｌｅｕ＋ ｍ　ｊｅｌｌｙ）、および種々の他の材料が挙げられる。

本明細書で用いられる「薬理学的に活性な薬剤」または「薬物」という用語は、 所望の全身的な効果を誘起する経皮投与または経粘膜投与に適したあらゆる化学 的材料または化合物を意味する。そのような物質には、皮膚を含む体表面および 膜を通して通常送達される広範なりラスの化合物が挙げられる。一般に、これに は、以下のものが挙げられる：抗生物質および抗ウィルス剤のような抗感染薬； 鎮痛剤および鎮痛剤の組み合わせ：食欲抑制剤；駆虫剤；抗関節炎剤；抗喘息剤 ：抗痙牽剤；抗うっ剤；抗糖尿病薬；抗下痢剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤；抗 片頭痛製剤；制吐剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソン氏病薬；抗そう痒症薬；抗精神 病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗コリン作用薬；交感神経作用薬；キサンチン誘導体； カルシウムチャンネル遮断剤およびピンドロールのようなβ−遮断剤および抗不 整脈剤を包含する心血管製剤；抗高血圧剤：利尿剤；一般に冠状血管、末梢血管 および脳血管を包含する血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；うっ血除去薬を包含す る咳と風邪の製剤；コルチコステロイドを包含する、エストラジオールおよび他 のステロイドのようなホルモン；睡眠薬；免疫抑制剤：筋肉弛緩剤；副交感神経 遮断剤；精神刺激薬；鎮静薬；およびトランキライザー。

本発明の促進剤組成物と一緒に用いるための好ましい薬物には、ブブレノルフィ ンまたはその塩（例えば塩酸ブブレノルフィン）のような麻酔性鎮痛薬、アルブ ラシラムのような抗不安薬、トリアゾラムのような睡眠／鎮静薬、ニフェジピン のようなカルシウムチャンネル遮断剤または抗狭心症薬、およびタモキシフェン のような抗腫瘍剤が挙げられる。

「治療上有効な」量の薬理学的に活性な薬剤とは、毒性はないが、所望の治療効 果を与えるのに十分な量の化合物を意味する。本明細書中で用いられる「有効な 」量の透過促進剤とは、皮膚透過性の所望の増加、およびそれに対応して所望の 浸透深度、投与速度、および送達される薬物量を意味する。

好ましい実施態様において、上記のように、本発明の促進剤組成物は、上記の少 なくとも１種の植物油を含有する植物油組成物である。特に好ましい実施態様で は、植物油組成物はココナツツ油と大豆油との混合物である；そのような組成物 は、１０重量％から９０重量％のココナツツ油と、それに対応して９０重量％か ら１０重量％の大豆油とを含有する。

典型的なココナツツ油／大豆油混合物は、Ｓ　ｔｅｐａｎ、　Ｍａｒｙｖｏｏｄ 。

ＮＪから製造され、商品名Ｄｒｅｖｍｕｌｓｅ’り　Ｄ−４６６１として市販さ れている。ココナツツ油と大豆油との組み合わせは、現在市販されている他の大 部分の透過促進剤よりもはるかに優れ、本発明者らにより見い出だされ、そして さらに、少な（ともある種の薬物と共に用いる場合、それは、特定の油を個々に 単独で用いる場合よりも優れている。

さらに、この組成物は、１つまたはそれ以上の選択された担体または賦形剤、お よび、一般に皮膚科の軟膏およびローンヨンに使用される種々の薬物および成分 を含有し得る。例えば、芳香剤、乳白剤（ｏｐａｃｉｆ　１ｅｒ）、防腐剤、酸 化防止剤、ゲル化剤、香料、増粘剤、安定化剤、界面活性剤、軟化剤（ｅｍ。

１１ｉｅｎｔ）、着色剤などがある。この組成物はまた、透過促進助剤、例えば 、ジメチルホルホキンド（ＤＭＳＯ＞、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ＋ｅ ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、グリセロー ルモノラウレート、レシチン、１−置換アザンクロヘブタンー２−オン、特に１ −ｎ−ドデシルシクラザシクロへブタン−２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａ ｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏ、、Ｉｒｖｉｎｅ、　ＣＡから商品 名Ａｚｏｎｅ■として市販されている）、アルコールなどを含有し得る。本発明 と一緒に用いるために特に好ましい促進助剤は、同一譲受人のＣｈｉａｎｇらの 米国特許第５，０５９，４２６号に記載の促進助剤、すなわち、ジエチレングリ コールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテルおよびそ れらの混合物からなる群より選択されたエーテル成分と、式［ＣＨ３（Ｃ）１２ ）ＩＩＣＯＯ］ｎＲ（Ｉｌｌは８から１６までの範囲の整数、ｎは１または２で あり、Ｒは置換されていないか、または１つまたは２つの水酸基で置換されてい る低級アルキル（Ｃ＋−Ｃ３）基である）で表されるエステル成分とを含有する 促進助剤である。上記特許の開示は、本明細書によりすべて参考として援用され る。

これらの組成物中の成分の相対量は、大きく変え得る。例えば、組成物中に存在 する薬物または複数の薬物の量は、種々の因子に依存し、それらには治療すべき 疾患、薬物の性質および活性、所望の効果、可能性のある副作用、その意図する 標的に薬物が到達する能力および速度、および患者と医師のみが知る他の因子が 含まれる。同様に、組成物中に存在する促進剤の量は、多くの因子、例えば、所 望の皮膚浸透深度、特定の促進剤の強さ、特定の選択された薬物または複数の薬 物などに依存する。好ましい組成物は、典型的には、約１重量％から１０重量％ の薬物、および約５重量％から２５重量％の促進剤を残りの部分が液状担体また はポリマー性担体（必要に応じて、上記の添加剤を含有する）である組成物の残 りの部分と共に含有する。組成物の促進剤部分は、植物油のみを含有し得るか、 または植物油を上記の皮膚透過促進助剤と組み合わせて含有し得る。しかし、本 発明の組成物は、約５重量％から１０重量％の植物油を含有することが好ましい 。

本発明の組成物を送達する方法はまた、様々であり得るが、必ず選択された組成 物を皮膚または他の組織の限定された表面に、所望の期間に薬物が所望の血中レ ベルを与えるのに十分な時間の間、適用することを包含する。その方法は、組成 物を、軟膏、ゲル、クリームなどとして直接適用することを包含し得るか、また は、例えば米国特許第３．７４２．９５１号、第３、７９７．４９４号および第 ４．５６８．３４３号に教示されるような薬物送達デバイスの使用を包含し得る 。その方法にはまた、適用された薬物の皮膚透過性を増加させるために、植物油 促進剤で皮膚を前処理することも包含され得る。

経皮送達システムは、薬物送達を維持するために薬物を送達する上記の促進剤組 成物から構築され得る。特定の薬物を送達するための標的とする皮膚の透過量は 、ベヒクル組成物およびベヒクル充填量を調整することにより、そして組成物が 皮膚に投与される表面積を調整することにより達成され得る。

本発明に使用される好ましい経皮薬物送達システムは、１種またはそれ以上の薬 物／透過促進剤貯蔵体、裏打ち層、および必要に応じて、経皮薬物送達の当業者 により既知の１つまたはそれ以上の追加の層を含む。

薬物／透過促進剤貯蔵体（１つまたは複数の）は、典型的には、ゴムまたは他の ポリマー性材料を含有するマトリックスの形態であり、例えば、ポリブチレン、 ポリイソブチレン、ポリブタジェン、コポリエチレン、スチレン−ブタジェンコ ポリマー、ポリイソプレン、ポリウレタン、コポリエステル、エチレン／アクリ ル酸コポリマー、ポリエーテルアミド、シリコーンおよびそれらのコポリマー、 およびブタジェン／アクリロニトリルコポリマー、エチレンビニルアセテート、 ゲル化または増粘化された鉱油、ワセリンおよび種々の水性ゲルおよび増粘剤と して働き得る親水性ポリマーがある。マトリックスは、例えば上記の米国特許第 ４．５６８．３４３号に記載のような適切な粘着剤を用いて皮膚に適用される。

ある場合には、マトリックスは、それ自身粘着材料を含有し得る。

薬物貯蔵体層は、選択された薬理学的に活性な薬剤（１つまたは複数の）および 上記の促進剤組成物を含有するように処方される。好ましい実施態様において、 その層は、薬物を約１重量％から１０重量％、全促進剤を５重量％から２５重量 ％およびポリマー性粘着剤を６５重量％から９４重量％、そして必要に応じて粘 着性付与剤、界面活性剤または他の添加剤を含有する。この混合物の貯蔵体とし て動（感圧性粘着剤は、典型的には、ポリイソブチレン、シリコーンまたはアク リレート粘着剤である。その層は、選択された薬物が飽和しない量、飽和量また は過剰に含有するように処方され得る。

閉鎖性または非閉鎖性であり得る裏打ち膜は、好ましくは、柔軟で、伸縮性のあ るポリマーフィルムを含み、例えば、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレ タン、ポリアミド、または他のこれらに関連したコポリマーを含む。裏打ち膜に 対して、選択された材料材料および厚さは、好ましくは、少なくとも７日間の適 用に対して良好な耐久性（ｖｅａｒａｂｉｌｉｔｙ）を有する経皮システムが提 供され得るようなものである。。

本発明の植物油皮膚透過促進剤組成物は、本出願人が知っている先行技術により 示唆されない多くの利点を生じさせる。

先ず、特に好ましい大豆油とココナツツ油との混合物は、他のタイプの促進剤に 対して非常に高い皮膚透過量を提供する（下記の実施例でわかるように）。さら に、植物油は、一般に、皮膚を刺激する問題および皮膚が過敏になる問題を実際 に生じないことが見い出された。実際のところ、経皮処方物中に植物油を含有さ せると、ある種の薬物で問題となる皮膚刺激および皮膚過敏が低減するように思 われる。結局、本発明の中心となる植物油組成物は、経皮処方物中の広範な種類 の薬物と完全に適合することが見い出された。

本発明は、その好ましい特定の実施態様と一緒に記載されているが、上記の記載 および下記の実施例は、例示されるものとされ、そして本発明の範囲を限定しな いものとする。本発明の範囲内での他の局面、利点および改変は、本発明が関係 する当業者には明らかである。

支凰史 インビトロのフランツフロースルー（Ｆｒａｎｚ　ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ） 細胞を用いて、種々の薬物−促進剤処方物の皮膚への浸透を比較した。ヒト死体 の皮膚の断片を２つの生細胞の間に挾んでクランプで固定した。

薬物−促進剤溶液（本明細書の各実施例に対して別々に記載されるように、異な った薬物および促進剤で調製される）を、供与体区画（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ）に適用して実験を始めた。受容体区画を蒸留脱イオン水で満たして、そして温 度を３２℃に維持した。試料を予めセットした時間間隔で採取して、そしてＨＰ ＬＣでアッセイした。時間に対する受容体区画中の薬物累積量の傾きから透過量 を計算した。

支立且上 上記手法を用いて、種々のベヒクルを用いた場合の塩酸ブブレノルフィンの浸透 を評価した。表１に、ココナツツ油、大豆油、アーモンド油、およびオリーブ油 と鉱油との混合物で得られた結果を示す。ババスヤシ油（Ｃｒｏｄａ、　Ｎ　Ｙ ）およびクラークＡ油（Ｊ　Ｓ　＆　Ａ　Ｇｒｏｕｐ、　Ｎｏｒｔｈｂｒｏｏｋ 、　ＩＬから入手）以外の油はすべて５ｔｅｐａｎ、　Ｍａｒｙｗｏｏｄ％ＮＪ から入手した。表２では、ココナツツ油、大豆油、アーモンド油、オリーブ油、 および混合植物油（Ｄｒｅｗｍｕｌｓｅ＠　Ｄ−４６６１；上記参照）における 塩酸ブブレノルフィンの皮膚への浸透を、フントロールとして用いた鉱油中のブ ブレノルフィンに対して評価した。表３および４は、塩酸ブプレノルフィンを用 いてのさらなる透過量の試験をさらに表す。それらの表において、ｒＰＧＪはプ ロピレングリコールを表す。表から推論されるように、混合植物油は、全ブプレ ノルフィンの皮膚透過量の増大に最も効果があるようである。

表に用いた略号は以下の通りである：　ｒＢｕ　ＨＣＩＪは塩酸ブプレノルフィ ンを表し、ｒＱＪは透過した薬物の全累積量を表し、ｒ　ＴＥＷＬＪは、経表皮 の水分損失を表し、ｒＦＪおよびｒＭＪは女性および男性を表し、ｒ　ＰＧＪは プロピレングリコールを表し、ｒ　ＰＥＧＪはポリエチレングリコールを表し、 そして「混合植物油」はココナツツ油と大豆油との混合物であるＤｒｅｗ＋ａｕ ｌｓｅ＠Ｄ−４６６１を表す。

（以下余白） 宜ｍ 同じ手法を用いて、種々の皮膚透過促進剤処方物を用いた場合のアルブラシラム の皮膚への浸透を評価した。結果を表５および６に要約する（用いた略号は、実 施例１と同様である）。

底」− アルブラシラムの　゛。

さらに、混合植物油の使用は、他の促進剤処方物に対して有意な促進を与えるこ とが見い出された。

支皿五立 次いで、上記の方法を用いて、多くの異なった皮膚透過促進剤処方物を用いた場 合のトリアゾラムの皮膚への浸透を比較した。結果を表７および８に要約する（ 用いた略号は、実施例１と同様である）。

（以下余白） 表１− トリアゾラムの　゛　・ （以下余白） 表」− トリアゾラムの　・。

１）トリ７７’　ラム！包和ＰＧ　Ｏ，１２７６，２６３さらに、先の実施例の ように、皮膚透過促進剤組成物としての混合植物油の使用は、試験した他の促進 剤処方物に対して、非常に有意な皮膚透過量の増加を与えることが見い出された 。

実」１刑」工 上記の方法を用いて、種々の透過促進剤処方物を用いた場合のニフェジピンの皮 膚への浸透を比較した。結果を表９に要約する。表中、ｒ　ＮＦＤｊはニフェジ ピンを表ス。ババスヤシ油は、ラウリン脂肪酸／ミリスチン脂肪酸／パルミチン 脂肪酸／ステアリン脂肪酸／オレイン脂肪酸／リノール脂肪酸の混合物である。

クラークＡ油は、酸化ビーナツツ油、桃仁油、葡萄種子油、植物性複合物（ｂｏ ｔａｎｉｃａｌ　ｃｏ＋ａｐｌｅｘ）ＸＸＩ、精油（４５％ボルネオール（ｂｏ ｒｎｅｏｌ）、ロース゛マリ−、テレピン、ユーカリ、アルニカ、杜松（微量成 分複合物）、１００％純植物抽出物）である。

表」− 荻ｌ住久旦ヌにおいて　された　々の　に・　るニフェジピンの゛ム；　１　お よび　゛　１１、　ＮＦＤ飽和混合植物油　０７７±０．０７　３３．３２±２ ．７４２、　ＮＦＤ飽和オリ−７゛油　０．１３±０．０１　６．０３±０．３ ３３、　ＮＦＤ飽和アーモンド油　０．１１±０．０１　５．０８±０．４１４ 、ＮＦＤ飽和ココナツツ油　０，１８±０゜０５　８．０１±２．２０５、ＮＦ Ｄ飽和大豆油　０．１７±０．０５　８．２４±２，０５６、ＮＦＤ重包和本本 八′へ由　０．１３±０．０５　６．０７±２．０８７、ＮＦＤ飽和ハ゛八゛へ ヤゾ油　０．１４±０．０２　６．２５±０．９６８、　ＮＦＤ飽和綿実油　０ ，１４±０．０１　６．１？±０．４８９、　ＮＦＤ飽和クラりク八油へ　０． ５３±０．１２　２３．５９±５，６２１０、　ＮＦＤ飽和鉱油　０．０１±０ ．００　５．０４±０．１８表に見られ得るように、混合植物油処方物は、他の 組成物に対して有意な促進を与えた。

灸立五盈 次いで、上記の方法を用いて、多くの異なった透過促進剤処方物を用いた場合の タモキシフェンの皮膚への浸透を比較した。結果を表１０に記載する。

表１」− タモキシフェンのＰ−。　の　六 １）タモキン７五ン（飽和）含有鉱油　０．１８７±００３６脚註：全ての処方 物は、タモキシフェン飽和のＰＧ温溶液含有する。

フロントページの続き （７２）発明者　ルーズ、エリツク　ジェイ。

アメリカ合衆国　マサチューセッツ ０１５１９　、グラフトン、バーバラ　シーンストリート　１ （７２）発明者　ダンパー、ダース　エム。

アメリカ合衆国　ニューシャーシー ０７４８１　、ワイコフ、ルイーザ　アベニュー

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．皮膚を通しての薬物の透過量を増大させるための方法であって、以下の工程 ： アーモンド油、パバスヤシ油、カスター油、クラークＡ油、ココナッツ油、コー ン油、綿実油、ホホバ油、亜麻仁油、マスタード油、オリーブ油、パーム油、ピ ーナッツ油、サフラワー油、ごま油、大豆油、ひまわり実油および小麦胚芽油か らなる群より選択される、透過を促進する量の植物油の混合物を組み合わせて、 薬学的に活性な薬物を含有する組成物をヒト被験体の皮膚に適用する工程であっ て、ここで、該薬物が組成物中に約１重量％から約１０重量％の範囲の量で存在 し、そして植物油の混合物が組成物中に約５重量％から約２５重量％の範囲の量 で存在する、工程、を包含する方法。
2. ２．前記植物油の混合物が、コフナッッ油および大豆油の混合物を含有する、請 求項１に記載の方法。
3. ３．前記植物油の混合物が、約５重量％から約１０重量％の範囲の量で存在する 、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
4. ４．前記植物油の混合物が、１０重量％から９０重量％のココナッツ油および９ ０重量％から１０重量％の大豆油を含有する、請求項１または２のいずれかに記 載の方法。
5. ５．前記薬物が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｈ−ジメ チルアセトアミド、デシルメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールモノラ ウレート、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−ｎ−ドデシルシクラザ シクロヘプタン−２−オン、アルコール、ジエチレングリコールモノエチルエー テル、およびジエチレングリコールモノメチルエーテルからなる群より選択され る透過促進助剤をさらに組み合わせて投与される、請求項１、２、３、または４ のいずれかに記載の方法。
6. ６．（ａ）治療上有効な量の薬学的に活性な薬物；および、（ｂ）アーモンド油 、パバスヤシ油、カスター油、クラークＡ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油 、ホホバ油、亜麻仁油、マスタード油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、 サフラワー油、ごま油、大豆油、ひまわり実油および小麦胚芽油からなる群より 選択される、透過を促進する量の植物油の混合物を含有する組成物であって、こ こで、該薬物が該組成物中に約１重量％から約１０重量％の範囲のいかなる量で も存在し、そして該植物油の混合物が組成物中に約５重量％から約２５重量％の 範囲の量で存在する、組成物。
7. ７．前記植物油の混合物が、約５重量％から約１０重量％の範囲の量で存在し、 そして該植物油の混合物が、１０重量％から９０重量％のココナッツ油および９ ０重量％から１０重量％の大豆油を含有する、請求項６に記載の組成物。
8. ８．ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア ミド、デシルメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールモノラウレート、グ リセロールモノラウレート、レシチン、１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタ ン−２−オン、アルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および ジエチレングリコールモノメチルエーテルからなる群より選択される透過促進助 剤をさらに含有する、請求項６または７のいずれかに記載の組成物。
9. ９．（ａ）治療上有効な量の薬学的に活性な薬物と、アーモンド油、パバスヤシ 油、カスター油、クラークＡ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ホホバ油、 亜麻仁油、マスタード油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、サフラワー油 、ごま油、大豆油、ひまわり実油および小麦胚芽油からなる群より選択される、 透過を促進する量の植物油の混合物とを分散したポリマー性材料を含有するマト リックス貯蔵体であって、ここで、該薬物がマトリックス中に約１重量％から約 １０重量％の範囲の量で存在し、そして該植物油の混合物が組成物中に約５重量 ％から約２５重量％の範囲の量で存在する、マトリックス貯蔵体； （ｂ）該マトリックスの表面上に配置される裏打ち層；および、 （ｃ）該マトリックスの裏打ち層を有する表面と反対側の表面上に配置される感 圧性粘着層、を含む、薬物の経皮投与のためのシステム。
10. １０．前記植物油の混合物が、約５重量％から約１０重量％の範囲の量で存在し 、そして該植物油の混合物が、１０重量％から９０重量％のココナッツ油および ９０重量％から１０重量％の大豆油を含有する、請求項９に記載のシステム。
11. １１．ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト アミド、デシルメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールモノラウレート、 グリセロールモノラウレート、レシチン、１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプ クン−２−オン、アルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およ びジエチレングリコールモノメチルエーテルからなる群より選択される透過促進 助剤をさらに含有する、請求項９または１０のいずれかに記載のシステム。
12. １２．前記薬物が、麻酔性鎮痛薬、ププレノルフィンおよび塩酸ププレノルフィ ンを含むその塩、カルシウムチャンネル遮断剤、ニフェジピンを含む抗狭心症薬 、トリアゾラムを含む鎮静薬、アルプラゾラムを含む抗不安薬、およびタモキシ フェンを含む抗腫瘍剤からなる群より選択される薬物である、請求項１に記載の 方法。
13. １３．前記薬物が、麻酔性鎮痛薬、ププレノルフィンおよび塩酸ププレノルフィ ンを含むその塩、カルシウムチャンネル遮断剤、ニフェジピンを含む抗狭心症薬 、トリアゾラムを含む鎮静薬、アルプラゾラムを含む抗不安薬、およびタモキシ フエンを含む抗腫瘍剤からなる群より選択される薬物である、請求項６に記載の 組成物。
14. １４．前記薬物が、麻酔性鎮痛薬、ププレノルフィンおよび塩酸ププレノルフィ ンを含むその塩、カルシウムチャンネル遮断剤、ニフェジピンを含む抗狭心症薬 、トリアゾラムを含む鎮静薬、アルプラゾラムを含む抗不安薬、およびタモキシ フェンを含む抗腫瘍剤からなる群より選択される薬物である、請求項９に記載の システム。