DE69822327T2 - Transdermales arzneistoff-abgabesystem für ein entzündungshemmendes analgetisches mittel enthaltend diclofenac diethylammonium salz, und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Transdermales arzneistoff-abgabesystem für ein entzündungshemmendes analgetisches mittel enthaltend diclofenac diethylammonium salz, und verfahren zu dessen herstellung Download PDF

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Kwon Young Yusung-ku CHOI
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung hierin betrifft ein Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem für ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, welches Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält, wobei eine Deckfolie, eine Matrix, die aktive Bestandteile enthält, und eine Abziehdecklage, welche vor dem Aufbringen auf die Haut entfernt wird, darin aufeinandergeschichtet sind. Spezieller betrifft die Erfindung hierin ein Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem für ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, welches Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält, wobei die transdermale Penetration und die Haftung des Pflasters an dem Körper mittels einer Matrixlage verbessert wird, welche ein Diclofenac-Diethylammoniumsalz als aktiven Bestandteil zusätzlich zu Acrylpolymer als Haftbestandteil, nichtionisches Tensid als Absorptionsverbesserer, Terpen und Lösungsverbesserer enthält, und die flüchtigen und nicht-flüchtigen Bestandteile der Zusammensetzung werden getrennt darin aufgebracht, um die Herstellungszeit davon erheblich zu reduzieren.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Diclofenacsalz, eines der nichtsteroiden, entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAIDs) zeigt therapeutische Wirkung, indem es einen biochemischen Reaktionsweg hemmt, welcher für die Biosynthese eines Schmerzverursachers, Prostaglandin, erforderlich ist. Diclofenac ist ein Arzneimittel, welches schmerzlindernde, fieberstillende und entzündungshemmende Wirkungen hat und in breitem Maße bei rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, spastischer Spondylitis, akuter Gicht und Entzündung oder Gicht einer Läsion nach einer Operation anwendbar ist. Wenn Diclofenac jedoch oral für einen langen Zeitraum verabreicht wird, wird ein peptisches Geschwür zusammen mit anderen Nebenwirkungen, wie Anämie durch Blutung, verursacht. Um diese Nebenwirkungen auf den Magen zu vermindern, welche für eine orale Dosierungsform am problematischsten sind, war eine aktive Forschung bezüglich des Verfahrens zur Formulierung desselben in einer Transdermal-Verabreichungsmatrix im Gange. Im allgemeinen können die Gegenstände der Forschung, welche bislang durchgeführt wurde, in eine topische Dosierungsform und ein Pflaster (Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem) unterteilt werden.
  • Der Stand der Technik bezüglich der topischen Dosierungsform ist in den US-Patenten Nr. 4,537,776, 5,350,769, 5,422,102 und der europäischen ungeprüften Patentanmeldung Nr. 0 428 352 A1 und der internationalen ungeprüften Patentanmeldung Nr. WO 92/20377 offenbart. Der vorgenannte Stand der Technik betrifft hauptsächlich Gel, Emulsion und Salbe, welche direkt auf die Haut ohne eine Deckfolie zur Versiegelung der aktiven Bestandteile angewendet werden. Als solche ist die topische Dosierungsform unbequem, weil die pharmazeutische Zusammensetzung auf die Kleidung schmieren, zu veränderlicher Anwendungsdosierung führen, Geruch abgeben und eine mehrfache tägliche Anwendung erfordern kann.
  • Andererseits besitzt ein Pflaster eine konstante Dosierung für die Anwendung ohne die Unbequemlichkeit des Schmierens auf die Kleidung oder mehrfacher Anwendungen. Ein Pflaster kann allgemein in Reservoir- und Matrixtypen unterteilt werden. Bei dem Reservoirtyp kann die pharmazeutische Zusammensetzung eines Gels, einer Emulsion oder einer Salbe verwendet werden, aber es kann nicht auf Gelenke und gekrümmte Körperteile angewendet werden. Andererseits ist ein Matrixtyp dahingehend bequem, daß er in Abhängigkeit von den Eigenschaften einer Deckfolie und eines Haftbestandteils irgendwo auf den Körper aufgebracht werden kann. Obwohl die Matrix für einen langen Zeitraum ohne Initation auf die Haut angewendet werden kann, ergibt sich eine Schwierigkeit in dem Systemaufbau dahingehend, daß ein Absorptionsverstärker hinzugefügt werden muß, um eine kontinuierliche transdermale Penetration aufrechtzuerhalten.
  • In Bezug auf das Pflaster vom Matrixtyp zur Verbesserung der transdermalen Penetration verwendete das US-Patent Nr. 4,738,848 Diclofenac in einer Form der freien Säure, umgewandelt aus Natrium-Diclofenacsalz über die organischen Säuren, wie Zitronensäure. In dem koreanischen ungeprüften Patent Nr. 94-23471 wurde die transdermale Penetration des angesammelten Diclofenac auf 180 μg/cm2 × Tag durch Verwendung einer Zusammensetzung, die Hydroxyethylpyrrolidon oder Hydroxyethylpiperidin als Absorptionsverstärker enthielt, erhöht.
  • Des weiteren offenbart das koreanische ungeprüfte Patent Nr. 93-1896 ein Natrium-Diclofenacsalz-Pflaster, das einen Absorptionsverstärker aus Methanol und Propylenglycol und ein hydrophiles Substrat mit einem wasserlöslichen Polymer umfaßt. In dem vorgenannten Stand der Technik umfassen die Beispiele für wasserlösliche Polymere, die allgemein in dem Pflaster als Substratbestandteile verwendet werden, Polyacrylsäure, Natrium-Polyacrylat, Carboxyvinylpolymer, Natrium-Carboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und Gelatine. Der feste Teil des Pflasters, der das wasserlösliche Polymer als Hauptsubstrat, Feuchtigkeitsspender, Lysosomenbefeuchtungsmittel, anorganisches Füllmittel, Viskositätsregler, Vernetzungsmittel und aktiven Bestandteil umfaßt, wurde durch ein Verfahren des Mischens der Bestandteile, Rühren und anschließenden Oberflächenauftrag hergestellt. Wenn jedoch der Oberflächenauftrag sämtlicher der pharmazeutischen Zusammensetzungen auf einmal mit dem Pflaster, welches flüchtigen Menthol und Propylenglycol enthält, durchgeführt wurde, war nach der Anwendung ein längerer Trocknungsprozeß in einem niedrigen Temperaturbereich von 40–50°C notwendig. Im Falle eines solchen festen Pflasters war dies darüber hinaus zu dick an einem Punkt, so daß der Haftungseindruck ungebührlich hoch war mit schlechter Haftung, was wiederum zu einer leichten Ablösung führte.
  • Darüber hinaus beschreibt die EP 0 524 582 A1 ein Diclofenac-Natrium-Pflaster mit einem Deckmaterial und einer auf dem Deckmaterial verteilten Paste. Die Paste ist zusammengesetzt aus Diclofenac-Natrium, einem Penetrationsverstärker, zusammengesetzt aus 1-Menthol und Propylenglycol, und einer hydrophilen Base, die grundsätzlich aus einem wasserlöslichen Polymer zusammengesetzt ist. Unter einem Gesichtspunkt hat das Diclofenac-Natrium-Pflaster den Nachteil, daß das hochgradig hydrophile Natriumsalz des Diclofenac eine eher niedrige Penetrationsrate des Arzneimittels durch die hydrophobe Hornschicht der Haut aufweist.
  • Die EP 0 600 395 A1 offenbart eine entzündungshemmende und analgetische Gelpräparation zur Anwendung auf der Haut mit Diclofenac oder dessen Salzen, einem Ester einer dibasischen Säure, einem niedrigeren Alkohol und einem nichtionischen Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) 1,5–4 Gew.-% Hydroxypropylzellulose mit einem Molekulargewicht von 500.000 oder mehr, (b) 2–4 Gew.-% Hydroxyethylzellulose mit einem Molekulargewicht von 1.250.000 oder mehr und (c) 1,5–4 Gew.-% eines Gemischs aus Hydroxypropylzellulose mit einem Molekulargewicht von 500.000 oder mehr und Hydroxyethylzellulose mit einem Molekulargewicht von 1.250.000 oder mehr und mit einer Viskosität von 5.000–35.000 cps und einem Gleitwert von 5 dyn/cm2 oder mehr.
  • Die AT 397199 B offenbart ein Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem, das eine pharmazeutische Zusammensetzung für die systemische Verabreichung von Diclofenac enthält, im wesentlichen bestehend aus einer antirheumatisch und antiphlogistisch wirksamen Menge an Diclofenac oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, N,N-Dimethyllauroylamid oder 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on in einer Konzentration, welche die Hautpermeabilität der Diclofenackomponente erhöht, und weiterhin Arzneistoffträgern, die für eine perkutane Auslieferung geeignet sind. Das System besteht aus einer Decklage, einem gelartigen Reservoir, welches den aktiven Bestandteil und den Permeationsverstärker enthält, einer semipermeablen Membran und einer gelartigen Schicht, welche aktiven Bestandteil und Haftmittel umfaßt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung hierin verwendet Diclofenac-Diethylammoniumsalz als aktiven Bestandteil und Acrylpolymer mit überragender Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln anstelle eines wasserlöslichen Haftmittelbestandteils. Zur Erhöhung der Absorption umfaßt die Erfindung ein nichtionisches Tensid und Terpen in einem bestimmten Mischverhältnis. Zur Erhöhung der Wirkstoffkonzentration umfaßt die Erfindung einen Lösungsverbesserer in einer bestimmten Menge, so daß die transdermale Arzneimittelverabreichung des aktiven Bestandteils im Vergleich zu dem koreanischen ungeprüften Patent Nr. 94-23741 mehr als verdoppelt wird. Daher besteht die Aufgabe der Erfindung darin, ein Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem bereitzustellen, welches Diclofenac-Diethylammoniumsalz umfaßt, wobei die transdermale Verabreichung des aktiven Bestandteils mehr als viel bes ser ist als diejenige des Standes der Technik ohne eine übermäßige Störung der Haftung an dem Körper auch bei einer Langzeitanwendung.
  • Darüber hinaus wird hinsichtlich der Matrixlage der vorliegenden Erfindung, anders als bei anderen Pflastern des Standes der Technik, die Haftschicht (2a') durch Aufbringen eines nicht-flüchtigen Bestandteils unter der gesamten pharmazeutischen Zusammensetzung auf eine Seite der Deckfolie ausgebildet, woraufhin sie für eine kurze Zeitdauer bei einer hohen Temperatur getrocknet wird. Danach wird eine flüchtige Absorptionsverbesserungsschicht (2b) ausgebildet, indem man flüchtige Bestandteile, die einen Lösungsverbesserer und eine Verbindung, wie Terpen, zur Verleihung eines kühlen Gefühls nach einem ersten Aufbringen auf den Körper umfassen, separat aufbringt. Eine weitere Haftschicht (2a'') wird auf der Decklage (3) nach dem vorgenannten Verfahren ausgebildet, woraufhin sie auf den oberen Bereich der flüchtigen Absorptionsverbesserungsschicht (2b) aufgeschichtet wird, wobei die hierin genannte Matrixlage (2) ausgebildet wird. Folglich besteht eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung eines Herstellungsverfahren für ein Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem, welches Diclofenac-Diethylammoniumsalz aufweist, bei dem die Herstellungszeit erheblich reduziert ist.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 ist eine Querschnittsansicht des Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystems. In 1 ist (1), wie es angegeben ist, eine Deckfolie. (2) ist eine Matrixlage, welche aktive Bestandteile enthält. Die Matrixlage umfaßt zwei Haftschichten, die nicht-flüchtige Bestandteile enthalten und welche durch 2a' und 2a'' bezeichnet sind. Innerhalb der Matrixlage befindet sich eine weitere Lage 2b, welche flüchtige Bestandteile enthält und welche als Absorptionsverbesserer bezeichnet wird. Schließlich bezeichnet (3) eine Abziehlage des Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystems. 2 ist ein Diagramm, welches die akkumulierten Mengen des penetrierten aktiven Bestandteils der Beispiele 1–9 zeigt. 3 ist ein Diagramm, welches die akkumulierten Mengen der penetrierten aktiven Bestandteile der Beispiele 10–12 zeigt. 4 ist ein Diagramm, welches die akkumulierten Mengen der penetrierten aktiven Bestandteile der Beispiele 13–15 zeigt. 5 ist ein Diagramm, welches die akkumulierten Mengen der penetrierten aktiven Bestandteile der Beispiele 16–18 zeigt. 6 ist ein Diagramm, welches die akkumulierten Mengen der penetrierten aktiven Bestandteile der Beispiele 19–22 zeigt. 7 ist ein Diagramm, welches die akkumulierten Mengen der penetrierten aktiven Bestandteile der Beispiele 23–26 zeigt.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Ein Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Deckfolie (1), eine Matrixlage (2) mit aktiven Bestandteilen und eine Abziehdecklage (3), welche vor dem Aufbringen auf die Haut entfernt wird. Speziell umfaßt die Matrixlage (2) 1–25 Gew.-% Diclofenac- Diethylammoniumsalz als aktiven Bestandteil, 40–95 Gew.-% Acrylpolymer als Haftbestandteil, 0,1–20 Gew.-% nichtionisches Tensid, 0,1–10 Gew.-% Terpen und 0,1–10 Gew.-% eines Lösungsverbesserers.
  • Die Erfindung hierin wird nachfolgend ausführlicher beschrieben: Die Erfindung verwendet ein Acrylpolymer mit überragender Haftung und Beständigkeit anstelle eines wasserlöslichen Polymers als Haftbestandteil, welches allgemein in dem Pflaster verwendet wird. Folglich ist die Menge des Haftbestandteils vermindert, wodurch die Dicke des Pflasters erheblich verringert wird. Die Erfindung ist nicht nur auf die flachen Bereiche des Körpers anwendbar, sondern auch auf die gekrümmten Teile für eine lange Zeitdauer mit relativ komfortablem Gefühl bei der Anwendung. Weiterhin werden ein nichtionisches Tensid und Terpen in einem bestimmten Mischungsverhältnis als Absorptionsverstärker verwendet. Um die Konzentration des Wirkstoffs innerhalb des Pflasters zu erhöhen, wird ein Lösungsverbesserer verwendet, was dabei zu einem synergistischen Effekt der transdermalen Wirkstoffverabreichung von Diclofenac-Diethylammoniumsalz zusätzlich zu einer signifikanten Erhöhung der Verabreichungsdosierung des aktiven Bestandteils führt.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es geeignet, einen aktiven Bestandteil in der Menge von 1–25 Gew.-% Diclofenac-Diethylammoniumsalz, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung innerhalb der Matrixlage, einzusetzen. Wenn die Menge an aktivem Bestandteil geringer ist als 1 Gew.-%, ist die transdermale Absorption aufgrund einer Verminderung der Wirkstoffkonzentration erheblich reduziert. Andererseits, wenn die Menge größer ist als 25 Gew.-%, wird der aktive Bestandteil innerhalb des Pflasters aufgrund von dessen unzureichender Löslichkeit aus der Matrixlage extrahiert.
  • Darüber hinaus verwendet die Erfindung zur Erhöhung der Konzentration des aktiven Bestandteils innerhalb, der Matrix ein Acrylpolymer als Haftbestandteil, welcher eine hohe Löslichkeit in organischen Verbindungen und überragende Haftung im Vergleich zu dem wasserlöslichen Polymer aufweist. Als solche ist die Matrixlage dünn mit einer hohen Konzentration des aktiven Bestandteils innerhalb des Pflasters. Dann wird die transdermale Absorption dabei erhöht, was wiederum zu einer überragenden Haftung für eine Langzeitanwendung auf der Haut führt. Darüber hinaus wird aufgrund der dünnen Haftschicht, die den aktiven Bestandteil enthält, der Trocknungsprozeß der Haftschicht in einem kurzen Zeitraum erreicht, was wiederum den Effekt hat, daß die Herstellungszeit erheblich reduziert wird. Hinsichtlich des Haftbestandteils wird Acrylpolymer, wie z. B. ein druckempfindliches Haftmittel, ausgewählt, welches in der Menge von 40–95 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung der Matrixlage enthalten ist. Wenn die Menge des Haftbestandteils geringer ist als 40 Gew.-%, wird die Matrixlage ohne eine geeignete epidermale Haftung ausgebildet. Wenn sie mehr als 95 Gew.-% beträgt, kann die Matrix die aktiven Mengen des aktiven Bestandteils, des Absorptionsverstärkers und des Lösungsverbesserers nicht tragen. Das als Haftbestandteil verwendete Acrylpolymer kann Acrylatpolymer oder ein Copolymer aus Acrylat und Vinylacetat mit oder ohne Carboxyl-(COOH) und Hydroxyl-(-OH) funktionalen Gruppen enthalten.
  • Darüber hinaus werden ein nichtionisches Tensid und Terpen als Absorptionsverbesserer verwendet. Der Absorptionsverbesserer erhöht die Absorption des aktiven Bestandteils auf der Haut in einer Art und Weise, die direkt proportional zu der Dosierungsmenge ist, bis zu einem bestimmten Punkt der Konzentration. Jedoch neigt der Absorptionsverbesserer bei oder oberhalb dieses Konzentrationspunktes dazu, die Haut zu irritieren anstatt die Absorption zu verbessern. Damit im Hintergrund wird der Absorptionsverbesserer innerhalb des geeigneten Konzentrationsbereichs eingesetzt.
  • Hinsichtlich des nichtionischen Tensids wird eines oder werden mehrere aus der Gruppe ausgewählt, die aus Glycerylmonooleat, Glycerylmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Glyceryltrioleat und Isopropylmyristat besteht. Das nichtionische Tensid wird in der Menge von 0,1–20 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung der Matrixlage eingesetzt.
  • Ein Terpen wird aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Methanol, D-Limonen, Geraniol und Nerolidol, und ist in der Gesamtzusammensetzung der Matrixlage mit 0,1–10 Gew.-% davon enthalten.
  • Weiterhin wird hierin ein Lösungsverbesserer hinzugefügt, um die Konzentration des aktiven Bestandteils innerhalb der Matrixlage zu erhöhen. Hinsichtlich des Lösungsverbesserers wird einer oder werden mehrere aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Triazetin, Isopropylalkohol, Propylenglycol, Dimethylacetamid, Propylencarbonat, Diethylethanolamin, Diethylamin, Triethylamin, N-Methylmorphorin und Benzylammoniumchlorid, welcher in der Menge von 0,1–10 Gew.-% zu der Gesamtzusammensetzung der Matrixlage hinzugefügt wird.
  • In Bezug auf die Kombination des nichtionischen Tensids, des Terpens und des Lösungsverbesserers zeigen die folgenden Kombinationen eine überragende transdermale Penetration: Glycerylmonooleat/Menthol/Propylenglycol; Glycerinmonolaurat/Menthol/Propylenglycol; Sorbitanmonooleat/Menthol/Triazetin, Isopropylalkohol; Sorbitanmonooleat/Menthol/Propylenglycol; Glycerylmonolaurat/Menthol/Triazetin.
  • Darüber hinaus kann zusätzlich zu den vorgenannten Bestandteilen der Matrixlage ein gelierendes Polymer hinzugefügt werden. Hinsichtlich des gelierenden Polymers können hierin Hydroxypropylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Carbomer und andere üblicherweise verwendete gelierende Polymere verwendet werden. Es wird in einer Menge von weniger als 5 Gew.-% zu dem Zusammensetzungsbestandteil der Matrixlage hinzugefügt.
  • Der Zusammensetzungsbestandteil der Matrixlage der vorliegenden Erfindung umfaßt vorzugsweise 1–20 Gew.-% Diclofenac-Diethylammoniumsalz, 40–95 Gew.-% Acrylpolymerhaftmittel, 1–15 Gew.-% Sorbitanmonooleat, 0,1–5 Gew.-% Menthol, 0,1–5 Gew.-% Triazetin, Isopropanol oder Propylenglycol als Lösungsverbesserer und 0–1 Gew.-% gelierendes Polymer. Von dem Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem als solchem wurde gezeigt, daß es überragende transdermale Penetration und Haftung aufweist.
  • Darüber hinaus hatte das herkömmliche Pflaster, das ein wasserlösliches Polymer enthielt, eine schlechte Haftung bei einer Anwendung auf den gekrümmten Körperteilen für eine längere Zeitdauer aufgrund der dicken Haftschicht. Dadurch, daß es wasserlöslich war, zeigte das herkömmliche Pflaster eine Beschränkung in Bezug auf das Tragen einer großen Menge an aktiven Bestandteilen aufgrund der schlechten Löslichkeit von Wirkstoff in Wasser. Demgegenüber verwendet die vorliegende Erfindung ein Acrylpolymer anstelle eines wasserlöslichen Polymers des Standes der Technik zu dem Zweck, die aktiven Bestandteile in hoher Konzentration zu lösen, und folglich wird in die Matrixlage eine relativ dünne Haftschicht von weniger als 300 μm aufgenommen.
  • In Bezug auf die Herstellung des Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystems der vorliegenden Erfindung ist eine Deckfolie ein nicht gewobener Stoff oder Film mit Polymersubstraten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Polyurethan, Polyester, Polyethylen und Rayon besteht. Als Abziehdecklage wird eine für Arzneimittel undurchlässige Einwegfolie verwendet, welche üblicherweise für die Herstellung von Pflaster verwendet wird.
  • 1 ist eine Querschnittsansicht des Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystems, welches Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält. Das Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Deckfolie (1), eine Matrixlage, die aktive Bestandteile enthält, und eine Abziehdecklage (3), welche vor dem Aufbringen auf die Haut entfernt wird. Auf die Matrixlage (2), die aktive Bestandteile enthält, werden die Haftschichten (2a', 2a'') mit Diclofenac-Diethylammoniumsalz und nicht-flüchtigen Bestandteilen in zwei Lagen geschichtet. Zwischen den zwei Haftschichten (2a', 2a'') ist die Absorptionsverbesserungsschicht (2b), welche diese flüchtigen Bestandteile als flüchtige Absorptionsverbesserer und Lösungsverbesserer enthält, eingeführt. Im Falle der Haftschicht (2a'), angrenzend an die Deckfolie (1), ist es möglich, diese nur durch Verwendung eines Haftmittels herzustellen.
  • Des weiteren ist die vorliegende Erfindung durch das Herstellungsverfahren für das Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem dahingehend gekennzeichnet, daß die flüchtigen und nichtflüchtigen Bestandteile für die Ausbildung der Matrixlage (1) separat darauf aufgebracht werden anstelle einer gleichzeitigen Aufbringung der pharmazeutischen Zusammensetzungen. Mit anderen Worten werden unter sämtlichen der pharmazeutischen Zusammensetzungen nur die nichtflüchtigen Bestandteile ausgewählt und auf eine Seite der Deckfolie (1) und der Abziehdecklage (3) aufgebracht. Danach werden die Haftschichten (2a', 2a'') durch Trocknen derselben in einem hohen Temperaturbereich von 80–120°C für eine kurze Zeitdauer von 1–10 Minuten ausgebildet. Anschlie ßend wird auf die getrocknete Haftschicht (2a') eine hochviskose Lösung, welche flüchtige Bestandteile enthält, aufgebracht, welche bei Raumtemperatur auf die Haftschicht getropft wird, wobei sich die flüchtige Absorptionsverbesserungsschicht (2b) ausbildet. Anschließend wird auf den oberen Bereich der flüchtigen Absorptionsverbesserungsschicht (2b) die Haftschicht (2a'') noch einmal zu Zwecken der Herstellung des Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystems aufgeschichtet. Auf der Grundlage des vorgenannten Verfahrens ist die Trocknungszeit für die Matrixlage (2) signifikant vermindert, während die Verflüchtigung der flüchtigen Bestandteile mittels eines geeigneten Trocknungsverfahrens nach dem Aufbringen unterdrückt wird. Des weiteren fehlt dem hierin genannten Herstellungsverfahren ein kompliziertes Herstellungsverfahren im Vergleich zu der Herstellung eines Pflasters und es trägt auch dazu bei, die Abnutzung und Haftung des Atzneimittel-Transdermalverabreichungssystems nach einem Aufbringen auf den Körper zu verbessern.
  • Die hierin angegebene Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber sie wird durch diese Beispiele nicht beschränkt.
  • Beispiele 1–26
  • Ein Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt, und die Zusammensetzung der Matrixlage (2) ist in den Tabellen 1–6 gezeigt.
  • In eine 30 ml Probenflasche wurden Acrylathaftmittel (National Starch & DurotakTM, 87-2852, 87-2196, 87-4098) gegeben. Nach Zugabe von Diclofenac-Diethylammoniumsalz (DDA) wurde bei 300 U. p. M. gerührt, bis die pharmazeutischen Zusammensetzungen vollständig in einer Haftlösung gelöst waren. Anschließend wurde zu der Haftlösung ein nichtionisches Tensid hinzugefügt und zum Mischen sämtlicher der Bestandteile in der Probenflasche bei 300 U. p. M. gerührt, woraufhin es für 20 Minuten stehen gelassen wurde. Danach wurde ein Laborbeschichter und -trockner (Mathis Co., Schweiz) dazu verwendet, das Gemisch auf die Abziehdecklagenfolie (3M Scotchpak® 1022) zu gießen, und in einem hohen Temperaturbereich von 80–120°C für 10 Minuten getrocknet. Die Deckfolie (1), wie in 1, und die Haftschicht (2a'), welche pharmazeutische Zusammensetzungen enthielt, wurden durch Aufschichten des vorgenannten Gemisches auf eine Deckfolie (3M® nicht gewobenes Polyurethan 9905, 3M® gesponnenes, nicht gewobenes Polyester 1538, 3M® Rayon nicht gewoben 1533, 3M® Rayonacetat) ausgebildet.
  • Auf der Oberseite der Abziehdecklagenfolie (3M Scotchpak® 1022, 3M® Papierabziehdecklage 1361, 9743) wurde eine weitere Haftschicht (2a'') nach dem gleichen Verfahren, wie es für die vorgenannte Haftschicht (2a') verwendet wurde, ausgebildet. Anschließend wurde eine Haftlösung durch Mischen der Lösung aus Terpen und Lösungsverbesserern zusätzlich zu einer geringen Menge eines gelierenden Polymers, falls es für nötig befunden wurde, hergestellt. Die flüchtige Absorptionsverbesserungsschicht (2b) wurde durch direktes Verteilen einer geeigneten Menge des Ge mischs oder durch Beschichten desselben auf die getrocknete Haftschicht (2a'') über eine Düse ausgebildet. Durch Verteilen mittels des Beschichtungsverfahrens war die Imprägnierung von geeigneten Mengen an Terpen und Lösungsverbesserer in dem Haftbestandteil möglich. Die imprägnierte Menge der Gemischlösung wurde in geeigneter Weise gesteuert, indem man die Dispersionszeit, die Dosierungspumpengeschwindigkeit und die Düsengröße in geeigneter Weise manipulierte.
  • Ein Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem wurde durch Schichten der Haftschicht (2a'') und der Deckfolie (1), welche als Zusammensetzungsbestandteile während der Bildung der vorgenannten Haftschicht (2a'') hergestellt worden waren, auf den oberen Bereich der getrockneten Absorptionsverbesserungsschicht (2b) hergestellt.
  • Die Arzneimittelpenetrationstests des jeweiligen Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystems, das wie zuvor erwähnt hergestellt worden war, wurden in einer Phosphatkultur (0,05 M, pH 7,4) in Bezug auf die Haut einer sechs Wochen alten haarlosen Maus nach Entfernen von subkutanem Fett mittels der Franz-Zellautomatisierungsextraktionsausrüstung (Hanson Research Co., USA), durchgeführt. Die gesammelten Proben wurden durch 1100-HPLC (Hewlett-Packard Co., USA) analysiert, und die Ergebnisse daraus, die in sechs getrennte Gruppen eingeteilt wurden, sind hierin gezeigt.
  • Ein Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem nach der vorliegenden Erfindung ist gekennzeichnet durch transdermale Penetrationsmittel, enthaltend Terpen, Tensid und Lösungsverbesserer, welche Verbesserungswirkungen zeigen, wenn die vorgenannten Bestandteile gleichzeitig verwendet werden. Um die Mengen der Arzneimittelpenetration entsprechend den Arten der transdermalen Penetrationsmittel, den Mengen und den Zusammensetzungsverhältnissen zu zeigen, wurden die geeigneten Tests auf der Grundlage der Zusammensetzungen in den Tabellen 1–6 durchgeführt. Spezieller wurden die Tests in Bezug auf Menthol, Propylenglycol, Glycerin, Isopropanol, Triazetin, Glycerylmonooleat, Glycerylmonolaureat und Sorbitanmonooleat durchgeführt, welche insbesondere überragende Kompatibilität und synergistische Effekte zeigten, wenn sie gleichzeitig verwendet wurden. Die Penetrationsmengen der akkumulierten aktiven Bestandteile der jeweiligen Gruppen sind in den 2–7 gezeigt. Aus den Figuren wurde entnommen, daß die Penetrationswirkung signifikant verbessert war, basierend auf einer geringen Veränderung in der Menge des transdermalen Penetrationsmittels durch einen synergistischen Effekt aufgrund von deren wechselseitiger Wirkung. Es wurde auch beobachtet, daß die Penetrationsmenge des Diclofenac-Diethylammoniumsalzes im Vergleich zu anderen herkömmlichen Mitteln in einer signifikanteren Art und Weise verbessert wurde.
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Tabelle 2
    Figure 00100002
  • Tabelle 3
    Figure 00110001
  • Tabelle 4
    Figure 00110002
  • Tabelle 5
    Figure 00120001
  • Tabelle 6
    Figure 00120002
  • Wie oben gezeigt wurde, wurde das Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem gemäß der vorliegenden Erfindung durch Schichten des Films (2b), welcher flüchtige Absorptionsverbesserer und Lösungsverbesserer enthält, zwischen die getrockneten Haftschichten (2a', 2a''), welche Diclofenac-Diethylammoniumsalz und nicht-flüchtigen Absorptionsverbesserer enthalten, hergestellt. Darüber hinaus verwendet die Erfindung zur Verbesserung der transdermalen Penetration des aktiven Bestandteils Haftbestandteile mit überragender Hafteigenschaft, während sie flüchtige und nicht-flüchtige Absorptionsverbesserer und Lösungsverbesserer in einem bestimmten Mischungsverhältnis mittels des vorgenannten Verfahrens einschließt. Daher hat die Erfindung die Wirkungen, daß sie die transdermale Penetration der aktiven Bestandteile erhöht, die Beständigkeit und Haftung auf den gekrümmten Körperteilen verbessert und die Herstellungszeit davon signifikant reduziert.

Claims (8)

  1. Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem für ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, welches Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält, mit einer Deckfolie (1), einer Matrixlage (2), die aktive Bestandteile enthält, und einer Abziehdecklage (3), welche vor dem Aufbringen auf die Haut entfernt wird, wobei die Matrixlage eine schichtartige Struktur hat, die aus drei Schichten besteht, mit einer ersten Haftschicht (2a'), angrenzend an die Deckfolie (1), einer zweiten Haftschicht (2a''), angrenzend an die Abziehdecklage (3), einer Absorptionsverbesserungsschicht (2b) zwischen der ersten und der zweiten Haftschicht (2a', 2a''), und wobei die Matrixlage (2) 1 bis 25 Gew.-% Diclofenac-Diethylammoniumsalz als aktiven Bestandteil, 40 bis 95 Gew.-% Acrylpolymer als Haftbestandteil, 0,1 bis 20 Gew.-% nichtionisches Tensid als Absorptionsverbesserer, 0,1 bis 10 Gew.-% Terpen und 0,1 bis 10 Gew.-% Lösungsverbesserer enthält, und wobei das Diclofenac-Diethylammoniumsalz in den Haftschichten (2a', 2a'') der Matrixlage (2) enthalten ist und das Terpen, das nichtionische Tensid und der Lösungsverbesserer in der Absorptionsverbesserungsschicht (2b) enthalten sind.
  2. Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem für ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, das Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält, nach Anspruch 1, wobei das Acrylpolymer Acrylatpolymer oder ein Co-Polymer aus Acrylat und Vinylazetat umfaßt.
  3. Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem für ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, das Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält, nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das nichtionische Tensid unter einem oder mehreren der Gruppe, die aus Glyzerylmonooleat, Glyzerylmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Glyzeryltrioleat und Isopropylmyristat besteht, ausgewählt ist.
  4. Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem für ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, das Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Terpen aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Menthol, d-Limonen, Geraniol und Nerolidol besteht.
  5. Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem für ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, das Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Lösungsverbesserer unter einem oder mehreren der Gruppe, die aus Triazetin, Isopropylalkohol, Propylenglykol, Dimethylacetamid, Propylencarbonat, Diethylethanolamin, Diethylamin, Triethylamin, N-Methylmorphorin und Benzylammoniumchlorid besteht, ausgewählt ist.
  6. Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem für ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, das Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Matrixlage zusätzlich 5 Gew.-% oder weniger einer gelierenden Polymers enthält, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylzellulose, Hydroxymethylzellulose und Carbomer besteht.
  7. Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem für ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, das Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Deckfolie ein nichtgewobener Stoff oder Film ist, bestehend aus Polymersubstraten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Polyurethan, Polyester, Polyethylen und Rayon besteht.
  8. Herstellungsverfahren für ein Arzneimittel-Transdermalverabreichungssystem für ein entzündungshemmendes analgetisches Mittel, das Diclofenac-Diethylammoniumsalz enthält, welches ein Verfahren zur Ausbildung der Haftschichten umfaßt, indem man die Haftlösung, welche Diclofenac-Diethylammoniumsalz und nichtionisches Tensid enthält, auf eine Seite der Deckfolie bzw. der Abziehdecklage aufbringt, woraufhin bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 120°C getrocknet wird, ein Verfahren zur Ausbildung einer Schicht aus flüchtigem Absorptionsverbesserer durch Aufbringen einer Lösung, die Terpen, Lösungsverbesserer und gelierendes Polymer enthält, auf eine Seite der Haftschicht, und ein Verfahren, bei dem man eine weitere Haftschicht auf den oberen Bereich der Schicht mit flüchtigem Absorptionsverbesserer laminiert.
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