ES2213916T3 - Un sistema de administracion transdermica de farmacos para un agente analgesico antiinflamatorio que comprende sal de dietilamonio de diclofenaco, y su metodo de fabricacion. - Google Patents

Un sistema de administracion transdermica de farmacos para un agente analgesico antiinflamatorio que comprende sal de dietilamonio de diclofenaco, y su metodo de fabricacion.

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ES2213916T3 ES98947969T ES98947969T ES2213916T3 ES 2213916 T3 ES2213916 T3 ES 2213916T3 ES 98947969 T ES98947969 T ES 98947969T ES 98947969 T ES98947969 T ES 98947969T ES 2213916 T3 ES2213916 T3 ES 2213916T3
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Chul Min Park
Young Kwon Choi
Heon Han Lee
Yong Ho Shim
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Abstract

Un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco, que comprende una película de soporte (1), una capa de una matriz (2), que contiene los ingredientes activos, y un revestimiento de liberación (3), que se retira antes de la aplicación sobre la piel, en el que dicha capa de la matriz tiene una estructura en capas, que consiste en tres capas, que comprende una primera capa adhesiva (2a¿) junto a la película de soporte (1), una segunda capa adhesiva (2a¿¿) junto al revestimiento de liberación (3), y una capa que mejora la absorción (2b) entre la primera y la segunda capa adhesiva (2a¿, 2a¿¿), en el que dicha capa de la matriz (2) comprende de 1 a 25% en peso de la sal de dietilamonio de diclofenaco como ingrediente activo, de 40 a 95% en peso de polímero acrílico como constituyente adhesivo, de 0, 1 a 20% en peso de tensioactivo no iónico como mejorador de la absorción, de 0, 1 a 10% en peso deterpeno y de 0, 1 a 10% en peso de ayudante para la disolución, en el que la sal de dietilamonio de diclofenaco está comprendida en las capas adhesivas (2a¿, 2a¿¿) de la capa de la matriz (2), y en el que el terpeno, el tensioactivo no iónico y el ayudante para la disolución están comprendidos en la capa que mejora la absorción (2b).

Description

Un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende sal de dietilamonio de diclofenaco, y su método de fabricación.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco, en el que están estratificados una película de soporte, una matriz que contiene los ingredientes activos y un revestimiento de liberación que se retira antes de la aplicación sobre la piel. Más particularmente, la presente invención se refiere a un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco, en el que la penetración transdérmica y la adhesión del parche al cuerpo se mejoran por medio de una capa de una matriz que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco como ingrediente activo, además de un polímero acrílico como constituyente adhesivo, un tensioactivo no iónico como mejorador de la absorción, un terpeno y un ayudante para la disolución, y los constituyentes volátiles y no volátiles de la composición se aplican separadamente para reducir significativamente su tiempo de fabricación.
Descripción de la técnica anterior
La sal de diclofenaco, uno de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), muestra eficacia terapéutica por medio de la inhibición del camino de la reacción bioquímica que es necesaria para la biosíntesis de un inductor de dolor, una prostaglandina. El diclofenaco es un fármaco que tiene los efectos de alivio del dolor, antifebril y de antiinflamación, y es ampliamente aplicable en artritis reumática, artrosis, espondilitis espástica, gota aguda, e inflamación o gota de lesión después de una operación. Sin embargo, si el diclofenaco se administra oralmente durante un largo periodo de tiempo, se produce una úlcera péptica junto con otros efectos secundarios tales como anemia por hemorragia. Para reducir tales efectos secundarios en el estómago, que es lo más problemático para una forma de dosificación oral, ha estado activamente en progreso una investigación en el método de formularlo en una matriz de administración transdérmica. En general, las materias de la investigación realizada hasta ahora pueden clasificarse en una forma de dosificación tópica y en un parche (sistema de administración transdérmica de fármacos).
La técnica anterior que se refiere a la forma de dosificación tópica se describe en las patentes de EE.UU. Nos. 4.537.776, 5.350.769, 5.422.102, y en la patente europea no examinada Nº 0428352 A1, y en la patente internacional no examinada Nº WO 92/20377. La técnica anterior mencionada anteriormente se refiere principalmente a geles, emulsiones y pomadas, que se aplican directamente sobre la piel sin una película de soporte para sellar los ingredientes activos. Como tal, la dosificación tópica es inconveniente por cuanto la composición farmacéutica puede manchar la ropa, dar como resultado una dosificación variable de aplicación, emitir olor y necesitar una aplicación diaria múltiple.
Por otra parte, un parche tiene una dosificación constante para la aplicación, sin la molestia de manchar la ropa o de aplicaciones múltiples. Un parche puede clasificarse generalmente en tipos de depósito o de matriz. En cuanto al tipo de depósito, puede usarse la composición farmacéutica de gel, emulsión o pomada, pero no puede aplicarse a articulaciones y partes curvas del cuerpo. Por otra parte, un tipo de matriz es conveniente por cuanto puede aplicarse en cualquier parte del cuerpo dependiendo de las propiedades de la película de soporte y del constituyente adhesivo. Aunque la matriz puede aplicarse a la piel durante un largo periodo de tiempo sin irritación, surge una dificultad en la arquitectura del sistema por cuanto debe añadirse un mejorador de la absorción para mantener una penetración transdérmica continua.
Con respecto al parche de tipo de matriz, para mejorar la penetración transdérmica, la patente de EE.UU. Nº 4.738.848 usó diclofenaco en forma de ácido libre, convertido a partir de la sal sódica de diclofenaco por medio de ácidos orgánicos tales como ácido cítrico. En la patente coreana no examinada Nº 94-23471, la penetración transdérmica del diclofenaco acumulado se aumentó hasta 180 \mug/cm^{2}\cdotdía usando una composición que comprendía hidroxietilpirrolidona o hidroxietilpiperidina como mejorador de la absorción.
Además, la patente coreana no examinada Nº 93-1896 describió un emplasto con la sal sódica de diclofenaco que comprendía un mejorador de la absorción de mentol y propilenglicol, y un sustrato hidrófilo que tenía un polímero soluble en agua. En la técnica anterior mencionada, los ejemplos de polímeros solubles en agua usados generalmente en el emplasto como constituyentes del sustrato incluyen poli(ácido acrílico), poli(acrilato sódico), polímero carboxivinílico, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico) y gelatina. La parte sólida del emplasto, que comprende el polímero soluble en agua como sustrato principal, hidratante, lisosoma humectante, carga inorgánica, controlador de viscosidad, agente reticulante, ingrediente activo, se fabricó mediante el procedimiento de mezclar los productos que se van a combinar, agitar y luego aplicar en la superficie. Sin embargo, si la aplicación en la superficie de todas las composiciones farmacéuticas se lleva a cabo de una vez con el emplasto que contiene mentol y propilenglicol volátiles, fue necesario un procedimiento prolongado de secado a un intervalo de temperaturas bajas de 40-50ºC después de la aplicación. Además, en el caso de tal emplasto sólido, fue demasiado grueso hasta el punto que la sensación de adhesión fue indebidamente excesiva, con una mala adhesión, lo que dio como resultado un despegue fácil.
Además, el documento de patente EP 0524582 A1 describe un emplasto con diclofenaco sódico que tiene un material de soporte y una extensión de la pasta sobre el material de soporte. La pasta está compuesta de diclofenaco sódico, un mejorador de la penetración compuesto de 1-mentol y propilenglicol, y una base hidrófila compuesta principalmente de un polímero soluble en agua. En un aspecto, el emplasto con diclofenaco sódico tiene el inconveniente que la altamente hidrófila sal sódica de diclofenaco muestra una velocidad de penetración del fármaco bastante baja a través de la capa córnea hidrófoba de la piel.
El documento de patente EP 0600395 A1 describe una preparación en forma de gel antiinflamatoria y analgésica para aplicación sobre la piel, que comprende diclofenaco o sus sales, un éster de un ácido dibásico, un alcohol inferior, y un polímero no iónico seleccionado del grupo que consiste en (a) 1,5-4% en peso de hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular de 500.000 o superior, (b) 2-4% en peso de hidroxietilcelulosa que tiene un peso molecular de 1.250.000 o superior, y (c) 1,5-4% en peso de una mezcla de hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular de 500.000 o superior e hidroxietilcelulosa que tiene un peso molecular de 1.250.000 o superior, y que tiene una viscosidad de 5 Pa.s-35 Pa.s (5.000-35.000 cps) y un valor de fluencia de 0,5 Pa (5 dinas/cm^{2})o superior.
El documento de patente AT 397199 B describe un sistema de administración transdérmica de fármacos que contiene una composición farmacéutica para administración sistémica de diclofenaco, que consiste esencialmente en una cantidad eficaz antirreumática y antiflogística de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, N,N-dimetil-lauroíl-amida o 1-n-dodecilazacicloheptan-2-ona, en una concentración que mejora la permeabilidad en la piel del compuesto de diclofenaco, y más excipientes adecuados para una administración percutánea. El sistema consiste en una capa de soporte, un depósito gelatinoso que comprende el ingrediente activo y el mejorador de la penetración, una membrana semipermeable, y una capa gelatinosa, que comprende ingrediente activo y adhesivo.
Sumario de la invención
La presente invención usa la sal de dietilamonio de diclofenaco como ingrediente activo, y polímero acrílico con una solubilidad superior en disolventes orgánicos en vez de un constituyente adhesivo soluble en agua. Para aumentar la absorción, la invención incluye un tensioactivo no iónico y un terpeno, en una cierta proporción de mezclamiento. Para aumentar la concentración del fármaco, la invención incluye un ayudante para la disolución en una cierta cantidad, de modo que la administración transdérmica del ingrediente activo es más del doble cuando se compara con la patente coreana no examinada Nº 94-23741. Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco, en el que la administración transdérmica del ingrediente activo es muy superior a la de la técnica anterior, sin un deterioro excesivo de la adhesión al cuerpo incluso para una aplicación de larga duración.
Además, en cuanto a la capa de la matriz de la presente invención, a diferencia de otros emplastos de la técnica anterior, la capa adhesiva (2a') se forma aplicando un constituyente no volátil entre la composición farmacéutica total sobre un lado de la película de soporte, después de lo cual se seca durante un breve periodo de tiempo a alta temperatura. Después, se forma una capa de mejorador de la absorción volátil (2b) aplicando separadamente constituyentes volátiles que comprenden un ayudante para la disolución y un compuesto tal como un terpeno para impartir sensación de frío tras la aplicación inicial al cuerpo. Se forma otra capa adhesiva (2a'') sobre el revestimiento de liberación (3) mediante el método mencionado anteriormente, después de lo cual se estratifica sobre la parte superior de la capa de mejorador de la absorción volátil (2b), formando de ese modo la capa de la matriz (2) de la presente invención. Por consiguiente, otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método de fabricación de un sistema de administración transdérmica de fármacos que tiene la sal de dietilamonio de diclofenaco, en el que el tiempo de fabricación se reduce significativamente.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista de un corte transversal del sistema de administración transdérmica de fármacos. En la figura 1, (1) es una película de soporte como se indica, y (2) es una capa de una matriz que contiene los ingredientes activos. La capa de la matriz incluye dos capas adhesivas que contienen constituyentes no volátiles, que están indicadas por 2a' y 2a''. Dentro de la capa de la matriz, hay otra capa 2b que contiene constituyentes volátiles, que está indicada como mejorador de la absorción. Finalmente, (3) indica un revestimiento de liberación del sistema de administración transdérmica de fármacos. La figura 2 es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos que han penetrado para los ejemplos 1-9. La figura 3 es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos que han penetrado para los ejemplos 10-12. La figura 4 es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos que han penetrado para los ejemplos 13-15. La figura 5 es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos que han penetrado para los ejemplos 16-18. La figura 6 es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos que han penetrado para los ejemplos 19-22. La figura 7 es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos que han penetrado para los ejemplos 23-26.
Descripción detallada de la invención
Un sistema de administración transdérmica de fármacos de la presente invención comprende una película de soporte (1), una capa de una matriz (2) que tiene ingredientes activos, y un revestimiento de liberación (3) que se retira antes de la aplicación sobre la piel. En particular, la capa de la matriz (2) comprende 1-25% en peso de la sal de dietilamonio de diclofenaco como ingrediente activo, 40-95% en peso de polímero acrílico como constituyente adhesivo, 0,1-20% en peso de tensioactivo no iónico, 0,1-10% en peso de terpeno, y 0,1-10% en peso de ayudante para la disolución.
La presente invención se describe con más detalle como sigue: la invención usa como constituyente adhesivo un polímero acrílico que tiene adhesión y durabilidad superiores, en vez de un polímero soluble en agua, que se usa generalmente en el emplasto. Por consiguiente, se reduce la cantidad del constituyente adhesivo, disminuyendo significativamente de ese modo el grosor del parche. La invención no es aplicable solamente sobre las áreas planas del cuerpo sino también sobre las partes curvas, durante un largo periodo de tiempo, con una sensación relativamente confortable tras la aplicación. Además, se usan como mejoradores de la absorción un tensioactivo no iónico y un terpeno en una cierta proporción de mezclamiento. Para aumentar la concentración del fármaco dentro del parche, se usa un ayudante para la disolución, produciéndose de ese modo un efecto sinérgico del sistema de administración transdérmica de fármacos además de aumentar significativamente la dosificación de administración del ingrediente activo.
En la presente invención, es apropiado incluir un ingrediente activo en la cantidad de 1-25% en peso de la sal de dietilamonio de diclofenaco de la composición total, dentro de la capa de la matriz. Si la cantidad de ingrediente activo es inferior a 1% en peso, la absorción transdérmica se reduce significativamente debido a una reducción de la concentración del fármaco. Por otra parte, si la cantidad es superior a 25% en peso, el ingrediente activo dentro del parche es extraído de la capa de la matriz debido a su insuficiente solubilidad.
Además, para aumentar la concentración del ingrediente activo dentro de la matriz, la invención usa un polímero acrílico como constituyente adhesivo, que tiene una alta solubilidad en compuestos orgánicos y una adhesión superior cuando se compara con el polímero soluble en agua. Como tal, la capa de la matriz es delgada con alta concentración del ingrediente activo dentro del parche. Entonces, se aumenta de ese modo la absorción transdérmica, lo que da finalmente como resultado una adhesión superior, para una aplicación de larga duración sobre la piel. Además, debido a la capa adhesiva delgada que contiene el ingrediente activo, el procedimiento de secado de la capa adhesiva se logra en un breve periodo de tiempo, lo que tiene finalmente el efecto de reducir significativamente el tiempo de fabricación. En cuanto al constituyente adhesivo, se seleccionan polímeros acrílicos tales como un adhesivo sensible a la presión, que se incluye en una cantidad de 40-95% en peso de la composición total de la capa de la matriz. Si la cantidad del constituyente adhesivo es inferior a 40% en peso, se forma la capa de la matriz sin una apropiada adhesión epidérmica. Si es superior a 95% en peso, la matriz no puede mantener las cantidades activas del ingrediente activo, del mejorador de la absorción y del ayudante para la disolución. El polímero acrílico usado como constituyente adhesivo puede incluir polímero de acrilato, o un copolímero de acrilato y acetato de vinilo, con o sin grupos funcionales carboxilo (-COOH) e hidroxilo (-OH).
Además, se usan un tensioactivo no iónico y un terpeno como mejoradores de la absorción. El mejorador de la absorción aumenta la absorción del ingrediente activo sobre la piel, de una manera directamente proporcional a la cantidad de la dosificación, hasta un cierto punto de concentración. Sin embargo, el mejorador de la absorción a, o por encima de, tal punto de concentración tiende a irritar la piel en vez de mejorar la absorción. Con esto en mente, el mejorador de la absorción se usa dentro del intervalo apropiado de concentración.
En cuanto al tensioactivo no iónico, se selecciona uno o más del grupo que consiste en monooleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de sorbitán, trioleato de glicerilo, y miristato de isopropilo. El tensioactivo no iónico se usa en una cantidad de 0,1-20% en peso de la composición total de la capa de la matriz.
Se selecciona un terpeno del grupo que consiste en mentol, D-limoneno, geraniol y nerolidol, y se incluye en la composición total de la capa de la matriz en 0,1-10% en peso de la misma.
Además, en la presente invención se añade un ayudante para la disolución para aumentar la concentración del ingrediente activo dentro de la capa de la matriz. En cuanto al ayudante para la disolución, se selecciona uno o más del grupo que consiste en triacetina, alcohol isopropílico, propilenglicol, dimetilacetamida, carbonato de propileno, dietiletanolamida, dietilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y cloruro de bencilamonio, que se añade en una cantidad de 0,1-10% en peso de la composición total de la capa de la matriz.
Con respecto a la combinación del tensioactivo no iónico, el terpeno y el ayudante para la disolución, las siguientes combinaciones muestran una penetración transdérmica superior: monooleato de glicerilo/mentol/propilenglicol; monolaurato de glicerina/mentol/propilenglicol; monooleato de sorbitán/mentol/triacetina, alcohol isopropílico; monooleato de sorbitán/mentol/propilenglicol; monolaurato de glicerilo/mentol/triacetina.
Además, puede añadirse un polímero gelificante además de los constituyentes de la capa de la matriz mencionados anteriormente. En cuanto al polímero gelificante, pueden usarse en la presente invención hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carbómero y otros polímeros gelificantes usados comúnmente. Se añade en una cantidad inferior a 5% en peso de la composición constituyente de la capa de la matriz.
La composición constituyente de la capa de la matriz de la presente invención comprende preferiblemente 1-20% en peso de la sal de dimetilamonio de diclofenaco, 40-95% de agente adhesivo de polímero acrílico, 1-15% en peso de monooleato de sorbitán, 0,1-5% en peso de mentol, 0,1-5% en peso de triacetina, alcohol isopropílico o propilenglicol como ayudantes para la disolución y 0-1% en peso de polímero gelificante. Tal sistema de administración transdérmica de fármacos muestra tener una penetración transdérmica y adhesión superiores.
Además, el emplasto convencional que contiene un polímero soluble en agua tenía mala adhesión para la aplicación sobre las partes curvas del cuerpo durante un largo periodo de tiempo, debido a la gruesa capa adhesiva. Siendo soluble en agua, el emplasto convencional mostró limitación con respecto a mantener una gran cantidad de ingredientes activos, debido a la mala solubilidad del fármaco en agua. Por otra parte, la presente invención usa un polímero acrílico en vez de un polímero soluble en agua de la técnica anterior, con el fin de disolver los ingredientes activos a alta concentración, y por consiguiente se incorpora dentro de la capa de la matriz una capa adhesiva relativamente delgada inferior a 300 \mum.
Con respecto a la fabricación del sistema de administración transdérmica de fármacos de la presente invención, la película de soporte es una tela o película no tejida que comprende sustratos polímeros seleccionados del grupo que consiste en poliuretano, poliéster, polietileno y rayón. En cuanto al revestimiento de liberación, se utiliza una película desechable impermeable a los fármacos, usada comúnmente en la fabricación del parche.
La figura 1 es una vista de un corte transversal del sistema de administración transdérmica de fármacos, que contiene la sal de dietilamonio de diclofenaco. El sistema de administración transdérmica de fármacos de la presente invención comprende una película de soporte (1), una capa de una matriz que contiene los ingredientes activos, y un revestimiento de liberación (3) que se retira antes de la aplicación sobre la piel. Sobre la capa de la matriz (2) que contiene los ingredientes activos, están estratificadas en dos capas las capas adhesivas (2a', 2a'') que tienen la sal de dietilamonio de diclofenaco y constituyentes no volátiles. Entre las dos capas adhesivas (2a', 2a''), está insertada la capa de mejorador de la absorción (2b) que comprende constituyentes volátiles tales como mejoradores de la absorción y ayudantes para la disolución volátiles. En el caso de la capa adhesiva (2a') adyacente a la película de soporte (1), es posible fabricar la misma mediante el uso de sólo un agente adhesivo.
Además, la presente invención se caracteriza por el método de fabricación del sistema de administración transdérmica de fármacos en que los constituyentes volátiles y no volátiles se aplican separadamente para la formación de la capa de la matriz (1), en vez de la aplicación simultánea de las composiciones farmacéuticas. En otras palabras, de todas las composiciones farmacéuticas, sólo los constituyentes no volátiles se seleccionan y aplican sobre un lado de la película de soporte (1) y el revestimiento de liberación (3). Después, se forman las capas adhesivas (2a', 2a'') secando las mismas a un intervalo de altas temperaturas de 80-120ºC durante un breve periodo de tiempo de 1-10 minutos. Luego, sobre la capa adhesiva secada (2a'), se aplica una disolución de alta viscosidad que contiene los constituyentes volátiles, la cual se infiltra sobre la capa adhesiva a temperatura ambiente, formando de ese modo la capa de mejorador de la absorción volátil (2b). Luego, sobre la parte superior de la capa de mejorador de la absorción volátil (2b), se estratifica una vez más la capa adhesiva (2a'') con el fin de fabricar el sistema de administración transdérmica de fármacos. Basado en el procedimiento mencionado anteriormente, se reduce significativamente el tiempo de secado para la capa de la matriz (2) mientras se suprime la volatilización de los constituyentes volátiles por medio de un procedimiento de secado apropiado después de la aplicación. Además, el procedimiento de fabricación de la presente invención no tiene un procedimiento de fabricación complicado cuando se compara con la fabricación de un emplasto, y también funciona para mejorar el uso y la adhesión del sistema de administración transdérmica de fármacos tras la aplicación sobre el cuerpo.
La presente invención se explica con más detalle mediante los siguientes ejemplos, pero no está limitada por tales ejemplos.
Ejemplos 1-26
Se fabricó un sistema de administración transdérmica de fármacos conforme al siguiente método, y la composición de la capa de la matriz (2) se muestra en las tablas 1-6.
Se colocaron agentes adhesivos de acrilato (National Starch & Durotak^{TM}, 87-2852, 87-2196, 87-4098) en un frasco para muestras de 30 ml. Después de añadir la sal de dietilamonio de diclofenaco (DDA), se agitó a 300 rpm hasta que las composiciones farmacéuticas se disolvieron completamente en una disolución adhesiva. Luego, se añadió un tensioactivo no iónico a la disolución adhesiva, y se agitó a 300 rpm para mezclar todos los constituyentes en el frasco para muestras, después de lo cual se dejó estar durante 20 minutos. Después, se usaron un revestidor y secador de laboratorio (Mathis Co. de Suiza) para vaciar la mezcla sobre la película de revestimiento de liberación (Scotchpak® 1022 de 3M) y secar a un intervalo de altas temperaturas de 80-120ºC durante 10 minutos. La película de soporte (1) como en la figura 1 y la capa adhesiva (2a') que contenía las composiciones farmacéuticas se formaron estratificando la mezcla mencionada anteriormente sobre una película de soporte (poliuretano no tejido 9905 de 3M®, poliéster no tejido entrelazado con chorros de agua a alta presión 1538 de 3M®, rayón no tejido 1533 de 3M®, acetato de rayón de 3M®).
Sobre la película de revestimiento de liberación (Scotchpak® 1022 de 3M, revestimiento de liberación de papel 1361, 9743 de 3M®), se formó otra capa adhesiva (2a'') por el mismo método usado en la capa adhesiva (2a') mencionada anteriormente. Luego, se preparó una disolución adhesiva mezclando la disolución de terpeno y ayudantes para la disolución además de una pequeña cantidad de polímero gelificante cuando se creyó necesario. La capa de mejorador de la absorción volátil (2b) se formó dispersando directamente una cantidad apropiada de la mezcla o revistiendo con la misma sobre la capa adhesiva secada (2a'') por medio de una boquilla. La impregnación de cantidades apropiadas de terpeno y ayudante para la disolución en el constituyente adhesivo fue posible mediante la dispersión por medio del método de revestimiento. La cantidad impregnada de la disolución de la mezcla se controló apropiadamente manipulando debidamente el tiempo de dispersión, velocidad de la bomba medidora, y el tamaño de la
boquilla.
Se fabricó un sistema de administración transdérmica de fármacos estratificando la capa adhesiva (2a'') y la película de soporte (1), que se habían preparado como constituyentes de la composición durante la formación de la capa adhesiva (2a'') mencionada anteriormente, sobre la parte superior de la capa secada de mejorador de la absorción volátil (2b).
Los ensayos de penetración del fármaco del sistema de administración transdérmica de fármacos fabricado como se ha mencionado anteriormente, se llevaron a cabo en un cultivo de fosfato (0,05 M, pH 7,4) con respecto a la piel de un ratón sin pelo de 6 semanas de edad, después de retirar la grasa subcutánea, por medio del equipo de extracción automático de celdas de Franz (Hanson Research Co. de EE.UU.). Las muestras recogidas se analizaron mediante HPLC 1100 (Hewlett-Packard Co. de EE.UU.), y los resultados, clasificados en 6 grupos separados, se muestran en la presente invención.
Un sistema de administración transdérmica de fármacos conforme a la presente invención se caracteriza por agentes de penetración transdérmica que comprenden un terpeno, tensioactivo y ayudante para la disolución, que muestran efectos de mejora cuando los constituyentes mencionados se utilizan simultáneamente. Para mostrar las cantidades de penetración del fármaco conforme a los tipos de agente de penetración transdérmica, cantidades y proporciones de composición, los ensayos apropiados se llevaron a cabo basándose en las composiciones de las tablas 1-6. Más específicamente, los ensayos se llevaron a cabo con respecto al mentol, propilenglicol, glicerina, alcohol isopropílico, triacetina, monooleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo y monooleato de sorbitán, que mostraron particularmente una compatibilidad superior y efectos sinérgicos cuando se usaron simultáneamente. Las cantidades de penetración de los ingredientes activos acumulados de los grupos respectivos se muestran en las figuras 2-7. A partir de la figuras, se observó que el efecto de penetración se mejoró significativamente, basado en un pequeño cambio en la cantidad del agente de penetración transdérmica, por medio de un efecto sinérgico debido a su acción mutua. También se observó que la cantidad de penetración de la sal de dietilamonio de diclofenaco se aumentó de una manera más significativa cuando se compara con otros agentes convencionales.
TABLA 1
1
TABLA 2
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2
TABLA 3
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3
TABLA 4
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TABLA 5
5
TABLA 6
6
Como se ha mostrado anteriormente, el sistema de administración transdérmica de fármacos conforme a la presente invención se fabricó revistiendo la película (2b) que contenía mejoradores de la absorción y ayudante para la disolución volátiles entre las capas adhesivas secadas (2a', 2a'') que contenían la sal de dietilamonio de diclofenaco y un mejorador de la absorción no volátil. Además, para mejorar la penetración transdérmica del ingrediente activo, la invención usa constituyentes adhesivos con una propiedad de adhesión superior mientras se incluyen mejoradores de la absorción y un ayudante para la disolución volátiles y no volátiles en una cierta proporción de mezclamiento por medio del método mencionado anteriormente. Por lo tanto, la invención tiene el efecto de aumentar la penetración transdérmica de los ingredientes activos, mejorando el uso y la adhesión sobre las partes curvas del cuerpo, y reduciendo significativamente su tiempo de fabricación.

Claims (8)

1. Un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco, que comprende:
una película de soporte (1), una capa de una matriz (2), que contiene los ingredientes activos, y un revestimiento de liberación (3), que se retira antes de la aplicación sobre la piel,
en el que dicha capa de la matriz tiene una estructura en capas, que consiste en tres capas, que comprende una primera capa adhesiva (2a') junto a la película de soporte (1), una segunda capa adhesiva (2a'') junto al revestimiento de liberación (3), y una capa que mejora la absorción (2b) entre la primera y la segunda capa adhesiva (2a', 2a''),
en el que dicha capa de la matriz (2) comprende de 1 a 25% en peso de la sal de dietilamonio de diclofenaco como ingrediente activo, de 40 a 95% en peso de polímero acrílico como constituyente adhesivo, de 0,1 a 20% en peso de tensioactivo no iónico como mejorador de la absorción, de 0,1 a 10% en peso de terpeno y de 0,1 a 10% en peso de ayudante para la disolución,
en el que la sal de dietilamonio de diclofenaco está comprendida en las capas adhesivas (2a', 2a'') de la capa de la matriz (2), y en el que el terpeno, el tensioactivo no iónico y el ayudante para la disolución están comprendidos en la capa que mejora la absorción (2b).
2. Un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a la reivindicación 1, en el que dicho polímero acrílico comprende polímero de acrilato o un copolímero de acrilato y acetato de vinilo.
3. Un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho tensioactivo no iónico se selecciona de uno o más del grupo que consiste en monooleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de sorbitán, trioleato de glicerilo, y miristato de isopropilo.
4. Un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho terpeno se selecciona del grupo que consiste en mentol, D-limoneno, geraniol, y nerolidol.
5. Un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho ayudante para la disolución se selecciona de uno o más del grupo que consiste en triacetina, alcohol isopropílico, propilenglicol, dimetilacetamida, carbonato de propileno, dietiletanolamina, dietilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y cloruro de bencilamonio.
6. Un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha capa de la matriz comprende adicionalmente 5% en peso o menos de un polímero gelificante que se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa y carbómero.
7. Un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha película de soporte es una tela o película no tejida que comprende sustratos polímeros seleccionados del grupo que consiste en poliuretano, poliéster, polietileno y rayón.
8. Un método de fabricación de un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende dietilamonio de diclofenaco, que comprende un procedimiento para formar las capas adhesivas por medio de la aplicación de la disolución adhesiva que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco y un tensioactivo no iónico sobre un lado de la película de soporte y el revestimiento de liberación, respectivamente, después de lo cual se seca a un intervalo de temperaturas de 80 a 120ºC; un procedimiento para formar una capa de mejorador de la absorción volátil mediante la aplicación de una disolución que comprende un terpeno, ayudante para la disolución y polímero gelificante sobre un lado de dicha capa adhesiva; y un procedimiento para estratificar otra capa adhesiva sobre la parte superior de dicha capa de mejorador de la absorción volátil.
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KR20030032613A (ko) 매트릭스형 경피투여 패취제
JPH06184000A (ja) (−)−イソプレゴールからなる経皮吸収促進剤