ES2213916T3 - Un sistema de administracion transdermica de farmacos para un agente analgesico antiinflamatorio que comprende sal de dietilamonio de diclofenaco, y su metodo de fabricacion. - Google Patents
Un sistema de administracion transdermica de farmacos para un agente analgesico antiinflamatorio que comprende sal de dietilamonio de diclofenaco, y su metodo de fabricacion.Info
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Abstract
Un sistema de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco, que comprende una película de soporte (1), una capa de una matriz (2), que contiene los ingredientes activos, y un revestimiento de liberación (3), que se retira antes de la aplicación sobre la piel, en el que dicha capa de la matriz tiene una estructura en capas, que consiste en tres capas, que comprende una primera capa adhesiva (2a¿) junto a la película de soporte (1), una segunda capa adhesiva (2a¿¿) junto al revestimiento de liberación (3), y una capa que mejora la absorción (2b) entre la primera y la segunda capa adhesiva (2a¿, 2a¿¿), en el que dicha capa de la matriz (2) comprende de 1 a 25% en peso de la sal de dietilamonio de diclofenaco como ingrediente activo, de 40 a 95% en peso de polímero acrílico como constituyente adhesivo, de 0, 1 a 20% en peso de tensioactivo no iónico como mejorador de la absorción, de 0, 1 a 10% en peso deterpeno y de 0, 1 a 10% en peso de ayudante para la disolución, en el que la sal de dietilamonio de diclofenaco está comprendida en las capas adhesivas (2a¿, 2a¿¿) de la capa de la matriz (2), y en el que el terpeno, el tensioactivo no iónico y el ayudante para la disolución están comprendidos en la capa que mejora la absorción (2b).
Description
Un sistema de administración transdérmica de
fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende
sal de dietilamonio de diclofenaco, y su método de fabricación.
La presente invención se refiere a un sistema de
administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico
antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de
diclofenaco, en el que están estratificados una película de soporte,
una matriz que contiene los ingredientes activos y un revestimiento
de liberación que se retira antes de la aplicación sobre la piel.
Más particularmente, la presente invención se refiere a un sistema
de administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico
antiinflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de
diclofenaco, en el que la penetración transdérmica y la adhesión del
parche al cuerpo se mejoran por medio de una capa de una matriz que
comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco como ingrediente
activo, además de un polímero acrílico como constituyente adhesivo,
un tensioactivo no iónico como mejorador de la absorción, un terpeno
y un ayudante para la disolución, y los constituyentes volátiles y
no volátiles de la composición se aplican separadamente para reducir
significativamente su tiempo de fabricación.
La sal de diclofenaco, uno de los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), muestra eficacia
terapéutica por medio de la inhibición del camino de la reacción
bioquímica que es necesaria para la biosíntesis de un inductor de
dolor, una prostaglandina. El diclofenaco es un fármaco que tiene
los efectos de alivio del dolor, antifebril y de antiinflamación, y
es ampliamente aplicable en artritis reumática, artrosis,
espondilitis espástica, gota aguda, e inflamación o gota de lesión
después de una operación. Sin embargo, si el diclofenaco se
administra oralmente durante un largo periodo de tiempo, se produce
una úlcera péptica junto con otros efectos secundarios tales como
anemia por hemorragia. Para reducir tales efectos secundarios en el
estómago, que es lo más problemático para una forma de dosificación
oral, ha estado activamente en progreso una investigación en el
método de formularlo en una matriz de administración transdérmica.
En general, las materias de la investigación realizada hasta ahora
pueden clasificarse en una forma de dosificación tópica y en un
parche (sistema de administración transdérmica de fármacos).
La técnica anterior que se refiere a la forma de
dosificación tópica se describe en las patentes de EE.UU. Nos.
4.537.776, 5.350.769, 5.422.102, y en la patente europea no
examinada Nº 0428352 A1, y en la patente internacional no examinada
Nº WO 92/20377. La técnica anterior mencionada anteriormente se
refiere principalmente a geles, emulsiones y pomadas, que se aplican
directamente sobre la piel sin una película de soporte para sellar
los ingredientes activos. Como tal, la dosificación tópica es
inconveniente por cuanto la composición farmacéutica puede manchar
la ropa, dar como resultado una dosificación variable de aplicación,
emitir olor y necesitar una aplicación diaria múltiple.
Por otra parte, un parche tiene una dosificación
constante para la aplicación, sin la molestia de manchar la ropa o
de aplicaciones múltiples. Un parche puede clasificarse generalmente
en tipos de depósito o de matriz. En cuanto al tipo de depósito,
puede usarse la composición farmacéutica de gel, emulsión o pomada,
pero no puede aplicarse a articulaciones y partes curvas del cuerpo.
Por otra parte, un tipo de matriz es conveniente por cuanto puede
aplicarse en cualquier parte del cuerpo dependiendo de las
propiedades de la película de soporte y del constituyente adhesivo.
Aunque la matriz puede aplicarse a la piel durante un largo periodo
de tiempo sin irritación, surge una dificultad en la arquitectura
del sistema por cuanto debe añadirse un mejorador de la absorción
para mantener una penetración transdérmica continua.
Con respecto al parche de tipo de matriz, para
mejorar la penetración transdérmica, la patente de EE.UU. Nº
4.738.848 usó diclofenaco en forma de ácido libre, convertido a
partir de la sal sódica de diclofenaco por medio de ácidos orgánicos
tales como ácido cítrico. En la patente coreana no examinada Nº
94-23471, la penetración transdérmica del
diclofenaco acumulado se aumentó hasta 180 \mug/cm^{2}\cdotdía
usando una composición que comprendía hidroxietilpirrolidona o
hidroxietilpiperidina como mejorador de la absorción.
Además, la patente coreana no examinada Nº
93-1896 describió un emplasto con la sal sódica de
diclofenaco que comprendía un mejorador de la absorción de mentol y
propilenglicol, y un sustrato hidrófilo que tenía un polímero
soluble en agua. En la técnica anterior mencionada, los ejemplos de
polímeros solubles en agua usados generalmente en el emplasto como
constituyentes del sustrato incluyen poli(ácido acrílico),
poli(acrilato sódico), polímero carboxivinílico,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona,
poli(alcohol vinílico) y gelatina. La parte sólida del
emplasto, que comprende el polímero soluble en agua como sustrato
principal, hidratante, lisosoma humectante, carga inorgánica,
controlador de viscosidad, agente reticulante, ingrediente activo,
se fabricó mediante el procedimiento de mezclar los productos que se
van a combinar, agitar y luego aplicar en la superficie. Sin
embargo, si la aplicación en la superficie de todas las
composiciones farmacéuticas se lleva a cabo de una vez con el
emplasto que contiene mentol y propilenglicol volátiles, fue
necesario un procedimiento prolongado de secado a un intervalo de
temperaturas bajas de 40-50ºC después de la
aplicación. Además, en el caso de tal emplasto sólido, fue demasiado
grueso hasta el punto que la sensación de adhesión fue indebidamente
excesiva, con una mala adhesión, lo que dio como resultado un
despegue fácil.
Además, el documento de patente EP 0524582 A1
describe un emplasto con diclofenaco sódico que tiene un material de
soporte y una extensión de la pasta sobre el material de soporte. La
pasta está compuesta de diclofenaco sódico, un mejorador de la
penetración compuesto de 1-mentol y propilenglicol,
y una base hidrófila compuesta principalmente de un polímero soluble
en agua. En un aspecto, el emplasto con diclofenaco sódico tiene el
inconveniente que la altamente hidrófila sal sódica de diclofenaco
muestra una velocidad de penetración del fármaco bastante baja a
través de la capa córnea hidrófoba de la piel.
El documento de patente EP 0600395 A1 describe
una preparación en forma de gel antiinflamatoria y analgésica para
aplicación sobre la piel, que comprende diclofenaco o sus sales, un
éster de un ácido dibásico, un alcohol inferior, y un polímero no
iónico seleccionado del grupo que consiste en (a)
1,5-4% en peso de hidroxipropilcelulosa que tiene un
peso molecular de 500.000 o superior, (b) 2-4% en
peso de hidroxietilcelulosa que tiene un peso molecular de 1.250.000
o superior, y (c) 1,5-4% en peso de una mezcla de
hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular de 500.000 o
superior e hidroxietilcelulosa que tiene un peso molecular de
1.250.000 o superior, y que tiene una viscosidad de 5
Pa.s-35 Pa.s (5.000-35.000 cps) y un
valor de fluencia de 0,5 Pa (5 dinas/cm^{2})o superior.
El documento de patente AT 397199 B describe un
sistema de administración transdérmica de fármacos que contiene una
composición farmacéutica para administración sistémica de
diclofenaco, que consiste esencialmente en una cantidad eficaz
antirreumática y antiflogística de diclofenaco o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo,
N,N-dimetil-lauroíl-amida
o
1-n-dodecilazacicloheptan-2-ona,
en una concentración que mejora la permeabilidad en la piel del
compuesto de diclofenaco, y más excipientes adecuados para una
administración percutánea. El sistema consiste en una capa de
soporte, un depósito gelatinoso que comprende el ingrediente activo
y el mejorador de la penetración, una membrana semipermeable, y una
capa gelatinosa, que comprende ingrediente activo y adhesivo.
La presente invención usa la sal de dietilamonio
de diclofenaco como ingrediente activo, y polímero acrílico con una
solubilidad superior en disolventes orgánicos en vez de un
constituyente adhesivo soluble en agua. Para aumentar la absorción,
la invención incluye un tensioactivo no iónico y un terpeno, en una
cierta proporción de mezclamiento. Para aumentar la concentración
del fármaco, la invención incluye un ayudante para la disolución en
una cierta cantidad, de modo que la administración transdérmica del
ingrediente activo es más del doble cuando se compara con la
patente coreana no examinada Nº 94-23741. Por lo
tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un
sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende la
sal de dietilamonio de diclofenaco, en el que la administración
transdérmica del ingrediente activo es muy superior a la de la
técnica anterior, sin un deterioro excesivo de la adhesión al
cuerpo incluso para una aplicación de larga duración.
Además, en cuanto a la capa de la matriz de la
presente invención, a diferencia de otros emplastos de la técnica
anterior, la capa adhesiva (2a') se forma aplicando un
constituyente no volátil entre la composición farmacéutica total
sobre un lado de la película de soporte, después de lo cual se seca
durante un breve periodo de tiempo a alta temperatura. Después, se
forma una capa de mejorador de la absorción volátil (2b) aplicando
separadamente constituyentes volátiles que comprenden un ayudante
para la disolución y un compuesto tal como un terpeno para impartir
sensación de frío tras la aplicación inicial al cuerpo. Se forma
otra capa adhesiva (2a'') sobre el revestimiento de liberación (3)
mediante el método mencionado anteriormente, después de lo cual se
estratifica sobre la parte superior de la capa de mejorador de la
absorción volátil (2b), formando de ese modo la capa de la matriz
(2) de la presente invención. Por consiguiente, otro objetivo de la
presente invención es proporcionar un método de fabricación de un
sistema de administración transdérmica de fármacos que tiene la sal
de dietilamonio de diclofenaco, en el que el tiempo de fabricación
se reduce significativamente.
La figura 1 es una vista de un corte transversal
del sistema de administración transdérmica de fármacos. En la figura
1, (1) es una película de soporte como se indica, y (2) es una capa
de una matriz que contiene los ingredientes activos. La capa de la
matriz incluye dos capas adhesivas que contienen constituyentes no
volátiles, que están indicadas por 2a' y 2a''. Dentro de la capa de
la matriz, hay otra capa 2b que contiene constituyentes volátiles,
que está indicada como mejorador de la absorción. Finalmente, (3)
indica un revestimiento de liberación del sistema de administración
transdérmica de fármacos. La figura 2 es un gráfico que muestra las
cantidades acumuladas de los ingredientes activos que han penetrado
para los ejemplos 1-9. La figura 3 es un gráfico que
muestra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos que
han penetrado para los ejemplos 10-12. La figura 4
es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de los
ingredientes activos que han penetrado para los ejemplos
13-15. La figura 5 es un gráfico que muestra las
cantidades acumuladas de los ingredientes activos que han penetrado
para los ejemplos 16-18. La figura 6 es un gráfico
que muestra las cantidades acumuladas de los ingredientes activos
que han penetrado para los ejemplos 19-22. La
figura 7 es un gráfico que muestra las cantidades acumuladas de los
ingredientes activos que han penetrado para los ejemplos
23-26.
Un sistema de administración transdérmica de
fármacos de la presente invención comprende una película de soporte
(1), una capa de una matriz (2) que tiene ingredientes activos, y
un revestimiento de liberación (3) que se retira antes de la
aplicación sobre la piel. En particular, la capa de la matriz (2)
comprende 1-25% en peso de la sal de dietilamonio de
diclofenaco como ingrediente activo, 40-95% en peso
de polímero acrílico como constituyente adhesivo,
0,1-20% en peso de tensioactivo no iónico,
0,1-10% en peso de terpeno, y
0,1-10% en peso de ayudante para la disolución.
La presente invención se describe con más detalle
como sigue: la invención usa como constituyente adhesivo un polímero
acrílico que tiene adhesión y durabilidad superiores, en vez de un
polímero soluble en agua, que se usa generalmente en el emplasto.
Por consiguiente, se reduce la cantidad del constituyente adhesivo,
disminuyendo significativamente de ese modo el grosor del parche.
La invención no es aplicable solamente sobre las áreas planas del
cuerpo sino también sobre las partes curvas, durante un largo
periodo de tiempo, con una sensación relativamente confortable tras
la aplicación. Además, se usan como mejoradores de la absorción un
tensioactivo no iónico y un terpeno en una cierta proporción de
mezclamiento. Para aumentar la concentración del fármaco dentro del
parche, se usa un ayudante para la disolución, produciéndose de ese
modo un efecto sinérgico del sistema de administración transdérmica
de fármacos además de aumentar significativamente la dosificación
de administración del ingrediente activo.
En la presente invención, es apropiado incluir un
ingrediente activo en la cantidad de 1-25% en peso
de la sal de dietilamonio de diclofenaco de la composición total,
dentro de la capa de la matriz. Si la cantidad de ingrediente
activo es inferior a 1% en peso, la absorción transdérmica se reduce
significativamente debido a una reducción de la concentración del
fármaco. Por otra parte, si la cantidad es superior a 25% en peso,
el ingrediente activo dentro del parche es extraído de la capa de
la matriz debido a su insuficiente solubilidad.
Además, para aumentar la concentración del
ingrediente activo dentro de la matriz, la invención usa un
polímero acrílico como constituyente adhesivo, que tiene una alta
solubilidad en compuestos orgánicos y una adhesión superior cuando
se compara con el polímero soluble en agua. Como tal, la capa de la
matriz es delgada con alta concentración del ingrediente activo
dentro del parche. Entonces, se aumenta de ese modo la absorción
transdérmica, lo que da finalmente como resultado una adhesión
superior, para una aplicación de larga duración sobre la piel.
Además, debido a la capa adhesiva delgada que contiene el
ingrediente activo, el procedimiento de secado de la capa adhesiva
se logra en un breve periodo de tiempo, lo que tiene finalmente el
efecto de reducir significativamente el tiempo de fabricación. En
cuanto al constituyente adhesivo, se seleccionan polímeros
acrílicos tales como un adhesivo sensible a la presión, que se
incluye en una cantidad de 40-95% en peso de la
composición total de la capa de la matriz. Si la cantidad del
constituyente adhesivo es inferior a 40% en peso, se forma la capa
de la matriz sin una apropiada adhesión epidérmica. Si es superior
a 95% en peso, la matriz no puede mantener las cantidades activas
del ingrediente activo, del mejorador de la absorción y del
ayudante para la disolución. El polímero acrílico usado como
constituyente adhesivo puede incluir polímero de acrilato, o un
copolímero de acrilato y acetato de vinilo, con o sin grupos
funcionales carboxilo (-COOH) e hidroxilo (-OH).
Además, se usan un tensioactivo no iónico y un
terpeno como mejoradores de la absorción. El mejorador de la
absorción aumenta la absorción del ingrediente activo sobre la
piel, de una manera directamente proporcional a la cantidad de la
dosificación, hasta un cierto punto de concentración. Sin embargo,
el mejorador de la absorción a, o por encima de, tal punto de
concentración tiende a irritar la piel en vez de mejorar la
absorción. Con esto en mente, el mejorador de la absorción se usa
dentro del intervalo apropiado de concentración.
En cuanto al tensioactivo no iónico, se
selecciona uno o más del grupo que consiste en monooleato de
glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de sorbitán,
trioleato de glicerilo, y miristato de isopropilo. El tensioactivo
no iónico se usa en una cantidad de 0,1-20% en peso
de la composición total de la capa de la matriz.
Se selecciona un terpeno del grupo que consiste
en mentol, D-limoneno, geraniol y nerolidol, y se
incluye en la composición total de la capa de la matriz en
0,1-10% en peso de la misma.
Además, en la presente invención se añade un
ayudante para la disolución para aumentar la concentración del
ingrediente activo dentro de la capa de la matriz. En cuanto al
ayudante para la disolución, se selecciona uno o más del grupo que
consiste en triacetina, alcohol isopropílico, propilenglicol,
dimetilacetamida, carbonato de propileno, dietiletanolamida,
dietilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y
cloruro de bencilamonio, que se añade en una cantidad de
0,1-10% en peso de la composición total de la capa
de la matriz.
Con respecto a la combinación del tensioactivo no
iónico, el terpeno y el ayudante para la disolución, las siguientes
combinaciones muestran una penetración transdérmica superior:
monooleato de glicerilo/mentol/propilenglicol; monolaurato de
glicerina/mentol/propilenglicol; monooleato de
sorbitán/mentol/triacetina, alcohol isopropílico; monooleato de
sorbitán/mentol/propilenglicol; monolaurato de
glicerilo/mentol/triacetina.
Además, puede añadirse un polímero gelificante
además de los constituyentes de la capa de la matriz mencionados
anteriormente. En cuanto al polímero gelificante, pueden usarse en
la presente invención hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
carbómero y otros polímeros gelificantes usados comúnmente. Se
añade en una cantidad inferior a 5% en peso de la composición
constituyente de la capa de la matriz.
La composición constituyente de la capa de la
matriz de la presente invención comprende preferiblemente
1-20% en peso de la sal de dimetilamonio de
diclofenaco, 40-95% de agente adhesivo de polímero
acrílico, 1-15% en peso de monooleato de sorbitán,
0,1-5% en peso de mentol, 0,1-5% en
peso de triacetina, alcohol isopropílico o propilenglicol como
ayudantes para la disolución y 0-1% en peso de
polímero gelificante. Tal sistema de administración transdérmica de
fármacos muestra tener una penetración transdérmica y adhesión
superiores.
Además, el emplasto convencional que contiene un
polímero soluble en agua tenía mala adhesión para la aplicación
sobre las partes curvas del cuerpo durante un largo periodo de
tiempo, debido a la gruesa capa adhesiva. Siendo soluble en agua,
el emplasto convencional mostró limitación con respecto a mantener
una gran cantidad de ingredientes activos, debido a la mala
solubilidad del fármaco en agua. Por otra parte, la presente
invención usa un polímero acrílico en vez de un polímero soluble en
agua de la técnica anterior, con el fin de disolver los
ingredientes activos a alta concentración, y por consiguiente se
incorpora dentro de la capa de la matriz una capa adhesiva
relativamente delgada inferior a 300 \mum.
Con respecto a la fabricación del sistema de
administración transdérmica de fármacos de la presente invención, la
película de soporte es una tela o película no tejida que comprende
sustratos polímeros seleccionados del grupo que consiste en
poliuretano, poliéster, polietileno y rayón. En cuanto al
revestimiento de liberación, se utiliza una película desechable
impermeable a los fármacos, usada comúnmente en la fabricación del
parche.
La figura 1 es una vista de un corte transversal
del sistema de administración transdérmica de fármacos, que contiene
la sal de dietilamonio de diclofenaco. El sistema de administración
transdérmica de fármacos de la presente invención comprende una
película de soporte (1), una capa de una matriz que contiene los
ingredientes activos, y un revestimiento de liberación (3) que se
retira antes de la aplicación sobre la piel. Sobre la capa de la
matriz (2) que contiene los ingredientes activos, están
estratificadas en dos capas las capas adhesivas (2a', 2a'') que
tienen la sal de dietilamonio de diclofenaco y constituyentes no
volátiles. Entre las dos capas adhesivas (2a', 2a''), está insertada
la capa de mejorador de la absorción (2b) que comprende
constituyentes volátiles tales como mejoradores de la absorción y
ayudantes para la disolución volátiles. En el caso de la capa
adhesiva (2a') adyacente a la película de soporte (1), es posible
fabricar la misma mediante el uso de sólo un agente adhesivo.
Además, la presente invención se caracteriza por
el método de fabricación del sistema de administración transdérmica
de fármacos en que los constituyentes volátiles y no volátiles se
aplican separadamente para la formación de la capa de la matriz (1),
en vez de la aplicación simultánea de las composiciones
farmacéuticas. En otras palabras, de todas las composiciones
farmacéuticas, sólo los constituyentes no volátiles se seleccionan y
aplican sobre un lado de la película de soporte (1) y el
revestimiento de liberación (3). Después, se forman las capas
adhesivas (2a', 2a'') secando las mismas a un intervalo de altas
temperaturas de 80-120ºC durante un breve periodo de
tiempo de 1-10 minutos. Luego, sobre la capa
adhesiva secada (2a'), se aplica una disolución de alta viscosidad
que contiene los constituyentes volátiles, la cual se infiltra sobre
la capa adhesiva a temperatura ambiente, formando de ese modo la
capa de mejorador de la absorción volátil (2b). Luego, sobre la
parte superior de la capa de mejorador de la absorción volátil (2b),
se estratifica una vez más la capa adhesiva (2a'') con el fin de
fabricar el sistema de administración transdérmica de fármacos.
Basado en el procedimiento mencionado anteriormente, se reduce
significativamente el tiempo de secado para la capa de la matriz (2)
mientras se suprime la volatilización de los constituyentes
volátiles por medio de un procedimiento de secado apropiado después
de la aplicación. Además, el procedimiento de fabricación de la
presente invención no tiene un procedimiento de fabricación
complicado cuando se compara con la fabricación de un emplasto, y
también funciona para mejorar el uso y la adhesión del sistema de
administración transdérmica de fármacos tras la aplicación sobre el
cuerpo.
La presente invención se explica con más detalle
mediante los siguientes ejemplos, pero no está limitada por tales
ejemplos.
Ejemplos
1-26
Se fabricó un sistema de administración
transdérmica de fármacos conforme al siguiente método, y la
composición de la capa de la matriz (2) se muestra en las tablas
1-6.
Se colocaron agentes adhesivos de acrilato
(National Starch & Durotak^{TM}, 87-2852,
87-2196, 87-4098) en un frasco para
muestras de 30 ml. Después de añadir la sal de dietilamonio de
diclofenaco (DDA), se agitó a 300 rpm hasta que las composiciones
farmacéuticas se disolvieron completamente en una disolución
adhesiva. Luego, se añadió un tensioactivo no iónico a la disolución
adhesiva, y se agitó a 300 rpm para mezclar todos los
constituyentes en el frasco para muestras, después de lo cual se
dejó estar durante 20 minutos. Después, se usaron un revestidor y
secador de laboratorio (Mathis Co. de Suiza) para vaciar la mezcla
sobre la película de revestimiento de liberación (Scotchpak® 1022
de 3M) y secar a un intervalo de altas temperaturas de
80-120ºC durante 10 minutos. La película de soporte
(1) como en la figura 1 y la capa adhesiva (2a') que contenía las
composiciones farmacéuticas se formaron estratificando la mezcla
mencionada anteriormente sobre una película de soporte (poliuretano
no tejido 9905 de 3M®, poliéster no tejido entrelazado con chorros
de agua a alta presión 1538 de 3M®, rayón no tejido 1533 de 3M®,
acetato de rayón de 3M®).
Sobre la película de revestimiento de liberación
(Scotchpak® 1022 de 3M, revestimiento de liberación de papel 1361,
9743 de 3M®), se formó otra capa adhesiva (2a'') por el mismo método
usado en la capa adhesiva (2a') mencionada anteriormente. Luego, se
preparó una disolución adhesiva mezclando la disolución de terpeno y
ayudantes para la disolución además de una pequeña cantidad de
polímero gelificante cuando se creyó necesario. La capa de mejorador
de la absorción volátil (2b) se formó dispersando directamente una
cantidad apropiada de la mezcla o revistiendo con la misma sobre la
capa adhesiva secada (2a'') por medio de una boquilla. La
impregnación de cantidades apropiadas de terpeno y ayudante para la
disolución en el constituyente adhesivo fue posible mediante la
dispersión por medio del método de revestimiento. La cantidad
impregnada de la disolución de la mezcla se controló apropiadamente
manipulando debidamente el tiempo de dispersión, velocidad de la
bomba medidora, y el tamaño de la
boquilla.
boquilla.
Se fabricó un sistema de administración
transdérmica de fármacos estratificando la capa adhesiva (2a'') y
la película de soporte (1), que se habían preparado como
constituyentes de la composición durante la formación de la capa
adhesiva (2a'') mencionada anteriormente, sobre la parte superior
de la capa secada de mejorador de la absorción volátil (2b).
Los ensayos de penetración del fármaco del
sistema de administración transdérmica de fármacos fabricado como
se ha mencionado anteriormente, se llevaron a cabo en un cultivo de
fosfato (0,05 M, pH 7,4) con respecto a la piel de un ratón sin
pelo de 6 semanas de edad, después de retirar la grasa subcutánea,
por medio del equipo de extracción automático de celdas de Franz
(Hanson Research Co. de EE.UU.). Las muestras recogidas se
analizaron mediante HPLC 1100 (Hewlett-Packard Co.
de EE.UU.), y los resultados, clasificados en 6 grupos separados, se
muestran en la presente invención.
Un sistema de administración transdérmica de
fármacos conforme a la presente invención se caracteriza por agentes
de penetración transdérmica que comprenden un terpeno, tensioactivo
y ayudante para la disolución, que muestran efectos de mejora cuando
los constituyentes mencionados se utilizan simultáneamente. Para
mostrar las cantidades de penetración del fármaco conforme a los
tipos de agente de penetración transdérmica, cantidades y
proporciones de composición, los ensayos apropiados se llevaron a
cabo basándose en las composiciones de las tablas
1-6. Más específicamente, los ensayos se llevaron a
cabo con respecto al mentol, propilenglicol, glicerina, alcohol
isopropílico, triacetina, monooleato de glicerilo, monolaurato de
glicerilo y monooleato de sorbitán, que mostraron particularmente
una compatibilidad superior y efectos sinérgicos cuando se usaron
simultáneamente. Las cantidades de penetración de los ingredientes
activos acumulados de los grupos respectivos se muestran en las
figuras 2-7. A partir de la figuras, se observó que
el efecto de penetración se mejoró significativamente, basado en un
pequeño cambio en la cantidad del agente de penetración
transdérmica, por medio de un efecto sinérgico debido a su acción
mutua. También se observó que la cantidad de penetración de la sal
de dietilamonio de diclofenaco se aumentó de una manera más
significativa cuando se compara con otros agentes
convencionales.
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Como se ha mostrado anteriormente, el sistema de
administración transdérmica de fármacos conforme a la presente
invención se fabricó revistiendo la película (2b) que contenía
mejoradores de la absorción y ayudante para la disolución volátiles
entre las capas adhesivas secadas (2a', 2a'') que contenían la sal
de dietilamonio de diclofenaco y un mejorador de la absorción no
volátil. Además, para mejorar la penetración transdérmica del
ingrediente activo, la invención usa constituyentes adhesivos con
una propiedad de adhesión superior mientras se incluyen mejoradores
de la absorción y un ayudante para la disolución volátiles y no
volátiles en una cierta proporción de mezclamiento por medio del
método mencionado anteriormente. Por lo tanto, la invención tiene el
efecto de aumentar la penetración transdérmica de los ingredientes
activos, mejorando el uso y la adhesión sobre las partes curvas del
cuerpo, y reduciendo significativamente su tiempo de
fabricación.
Claims (8)
1. Un sistema de administración transdérmica de
fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la
sal de dietilamonio de diclofenaco, que comprende:
una película de soporte (1), una capa de una
matriz (2), que contiene los ingredientes activos, y un
revestimiento de liberación (3), que se retira antes de la
aplicación sobre la piel,
en el que dicha capa de la matriz tiene una
estructura en capas, que consiste en tres capas, que comprende una
primera capa adhesiva (2a') junto a la película de soporte (1), una
segunda capa adhesiva (2a'') junto al revestimiento de liberación
(3), y una capa que mejora la absorción (2b) entre la primera y la
segunda capa adhesiva (2a', 2a''),
en el que dicha capa de la matriz (2) comprende
de 1 a 25% en peso de la sal de dietilamonio de diclofenaco como
ingrediente activo, de 40 a 95% en peso de polímero acrílico como
constituyente adhesivo, de 0,1 a 20% en peso de tensioactivo no
iónico como mejorador de la absorción, de 0,1 a 10% en peso de
terpeno y de 0,1 a 10% en peso de ayudante para la disolución,
en el que la sal de dietilamonio de diclofenaco
está comprendida en las capas adhesivas (2a', 2a'') de la capa de la
matriz (2), y en el que el terpeno, el tensioactivo no iónico y el
ayudante para la disolución están comprendidos en la capa que mejora
la absorción (2b).
2. Un sistema de administración transdérmica de
fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la
sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a la reivindicación 1,
en el que dicho polímero acrílico comprende polímero de acrilato o
un copolímero de acrilato y acetato de vinilo.
3. Un sistema de administración transdérmica de
fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la
sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho tensioactivo no iónico se
selecciona de uno o más del grupo que consiste en monooleato de
glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de sorbitán,
trioleato de glicerilo, y miristato de isopropilo.
4. Un sistema de administración transdérmica de
fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la
sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho terpeno se selecciona del
grupo que consiste en mentol, D-limoneno, geraniol,
y nerolidol.
5. Un sistema de administración transdérmica de
fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la
sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho ayudante para la disolución
se selecciona de uno o más del grupo que consiste en triacetina,
alcohol isopropílico, propilenglicol, dimetilacetamida, carbonato de
propileno, dietiletanolamina, dietilamina, trietilamina,
N-metilmorfolina y cloruro de bencilamonio.
6. Un sistema de administración transdérmica de
fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la
sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha capa de la matriz comprende
adicionalmente 5% en peso o menos de un polímero gelificante que se
selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa,
hidroximetilcelulosa y carbómero.
7. Un sistema de administración transdérmica de
fármacos para un agente analgésico antiinflamatorio que comprende la
sal de dietilamonio de diclofenaco conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha película de soporte es una
tela o película no tejida que comprende sustratos polímeros
seleccionados del grupo que consiste en poliuretano, poliéster,
polietileno y rayón.
8. Un método de fabricación de un sistema de
administración transdérmica de fármacos para un agente analgésico
antiinflamatorio que comprende dietilamonio de diclofenaco, que
comprende un procedimiento para formar las capas adhesivas por medio
de la aplicación de la disolución adhesiva que comprende la sal de
dietilamonio de diclofenaco y un tensioactivo no iónico sobre un
lado de la película de soporte y el revestimiento de liberación,
respectivamente, después de lo cual se seca a un intervalo de
temperaturas de 80 a 120ºC; un procedimiento para formar una capa de
mejorador de la absorción volátil mediante la aplicación de una
disolución que comprende un terpeno, ayudante para la disolución y
polímero gelificante sobre un lado de dicha capa adhesiva; y un
procedimiento para estratificar otra capa adhesiva sobre la parte
superior de dicha capa de mejorador de la absorción volátil.
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