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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate für die topische Applikation, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze der o- (2, 6-Dichloranilino)-phenyl- essigsäure mit Aminen der Formel
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worin R-, R, und R5 Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten oder worin einer der Reste R,, R, und R, Wasserstoff und die andern Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder gemeinsam 3-0xa-l, 5-pentylen darstellen, mit für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen vermischt.
Die im Rahmen des vorliegenden Textes verwendeten Allgemeindefinitionen haben in erster Linie folgende Bedeutung :
Niederalkyl ist Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, seit. Butyl oder tert. Butyl.
Hydroxyniederalkyl enthält insbesondere eine Hydroxygruppe und ist z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-oder 3-Hydroxypropyl oder 2-, 3- oder 4-Hydroxybutyl. o- (2, 6-Dichloranilin)-phenylessigsäure und deren Natriumsalz sind aus der US-PS Nr. 3, 652, 762 bekannt. Diese Verbindung bzw. deren Natriumsalz werden beispielsweise als nicht-steroidale Antiinflammatorika bei der Behandlung entzündlicher Prozesse eingesetzt. Dabei werden die entsprechenden Präparate überwiegend oral, ferner enteral oder parenteral verabreicht. Das Ziel der Erfindung liegt in der Behandlung unterschiedlicher Formen entzündlicher Erkrankungen, insbesondere des"Weichteilrheumatismus", mit Hilfe einer topischen Therapie, wenn es gelingt, den Transport des Wirkstoffs in das Entzündungsgebiet zu gewährleisten.
Der Erfolg einer Therapie durch perkutane Applikation scheitert jedoch häufig daran, dass es bei Verwendung von o- (2, 6-Dichloranilino)-phenylessigsäure nur unzureichend gelingt, die Wirksubstanz in therapeutisch effektiver Menge durch die Haut in das erkrankte Gewebe zu schleusen.
Der Erfindung liegt die überraschende Feststellung zugrunde, dass sich die Aminsalze durch hervorragende perkutane Penetrations- und Resorptionseigenschaften auszeichnen.
Zudem weisen die erfindungsgemäss zu verwendenden Aminsalze ausgeprägte antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften auf. Die antiinflammatorische Wirksamkeit lässt sich beispielsweise an Hand der deutlichen Reduktion der Rattenpfotenschwellung im Modell des Kaolin-Pfoten- ödems, erzeugt nach Helv. Physiol. Acta 25,156 (1967), an der Ratte zeigen, bei dem beispielsweise ein Gel, enthaltend etwa 0, 5 bis 5% des Wirkstoffs, in die geschorene Rückenhaut der Versuchstiere einmassiert wird.
(Lit. : Arzneimittel-Forschung 27 (1), 1326,1977.) Ausserdem kann die antiinflammatorische Aktivität bei topischer Applikation der Wirksubstanz, beispielsweise in Form eines Gels, enthaltend etwa 0, 5 bis 5% des Wirkstoffs, aus der Hemmung einer Abszessbildung, die durch subkutane Carragenin-Injektion bei der Ratte eingeleitet wird, abgeleitet werden (Lit. : Arzneim. Forsch. 27 (1), 1326,1977).
Untersuchungen von Salzen von o- (2, 6-Dichloranilino)-phenylessigsäure mit Aminen der Formel (IIIb) am Modell des Phenyl-p-benzochinon-Writhing-Tests (Methodik : J. Pharmacol. exp. Therap. 125,237, 1959) im Dosisbereich von etwa 0, 1 bis etwa 120 mg p. o. deuten auf eine deutliche analgetische Wirksamkeit.
Die Salze von o- (2, 6-Dichloranilino)-phenylessigsäure mit Aminen der Formel (IIIb) sind daher vorzüglich als perkutan anwendbare Antiinflammatorika geeignet, ferner als perkutan anwendbare Analgetika verwendbar.
Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur topischen Anwendung.
Die erfindungsgemäss zu verwendenden Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Salze werden hergestellt, indem man o- (2, 6-Dichloranilino)-
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- phenylessigsäure oder deren Salze mit einer anorganischen Base mit einer mindestens äquimolaren Menge des Amins der Formel
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oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung in eine andere, erfindungsgemäss zu verwendende Verbindung umwandelt.
Das molare Verhältnis der Säure zu dem Amin der Formel (IIIb) hängt von der Wahl der gewünschten Salze bzw. von der Zahl der substituierten Aminogruppen in der entsprechenden Verbindung der Formel (IIIb) ab.
Als Säureadditionssalze von Aminen der Formel (IIIb) werden beispielsweise entsprechende Hydrohalogenide, wie Hydrochloride, eingesetzt.
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erforderlichenfalls unter Kühlen und Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von 0 bis 100 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgasatmosphäre, z. B. Stickstoff.
Als geeignete Lösungs- und Verdünnungsmittel kommen beispielsweise Wasser, Alkohole,
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt.
Die 0- (2, 6-Dichloranilino) -phenylessigsäure kann beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen aus entsprechenden Estern, wie Niederalkylester, durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base, wie eines Amins, z. B. Diäthylamin, gebildet werden. Ein Amin der Formel (IIIb) kann beispielsweise in Form eines Säureadditionssalzes, wie eines Hydrohalogenids, z. B. Hydrochlorids eingesetzt und in Gegenwart einer Base, wie eines Amins, freigesetzt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparate enthalten die pharmazeutisch verwendbaren Salze o- (2, 6-Dichloranilino)-phenylessigsäure zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Zusatz- oder Hilfsmaterial. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Als pharmazeutische Präparate zur topischen Anwendung kommen in erster Linie Creme, Salben und Gele, ferner Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von 0, 5 bis 5% des Wirkstoffs enthalten.
Cremen oder Lotionen sind Öl-in-Wasser Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen.
Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder
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(Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z. B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthylenoxydaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, ferner Polyoxyäthylenfettalkoholäther oder-fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z. B.
Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z. B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet.
Zusätze zur Wasserphase sind unter anderem Mittel, welche die Austrocknung der Cremen verhindern, z. B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, usw.
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Salben oder Lotionen sind Wasser-in-Öl Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von 20 bis 50% Wasser oder wässerige Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z. B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole bzw. Wollwachs, enthalten.
Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester z. B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind unter anderem Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe usw.
Mikroemulsionen sind isotrope Systeme, deren Grundlage aus folgenden vier Komponenten besteht : Wasser, einem Emulgator, wie einem Tensid, z. B. Polyhydroxyäthylen-cetylstearyläther, einem Lipid, wie einem unpolaren Öl, z. B. Paraffinöl, und einem Alkohol mit einer lipophilen Gruppe, z. B. 2-Octyldodecanol ; wenn erwünscht, können die Mikroemulsionen mit andern Zusatzmitteln versetzt werden.
Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe,
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sowie z. B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnte, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.
Bei den Gelen wird zwischen wässerigen, wasserfreien oder wasserarmen Gelen unterschieden, die aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen. In erster Linie kommen transparente Hydrogele auf der Grundlage anorganischer oder organischer Makromoleküle zum Einsatz. Hochmolekulare anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind überwiegend wasserhaltige Silikate, wie Magnesium-Aluminium-Silikate, z. B. Bentonit oder Veegum (R. T. Vanderbilt Comp.
Inc. ) oder kolloidale Kieselsäure, z. B. Aerosil (Degussa). Als hochmolekulare organische Stoffe werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische Makromoleküle verwendet.
Natürliche und halbsynthetische Polymeren leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit den unterschiedlichsten Kohlenhydratbausteinen ab, wie Cellulosen, Stärken, Tragant, arabisches Gummi, Agar-Agar, Gelatine, Alginsäure und deren Salze, z. B. Natriumalginat, und deren Derivate, wie Niederalkylcellulosen, z. B. Methyl-oder Äthylcellulosen, Carboxy- oder Hydroxyniederalkylcellulose, z. B. Carboxymethyl- oder Hydroxyäthylcellulosen. Die Bausteine synthetischer, gelbildender Makromoleküle sind beispielsweise entsprechend substituierte ungesättigte Aliphate, wie Vinylalkohol, Vinylpyrrolidin, Acryl- oder Methacrylsäure. Als Beispiele für solche Polymeren sind Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, zu nennen.
Den Gelen können übliche Zusatzmittel, wie Konservierungs- oder Riechstoffe, zugegeben werden.
Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxyden, z. B. Titanoxyd und Zinkoxyd, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden. Schäume werden z. B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenier-
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und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man unter anderem Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylensorbitan-fettsäureester und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester. Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, usw.
Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine äthanolische Grundlage auf, der gegebenenfalls Wasser zugesetzt wird und der unter anderem Polyalkohole, z. B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglykolen, d. h. im wässerigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Äthanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andre Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sind.
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Die Herstellung der topisch anzuwendenden pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verabreichung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst ; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben. Die nachfolgenden Beispiele, unter Voranstellung von Herstellungsvorschriften für erfindungsgemäss eingesetzte Salze, illustrieren die oben beschriebene Erfindung.
Die Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Vorschrift 1 : Zu einer Lösung von 2 g 2- (2, 6-DiChloranilino) -phenylessigsäure in 40 ml Äther werden 2 ml Diäthylamin zugesetzt. Die Lösung wird 10 min unter Rückfluss erwärmt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Diäthylammonium-2- (2. 6-dichloranilino) - - phenylacetat auskristallisiert. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert (Smp. 110 bis 115 , Zers.) und im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet
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Vorschrift 2 : Zu einer Lösung von 10 g 2- (2, 6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester wird bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 min 4, 53 g Tris- (hydroxymethyl)-methylamin, gelöst in 10 ml Wasser, zugetropft. Dabei fällt sofort ein Salz aus.
Anschliessend wird noch 1/2 h bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Der weisse, kristalline Rückstand wird in 1 l Aceton/Wasser (1 : 1) bei zirka 500 gelöst. Die heisse Lösung wird am Rotavap soweit eingeengt, bis erste Kristalle ausfallen. Danach lässt man bei 00 kristallisieren. Die ausgefallenen weissen, flockigen Kristalle werden abgenutscht und unter Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Tris- (hydroxymethyl)-
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Essigsäureäthylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 min 5, 52 g Triäthanolamin, gelöst in 30 ml Essigsäureäthylester, zugetropft. Dabei fällt sofort ein Salz aus. Anschliessend wird noch etwa 1/2 h bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt.
Der weisse, kristalline Rückstand wird in wenig heissem Äthanol
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Vorschrift 4 : Zu einer Lösung von 10 g 2- (2, 6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 min 3, 89 g Diäthanolamin, suspendiert in 30 ml Essigsäureäthylester, zugetropft. Das dabei gebildete Salz fällt sofort aus. Anschliessend wird 1/2 h bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Der gelbliche, kristalline Rückstand wird in wenig siedendem Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei 0 stehengelassen, dabei kristallisiert das Diäthanolammonium-2- (2, 6-dichloranilino)-phenylacetat aus, welches einen Schmelzpunkt von 130 bis 1320 aufweist.
Vorschrift 5 : Zu einer Lösung von 10 g 2- (2, 6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 10 min 3, 22 g Morpholin in 30 ml Essigsäureäthylester zugetropft. Zirka 10 min nach Zugabe des Morpholins fällt ein Salz aus. Danach wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel am Rotavap entfernt. Anschliessend wird der weisse, kristalline Rückstand in siedendem Äthanol gelöst. Bei 0 kristallisiert das Morpholinium-2- (2, 6-dichloranilino)-phenylacetat aus, welches bei 162 bis 165 schmilzt.
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Vorschrift 6 : Zu einer Lösung von 10 g 2- (2, 6-Dichloranilino)-phenylessigsäure in 230 ml Essigsäureäthylester werden bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren innerhalb von 5 min 4, 93 g Diisopropanolamin in 30 ml Essigsäureäthylester zugetropft. Nach kurzer Zeit fällt ein Salz aus. Man rührt 1 h nach und entfernt das Lösungsmittel am Rotavap und löst den weissen, kristallinen Rückstand in wenig siedendem Äthanol. Die Lösung wird bei 0 stehengelassen, wobei das Diisopropanolammonium-2- (2, 6-dichloranilino)-phenylacetat auskristallisiert, mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 170 .
Beispiel 1 : Eine Salbe, enthaltend 5% Diäthylammonium-2- (2, 6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Propylenglykol <SEP> 10-44 <SEP> %
<tb> Polyalkylenglykol, <SEP> hochmolekular <SEP> 10 <SEP> %
<tb> Paraffinöl, <SEP> dickflüssig <SEP> 12 <SEP> %
<tb> Vaselin, <SEP> weiss <SEP> 22 <SEP> %
<tb> Wachs, <SEP> mikrokristallin <SEP> 7 <SEP> %
<tb> Glycerin <SEP> 0-34 <SEP> %
<tb> p-Hydroxybenzoesäureester <SEP> 0, <SEP> 2%
<tb> Wirkstoff <SEP> 5 <SEP> %
<tb>
Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Glycerin und Propylenglykol gelöst und die andern Komponenten zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wirkstofflösung in die Fettphase einemulgiert. Nach dem Kaltrühren wird, wenn erwünscht, Riechstoff (0, 1%) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man eine Salbe, enthaltend 0, 5 oder 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 2 : Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5% Diäthylammonium-2- (2, 6-dichloranilino)- - phenylacetat, wird wie folgt hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff <SEP> 5%
<tb> Propylenglykol <SEP> 10-20%
<tb> Isopropanol <SEP> 20%
<tb> Hydroxypropyl-methylcellulose <SEP> 2%
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100%
<tb>
Die Hydroxypropyl-methylcellulose wird im Wasser gequollen. Der Wirkstoff wird in einem
Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit dem gequollenen Cellulose-Derivat vermischt und, wenn erwünscht, mit Riechstoffen (0, 1%) versetzt.
In analoger Weise erhält man ein Gel, enthaltend 0, 5 oder 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 3 : Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5% Diäthylammonium-2- (2, 6-dichloranilino)- - phenylacetat, wird wie folgt hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff <SEP> 5%
<tb> Propylenglykol <SEP> 20%
<tb> Isopropanol <SEP> 20%
<tb> Acetylsäurepolymerisat <SEP> 2%
<tb> Triäthanolamin <SEP> 3%
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100%
<tb>
Acrylsäurepolymerisat und Wasser werden dispergiert und mit Triäthanolamin neutralisiert.
Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit dem Gel vermischt, wobei, wenn erwünscht, Riechstoff (0, 1%) zugegeben werden kann.
In analoger Weise erhält man Gele enthaltend 0, 5 oder 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 4 : Eine transparente Mikroemulsion, enthaltend 5% Diäthylammonium-2- (2, 6-dichlor- anilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff <SEP> 5%
<tb> Cetylstearylalkohol <SEP> 27%
<tb> Polyol-Fettsäureester <SEP> 15%
<tb> Glycerin <SEP> 4%
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100%
<tb>
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Konservierungsmittel (0, 2%) gegeben. Die entstandene Mikroemulsion wird unter Rühren gekühlt und gegebenenfalls mit Riechstoff (0, 1%) versetzt.
In analoger Weise erhält man transparente Mikroemulsionen enthaltend 0, 5 bis 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 5 : Eine Lotion, enthaltend 5% Diäthylammonium-2- (2, 6-dichloranilino) -phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff <SEP> 5 <SEP> %
<tb> Mono- <SEP> und <SEP> Diglyceride <SEP> höherer <SEP> gesättigter
<tb> Fettsäuren <SEP> mit <SEP> Kaliumstearat <SEP> 8 <SEP> %
<tb> Polyoxyäthylen-cetylstearyläther <SEP> 2 <SEP> %
<tb> Ölsäuredecylester <SEP> 5 <SEP> %
<tb> Propylenglykol <SEP> 20 <SEP> %
<tb> p-Hydroxybenzoesäureester <SEP> 0, <SEP> 2% <SEP>
<tb> Wasser, <SEP> entmineralisiert <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> %
<tb>
Der Wirkstoff und der p-Hydroxybenzoesäureester werden in Wasser und Propylenglykol gelöst.
Dann wird Polyoxyäthylen-cetylstearyläther in die Wirkstofflösung zugegeben. Ölsäuredecylester und die Glyceride der Fettsäuren mit Kaliumstearat werden zusammengeschmolzen und in die Wasserphase einemulgiert. Die Lotion wird kaltgerührt und gegebenenfalls mit Riechstoffen (0, 1%) versetzt.
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Beispiel 6 : Eine Lösung enthaltend 5% Diäthylammonium-2- (2, 6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff <SEP> 5%
<tb> Polyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester <SEP> 10%
<tb> Äthanol <SEP> 20%
<tb> Triglycerid, <SEP> flüssig <SEP> 65%
<tb>
Der Wirkstoff wird in Äthanol und Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester in flüssigem Triglycerid gelöst. Die beiden Lösungen werden vermischt. Wenn erwünscht, werden zusätzlich Riechstoffe (0, 1%) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man Lösungen enthaltend 0, 5 bzw. 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 7 : Eine Salbe, enthaltend 5% Diäthylammonium-2- (2, 6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff <SEP> 5%
<tb> Mono- <SEP> und <SEP> Diglyceride <SEP> höherer <SEP> gesättigter
<tb> Fettsäuren <SEP> mit <SEP> Kaliumstearat <SEP> 17%
<tb> Ölsäuredecylester <SEP> 5%
<tb> Propylenglykol <SEP> 20%
<tb> Wasser, <SEP> entmineralisiert <SEP> ad <SEP> 100%
<tb>
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Mono- und Diglyceride höherer gesättigter Fettsäuren mit Kaliumstearat werden mit Ölsäuredecylester zusammengeschmolzen.
Anschliessend wird die Wasserphase in die Fettphase gegeben und emulgiert und, wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0, 1%) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man eine Creme, enthaltend 0, 5 und 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 8 : Eine Salbe, enthaltend 5% Diäthylammonium-2- (2, 6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff <SEP> 5%
<tb> Propylenglykol <SEP> 12%
<tb> Vaselin, <SEP> weiss <SEP> 28%
<tb> Wachs, <SEP> mikrokristallin <SEP> 2%
<tb> Sorbitan-Fettsäureester <SEP> 25%
<tb> Wasser, <SEP> entmineralisiert <SEP> ad <SEP> 100%
<tb>
Der Wirkstoff wird in Propylenglykol und Wasser gelöst. Die Fettbestandteile Vaselin, Wachs sowie Sorbitan-Fettsäureester werden zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wirkstofflösung in die Fettphase einemulgiert und, wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0, 1%) zugesetzt.
In analoger Weise erhält man eine Salbe enthaltend 0, 5 und 2% des Wirkstoffs.
Beispiel 9 : Eine Lotion, enthaltend 2% Diäthylammonium-2- (2, 6-dichloranilino)-phenylacetat, wird folgendermassen hergestellt :
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<tb>
<tb> Zusammensetzung
<tb> Wirkstoff <SEP> 2%
<tb> Polyalkylenglykol, <SEP> hochmolekular <SEP> 14%
<tb> Triglycerid, <SEP> flüssig <SEP> 5%
<tb> Paraffinöl, <SEP> dickflüssig <SEP> 13%
<tb> Glycerin-Sorbitan-Fettsäureester <SEP> 10%
<tb> Wasser, <SEP> entmineralisiert <SEP> ad <SEP> 100%
<tb>
Der Wirkstoff wird in Polyalkylenglykol und Wasser gelöst. Triglycerid, Paraffinöl und Glycerin-Sorbitan-Fettsäureester werden zusammengeschmolzen. Anschliessend wird die Wasserphase in die Fettphase emulgiert. Wenn erwünscht, werden Riechstoffe (0, 1%) zugegeben.
In analoger Weise erhält man eine Lotion, enthaltend 0, 5% des Wirkstoffs.
In analoger Weiese, wie in den Beispielen 1 bis 9, erhält man Salben, Gele, Mikroemulsionen, Lotionen und Lösungen enthaltend 0, 5, 2 oder 5% der gemäss den Vorschriften 1 bis 6 erhaltenen Verbindungen.
In-vitro-Freisetzung von Salzen antiinflammatorischer Säuren aus einer Cremegrundlage am Beispiel von Diclofenac-Salzen
Die in-vitro-Freisetzung von Wirksubstanzen aus einer Cremegrundlage gilt als Test-Modell für die Bestimmung von perkutanen Penetrations- und Resorptionseigenschaften. Für die zu vergleichenden Testsubstanzen wurden folgende Creme-Zusammensetzungen gewählt :
Zusammensetzung der Formulierung (Angaben in %)
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<tb>
<tb> 12345
<tb> Diäthanolammonium-2- <SEP> (2, <SEP> 6-di- <SEP>
<tb> chloranilino)-phenylacetat <SEP> 1, <SEP> 26---- <SEP>
<tb> Triäthanolammonium-2- <SEP> (2, <SEP> 6-di- <SEP>
<tb> chloranilino)-phenylacetat-1, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Diäthy <SEP> lammoni <SEP> um-2- <SEP> (2, <SEP> 6-di- <SEP>
<tb> chloranilino)-phenylacetat--1, <SEP> 16-- <SEP>
<tb> Morpholinium-2- <SEP> (2, <SEP> 6-di- <SEP>
<tb> chloranilino)-phenylacetat---1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 2- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichloranilino)-phenyl- <SEP>
<tb> essigsäure-Natriumsalz----1, <SEP> 0
<tb> 1,2-Propylenglykol <SEP> dest.
<SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Glycerinstearat <SEP> KD <SEP> 16 <SEP> 17 <SEP> 17 <SEP> 17 <SEP> 17 <SEP> 17
<tb> Ölsäuredecylester <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP>
<tb> Milchsäure <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP>
<tb> Wasser <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ad <SEP> 100
<tb>
Methode
Zur Freisetzung der Diclofenac-[ [2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure]-Salze wurde die Creme mit dem jeweiligen Salz in einer Liberationszelle mit Phosphatpuffer PH 6 eluiert.
Die Zelle ist eine Plexiglas-Diffusionszelle, in welcher die Creme in einer Fläche von 37 cm2 mit 0, 4 mm Schichtdicke einem laminaren Strom von Akzeptormedium (Phosphatpuffer PH 6) ausgesetzt wird. Zur Trennung dient eine poröse Polycarbonatfolie, die keinen Einfluss auf die Freigabe-
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geschwindigkeit oder die freigegebene Menge ausübt. Durch die Bemessung der Akzeptorphase sind "sink conditions" weitestgehend gewährleistet.
Resultate :
Der Vergleich der Freisetzungsraten von 2- (2, 6-Dichloranilino)-phenylessigsäure-Natriumsalz mit den folgenden Vergleichssubstanzen :
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6-dichloranilino)-phenylacetat,1, 3, des Diäthylammoniumsalzes um einen Faktor von 1, 4 und des Morpholiniumsalzes um einen Faktor von 1, 5mal höher ist als die des Natriumsalzes. Somit werden die Salze von Diclofenac mit organischen Aminen erheblich schneller aus einer Cremegrundlage freigesetzt als das betreffende Natriumsalz.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate für die topische Applikation, dadurch gekennzeichnet, dass man Salze der o- (2, 6-Dichloranilino)-phenylessigsäure mit Aminen der Formel
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worin R,, R, und R5 Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten oder worin einer der Reste R3, R4 und R 5 Wasserstoff und die andern Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxyniederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, oder gemeinsam 3-0xa-l, 5-pentylen darstellen, mit für die topische Applikation üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen vermischt.
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