DE3231103A1 - Salz einer pyrimidincarbonsaeureverbindung und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Salz einer pyrimidincarbonsaeureverbindung und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das Säureadditionssalz von 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure
mit N-Methyl-D-glucamin mit einem Base/Säure Molverhältnis von 1:1,
Der Säurebestandteil des Salzes wird in der vorliegenden Beschreibung als Verbindung I
bezeichnet, welche folgende Strukturformel hat:
X X X A
'COOH
(D
Die US-Patentschriften 4 054 656 und 4 159 377 beschreiben
die Herstellung der Verbindung I, ihre Verwendung als anti-allergisches Mittel und deren
Kaliumsalz. Wegen der besseren Wasserlöslichkeit ist
letzteres bevorzugt, aber Lösungen davon sind wegen ihres alkalischen pH-Wertes nicht zum Eintröpfeln in
die Nase geeignet. Wie dort angegeben, kann die Verbindung der Formel I als anti - allergisches Mittel
in der Säureform oder als Metallsalz verwendet werden. Demgemäß werden dort Beispiele beschrieben, welche auf
• * ο *
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Salze der Alkalimetalle, Natrium und Kalium, gerichtet sind. Um mit einer therapeutischen, antiallergischen
Substanz ein rasches Ansprechen zu erreichen, benötigt man eine Dosierungsform, welche topisch auf die Schleimhäute
aufgetragen werden kann. Dazu ist im allgemeinen erforderlich, daß das Mittel als rticht-reizende Lösung
oder als Trockenpulver zur Verfügung steht; die Lösung wird dabei bevorzugt, da sich so die Dosis
besser einstellen läßt, wenn sie beispielsweise zum Einträufeln in die Nase bestimmt ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine wasserlösliche, stabile, therapeutisch-verträgliche
Form der antiallergischen Verbindung der Formel I zu schaffen, die topisch verabreicht werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine Lösung, vorzugsweise eine verdünnte Lösung, die zum Einträufeln
in die Nase geeignet ist, die in einem flüssigen pharmazeutischen Träger soviel N-Methyl-D-glucaminsalz
von 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno-[2,3-d]pyrimidine-2-carbonsäure
enthält, daß eine akute Hypersensitxvitätsreaktion inhibiert wird.
Wie oben bereits angegeben, betrifft die vorliegende Erfindung ein Aminsalz, bestehend aus der Verbindung I
und N-Methyl-D-glucamin, wobei das Molverhältnis Säure zu Base ein 1:1 Verhältnis der jeweiligen
Äquivalente ist.
3^ Viele herkömmliche Aminsalze der Verbindung I sind
für den hier in Rede stehenden Zweck nicht geeignet, da sie nur begrenzte Löslichkeit und zu
geringe Stabilität besitzen. Außerdem weichen
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die pH-Werte so stark vom physiologischen pH ( 7.4) ab, daß die Reizung des Gewebes ein Problem wird.
Die nachstehende Tabelle zeigt die Löslichkeit und die pH-Werte für verschiedene Salze der Verbindung
der Formel I bei Raumtemperatur (etwa 25 C).
| Salze der | Base | Verbindung der Formel I | £Ü | |
| Dikalium | H2O Löslichkeit (mg/ml) | 11.22 | ||
| Salz No. | ]<-Methy 1 -J)-gl uc ami n | in situ isoliertes Salz | 6.4 | |
| 1 | Arginin | 8.9 | 4.7 | |
| 2 | Glycin | >40 12 | ||
| 3 | imidazo! | > 40 5 | ||
| 4 | Ethanolamin· | ppt | ||
| 5 | Ethylenediamin | ppt | ||
| 6 | Tris(hydroxymethyl) | ppt | ||
| 7 | aminomethanr | ppt | ||
| 8 | Diethanolamin | 6.81 | ||
| Triethylamin | ppt | 4.55 | ||
| 9 | Triethanolamini | > 40 <1 | 6.42 | |
| 10 | N-(2-Hydroxyethyl)- | >40 | ||
| 77 | morpholin | > 40 —2 | 6.29 | |
| 12 | N-Msthyldiethanol | |||
| amin. Tetramethyl- |
>40 | 8.08 | ||
| 13 | ammonium hydroxidv | |||
| 14 | >40 | |||
| >40 | ||||
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1. In Gegenwart einer starken Base kann das Proton
am Ringstickstoff der Verbindung I auch durch ein Kation ersetzt werden.
2. Salz Nr. 11 konnte nicht gereinigt werden und die
Löslichkeit des isolierten Materials wurde nicht genau bestimmt; jedoch war das isolierte Material
nicht völlig wasserlöslich .
Die in der Tabelle I gezeigten Aminsalze der Verbindung I
wurden zuerst in situ hergestellt, indem man das Amin zu einer Suspension der Verbindung I in soviel Wasser
gab , daß man eine 4 %-ige wäßrige Lösung des gewünschten Salzes erhielt. Wenn sich bei der Zugabe des Amins
ein Niederschlag bildete (was auf relativ geringe Löslichkeit hinweist) , wie dies bei den Salzen 4 bis 8 in der
•Tabelle 1 der Fall war, wurde der pH nicht gemessen. Wenngleich bei den anderen Salzen in situ Lösungen
erhalten wurden, so geschah dies wahrscheinlich wegen Übersättigung, da diese vier Salze (Nr. 2,3,9
und 11), nach dem Isolieren beim Wiederauflösen
nur zu weniger als 4 % löslich waren. Drei dieser isolierten Salze neigten zur Bildung einer
stabilen kristallinen Masse, während das vierte Salz
(Nr. 11) während der versuchten Reinigung ein nichtτ
kristalliner Teer blieb. Die drei kristallinen Salze waren die einzigen Beispiele, wo ein Feststoff beim Stehen
aus den i«/.el.tu. ■ Lösungen kristallisierte. Von den
drei kristallinen isolierten Aminsalzen der Verbindung I 35
M/23 185 ""5I"
entspricht das Glucaminsalz am besten den Kriterien
hinsichtlich Wasserlöslichkeit und pH-Wert. Weitere Entwicklungsarbeit mit dem Glucaminsalz zeigte die
Lagerbeständigkeit der wäßrigen Lösungen über längere Zeit. Wie Tabelle I zeigt, kann man aufgrund
der Wasserlöslichkeit und der pH-Werte der verschiedenen Aminsalze nicht voraussagen, inwieweit diese geeignet
sind.
Zur Herstellung des Glucaminsalzes der Verbindung I suspendiert man die Verbindung I in Alkohol und behandelt
die Suspension mit einer heißen alkoholischen Lösung der Base, N-Methyl-D-glucamin. Ständiges Rühren und
Filtrieren ergibt das reine Salz mit einem Verhältnis von Saure zu Base von 1:1.
Neben der vorgenannten gewünschten Löslichkeit, der physikalischen Stabilität und den pH- Werten der
Lösungen des gewünschten Salzes, sind seine anderen physikalischen Eigenschaften so, daß sich keine Verträglichkeitsprobleme
ergeben, wenn man das Salz in gepufferte Lösungen zur topischen Anwendung formuliert.
Eine bevorzugte Lösung zur topischen Anwendung ist eine konservierte, wäßrige Lösung, welche im pH-Bereich von
5,0 bis 8,0 gepuffert ist und ein Glucaminsalz der ow Verbindung I in einer Konzentration von etwa 0,2 %
bis etwa 1,2 % Gew./Vol. enthält. Diese Lösung kann auch Konservierungsmittel, wie Methylparaben, Propylparaben,
Phenylethylalkohol und Benzyl-alkohol; Puffer, wie Citrate, Phosphate und Acetate; Chelatisierungsmittel,
wie Äthylendiamin -tetraessigsäuresalze, Bis-(2-hydroxyethyl)glycin
und Weinsäure; und Antioxydantien,
M/23 185 -*ff-
ι Λ*
wie Natriumbisulfit, Ascorbinsäure und Cysteinhydrochlorid,
enthalten.'Diese pharmazeutischen Zusätze werden häufig in Produkten dieser Art verwendet»
Das N-Methyl-D-glucaminsalz der Verbindung I kann auch
unter Anwendung anderer Dosierungsformen verabreicht werden. Das Salz kann in einem Halogenkohlenwasserstoff-
oder Kohlenwasserstoff-Treibmittelsystem gelöst oder suspendiert und in einem mit einer Dosis-Anzeige
versehenen Aerosolbehälter verpackt sein. In dieser Dosierungsform können auch weitere Lösungsmittel,
grenzflächenaktive Mittel und Suspendiermittel enthalten
sein. Das Salz kann auch als Pulver zum Einschnüffeln verwendet werden, wobei es dann aus einer
Mischung inerter Bestandteile und einer geeigneten Menge des Glucaminsalzes geeigneter Teilchengröße
besteht und mit einer Pulver-Inhalier-Vorrichtung verabreicht wird.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung
näher erläutern, sie jedoch nicht einschränken. 25
M/23 185 " "f" "
Beispiel 1
5
5
Herstellung deE. Verbindung der Formel I, nämlich
3 ,4-Dihydro-5-methyl-6-(2~methylpropyl)-4-oxothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonsäure
Eine Lösung von 37,6g g (0,01 Mol) Dikalium-3,4 -dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat-hydrat
in 1,1 1 Wasser bei 40 °C behandelt man mit 5 g Aktivkohle und filtriert. Man gibt das Filtrat
unter Rühren im Verlaufe von 3 Stunden zu einer Lösung von 21 ml (0,25 Mol) 37 %-iger Chlorwasserstoffsäure
in 0,5 1 Wasser, welche man bei 35 bis 38 °C hält. Man rührt die Mischung weitere 2 Stunden, sammelt
dann den Feststoff auf einem Filter, spült mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man 26,5 g eines weißlichen
Produkts erhält, Schmp. 140,5 - 141-5 0C (Zers.). Man
schlämmt das Produkt mit 250 ml Methanol auf, um eine leichte Gelbfärung zu entfernen, filtriert dann und
trocknet an der Luft. Das IR- und NMR-Spektrum stehen in Einklang
mit der Struktur der Verbindung I. 25
Analyse C12H14N3O3S-H2O:
berechnet: 30 gefunden:
Das Dikaliumsalz der hier verwendeten Verbindung I kann auch nach dem in den früheren Patenten von Temple beschriebenen
Verfahren, insbesondere Verfahren 97 öer US-PS 4 159 377 erhalten werden.
| C | ,69 | H | ,67 | N | ,85 | H„ | O | %, |
| 50 | ,87 | 5 | ,65 | 9 | ,00 | 6 | ,34 | %. |
| 50 | 5 | 10 | 5 | ,19 | ||||
φ 0 V Φ
4» * # *
4» * # *
m ·
M/23 185 ~**
Beispiel 2
5
5
Herstellung des Glucaminsalzes der Verbindung I, nämlich 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methlpropyl)-4-oxothieno[2,3-d]
pyrimidin-2-carbonsäure N-methyl-D-glucaminsalz
48,2 g (0,18 Mol) der Verbindung I, des Produkts des Beispiels I, rührt man bei 25 C in 1,5 1 Methanol.
Eine Lösung von 35,3 g (0,18 Mol) N-Methyl-D-glucamin
in 300 ml siedendem Methanol gibt man auf einmal unter heftigem Rühren zu. Nahezu alle Feststoffe lösen sich,
bevor.sich ein dicker Niederschlag zu bilden beginnt.
Diese Mischung rührt man 2 Stunden und kühlt dann schnell auf 10 0C ab. Der Feststoff wird auf einem Filter gesammelt,
mit zusätzlichem Methanol gespült und an der Luft getrocknet. Der weiße Feststoff wiegt 75,5 g (90,4 %
der Theorie) , Schmp. 180,5-182 0C (Blasenbildung).
Analyse C1 .,H1 .N-O^S-C7H1-NO1. :
° berechnet: gefunden:
NMR (DMSO-d-): Chemische Verschiebung (Anzahl der
Protonen, Multiplizxtät)
0,94 (6, d) ; 1,85 (1, m) ; 2,40 (3, s) ;
2,60 (3, s); 2,64 (2, d); 3,10 (2, m); 3,52 (4, m) ; 3,71 (1, m) ; 3,97 (1, m) ;
6,00 (8, bs).
IR (KBr): 1080, 1370, 1470, 1570, 1635, 1670, 2900, 2930,
2960, 3260, 3370 und 3460 cm"1.
| C | 45 | H | ,77 | N | ,10 | S | ,95 |
| 49, | 47 | 6 | ,84 | 9 | ,06 | 6 | ,98 |
| 49, | 6 | 9 | 6 | ||||
» t ♦♦ *
M/23 1
Beispiel 5
Lösung zur topischen Anwendung in der Nase
Das erfindungsgemäße Glucaminsalz der Verbindung I wird bevorzugt als konservierte, gepufferte, wäßrige
Lösung verabreicht. Die Zusammensetzungen einiger typischer Lösungen des Glucaminsalzes der Verbindung I sind
in Tabelle II gezeigt.
Tabelle II 15
Zusammensetzungen von Glutaminsalzlösungen der Verbindung I
Bestandteile Prozent (Gew./Vol.)
Verbindung-I-Glucamin- 1,00 0,50 0,25 0,05
salz Kaliumphosphat, dibasisch 0,43 0,43 0,43 0,43
Propylenglycol 10,0 10,0 10,0 10,0
Chlorwasserstoffsäure, zum Einstellen auf pH 7,5
gereinigtes Wasser, soviel wie erforderlich auf '100 100 100
Claims (1)
- M/23 185 - /-PatentansprücheI 1 j Das N-Methyl-D-glucaminsalz der 3,4-Dihydro-5-methyl-6-(2-methylpropyl)-4-oxothienyl[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonsäure.2, Salz nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis von N-Methyl-D-glucamin zur Säure 1:1 beträgt.3. Salz nach Anspruch 1 in Form einer Lösung, vorzugsweise einer verdünnten Lösung, zum Einträufeln in die Nase, bestehend aus einem flüssigen pharmazeutischen Träger und soviel Salz, daß eine akute Hypersensitivität inhibiert wird.4. Die Schleimhaut nicht reizende, gepufferte, wäßrige Lösung zur nasalen Anwendung, dadurch gekennzeichent, daß sie etwa 0,2 % bis etwa 1,2 % (Gew./Vol.)des Salzes nach Anspruch 1 enthält. 305.. Verfahren zur Herstellung des N^Methyl-d-glucaminsalzes nach Anspruch \, dadurch gekennzeichnetf daß man 3, 4--Dihydro-5-methyl-6- (2-methylpropylJ -4-oxothienoi2/3~d3~pyrimidin^-2-carbonsäure;, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Alkohol, suspendiert und mit N^-Methyl-d-glucamin, vorzugsweise mit einer heißen alkoholischen Lösung von N-Methyl-d-glucarain, umsetzt, wobei die Reaktionsteilnehmer in solchen Men-M/23 185gen verwendet werden, daß im gebildeten Salz das Säure/Base-Molverhältnis 1:1 beträgt.6. Verfahren zur Herstellung einer topischen Lösung, vorzugsweise zum Einträufeln in die Nase, dadurch gekennzeichnet, daß soviel N-Methyl-d-glucaminsalz nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch ν erträglichen Träger gelöst wird, daß man eine Lösung erhält, mit welcher eine akute Überempfindlichkeit bekämpft werden kann.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässerige, gepufferte Lösung herstellt, die etwa 0,2 % bis etwa 1,2 % (Gew./Vol.) des Salzes nach Anspruch 1 enthält.
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4159377A (en) * | 1975-09-10 | 1979-06-26 | Mead Johnson & Company | Selected thieno[2,3-d]pyrimidines |
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