AT207381B

AT207381B - Verfahren zur Herstellung von neuer Pyrviniumsalze der Pamoinsäure

Info

Publication number: AT207381B
Application number: AT637758A
Authority: AT
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1957-11-06
Filing date: 1958-09-12
Publication date: 1960-01-25

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Pyrviniumsalze der Pamoinsäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen, die das 6-Dimethyl- amino-2- [2- (2, 5-dimethyl-l-phenyl-3-pyrryl)-vi- nyl]-l-methyl-chinolin-Kation (bekannt auch als Pyrvinium-Kation) der Formel :
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und das Anion der Pamoinsäure, welche auch
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der Formel :
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Tabletten oftmals eine ungeeignete Art der Do- sierung darstellen, haben sich diese einfachen
Pyrviniumsalze, wie das Chlorid, in vielen Fällen nicht zufriedenstellend bewährt. Andere Nach- teile, die bei Verwendung von einfachen Pyr- viniumsalzen auftreten, bestehen auch darin, dass diese Salze übelkeitserregend wirken, dass sie Flecken hervorrufen und andere Nebenwir- kungen mit sich bringen.

Die vorliegende Erfindung bezweckt, Pyr- viniumsalze mit hoher anthelmintischer Akti- vität zu schaffen, welche Salze frei sind von dem unangenehmen Geschmack, der Eigenschaft, Übelkeit zu erregen und Flecken zu erzeugen, und die auch die andern Nebenwirkungen der bekannten früheren Kompositionen nicht aufweisen.

Dieses Ziel und andere vorteilhafte Wirkungen werden erfindungsgemäss durch Vereinigung des
Pyrvinium-Kations mit einem Anion der Pamoin- säure erreicht. Salze dieser Zusammensetzung haben eine rote Farbe, sie sind aber genügend wasserunlöslich, damit dauernde Fleckenbildung vermieden oder wenigstens auf ein Minimum herabgesetzt wird.

Ausserdem sind diese Salze im wesentlichen geschmacklos, so dass sie in Suspensionen gebracht werden können, die pharmazeutisch für orale Verabreichung geeignet sind. Diese Salze der Pamoinsäure zeigen eine ausserordentlich hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Helminthiasen und sind im wesentlichen frei von unerwünschten Nebeneffekten.

Charakteristische Verbindungen gemäss der Erfindung sind Pyrviniumpamoate, bei denen beide Carboxylgruppen der Pamoinsäure an der Salzbildung teilnehmen und saure Pyrviniumpamoate, bei welchen nur eine der Carboxylgruppen der Pamoinsäure an der Salzbildung teilnimmt. Die erstgenannte Verbindung wird vorzugsweise durch Behandlung von ungefähr 2 Moläquivalenten eines löslichen Pyrviniumsalzes mit 1 Moläquivalent eines löslichen Salzes der Pamoinsäure, wobei dieses durch Neutralisation beider Carboxylgruppen mit einer Base gebildet wurde, hergestellt. Die gleiche Verbindung kann erhalten werden, wenn dieselben Reaktionsteilnehmer in verschiedenen Verhältnissen ange-

wendet werden.

Saures Pyrviniumpamoat wird vorzugsweise hergestellt, indem 1 Moläquivalent eines löslichen Pyrviniumsalzes mit l Mol- äquivalent eines löslichen sauren Salzes der Pamoinsäure behandelt wird, oder mit einem Reagens, das ein Dinatriumsalz der Pamoinsäure und eine äquimolare Menge einer Mineralsäure enthält. Der Ausdruck "lösliches Salz" ist hier in einem relativen Sinn gebraucht und bedeutet einen Grad der Löslichkeit, der im wesentlichen grösser ist als jener, den Pyrviniumpamoat oder saures Pyrviniumpamoat zeigen. So ist saures Natriumpamoat nach dieser Definition ein lösliches Salz, obgleich es in einer besonderen Reaktionsmischung als eine unlösliche Phase auftreten kann.

Da Pamoinsäure eine vierbasische Säure ist, die sowohl zwei Phenolgruppen als auch zwei Carboxylgruppen enthält, macht die Verwendung solcher Pamoinsäuresalze, wie des Trinatriumsalzes und des Tetranatriumsalzes die Bildung von unlöslichen Pyrviniumsalzen der Pamoinsäure möglich, die mehr als zwei Moläquivalente des Pyrvinium-Kations pro Moläquivalent des Pamoinsäure-Anions aufweisen. Solche Salze liegen also ebenfalls im Rahmen der Erfindung.

Pyrviniumsalze der Pamoinsäure können auch durch direkte Einwirkung der Pamoinsäure auf ein lösliches Pyrviniumsalz in einem neutralen Lösungsmittel hergestellt werden.

Geeignete Reaktionspartner zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens können ausgewählt sein aus der Gruppe von Pyrvinium-
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-bromid, -jodid, -perchlorat, -thiocyanat,sulfonat und andern löslichen Pyrviniumsalzen ; und aus Natriumpamoat, Kaliumpamoat, Ammoniumpamoat, Magnesiumpamoat einfachen Aminsalzen der Pamoinsäure, den entsprechenden sauren Salzen, wie dem sauren Natriumpamoat, Reaktionsmitteln, die Pamoinsäure und eine genügende Menge Base enthalten, um eine oder mehrere der sauren Gruppen zu neutralisieren, andern Reaktionsmitteln, die ein lösliches Salz der Pamoinsäure enthalten, und Pamoinsäure selbst. In dieser Beschreibung bezeichnet ein Aus- druck wie Natriumpamoat, der nicht in anderer Weise spezifiziert ist, ein Dinatriumsalz.

Geeignete Reaktionsmedien, in denen die
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Erhitzen der Reaktionsmischung während etwa einer Stunde und durch anschliessende Abkühlung erleichtert wird.

Das Reaktionsprodukt wird durch direktes Filtrieren oder Zentrifugieren isoliert. Die Isolierung kann auch durchgeführt werden, indem man die Reaktionsmischung konzentriert und anschliessend filtriert, oder indem man die Reaktionsmischung mit einem nicht-polaren Lösungsmittel oder mit Wasser verdünnt.

Pyrviniumpamoat und saures Pyrviniumpamoat gemäss der Erfindung sind Verbindungen, bei denen die hohe Wirksamkeit einfacher Pyrviniumsalze gegen Nematoden erhalten ist, die aber im wesentlichen geschmacklos sind und die früher beschriebenen erwünschten Eigenschaften besitzen. Aus diesem Grund sind sie zur Verwendung in solchen Dosierungsformen, wie Suspensionen oder unüberzogenen Tabletten, besonders geeignet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, in welchen verschiedene Modifikationen angegeben sind, die mit Erfolg bei der praktischen Ausübung der Erfindung angewendet werden können. Der Rahmen der Erfindung soll jedoch durch die Beispiele nicht beschränkt sein, da viele Modifikationen in bezug auf die Materialien und die Verfahrensmassnahmen dem Fachmann leicht möglich sind.

Beispiel l : Eine heisse, filtrierte, wässerige Lösung mit einem Gehalt von 12, 2 g Pyrviniumchloriddihydrat wird unter starkem Rühren langsam zu einer Lösung von 6, 0 g Natriumpamoatmonohydrat in heissem Wasser zugefügt.

Unter fortwährendem Rühren wird die erhaltene rote Suspension eine Stunde auf etwa 90-100 C erhitzt. Das unlösliche Produkt wird auf einem Filter gesammelt und mit heissem Wasser gut gewaschen. Diese Verbindung ist Pyrvinium- pamoat (ein Salz, das 2 Moläquivalente des
Pyrvinium-Kations pro Moläquivalent des Pamoinsäure-Anions enthält). Das erhaltene Pro- dukt ist meistens hydratisiert, obgleich das anhydrische Produkt durch 30stündiges Trocknen bei etwa 75 C im Vakuum leicht erhältlich ist. Diese Verbindung schmilzt in einem Bereich von etwa 200 C und zeigt Absorptionsmaxima bei etwa 236,356 und 503 Millimikron.

Wenn man bei der vorhergehenden Arbeitsweise an Stelle des Pyrviniumchloriddihydrats
13, 2 g Pyrviniumjodid und an Stelle der wässerigen Lösung des Natriumpamoatmonohydrates eine wässerige Lösung von 5, 0 g Pamoinsäure 1, 45 g Kaliumhydroxyd verwendet, erhält man dasselbe Pyrviniumpamoat.

Beispiel 2 : Eine heisse, filtrierte Lösung von 2, 27 g Pyrviniumchloriddihydrat in 250 ml Wasser wird langsam zu einer Lösung von 2, 25 g Natriumpamoatmonohydrat in 50 ml Wasser zugefügt. Es bildet sich sofort ein roter Niederschlag. Die Mischung wird während weiteren 5 Minuten auf 90-100 C erhitzt und dann filtriert. Das Reaktionsprodukt wird mit heissem Wasser gewaschen-und im Vakuum bei etwa

75 C getrocknet. Dieses Produkt schmilzt bei etwa 210-215"C, wobei es vorher, von etwa
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r CBeispiel 3 : Eine Lösung von 2, 25 g Natriumpamoatmonohydrat in 50 ml heissem Wasser wird unter Rühren langsam zu einer heissen filtrierten Lösung von 2, 27 g Pyrviniumchloriddihydrat in 250 ml Wasser zugefügt.

Der sich bildende Niederschlag wird direkt auf einem Filter gesammelt, mit heissem Wasser gewaschen und im Vakuum bei etwa 75 C getrocknet.

Das erhaltene Produkt ist Pyrviniumpamoat, im wesentlichen identisch mit den nach den Beispielen l und 2 erhaltenen Produkten.

Das gleiche Pyrviniumpamoat kann man erhalten, wenn man in dem obigen Verfahren an Stelle des Pyrviniumchloriddihydrates 2, 8 g Pyr-
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mäss dem Verfahren der USA-Patentschrift Nr.

2, 515, 912) verwendet.

Beispiel 4 : 50ml O. ln-SaIzsäure wird zu einer heissen, filtrierten Lösung von 2, 27 g Pyrviniumchloriddihydrat in 250 ml Wasser zugefügt. Die erhaltene Lösung wird dann unter Rühren langsam zu einer Lösung von 2, 25 g Natriumpamoatmonohydrat in 250 ml Wasser zugesetzt. Nach 5minutigem Erhitzen der Mischung bei etwa 90-100 C wird das unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt, mit heissem Wasser gewaschen und im Vakuum bei etwa 75 C getrocknet. Diese Verbindung schmilzt bei etwa 220-225 C, nach vorherigem Erweichen von etwa 205 C an, und ist saures Pyrviniumpamoat (ein Salz, welches l Mol- äquivalent des Pyrvinium-Kations pro Mol- äquivalent des sauren Pamoinsäure-Anions enthält).

Beispiel 5 : 50 ml O. ln-Salzsäure wird langsam zu einer Lösung von 2, 27 g Natriumpamoatmonohydrat in 50 ml Wasser zugefügt. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren zu einer Lösung von 2, 25 g Pyrviniumchloriddihydrat in 250 ml heissem Wasser zugegeben.

Das tiefrote, unlösliche Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit heissem Wasser gewaschen und bei etwa 75 C 16 Stunden im Vakuum getrocknet. Diese Verbindung ist saures Pyrviniumpamoat, welches im wesentlichen identisch ist mit dem Produkt nach Beispiel 4.

Beispiel 6 : Zu einer gerührten Lösung von 2, 25 g Pyrviniumchloriddihydrat in einer heissen Mischung von 200 ml Wasser und 50 ml 0,1n-Salzsäure wird eine Lösung von 2, 27 g Natriumpamoatmonohydrat in 50 ml Wasser zugefügt. Das unlösliche Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit heissem Wasser gewaschen und getrocknet. Es ist saures Pyrviniumpamoat, im wesentlichen identisch mit den Produkten nach den Beispielen 4 und 5.

Beispiel 7 : 50 ml 0,1n-Salzsäure wird zu einer Lösung von 2, 27 g Natriumpamoatmono- hydrat in 50 ml Wasser zugefügt. Zu der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 2, 25 g Pyrviniumchloriddihydrat in 250 ml heissem Wasser zugegeben. Das unlösliche rote Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit heissem Wasser gewaschen und getrocknet. Es ist saures Pyrviniumpamoat, welches im wesentlichen identisch ist mit den Produkten nach den Beispielen 4, 5 und 6.

Beispiel 8 : 499, 4 g Pyrviniumchlorid (mit einer durch Differenz bestimmten Analyse von 3, 7% Wasser und 96, 3% Pyrviniumchlorid)
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Die heisse Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Waschflüssigkeiten in der Gesamtmenge von 230 ml Wasser und 920 ml Äthanol vereinigt.

Zu dieser Lösung wird unter fortgesetztem Rühren während 30 Minuten eine filtrierte Lösung von 259, 1 g Natriumpamoatmonohydrat in 3300 ml Wasser zugefügt. Das Rühren wird für weitere 30 Minuten fortgesetzt und die Mischung wird dann gekühlt und bis zur vollständigen Abscheidung des Produktes im Kühlschrank belassen. Das rote Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit kaltem, wässerigem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es stellt Pyrviniumpamoat dar, welches im wesentlichen identisch ist mit den nach den Beispielen 1, 2 und 3 erhaltenen Produkten.

Beispiel 9 : Eine heisse, filtrierte Lösung von 2, 27 g Pyrviniumchlorid dihydrat in 50 ml Methanol wird langsam zu einer gerührten Lösung von 2, 25 g Natriumpamoatmonohydrat in 50 ml Methanol zugefügt. Die erhaltene rote Suspension wird zum Sieden erhitzt, gekühlt und von einer kleinen Menge unlöslichen Materials abfiltriert. Das Filtrat wird in 200 ml Äther gegossen und das ausfallende Produkt auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Es istPyrviniumpamoat, im wesentlichen identisch mit den Produkten nach den Beispielen 1, 2,3 und 8.

Beispiel 10 : Eine heisse, filtrierte Lösung von 2, 27 s Pyrviniumchloriddihydrat in 250 ml
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56Lösung von 2, 27 g Pyrviniumchlorid zugefügt. Das rote, unlösliche Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit heissem Wasser gewaschen und getrocknet. Es ist Pyrviniumpamoat, welches im wesentlichen mit den nach den Beispielen 1, 2,3, 8 und 9 erhaltenen Produkten identisch ist.

Beispiel 12 : Eine Lösung von 0, 97 g Pamoinsäure in 200 ml siedendem Propylenglykol wird zu einer heissen, gerührten Lösung von 2, 27 g Pyrviniumchloriddihydrat in 50 ml Propylenglykol zugefügt. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 90-95 C abkühlen gelassen, mit 250 ml heissem Wasser verdünnt und filtriert.

Das gesammelte Produkt ist ein rotes Pyrviniumsalz der Pamoinsäure.

Beispiel 13 : Eine Lösung von 0, 97 g Pamoinsäure in 50 ml heissem Dimethylformamid wird langsam zu einer heissen, gerührten Lösung von 2, 09 g Pyrviniumchlorid in 50 ml heissem Dimethylformamid zugefügt. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 100 C gekühlt und mit 120 ml heissem Wasser verdünnt. Die Mischung wird weitere 5 Minuten auf etwa 1000 C erhitzt und dann filtriert. Das gesammelte Produkt ist ein rotes Pyrviniumsalz der Pamoinsäure.

Beispiel 14 : Eine heisse Lösung mit einem Gehalt von 49, 4 g Pyrviniummethosulfat, gelöst in etwa 500 m1 denaturiertem Alkohol, wird unter starkem Rühren langsam zu einer Lösung von 22, 5 g Natriumpamoatmonohydrat in 225 ml heissem Wasser zugefügt. Die erhaltene rote Suspension wird gerührt, bis sie auf Raumtemperatur abgekühlt ist. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und gut mit heissem Wasser gewaschen. Bei Trocknen im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 750 Cerhält man ein Produkt, welches oberhalb 205 G C schmilzt und im wesentlichen identisch ist mit dem Produkt nach Beispiel 1.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrviniumsalze der Pamoinsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man ein lösliches Pyrviniumsalz in einem nicht-reagierenden Medium mit Pamoinsäure oder einem löslichen Salz der Pamoinsäure behandelt und das erhaltene Produkt isoliert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Pyrviniumhalid mit einem Alkalisalz der Pamoinsäure in einem wässerigen Medium umgesetzt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Pyrviniumchlorid mit Natriumpamoat in einem wässerigen Alkanol umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Pyrviniummethosulfat mit einem Alkalisalz der Pamoinsäure in einem wässerigen Medium umgesetzt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ungefähr 2 Mol- äquivalente des löslichen Pyrviniumsalzes pro Moläquivalent des löslichen Salzes der Pamoinsäure verwendet werden.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ungefähr äquimolare Mengen des löslichen Pyrviniumsalzes und des löslichen Salzes der Pamoinsäure verwendet werden.