DE2449840A1

DE2449840A1 - Adamantylamidine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2449840A1
Application number: DE19742449840
Authority: DE
Inventors: Koji Aigami; Yoshiaki Inamoto
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1973-10-19
Filing date: 1974-10-19
Publication date: 1975-04-24
Also published as: JPS5064254A; CH594612A5; GB1478477A; JPS5246949B2; US3906044A

Description

DR. KARL TH. HEOEL · DIPL.-ING. KLAUS DICKEL

p/atentanwälte

Γ Π 2ΟΟΟ Hamburg 50

Große Bergstraße 223 Postfach BOO6 62 Telefon: (040) 39829B Telegramm-Adresse: Doellnerpatent

Ihr Zeichen: Unser Zeichen: Datum

H 2389 Dr.He/mk

KAO SOAP GO.LTD.

1, 1-chome ,iiihonbashi-Kayabacho, Clruo-ku, Tokyo / Japan

ADAIlAlTTIlAMIDIlNiE UND VESi¹AHEEN ZU IHEEE HEESTE1LÜNG

Die Erfindung bezieht sich auf Adamantylamidine und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gemäß der Erfindung werden Adamantylamidine der Formel (I) und ihre sauren Additionssalze hergestellt:

R ^NH2

..2

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Postscheckkonto: Hamburg 291220-205 · Bank: Dresdner Bank AG. Kto.-Nr. 3813897

In dieser, Formel bedeuten R, E-, und Rp gleiche oder verschiedene Substituenten, und zwar Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; η hat den Wert O oder 1.

Verbindungen der Formel (I) haben virusbekämpfende Eigenschaften. Sie sind weiterhin sehr wertvoll, als Zwischenprodukte für die Synthese von Adamantyl-substituierten heterocyclischen Verbindungen wie Pyrimidin.

Es wurde gefunden, daß bei der Reaktion von Nitrilen der weiter unten folgenden Formel (II) entweder in wasser freiem Zustand mit einem niederen Alkohol und einer Säure und dann mit Ammoniak, oder mit einem Alkaliamid, worr-auf das Reaktionsprodukt hydrolysiert wird, Adamantylamidine der Formel (i) gewonnen werden.

Dementsprechend ist gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren geschaffen worden, bei dem Amidinderivate der obigen Formel (I) und ihre sauren Additionssalze leicht und vorteilhaft durch eine Reaktion von bekannten Nitrilen der Formel (II):

(CH₂J_nCN (H)

in der R, R-, und Rp und η die gleichen Bedeutungen wie oben definiert besitzen, entweder mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer Säure und dann mit Ammoniak, oder mit einem Alkaliamid und anschließender Hydrolisierung des Reaktionsproduktes gewonnen werden können.

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Das Verfahren gemäß der Erfindung lässt sich einfach und vorteilhaft durchführen.

Zunächst wird ein Imino-Äther einer Verbindung der Formel II hergestellt durch Einführen einer Säure in eine Mischung eines Nitrils der obenangegebenen, allgemeinen Formel II und einem niederen Alkohol, beispielsweise einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in wasserfreiem Zustand, d.h. unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen , wie sie weiter unten angegeben sind.

Als Säure für die Reaktion wird ein Wasserstoffhalogenid, speziell Wasserstoffchlorid im allgemeinen angewendet. Aber jede Säure, vorzugsweise eine Mineralsäure, wie Schwefel säure, Sulfonsäure und dergleichen können auch mit guter Wirkung angewendet werden.

Was den niederen Alkohol anlangt, so werden vorzugsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutane) I, und sekundäres Butanol verwendet. Eine Stöcho&me trische Menge des niederen Alkoh&s berechnet auf das Nitril ist für die Reaktion ausreichend, aber es treten keine schädlichen Wirkungen ein, wenn ein Übersch-uß an niedrigem Alkohol verwendet wird.

Die Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Gebietes von O bis 100 C, vorzugsweise zwischen 0° und 50⁰G. Das Produkt dieser Reaktion ist ein Imino-Äther, in dem das Radikal R der -OR Äthergruppe dem in der Reaktion verwendeten Alkohol anspricht.

Dann wird der so gewonnene Imino-Äther in einem niederen Alkohol der obenangegebenen Art aufgelöst und mit Ammoniak

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zur Reaktion gebracht. Die Temperatur diener folgenden Reaktion liegt innerhalb der Größenordnung von 20 bis 100 C, vorzugsweise zwischen 30 und 60 C.

Amidinen der Formel I können auch in einem einstufigen Verfahren nach folgender Methode hergestellt werden.

Das Kitril der Formel II wird mit einem Alkaliamid wie Batriumamid oder Caliumamid unter wasserfreien Bedingungen in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie Benzol, Toluol, Xylol, Anisol ader Biphenyl oder in flüssigem Ammoniak, und das erhaltene Reaktionsprodukt wird anschließend hydrolisiert. Die Reaktionstemperatur liegt innerhalb der Größenordnung von -30 bis 150 C, vorzugsweise zwischen 10° und 80⁰C.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannte Verbindungen oder lassen sich nach üblichen Verfahren her stellen.

Amidinderivate der Formel I, die nach einem der vorhergehenden Verfahren erhalten sind, lassen sich leicht durch Anionenaustausch oder durch Neutralisation in üblicher Weise in die gewünschte Salze überführen. Die sauren Additionssalze der Amidinderivate der Formel I , die nach dem Verfahren der Erfindung erhalten sind, umfassen Salze von organischen, wie auch anorganischen Säuren. So können beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Thioschwefelsäure, Paratoluolsulfonsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Phosphorsäure für die Herstellung solcher Additionssalze verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre sauren Additionssalze

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besitzen virusbekümpffifede Eigenschaften gegenüber dem new castle disease virus (i^xTDV) bei einem Versuch in vitro unter Verwendung· einer einschichtigen Gewebekultur eines Hühnerembryos.

Die Erfindung soll nun weiterhin unter Bezugnahme auf die folgenden, erläuterten Beispiele beschrieben werden:

Beispiel 1

2,5 Gramm Adamantylacetonitril werden in 30 cnr wasser freiem Äthanol gelöst, und die Lösung wird durch äussere Kühlung mit Eis auf 5°C gehalten. In die Lösung wird Chlorwasserstoff mit einer Geschwindigkeit von 60 cm /Min. zwei Stunden lang eingeleitet. Dann lässt man die Reaktionsmi schung bei Zimmertemperatur 3 Tage lang stehen. Anschlie ßend wird trockener Stickstoff in die Reaktionsmischung eingeblasen, um allen überschüssigen Chlorwasserstoff,der in der Reaktionsmischung zurückgeblieben ist, auszutreiben.

Nach Zusatz von 20 cm wasserfreien Äthanols wird die Mi schung auf 50⁰C erhitzt; dann wird Ammoniakgas mit einer Geschwindigkeit von 60 cnr/Min. zwei Stunden lang in die Mischung eingeleitet. Der entstandene Niederschlag wird aus der gekühlten Reaktionsmischung abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Dabei erhält man 1,74- Gramm Adamantylacetamidin Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen.

Die Elementaranalyse ergibt folgendes:

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Gefuiiden für: O, 63,1; H, 8,7; JN, 12,0; Cl, 16,1 % Berechnet für:

O₁₁H₁₉^₂Cl : C, 63,56; H, 8,45; S, 12,35; 01, 15,64%

Schmelzpunkt : oberhalb 30O⁰C
Infrarotspelctrum (Ebr, cm" )

3320 (Zb), 3130 (VS), V _H__H

29OÜ (VS), 2850 (Zb), V _C__H 1680 (VS), V_H=G

Beispiel 2

8,6 Gramm Adamantylacetonitril werden in 80 cnr wasser freiem Benzol aufgelöst. Der Lösung werden 2,0 Gramm feingepulvertes itfatriumamid in kleinen Mengen zugesetzt. Dann wird die Mischung unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Fach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung tropfenweise unter heftigem Rühren in Eiswasser gegossen, welches 5 % Schwefelsäure enthält, wobei farblose Kristalle ausfallen. Die -Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei erhält man 3,2 Gramm Adamantylacetamidinsulfat.

Elementaranalyse:

Gefunden: C, 59,5? H, 8,6; N, 11,9; S, 6,9 % Berechnet für die Formel:

: C, 59,72; H, 8,77; N, 11,61; S, 6,64%

Schmelzpunkt: oberhalb 300⁰C.

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InfrarotSpektrum (ITujol, cm" )

325O (S), 3020 (S), V _N__H

1690 (S), V_OeH

1090 (S), 1065 (S),

Beispiel 3

1 Gramm Adamantylacetamidin-HydrochloridjWie egnach Bei spiel 1 gewonnen ist, wird in 10 cm 10%igem Äthanol gelöst. Dieser Lösung werden tropfenweise 10 cm einer 10%igen wässerigen Lösung von Natriumthiosulfat zugesetzt, wobei farblose Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden durch. Filtration gewonnen, mit Wasser/gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei erh-ält man 1,0 Gramm Adamantylacetamidinthiosulfat.

Elementaranalyse:

Gefunden: C, 57,6; H, 8,3; N, 11,4-; S, 13,1 %

Berechnet für die Formel:

C₂₂H₃₈W₄S₂O₄: G, 57,80; H, 8,49; N, 11,23; S, 12,86 °/o

Schmelzpunkt: 265-270⁰C unter Zersetzung.

Infrarotspektrum (Nujöl, cm~ )

325O (S), 304-0 (S), V_M

1680 (YS), V _N=o

II30 (VS), 1110 (VS), 1080 (VS), 1010 (VS)

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Beispiel 4-

Das Virusbekämpfungsvermögen von Adamantylacetamidin-Hydrochlorid, wie es nach Beispiel 1 gewonnen ist, wurde gegenüber dem new castle disease virus (NDV) bei einem Versuch in vitro unter Verwendung einer einschichtigen Gewebekultur eines Hühnerembryogewebes wie folgt geprüft.

Eine einschichtige Gewebekultur eines Hühnerembryos wurde mit einer NDV-Lösung gemischt, die eine Konzentration von 128 Hämagglutinin-Aggregationseinheiten aufwies, sowie mit einer wässerigen Lösung einer speziellen Konzentration von Adamantylacetamidin Hydrochlorid; die Mischung wurde bei 37 C 4-8 Stunden lang bebrütet. Die Konzentration des nachgebildeten Virus in der Entstehung der Gewebekultur wurde durch die Hämagglutinationereaktion bestimmt.

Konzentration des Adamantyl- Verhinderung einer Veracetamidin Hydrochlorids vielfältigung des NDV ( V g/cm ) : ' in %

500 250 100

* im Verhältnis zum Kontrollexperiment, bei dem kein Adamantylacetamidin Hydrochlorid zugesetzt war.

Demnach wurde die Virusvervielfältigung in der Gewebekultur, die etwa 250 g/cnr an Adamantylacetamidin Hydrochlorid enthielt, fast vollständig verhindert.

7	95
y	95
	60
	0

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Die Verbindungen der Formel I und ihre sauren Additionssalze besitzen, wie gefunden wurde, wertvolle virusbekämpfende Eigenschaften und sind wertvoll in der Bekämpfung von Viren und durch Viren verursachte Krankheiten bei Menschen und wertvollen Haustieren. Die neuen Verbindungen nach Formel I und ihre Additionssalze besitzen auch wert volle virusbekämpfende Fähigkeiten in vitro und können demnach für mancherlei Zwecke benutzt werden, bei denen es sich um Virusinfaktionen verhindernde Vorgänge in vitro handelt.

Die Verfahren der Anwendung und die verwendeten Dosierungen bei Benutzung der Verbindung I und ihrer sauren Additionssälze sind die gleichen, wie sie üblicherweise bei virusbekämpfenden Substanzen angewendet werden. Die Ein zelheiten können leicht durch Fachleute dieses Gebietes entschieden und bestimmt werden.

...10

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

in der R, R-, , und R^, die gleich oder ver schieden sein können, 'wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen und η 0 oder 1 bedeuten, sowie deren sauren Additionssalze.

Als Verbindung nach Anspruch 1. Adamantylacetamidin-Hydrochlorid.

Als Verbindung nach Anspruch 1. Adamantylacetamidin-Sulfat.

Als Verbindung nach Anspruch 1. Adamantylacetamidinthiosulfat.

...11.

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-11-

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der Formel I:

(CH₂J_n-C.

NH

NIL

(D

in der E, R, und R~ gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff oder ein Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, und
η 0 oder 1 ist, und deren Additionssalzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II:
R-

(ID

mit einem niedrigen Alkanol unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer Säure unter Bildung des entsprechenden Imino-Äthers rea gieren lässt, anschließend den Imino-Äther in einen niedrigen Alkohol löst und ihn mit Ammoniak zur Reaktion bringt.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I:

NH

NH.

(I)

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in der E, R-, und Rp gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können, und Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, und η 0 oder 1 ist, und deren saure Additions salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man einer Verbindung der Formel II :
R.

(II)

mit einem Alkaliamid in einem organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen reagieren lässt und das entstehende Reaktionsprodukt hydrolisiert.

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