DE2922785A1

DE2922785A1 - Verfahren zum herstellen von cysteaminen und/oder cystaminen

Info

Publication number: DE2922785A1
Application number: DE19792922785
Authority: DE
Inventors: Hachiro Yamaguchi
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-06-16
Filing date: 1979-06-05
Publication date: 1979-12-20
Also published as: IT1117224B; GB2023602A; DE2922785C2; GB2023602B; JPS5654314B2; JPS5511506A; US4212826A; IT7949410A0

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Cysteaminen und/oder Cystaminen.

Cystamine werden leicht durch Oxidation ihrer entsprechenden Cysteamine hergestellt, wie es beispielsweise in der folgenden Formel (1) dargestellt wird. Umgekehrt werden Cysteamine leicht durch Reduktion ihrer entsprechenden Cystamine hergestellt.

Oxidation . „ „ _r„ _„ CH₂ - SH ^f ^H2^W " ^ÜH2^Lil2 " ,

^H2^N " ^CH2^CH2 " ^s

^Reduktion ^H2^N " ^CH2^CH2 Cysteamin Cystamin

Da die Oxidation oder Reduktion, die in der Gleichung (1) dargestellt sind, leicht selbst in vivo ablaufen, haben diese Cysteamin- und Cystaminverbindungen große Beachtung als Arzneimittel gefunden, die verschiedene physiologische Aktivitäten aufweisen. Beispielsweise sind Cysteamin und bestimmte verwandte Verbindungen nützlich als Verbindungen mit einer Schutzwirkung hinsichtlich der schädlichen Wirkungen von Bestrahlung,

Es gibt somit auch verschiedene Vorschläge für die Herstellung dieser Verbindungen.

Stand der Technik

Die Anmelderin hat kürzlich ein Verfahren, das in der japanischen Patentanmeldung 3365/1978 beschrieben wird, für die Herstellung von Cysteaminen vorgeschlagen, bei denen Aminoalkylsulfatester und eine Verbindung mit Hydrosulfidionen ( ® SH) erhitzt und umgesetzt werden. Gemäß diesem bekannten Verfahren erhält man Cysteamine mit größerer

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Leichtigkeit und höherer Ausbeute als nach den zuvor bekannten Verfahren, Inders man einen Aminoalkylsulfatester und einen Schwefelwasserstoff, wie Ammoniumhydrogensulfid oder Kaliumhydrogensulfid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Wasser enthaltenden Alkohol, erhitzt.

Es wurde jedoch gefunden, daß manchmal bei der Durchführung dieses bekannten Verfahrens eine Schwierigkeit auftritt. Wird ein Alkalihydrogensulfid, wie Kaliumhydrogensulfid oder Natriumhydrogensulfid, als Quelle für die Hydrosulfidionen verwendet, so werden leicht Thioäther als begleitende Nebenprodukte zusätzlich zu den Cysteaminen und/oder Cystaminen gebildet, abhängig von den Reaktionsbedingungen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die zuvor erwähnten Schwierigkeiten, die bei dem bekannten Verfahren auftreten, zu beseitigen. Die erfindungsgemäße Aufgabe kann gelöst werden, indem man anstelle eines Alkalihydrogensulfids selbst ein Alkalipolysulfid verwendet, das zusammen mit Schwefelwasserstoff aus dem Alkalihydrogensulfid, zu dem man Schwefel zugegeben hatte, erhalten worden ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung von Cysteaminen der Formel

_R2 >^N -<- ?">n ^SH

und/oder Cystaminen der Formel

(II)

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worin η 1, 2 oder 3 bedeutet und R , R , Br und R unabhängig H oder CH, bedeuten, und wobei eine Vielzahl von Substituenten R^ und R nicht notwendigerweise gleich sein muß, wenn η 2 oder 3 bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (A) einen Aminoalkylsulfatester und (B) Schwefelwasserstoff und ein Alkalipolysulfid,das aus einem Alkalihydro gensulf id und Schwefel erhalten worden ist, zusammen umsetzt*

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man, wenn man anstelle von Alkalihydrogensulfid bei dem bekannten Verfahren ein AlkalipoIysulfid verwendet, das aus Schwefelwasserstoff aus dem Alkalihydrogensulfid und Schwefel erhalten worden ist, die Bildung der Thioäther als Nebenprodukte unterdrükken kann und daß Cysteamine und/oder Cystamine mit hoher Reinheit erhalten werden können.

Die Ausgangsmaterialien Aminoalkylsulfatester, Alkalihydrogensulfid und Schwefel sind alle billig und außerdem verläuft die Reaktion milde und leicht. Erfindungsgemäß können die nützlichen Cysteamine und/oder Cystamine auf vorteilhafte Weise hergestellt werden, wobei man gleichzeitig Produkte mit hoher Reinheit erhält.

Die Art, Nützlichkeit und weitere Merkmale der Erfindung werden im folgenden näher erläutert.

(1) Reaktionsverfahren

Ein Beispiel für die Synthese eines Cysteamins aus Aminoäthanolsulfatester, Schwefelwasserstoff und Natriumpolysulfid (m = 2 bis 8) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist in der folgenden Gleichung (2) dargestellt.

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CH₂-CH₂

O ^xNH- + Na-f S 4- Na + H„S Erhitzen

\ ~ ³ ta 2 in wäßriger ^T SO₂-O ^ Lösung

HS NH₂ + NaO - SO₃ - ONa (²)

(2) Ausgangsmaterialien 2-1 Aminoalkylsulfatester

Der Aminoalkylsulfatester, der als Hauptausgangsmaterial verwendet wird, kann durch die folgende Formel III dargestellt werden, wie es aus den allgemeinen, oben aufgeführten Formeln I und II folgt,

-4 C-J-O—SO-— OH (HI)

_R<

1 it

worin R bis R und η die bei den Formeln (I) und (II) gegebenen Bedeutungen besitzen.

Aus der in der obigen Gleichung (2) dargestellten Reaktion ist ersichtlich, daß der Aminoalkylsulfatester, der an der erfindungsgemäßen Reaktion teilnimmt, ein Monoester oder Säureester ist und vermutlich in Form eines intramolekularen Salzes vorliegt. Solange auf die erfindungsgemäße Reaktion des Schwefelwasserstoffs und des Alkalipolysulfids keine nachteilige Wirkung ausgeübt wird, kann der Aminoalkylsulfatester in Form eines Diesters oder Diaminoalkylsulfatesters, eines Salzes mit einer geeigneten basischen Verbindung, wie einem Aminsalz, einem Ammoniumsalz, einem Alkalimetallsalz, oder in einer anderen Form anstelle des fundamentalen Mono-

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sulfat oder sauren Sulfats der obigen Formel III vorliegen. Die Form der Formel III ist jedoch bevorzugt, da dadurch die Verunreinigungen des Reaktionssystems minimal sind.

Spezifische Beispiele von Aminoalkylsulfatestern mit diesen Eigenschaften sind im Hinblick auf die Aminoalkylgruppe wie folgt : 2-Aminoäthyl (R¹ bis R⁴ = H, η = 2), 3-Aminopropyl (R¹ bis R⁴ = H, η = 3), 2-Aminopropyl (R¹ und R² = H, R³ = H, R⁴ = CH₃, R³' und R⁴' = H, η = 2, wobei R³' und R⁴', R³ und R eines zweiten Paares bedeuten, wenn η = 2 ist), 2-Amino-2-methylpropyl (R¹ und R² = H, R³ und R⁴ = CH₃, R³' und R⁴' = 1, η = 2), 2-Methylaminoäthyl (R¹ = H, R² = CH,, R³ und R=H, η = 2) und 2-Dimethylaminoäthyl (R¹ und R² = CH,, R³ und R⁴ = H, η = 2). Weitere Einzelheiten finden sich in Hiroshima University, Engineering Department Research Report, Band 26, Nr. 2, Seiten 1 bis 5.

Ein Aminoalkylsulfatester dieser Art ist eine Verbindung, die leicht nach einem an sich bekannten Verfahren aus einem sauren Sulfatsalz des entsprechenden AminoalkylalkohoIs hergestellt werden kann. Insbesondere erhält man durch Erhitzen auf eine Temperatur in der Größenordnung von 100⁰C einer wäßrigen Lösung von beispielsweise einem Aminoalkylalkoholsäuresulfatsalz, gebildet aus einem Aminoalkylalkoho1 und Schwefelsäure, einen Aminoalkylsulfatester als wäßrige Lösung oder als seine Suspension. Bei der vorliegenden Erfindung können als Aminoalkylsulfatester reine Kristalle von ihm verwendet werden, aber die erhitzte Reaktionsflüssigkeit der wäßrigen Lösung aus dem Aminoalkylalkoholsaurensulfatsalz kann ebenfalls verwendet werden.

2-2 Alkalipolysulfid und Schwefelwasserstoff

Das Alkalipolysulfid und der Schwefelwasserstoff können leicht in Form einer wäßrigen Lösung durch Sättigung einer

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wäßrigen Lösung des Alkalis mit Schwefelwasserstoffgas (d.h. die Stufe der Bildung des Alkalihydrogensulfids) und Zugabe von Schwefel zu dieser Lösung erhalten werden.

Das "Alkali" des Alkalipolysulfids, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet hauptsächlich ein Alkali« metall, wobei jedoch ein Teil davon oder das gesamte durch Ammonium oder andere, alkaliäquivalente Substanzen ersetzt sein kann, vorausgesetzt, daß das Ziel der vorliegenden Erfindung erreicht wird und keine nachteiligen Wirkungen auftreten. Der Sulfidisierungsgrad m [es wird auf die Reaktionsgleichung (2) verwiesen] liegt in der Größenordnung von 2 bis 8.

3. Reaktion

Die oben beschriebenen beiden Ausgangsmaterialien werden bevorzugt in einem wäßrigen Medium umgesetzt. Der Ausdruck "wäßriges Medium", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet zusätzlich zu dem Fall, wo im wesentlichen reines Wasser verwendet wird, Gemische aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, einem Äther, einem Keton, Dimethylformamid, Dimethylacetoamid u.a.. Das verwendete Molverhältnis von Alkalipolysulfid zu Aminoalkylsulfatester liegt in der Größenordnung von 1 bis 3·

Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt in der Größenordnung von 60 bis 80°C. Die erforderliche Reaktionszeit bei der Reaktionstemperatur von etwa 70⁰C beträgt von 40 bis 50 Minuten. Die Ausbeute liegt in der Größenordnung von 80 bis 90?ό.

Da ein Cystamin durch Oxidation eines Cysteamins gebildet wird, wie es zuvor erläutert wurde [Reaktionsformel (1)], können Cysteamine und Cystamine je nach Bedarf durch Kontrolle der Reaktionsatmosphäre gebildet werden. Genauer kann

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eine Cysteaminverbindung mit einer SH-Gruppe leicht in Luft oxidiert werden und in eine Cystaminverbindung mit einer -S-S-Gruppe überführt werden. Aus diesem Grunde ist es erforderlich, für die Herstellung einer Cysteaminverbindung die Reaktion und die Behandlung in einem Strom aus einem nichtoxidativenGas oder einem Inertgas, wie Stickstoffgas, durchzuführen; soll jedoch eine Cystaminverbindung hergestellt werden, so ist ein Strom aus einem Inertgas nicht erforderlich. In diesem Falle ist es erforderlich, zur vollständigen Oxidation der SH-Gruppe eine Wasserstoffperoxidlösung oder eine ähnliche Lösung zu verwenden, um die Änderung in die -S-S-Gruppe zu bewirken.

4. Gebildete Produkte

In den im folgenden aufgeführten Beispielen wird jede der gebildeten Verbindungen als Hydrochlorid erhalten. Dieses kann leicht nach an sich bekannten Verfahren in eine Verbindung in Form des freien Amins überführt werden. Sie kann leicht in ein anderes anorganisches Säuresalz als das Hydrochlorid oder in ein organisches saures Salz überführt werden.

So synthetisierte Cysteaminhydrochloride und Cystarninhydro chloride sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt.

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Tabelle 1

ΙΩ O CD CO en

CD

Chemischer Name

2-Amino-äthanthiol-hydrochlorid (Cysteamin)

3-Amino-1-propanthiol-hydrochlorid

2-Amino-1-propanthiol-hydro chlorid

2-Amino-2-methyl-1-propanthiolhydrochlorid

2-Methylamino-äthanthio1-hydrochlorid Chemische Formel

HS-CH₂-CH₂-NH₂-HCl

HS-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂·HCl

HS-CH₂-CH-CH₃

NIL·

HCl

HS-CH₂-

NH₂-HCl

HS-CH₂-CH₂-NHCH₃
HCl

Schmelzpxjnkt

- 70
68,0 - 68,5

92,0

- 182

(hygroskopisch)

-J co cn

Tabelle

O CD 00 CTT

O 3D Ω Z

Γ"

•ν

ΓΠ

Chemischer Name	Chemische Formel	Schmelzpunkt (°c)
Bis-(2-aminoäthyl)-disulfid-hydro- chlorid (Cystamin) BIs-(3-aminopropyl)-disulfid- hydro Chlorid Bis-(2-amino-2-methyläthyl)-di- sulfid-hydrochlorid Bis-(2-amino-2,2-dimethyläthyl)- disulfid-hydrochlorid Bis-(2-methylaminoäthyl)-disul- fid-hydrochlorid	S-CH,CH,-NH₀ I 2 2 2. 2HCl S-CH₂CH₂-NH₂ S-CH-CH₀CH₀-NH₀ I 2 2 2 2_>2HC1 S-CH₂CH₂CH₂-NH₂ CH₃ S-CH-CH-NH₀ I ^{2 2} · 2HCl S-CH₀CH-NH₀ ²I ² CH₃ CH₃ CII₃ S-CH^C-NH- I ^Δ \ ^Δ ·2HCl S-ChJc-NH₂ CH₃ I CH₃ S-CH₀CH₀-NHCH- I ^{2 2 3} .2HCl S-CII₂CH₂-NIICH₃	200 - 203 218 - 219 213 - 214 204 - 205

CD Ni K)

OO an

Spezifische Cysteamine und/oder Cystamine werden erfindungsgemäß nach einem Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß man (A) einen Aminoalkylsulfatester und (B) Schwefelwasserstoff und ein Alkalipolysulfid, gebildet aus einem Alkalihydrosulfid und Schwefel, umsetzt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu 61 g 2-Aminoäthanol gibt man 50 g Wasser unter Bildung einer wäßrigen Lösung. Diese Lösung wird kalt gerührt, vid dann wird eine 50&Lge wäßrige Schwefelsäure in einer Menge zugegeben, die der doppelten Menge entspricht, die für die Neutralisation erforderlich ist. Methylrot wird als Indikator verwendet. Die entstehende Lösung wird bei verringertem Druck auf einem heißen Wasserbad konzentriert, bis Kristalle des Sulfatesters auftreten. Diese 2-Aminoäthanol-sulfatester-Suspension wird als erste Flüssigkeit bezeichnet.

Getrennt werden 100 g Natriumhydroxid in 200 g Wasser unter Bildung einer Lösung gelöst, in die Schwefelwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet wird. Anschließend gibt man zu der so erhaltenen Lösung eine Lösung, die durch Auflösen von 32 g Schwefelpulver in 150 ml Äthanol hergestellt worden ist. Die entstehende Netriumpolysulfidlösung wird als zweite Flüssigkeit bezeichnet.

Die zweite Flüssigkeit wird zu der ersten Flüssigkeit zugegeben, und die entstehende Flüssigkeit wird 40 h bei 70⁰C am Rückfluß erhitzt. Die entstehende Reaktionsflüssigkeit wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und der so ausgeschiedene Schwefel wird durch Filtration abfiltriert. Eine 10%ige Bariumchloridlösung wird zu dem so abgetrennten Schwefel zur Entfernung der Sulfationen als Bariumsulfat zugegeben. Das Filtrat wird bei verringertem Druck konzen-

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triert, und nachdem eine geringe Menge an Methanol zugegeben wurde, wird es filtriert. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man 3%iges wäßriges Wasserstoffperoxid, und die entstehende Lösung wird bei verringertem Druck konzentriert. Die Umkristallisation des entstehenden, getrockneten Produkts wird aus »Isopropanol durchgeführt. Man erhält 90,1 g Cystamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 206°C. Die Ausbeute beträgt 80%.

Beispiel 2

141 g Kristalle aus 2-Aminoäthanolsulfat werden in einer Lösung aus 100 g Natriumhydroxid in 400 g Wasser gelöst, und in die so erhaltene Lösung, die mit Eis gekühlt wird, wird Schwefelwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Dann gibt man zu dieser Lösung eine Lösung, die man durch Zugabe von 32 g Schwefelpulver zu 150 ml Äthanol erhält. Die entstehende Flüssigkeit wird 40 h bei 70⁰C gehalten und kann so reagieren. Die Flüssigkeit wird anschließend mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und dann filtriert. Das entstehende Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und getrocknet. Man erhält als Folge 102 g eines Gemisches aus Cysteamin-hydrochlorid und Cystamin-hydrochlorid. Die Ausbeute beträgt 90%.

Beispiel 3

195 g einer 50%igen wäßrigen Lösung aus 2-Amino-2-methylpropanol werden in einem gekühlten Zustand gerührt, und eine 50%ige Lösung aus Schwefelsäure wird in einer Menge zugegeben, die der doppelten Menge entspricht, die für die Neutralisation erforderlich ist. Methylrot wird als Indikator verwendet. Die entstehende Lösung wird bei verringertem Druck über einem heißen Wasserbad konzentriert. Die so erhaltene Flüssigkeit wird als erste Flüssigkeit bezeichnet.

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Getrennt wird in eine Lösung aus 140 g Kaliumhydroxid in 200 g Wasser Schwefelwasserstoff gas bis zur Sättigung eingeblasen. Anschließend wird eine Lösung aus 32 g Schwefel, gelöst in 150 ml Äthanol, zu der entstehenden Lösung gegeben. Die so erhaltene Lösung wird als zweite Flüssigkeit bezeichnet.

Die zweite Flüssigkeit wird zu der ersten Flüssigkeit zugegeben, und die entstehende Flüssigkeit wird bei einer Temperatur von 65 bis 70°C während 45 h gehalten. Danach wird sie bei verringertem Druck konzentriert. Nachdem die konzentrierte Flüssigkeit mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert wurde, wird sie zur Entfernung der Feststoffe abfiltriert, und das Filtrat wird weiter bis zur Trockene in einem Strom aus Stickstoffgas bei verringertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Feststoff wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 130 g Kristalle von 2-Amino-2-methyl-1-propanthiol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182°C. Die Ausbeute beträgt 91%.

Beispiel 4

163 g Kristalle von 2-Amino-1-Propanolsäuresulfat werden in 500 g einer 20%igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid gegeben. Dann wird Schwefelwasserstoffgas in die entstehende Flüssigkeit bis zur Sättigung unter Eiskühlung eingeblasen. Zu der entstehenden Flüssigkeit gibt man eine Flüssigkeit, die durch Zugabe von 32 g Schwefelpulver zu 150 ml Äthanol gebildet vurde. Dann läßt man die so erhaltene Reaktionrflüssigkeit 40 h in einem Stickstoffstrom bei 70⁰C reagieren. Nachdem die entstehende Flüssigkeit mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert worden ist, wird sie filtriert und das Filtrat wird zur Trockene in einem Strom aus Stickstoffgas bei verringertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 114 g Kristalle von 2-Aminopropan-1-thiol-hydrochlorid, Fp. 92_f0°C. Die Ausbeute beträgt 90%.

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Claims

KRAUS & Vn/EISERT

PATENTANWÄLTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR-ING ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpatd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

2193 AW/My

WAKUNAGA YAKUHIN KABUSHIKI KAISHA Osaka, Japan

Verfahren zum Herstellen von Cysteaminen und/oder Cystaminen

Patentansprüche

Verfahren zum Herstellen von Cysteaminen der For-

mel

R-

SH

(D

und/oder Cystaminen der Formel

R⁴

(II)

worin η 1, 2 oder 3 bedeutet und R , R , R^ und R unabhängig voneinander H oder CH, bedeuten, wobei eine Vielzahl

■χ -Jr,

von Substituenten R^ und R^H nicht notwendigerweise gleich sein muß, wenn η 2 oder 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man (A) einen Aminoalkylsulfatester und (B) Schwefelwasserstoff und ein aus einem Alkalihydrogen-

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- 2 sulfid und Schwefel gebildetes Alkalipolysulfid umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminoalkylsulfatester (A) durch die Formel

R¹

O - SO₀ -OH (III)

j R

2 4

1 2 ^5 4 dargestellt wird, worin R , R , R^ und R und η die bei den Formeln (i) und (II) gegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in wäßrigem Medium und bei einem Molverhältnis von AlkalipoIysulfid zu Aminoalkylsulfatester von 1 bis 3 durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer nichtoxidierenden Atmosphäre unter Bildung eines Produktes, das im wesentlichen aus Cysteamin besteht, durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Produkt einer Oxidation unterworfen wird unter Bildung eines Produktes, das im wesentlichen aus Cystamin besteht.

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