AT275520B - Verfahren zur Herstellung von Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid und seinen Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid und seinen SalzenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von Bis- [3-hydroxy-4-
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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Pyridinderivats der Formel
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somit des Bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] -disulfids, und dessen Salzen.
Die Verbindung I ist bekannt als Therapeutikum zur Behandlung von cerebralen Rückbildungsprozessen, nervösen Erschöpfungszuständen im Involutionsalter, Entwicklungshemmungen im Kindesalter und andern cerebralen Insuffizienzen.
Man kennt schon verschiedene Verfahren zur Herstellung des Disulfids I :
Nach den deutschen Patentschriften Nr. 1135 460 und Nr. 1197 455 lässt sich die Verbindung aus einem Salz des 4, 5-Bis-brommethyl-3-hydroxy-2-methyl-pyridins durch Umsetzung mit einem Alkalixanthogenat und anschliessende Behandlung mit Basen bzw. durch Umsetzung mit einem anorganischen Disulfid herstellen. Nach andern bekannten Verfahren (deutsche Patentschriften Nr. 1222062 und Nr. 1227 908) gewinnt man das Disulfid I durch Oxydation von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl- - 5-mercaptomethyl-pyridin bzw. durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogenmethylverbindung mit einem Disulfid, wobei in den Ausgangsprodukten die Hydroxygruppen z. B. durch Acyl geschützt sind, und durch anschliessende Abspaltung der Schutzgruppen.
Ferner kennt man ein Verfahren, nach dem die Verbindung I durch Behandlung von 5-Chlormethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl- - pyridin mit Thioharnstoff, Alkali und einem Oxydationsmittel erhältlich ist (spanische Patentschrift Nr. 305 156). Nach einer japanischen Publikation kann das Disulfid auch durch alkalische Behandlung von 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-thiocyanatomethyl-pyridin oder durch Einwirkung von Thioharnstoff, Kalium jodid oder Ammoniumrhodanid auf 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thio- sulfatomethyl-pyridin in saurer Lösung gewonnen werden (Vitamines [Kyoto], Vol. 30, Nr. 6 [1964], S.
431). Aus der japanischen Patentanmeldung 1966-19097 ist ferner ein Verfahren bekanntgeworden, nach dem aus 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-thiosulfatomethyl-pyridin durch Reaktion mit einem Alkalihydrogensulfid oder einem niederen Alkylmereaptansalz die Verbindung I entsteht.
Von den bekannten Verfahren zur Herstellung des Disulfids I sind nur wenige für die Praxis geeignet, da die Ausbeuten zum Teil gering sind und ausserdem die Reinigung der Endprodukte vielfach Schwierig-
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keiten bereitet. Der Hauptnachteil bei der Mehrzahl der bekannten Verfahren liegt darin, dass das Endprodukt in unreiner Form anfällt. Da das Disulfid I als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Herstellung einer reinen Verbindung, die möglichst frei von toxischen Nebenprodukten ist, unbedingt erforderlich. Nachteilig ist ferner bei den meisten bekannten Herstellungsverfahren, dass durch die Verwendung von Sulfiden oder Mercaptansalzen, insbesondere bei Arbeiten in saurer Lösung, wie beispielsweise in dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 1966-19097, eine erhebliche Geruchsbelästigung auftritt.
Es wurde nun gefunden, dass nach einem neuen, technisch einfach zu handhabenden Verfahren die Verbindung I in ausgezeichneter Ausbeute und weitgehend frei von Verunreinigungen hergestellt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung des schwefelhaltigen Pyridinderivats der Formel (I), das darin besteht, dass man eine 2-Methyl-5-alkalithiosulfatomethyl-pyridin-ver- bindung der Formel
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worin
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dukt I bzw. dessen Salze übergeführt werden.
Als saure Mittel können in dem erfindungsgemässen Verfahren anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff- säure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Mono- oder Disulfonsäuren, z. B. Benzolsulsäuren und p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Ferner können gegebenenfalls auch saure Salze bzw.
Lewis-Säuren, z. B. Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid, eingesetzt werden. Bevorzugt sind starke Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wobei die Chlorwasserstoffsäure am besten geeignet ist.
Im allgemeinen empfiehlt es sich, die saure Verbindung, insbesondere die Säure, in einer Konzentration von etwa 5 bis 20 Gew. -0/0 einzusetzen. Die Reaktionszeiten für eine optimale Umsetzung sind von der jeweils angewandten sauren Verbindung und vor allem von der angewandten Temperatur abhängig. Im allgemeinen hat es sich als zweckmässig erwiesen, die saure Verbindung für eine Zeit von 5 min bis zu mehreren Stunden, beispielsweise bis zu 24 h, auf die Ausgangsprodukte II einwirken zu lassen.
Bei höheren Temperaturen, z. B. bei Rückflusstemperatur, ist die Reaktionszeit kürzer, bei niedrigen Temperaturen entsprechend länger. Zweckmässigerweise wird bei höheren Temperaturen, insbesondere bei Rückflusstemperatur, gearbeitet, um die Reaktionszeit abzukürzen. Man erhält beispielsweise ein sehr reines Endprodukt in sehr hoher Ausbeute, wenn man die Ausgangsprodukte II etwa 15 bis 45 min lang mit verdünnter Salzsäure, insbesondere mit etwa 2 bis 3 n Salzsäure, am Rückfluss kocht. Ebenfalls zu quantitativem Umsatz gelangt man beispielsweise durch 5stündige Behandlung der Ausgangsprodukte mit etwa 4 n Salzsäure bei 800C. Bei einer noch niedrigeren Temperatur von etwa 600C ist eine Reaktionszeit von etwa 18 bis 20 h ausreichend für die Erzielung hoher Ausbeuten.
Bromwasserstoffsäure wird vorteilhaft in einer Konzentration von etwa 8 Gew.-% z. B. für eine Zeit von etwa 15 bis 45 min bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur, abgewandt. Bei Verwendung von Schwefelsäure
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empfiehlt sich eine Säurekonzentration von etwa 15 Gew.-% und etwa 1 1/2 bis 3stündiges Kochen am
Rückfluss.
Durch Entnahme von Proben und Titration mit n/10 Jodlösung kann jeweils der Zeitpunkt festgestellt werden, zu dem die Umsätze optimal sind. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf einen schwach sauren, neutralen oder schwach alkalischen PH gebracht. Dies geschieht z. B. durch Zugabe von alkalischen Verbindungen, wie einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, z. B. Kalium-, Natrium-, Kalziumhydroxyd, oder einem alkalisch reagierenden Salz, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat wie Natrium-, Kalium-oder Kalziumcarbonat, oder durch Zugabe von Ammoniak.
Zweckmässigerweise wird das Gemisch auf einen pH-Wert zwischen 4 und etwa 9bis 10 eingestellt. Das gewünschte Endprodukt der obigen Formel (I) fällt hiebei aus und kann in üblicher Weise abgetrennt werden. Bei stärker alkalischem PH geht allerdings das Endprodukt wieder zum Teil in Lösung. Deshalb ist ein pH-Bereich von etwa 4 bis 8, insbesondere ein ungefähr neutraler PH von 6, 5 bis 8, für die Ausfällung bevorzugt. Das Endprodukt kann, falls erwünscht, durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise n-Butanol oder Dimethylformid/Wasser, weiter gereinigt werden.
Gegebenenfalls kann das nach dem neuen Verfahren hergestellte Disulfid I auch in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Ammoniumsalz übergeführt werden. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze erhält man beispielsweise durch Zusatz von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, oder von organischen Säuren wie Alkylsulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, oder p-Toluolsulfonsäure zu der freien Base I. Bevorzugt sind starke Mineralsäuren. Quartäre Ammoniumsalze erhält man durch Zusatz von Alkylhalogeniden, insbesondere Methyl- oder Äthylhalogeniden, wie Methyljodid oder Äthylbromid, zu der Verbindung I.
Gegebenenfalls kann auch aus einem unerwünschten Säureadditionssalz der Verbindung I die Base freigesetzt und diese, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 93, 5 g 5-Chlormethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl- - 2-methyl-pyridin in 500 ml Wasser wird eine Lösung von 124 g Natriumthiosulfat in 500 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Nach l bis 1 1/2stündigem Erwärmen auf 600C werden 200 ml konzentriertes HCl zugesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1/2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das PH der Lösung mit verdünnter NaOH auf 6 bis 7 eingestellt, das ausgefallene Bis- [3-hydroxy- - 4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5)-methyl]-disulfid abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute 92 g (= 1000/0 der Theorie), F. 2220C (Zersetzung).
Beispiel 2 : 23, 2 g 5-Brommethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin werden in
<Desc/Clms Page number 4>
70 ml Wasser suspendiert, mit einer Lösung von 24, 8 g Natriumthiosulfat in 130 ml Wasser versetzt und 1 1/2 h auf 40 bis 450C erwärmt. Danach werden 50 ml konzentriertes HCl zugesetzt ; anschliessend wird das Gemisch 1/2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das PH der Lösung auf 6, 5 eingestellt und das ausgefallene Bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5)-methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 17 g, F. 220 bis 2220C (Zersetzung).
EMI4.1
werden in 50 ml 4 n H, SO. 30 min am Rückfluss gekocht und nach dem Erkalten neutralisiert.
Anschliessend wird das ausgefallene Bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5)-methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 2, 97 g (= 93% der Theorie), F. 220 bis 222 C (Zersetzung).
Beispiel 4 : 10 g 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5)-methylthiosulfatnatrium werden mit 100 ml 2 n HBr 30 min am Rückfluss gekocht und anschliessend neutralisiert. Ausbeute 4, 6 g (= 72% der Theorie) Bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5) -methyl] -disulfid, F. 200 bis 2220C (Zersetzung).
Beispiel5 :5g3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methylthiosulfatnatrium werden in 50 ml 15% iger wässeriger p-Toluolsulfonsäure 2 h am Rückfluss gekocht und anschliessend neutralisiert. Ausbeute 2, 85 g (= 891o der Theorie) Bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- - (5) -methyl] -disulfid, F. 220 bis 2220C (Zersetzung).
EMI4.2
fat) werden in 60 ml 2n Salzsäure 1/2 h am Rückfluss gekocht und anschliessend mit 2n Natronlauge neutralisiert. Das ausgefallene Bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (5)-methyl]-di- sulfid wird abgesaugt. Ausbeute 2, 8 g (= 85% der Theorie), F. 220 bis 2220C (Zersetzung).
Beispiel 7 : 24 g Natriumthiosulfat werden in 200 ml Wasser gelöst, anschliessend mit 22, 8 g 4', 5 1-Isopropyliden-2-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin (F. 100 C) versetzt und 2 h unter Rühren auf 60 C erwärmt. Die Lösung wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschliessend 30 min am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird der PH der Lösung mit verdünn- terNatronlauge auf 6 bis 7 eingestellt und das ausgefallene Bis- [3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl- -pyridyl- (5)-methyll-disulfid abgesaugt. Ausbeute 17, 3 g, F. 220 bis 222 C (Zersetzung).
Beispiel8 :5,35g4',5'-Cyclohexyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl- - pyridin werden in 50 ml Wasser suspendiert, hierauf mit 4, 5 g N atriumthiosulfat versetzt und unter Rühren 3 h auf 600C erwärmt. Danach werden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt ; anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 min am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die saure Lösung, zur Entfernung des abgespaltenen Cyclohexanons, mit Äther extrahiert. Die Lösung wird mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- - (5) -methyl] -disulfid abgesaugt. Ausbeute 3, 1 g ; F. 220 bis 2220C (Zersetzung).
EMI4.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- :- disulfid der Formel EMI4.4 und von dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Methyl-5-alkalithiosulfa- tomethyl-pyridin-verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 gemeinsam eine niedere Alkylidengruppe bedeuten oder miteinander unter Bildung eines 5-oder 6-gliedrigen Kohlenwasserstoffringes verbunden sind, und M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium, bedeutet, mit einem sauren Mittel behandelt, das Reaktionsgemisch anschliessend auf einen neutralen oder gegebenenfalls schwach sauren oder schwach alkalischen PH einstellt und gegebenenfalls das so erhaltene Endprodukt der Formel (1) in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder quartäres Ammoniumsalz überführt.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als saures Mittel eine verdünnte starke Mineralsäure verwendet wird.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als saures Mittel verdünnte, vorzugsweise 1 bis 4n. Salzsäure verwendet wird.
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|---|---|---|---|
| AT192168A AT275520B (de) | 1967-03-25 | 1968-02-28 | Verfahren zur Herstellung von Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid und seinen Salzen |
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1968
- 1968-02-28 AT AT192168A patent/AT275520B/de active
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