DE1695402C3 - Verfahren zur Herstellung von Bis- eckige Klammer auf 3-hydroxy-4hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)methyl eckige Klammer zu -disulfid - Google Patents

Description

CH-,-S —S-CH,-

CH₁OH
OH

und von de .sen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Methyl-5 - alkalithiosulfatomethylpyridinverbindung der allgemeinen Formel Il

(ID

CH₂-S-SO₃-M

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedermolekulare Acylgruppen oder zusammen das Radikal

bedeuten, wobei R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und WasserstofTatome oder niedermolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam eine niedermolekulare Alkylidengruppe bedeuten oder miteinander unter Bildung eines 5- oder 6gliedrigcn Kohlenwasserstoffringes verbunden sind und M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem sauren Mittel behandelt, das Reaktionsgemisch anschließend auf einen neutralen oder gegebenenfalls schwach sauren oder schwach alkalischen pH-Wert einstellt und gewünschtenfalls das so erhaltene Endprodukt der Formel I in bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als saures Mittel eine verdünnte starke Mineralsäure verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2. dadurch gekennzeichnet, daß verdünnte I bis 4 n-Salzsäure verwendet wird.

Iji" I γ f ι π«· 111 u ;· bcirilli cm neues Verfahren zur 1 lcr-■•lliiii;·' Hin liis-| Vhy(lr(ixy-4-hydroxymethyl-2-me-CH₁OH

HO

CH₂-S-S-CH₂

CH₂OH

OH

CH,

und dessen Säureadditionssalzen.

Diese Verbindung ist als Therapeutikum zur Behandlung von cerebralen Rückbildungsprozessen, ner-

,₅ vösen Erschöpfungszuständen im Involutionsalter, Entwicklungshemmungen im Kindesalter und anderen cerebralen Insuffizienzen bekannt.

Man kennt schon verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung.

Nach den deutschen Patentschriften 11 35 460 und 11 97 455 läßt sich die Verbindung aus einem Salz des 4,5 - Bis - brommethyl - 3 - hydroxy - 2 - methylpyridins durch Umsetzung mit einem Alkalixanthogenat und anschließende Behandlung mit Basen bzw. durch Umsetzung mit einem anorganischen Disulfid herstellen. Nach anderen bekannten Verfahren (vgl. deutsche Patentschriften 12 22 062 und 12 27 908) gewinnt man das Disulfid durch Oxydation von 2 - Methyl - 3- hydroxy -4- hydroxymeihyl - 5- mercaptomethyl-pyridin bzw. durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogenmethylverbindung mit einem Disulfid, wobei in den Ausgangsprodukten die Hydroxygruppen z. B. durch Acylgruppen geschützt sind, und durch anschließende Abspaltung der Schulzgruppen. Ferner kennt man ein Verfahren, nach dem diese Verbindung durch Behandlung von 5-Chlormethyl - 3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methylpyridin mit Thioharnstoff, Alkali und einem Oxydationsmittel erhältlich ist (vgl. spanische Patentschrift 3 05 156). Nach einer japanischen Publikation kann das Disulfid auch durch alkalische Behandlung von 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-lhiocyanatomethyl-pyridin oder durch Einwirkung von Thioharnstoff, Kaliumjodid oder Ammoniumrhodanid auf 2-Mcthyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyI-5-thiosulfatomethyl-pyridin in saurer Lösung gewonnen werden (vgl. Vitamines [Kyoto]. Vol. 30, Nr. 6, S. 431 [1964]L Aus der japanischen Patentschrift 5 25 708 ist feiner ein Verfahren bekannt geworden, nach dem aus 2-Methyl-3-hydroxy~4-hydroxymclhyl-5-thiosulfalomelhyl-pyridin durch Reaktion mit einem Alkalihydrogensulfid oder einem niederen Alkylmercaptansalz. das Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-rnethyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid entsteht.

Von den bekannten Verfahren zur Herstellung des Disulfids sind nur wenige für die Praxis geeignet, da die Ausbeulen zum Teil gering sind und außerdem die Reinigung der Endprodukte vielfach Schwierigkeiten bereitet. Der Hauptnachteil bei der Mehrzahl der bekannten Verfahren liegt darin, daß das Endprodukt in unreiner Form anfallt. Da das Disulfid als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Herstellung einer reinen Verbindung, die möglichst frei von toxischen Nebenprodukten ist. unbedingt erforderlich. Nachteilig ist ferner bei den meisten bekannten Herstellungsverfahren, daß durch die Verwendung von Sulfiden oder Mercaplansalzcn. insbesondere bei Albeilen in saurer Lösung, wie beispiels-

weise in dem Verfahren der japanischen Patentschrift 5 25 708, eine erhebliche Geruchsbelästigunu auftritt.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß nach einem neuen technisch einfach zu handhabenden Verfahren das Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl- pyridyl-(5)-methyl]-disulfid in ausgezeichneter Ausbeute und weitgehend frei von Verunreinigungen hergestellt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein neues Verfahren zur Herstellung des Bis-[3-hydroxy-4-hy- droxymethyl - 2 - methyl - pyridyl -(5)- methyl] - disulfids der Formel I. das darin besteht, daß man eine 2 - Methyl - 5 - alkalithiosulfatomethyl - pyridin - verbindung der allgemeinen Formel II

R₁O.

■5

CH₁

J-CH₂-S-SOj-M

(II)

in der R₁ und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedermolekulare Acylgruppen oder zusammen das Radikal

bedeuten, wobei R, und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam eine niedermolekulare Alkylidengruppe bedeuten oder miteinander unter Bildung eines 5- oder 6gliedirigen Kohlenwasserstoffringes verbunden sind und M ein Alkalimetalhitom. vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, mit einem sauren Mittel behandelt und das Reaktionsgemisch anschließend auf einen neutralen oder gegebenenfalls schwach sauren oder schwach alkalischen pH-Wert einstellt. Falls erwünscht, kann die so erhaltene Verbindung in bekannter Weise in ihre Säurcadditionssalze übergeführt werden.

Fs ist überraschend, daß sich das Disulfid aus einem Bunte-Salz der allgemeinen Formel Il durch einfache Säurebehandlung herstellen läßt, denn aus der Literatur ist bekannt, daß ein Bunte-Salz unter der bloßen Einwirkung von Säure kein Disullid ergibt (vgl. J. Chem. Soe. 1962, S. 2172, letzter Absatz). Es war deshalb nicht vorauszusehen, daß das Disullid nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hohen Ausbeuten und reiner Form zu erhalten ist.

In den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il bedeuten die Reste R₁ und R, Wasserstoffatome oder niedermolekulare Acylgruppen. wie Acetyl-. Propionyl- oder Butyrylgruppen, R₃ und oder e>o R₄ können Wasserstoffatome oder auch beispielsweise Methyl-. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen bedeuten, oder gemeinsam einen Methylcn-.Äthyliden-, n-Propyliden-. Isopropyliden-oder Bulylidenrest. Außerdem können die Reste R₃ und R₄ auch zusammen unter Bildung eines 5-oder 6glicdrigen Kohlenwasserstoffringes, wie eines C'yelopenlan- oder Cyclohcxanringes. verbunden sein. Besonders be\ orzugt sind Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen R, und R₂ Wasserstoffatome und M ein Natriumatom bedeutet. Die Aasgangs verbindungen der allgemeinen Formel Il können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogenmethylpyridin-Verbindungen mit Alkalithiosuifat hergestellt werden. Es ist nicht erforderlich, die so hergestellten Ausgangsverbindungen zu isolieren. Vielmehr können diese auch in einer Lösung direkt durch Zusatz eines sauren Mittels nach dem Verfahren der Erfindung in das Endprodukt übergeführt werden.

Als saure Mittel können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Mono- oder Disulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäuren und p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Ferner können gegebenenfalls auch saure Salze bzw. Lewis-Säuren, z. B. Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid eingesetzt werden. Bevorzugt sind starke Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wobei die Chlorwasserstoffsäure am besten geeignet ist.

Im allgemeinen empfiehlt es sich, die saure Verbindung, iiisbesondere die Säure, in einer Konzentration von etwa 5 bis 20 Gewichtsprozent einzusetzen. Die Reaktionszeiten für eine optimale Umsetzung sind von der jeweils angewandten sauren Verbindung und vor allem von der angewandten Temperatur abhängig. Im aligemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die saure Verbindung für eine Zeit von 10 Minuten bis zu mehreren Stunden auf das Ausgangsprodukt einwirken zu lassen. Bei höheren Temperaturen, z. B. bei Rückflußtemperatur, ist die Reaktionszeit kürzer, bei niedrigen Temperaturen entsprechend länger. Zweckmäßigerweise wird bei höheren Temperaturen, insbesondere bei Rückflußtemperatur, gearbeitet, um die Reaktionszeit abzukürzen. Man erhält beispielsweise ein sehr reines Endprodukt in sehr hoher Ausbeute, wenn man das Ausgangsprodukt etwa 15 bis 45 Minuten lang mit verdünnter Salzsäure, insbesondere mit etwa 2 bis 3 n-Salzsäurc unter Rückfluß kocht. Ebenfalls zu quantitativem Umsatz gelangt man beispielsweise durch 5stündige Behandlung des Ausgangsprodukts mit etwa 4 n-Salzsäure bei 80 C. Bei einer noch niedrigeren Temperatur von etwa 60" C ist eine Reaktionszeit von etwa 18 bis 20 Stunden ausreichend für die Erzielung hoher Ausbeuten. Bromwassersloffsüure wird vorteilhaft in einer Konzentration von etwa 8 Gewichtsprozent z. B. für eine Zeil von etwa 15 bis 45 Minuten bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur, angewandt. Bei Verwendung von Schwefelsäure hat sich eine Säurekon/enlralion von 15 bis 25 Gewichtsprozent als günstig erwiesen. Bei p-Toluolsulfonsäure empfiehlt sich eine Säurekonzentration von etwa 15 Gewichtspro/ent und etwa l'₂-bis 3stündiges Kochen unter Rückfluß.

Dureh Entnahme von Proben und Titration mit η 10 Jodlösung kann jeweils der Zeitpunkt festgestellt weiden, zu dem die Umsätze optimal sind. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf einen schwach sauren, neutralen oder schwach alkalischen pH-Wert gebracht. Dies geschieht /. B. durch Zugabe von alkalisehen Verbindungen, wie einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd. z. B. Kalium-, Natrium- oder C'alciumhydroxyd. oder einem alkaliseh reagierenden

Salz, ζ. B. einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumbicarbonat, oder durch Zugabe von Ammoniak. Zweckmäßigerweise wird das Gemisch auf einen pH-Wert zwischen 4 und etwa 9 bis iO eingestellt. Das Endprodukt Fällt hierbei aus und kann in üblicher Weise abgetrennt werden. Bei stärker basischem pH-Wert geht allerdings das Endprodukt wieder zum Teil in Lösung. Deshalb ist ein pH-Bereich von etwa 4 bis 8, insbesondere ein schwach basischer pH-Wert von 6,5 bis 8, für die Ausfällung bevorzugt. Das Endprodukt kann durch Umkristallisieren aus einem gee^;gneten Lösungsmittel, beispielsweise n-Butanol oder Dimethylformamid/Wasser, weiter gereinigt werden.

Gewünschtenfalls kann das nach dem neuen Verfahren hergestellte Disulfid I auch in bekannter Weise in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze erhall man beispielsweise durch Zusatz von anorganischen Sauren, wie Chlorwasserstoffsäurc, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder von organischen Säuren wie Alkylsulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, oder p-1 oluolsulfonsäurc zu der freien Base der Formel 1. Gegebenenfalls kann auch aus einem unerwünschten Säureadditionssalz der Verbindung I die Base freigesetzt und diese, falls erwünscht, in ein anderes Säurcadditionssalz umgewandelt werden.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 93,5 g 5-Chlormethyl-3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methyl - pyridin in 500 ml Wasser wird eine Lösung von 124 g Natriumthiosulfat in 500 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Nach 1- bis l'^stündigem Erwärmen auf 60 C weiden 200 ml konzentrierte HCl zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch '/, Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der pH-Wert der Lösung mit verdünnter NaOH auf 6 bis 7 eingestellt, das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-mcthyl-pyridyl-(5)-mcthyl]-üisulfid abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute 92 g ( = 100% der Theorie), F. 222 C (Zersetzung).

Zur Herstellung des Dihydrochlorids wird das erhaltene Disulfid in einem geringen Überschuß 15%igcr alkoholischer Salzsäure gelöst, und durch Zutropfcn von Äther wird das Säurcadditionssal/. ausgefällt. Man erhält so das Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2 - methyl - pyridyl - (5) - methyl] - disulfid - diliydrochlorid-monohydrat in 98%igcr Ausbeute, F. 133 bis 135" C.

Beispiel 2

23.2 g 5 - Brommethyl - 3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl-2-methyl-pyridin werden in 70 ml Wasser suspendiert, mit einer Lösung von 24,8 g Nalriumihiosulfal in 130 ml Wasser versetzt und 1' , Stunden auf 40 bis 45 C erwärmt. Danach werden 50 ml konzentrierte HCI zugesetzt; anschließend wird das Gemisch '/, Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der pH-Wert der Lösung auf 6.5 eingestellt und das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymelInI-2-methyl-pyridyl- <5)-methyl I-disullid abgesaugt. Ausbeute 17 g, F. 220 bis 222 C «Zersetzung).

Beispiel 3

5 g 3 - Hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methy!- pyridy!-(5)-methyl-thiosulfatnatrium werden in 50 ml 4n-H₂SO₄ 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten neutralisiert. Anschließend wird das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 2,97 g (= 93% der Theorie). F. 220 bis 222 C (Zersetzung).

Beispiel 4

10 g 3 - Hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methylpyridyl - (5) - methyl - thiosulfatnatrium werden mit 100 ml 2n-HBr 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und anschließend neutralisiert. Ausbeute 4.6 g (= 72%derTheorie)Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-mcthyl-pyridyl-(5)-mcthyl]-disulfid. F. 220 bis 222 C (Zersetzung).

Beispiel 5

5 g 3 - Hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methylpyridyl-(5)-methyl-thiosulfatnatrium werden in 50 ml I5%igcr wäßriger p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend neutralisiert. Ausbeute 2,85 g (= 89% der Theorie) Bis-[3-hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methyl - pyridyl - (5) - methyl >disulfid. F. 220 bis 222 C(Zersetzung).

B e i s ρ i e 1 6

6g 2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyli5)-melhyl-thiosulfat-natrium (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden 5-Brommethyl-pyridin-Verbindung mit Natriumthiosulfat) werden in 60 ml

2 η-Salzsäure V₂ Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend mit 2 η-Natronlauge neutralisiert. Das ausgefallene Bis - [3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid wird abgesaugt. Ausbeute 2,8 g (= 85% der Theorie). F. 220 bis 222 C (Zersetzung)

Beispiel 7

24 g Natriumthiosulfat werden in 200 ml Wasser ,gelöst, anschließend mit 22,8 g 4.5'-lsopropyliden-

3 - chlormet hy 1 - 5 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 6 - methyl-pyridin (F. 100 C) versetzt und 2 Stunden unter Rühren auf 60 C erwärmt. Die Lösung wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der pH-Wert der Lösung mit verdünnter Natronlauge auf 6 bis 7 eingestellt und das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylpyridyl-(5)-methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 1 7.3 g. F. 220 bis 222 C (Zersetzung).

Beispiel H

5.35 g 4'.5' -Cyclohcxylidcn- 3- chlormclhyl - 5- hydroxy-4-hydroxymclhyl-6-meliiyl-pyridin werden in 50 ml Wasser suspendiert, hierauf mit 4.5 g Natrium-

iosulfal versetzt und unter Rühren 3 Stunden auf ι'C erwärmt. Danach werden 10 ml konzentrierte ilzsäure zugesetzt, anschließend wird das Rcaktionsmisch 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach :m Erkalten wird die saure Lösung - zur Entfernung :s abgespaltenen Cydohexanons mit Äther extra

hiert. Die Lösung wird mit verdünnter Natror neutralisiert und das ausgefallene Bis-[3-hyc 4 - hydroxymethyl - 2 - methyl - pyridyl - (5) - mc disulfid abgesaugt. Ausbeute 3.1 g; F. 220 bis '. (Zersetzung).

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Bis-[3-hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 2 - methyl - pyridyl - (5)-methyl]-disulfid der Forme! I

thyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid der Formel I

CH₁OH