Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Pyridinderivats
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Pyridinderivats der Formel I
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und dessen Salzen.
Die Verbindung list bekannt als Therapeutikum zur Behandlung von cerebralen Rückbildungsprozessen, nervösen Erschöpfungszuständen im Involutionsalter, Entwicklungshemmungen im Kindesalter und anderen cerebralen Insuffizienzen.
Man kennt schon verschiedene Verfahren zur Herstellung des Disulfids I:
Nach den deutschen Patenten 1135460 und 1197 455 lässt sich die Verbindung aus einem Salz des 4,5-Bis -brommethyl-3-hydroxy-2-methylpyridin durch Umsetzung mit einem Alkalixanthogenat und anschliessende Behandlung mit Basen bzw. durch Umsetzung mit einem anorganischen Disulfid herstellen.
Nach anderen bekannten Verfahren (deutsche Patente 1 222062 und 1 227 908) gewinnt man das Disulfid I durch Oxydation von 2-Me thyl -3 - hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl - pyridin bzw. durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halo- genmethylverbindung mit einem Disulfid, wobei in den Ausgangsprodukten die Hydroxygruppen z.B. durch Acyl geschützt sind, und durch anschliessende Abspaltung der Schutzgruppen. Ferner kennt man ein Verfahren, nach dem die Verbindung I durch Behandlung von 5-Chlormethyl-3 -hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin mit Thioharnstoff, Alkali und einem Oxydationsmittel erhältlich ist (spanisches Patent 305 156).
Nach einer japanischen Publikation kann das Disulfid auch durch alkalische Behandlung von 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl -2-methyl-5-thiocyanatomethyl-pyridin oder durch Einwirkung von Thioharnstoff, Kaliumjodid oder Ammoniumrhodanid auf 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl -5-thiosulfatomethyl-pyridin in saurer Lösung gewonnen werden (Vitamines [Kyoto], Vol. 30, Nr. 6, Seite 431 (1964)). Aus der japanischen Patentschrift 525 708 ist ferner ein Verfahren bekannt geworden, nach dem aus 2-Methyl-3-hydroxy - 4 - hydroxymethyl - 5 - thiosulfatomethyl-pyridin durch Reaktion mit einem Alkalihydrogensulfid oder einem niederen Alkylmercaptansalz die Verbindung I entsteht.
Von den bekannten Verfahren zur Herstellung des Disulfids I sind nur wenige für die Praxis geeignet, da die Ausbeuten z.T. gering sind und ausserdem die Reinigung der Endprodukte vielfach Schwierigkeiten bereitet.
Der Hauptnachteil bei der Mehrzahl der bekannten Verfahren liegt darin, dass das Endprodukt in unreiner Form anfällt. Da das Disulfid I als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Herstellung einer reinen Verbindung, die möglichst frei von toxischen Nebenprodukten ist, unbedingt erforderlich. Nachteilig ist ferner bei den meisten bekannten Herstellungsverfahren, dass durch die Verwendung von Sulfiden oder Mercaptansalzen, insbesondere bei Arbeiten in saurer Lösung, wie beispielsweise in dem Verfahren der japanischen Patentschrift 525 708, eine erhebliche Geruchsbelästigung auftritt.
Es wurde nun gefunden, dass nach einem neuen technisch einfach zu handhabenden Verfahren die Verbindung I in ausgezeichneter Ausbeute und weitgehend frei von Verunreinigungen hergestellt werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung des schwefelhaltigen Pyridinderivats der Formel I, das darin besteht, dass man eine 2- Methyl -5- alkalithiosulfatomethyl - pyridin-verbindung der Formel II
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R1 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Acyl oder zusammen das Radikal
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bedeuten, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl oder gemeinsam eine Alkylidengruppe be deuten oder zusammen mit dem C-Atom einen 5 oder 6gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden, und M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium bedeutet, mit einem sauren Mittel behandelt und das Reaktionsgemisch anschliessend auf einen neutralen oder gegebenenfalls schwach sauren oder schwach alkalischen pH einstellt.
Falls erwünscht, kann die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Es ist überraschend, dass sich das Disulfid I aus dem Bunte-Salz II durch einfache Säurebehandlung herstellen lässt. Aus der Literatur ist bekannt, dass ein Bunte Salz unter der Einwirkung von Säure kein Disulfid ergibt. (Vgl. Journ. Chem. Soc. 1962, Seite 2172, letzter Absatz.) Es war deshalb nicht vorauszusehen, dass das Disulfid I nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in hohen Ausbeuten und reiner Form zu erhalten ist.
In den Ausgangsprodukten II des erfindungsgemässen Verfahrens bedeuten die Reste R1 und R2 Wasserstoff oder auch Acyl, insbesondere niederes Acyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl. R5 und/oder R4 können Wasserstoff oder auch Alkyl, insbesondere niederes Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl bedeuten, so dass die Reste R1 und R2 zusammen beispielsweise ein Methylen-, Äthyliden-, n-Propyliden-, Isopropyliden-, Butyliden-, Pentyliden-, Hexyliden-, Heptyliden-, Octylidenoder Nonylidenradikal darstellen. Ausserdem können die Reste R3 und RA auch zusammen unter Bildung eines 5oder 6gliedrigen Ringes, vorzugsweise eines Cyclopentanbzw. Cyclohexanringes, verbunden sein.
Besonders bevorzugt sind Ausgangsprodukte II, in denen R1 und R2 H und M Natrium bedeutet. Die Ausgangsverbindungen II können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 5-Halogenmethyl-pyridin-verbindungen mit Alkalithiosulfat hergestellt werden. Es ist nicht erforderlich, die so hergestellten Ausgangsprodukte zu isolieren.
Vielmehr können diese auch in einer Lösung direkt durch Zusatz eines sauren Mittels nach dem Verfahren der Erfindung in das Endprodukt I bzw. dessen Salze übergeführt werden.
Als saure Mittel können in dem erfindungsgemässen Verfahren anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Mono- oder Disulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäuren und p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Ferner können gegebenenfalls auch saure Salze bzw. Lewis-Säuren, z.B.
Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid eingesetzt werden.
Bevorzugt sind starke Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wobei die Chlorwasserstoffsäure am besten geeignet ist.
Im allgemeinen empfiehlt es sich, die saure Verbindung, insbesondere die Säure, in einer Konzentration von etwa 5 bis 20 Gew.-% einzusetzen. Die Reaktionszeiten für eine optimale Umsetzung sind von der jeweils angewandten sauren Verbindung und vor allem von der angewandten Temperatur abhängig. Im allgemeinen hat es sich als zweckmässig erwiesen, die saure Verbindung für eine Zeit von 5 Minuten bis zu mehreren Stunden, beispielsweise bis zu 24 Stunden, auf die Ausgangsprodukte II einwirken zu lassen. Bei höheren Temperaturen, z.B. bei Rückflusstemperatur, ist die Reaktionszeit kürzer, bei niedrigen Temperaturen entsprechend länger.
Zweckmässigerweise wird bei höheren Temperaturen, insbesondere bei Rückflusstemperatur, gearbeitet, um die Reaktionszeit abzukürzen. Man erhält beispielsweise ein sehr reines Endprodukt in sehr hoher Ausbeute, wenn man die Ausgangsprodukte II ca. 15 bis 45 Minuten lang mit verdünnter Salzsäure, insbesondere mit etwa 2-3n Salzsäure am Rückfluss kocht. Ebenfalls zu quantitativem Umsatz gelangt man beispielsweise durch fünfstündige Behandlung der Ausgangsprodukte mit etwa 4n Salzsäure bei 800. Bei einer noch niedrigeren Temperatur von etwa 600 ist eine Reaktionszeit von ca. 1820 Stunden ausreichend für die Erzielung hoher Ausbeuten. Bromwasserstoffsäure wird vorteilhaft in einer Konzentration von etwa 8 Gew.- % z.B. für eine Zeit von etwa 15 bis 45 Minuten bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur, angewandt.
Bei Verwendung von Schwefelsäure hat sich eine Säurekonzentration von 15 bis 25 Gew.-% als günstig erwiesen. Bei p-Toluolsulfonsäure empfiehlt sich eine Säurekonzentration von etwa 15 Gew.-% und ca. 1y2 bis 3stündiges Kochen am Rückfluss.
Durch Entnahme von Proben und Titration mit n/10 Jodlösung kann jeweils der Zeitpunkt festgestellt werden, zu dem die Umsätze optimal sind. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf einen schwach sauren, neutralen oder schwach alkalischen pH gebracht. Dies geschieht z.B. durch Zugabe von alkalischen Verbindungen, wie einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, z.B. Kalium-, Natrium-, Calciumhydroxyd oder einem alkalisch reagierenden Salz, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat wie Natrium-, Kalium- oder Calciumbicarbonat oder durch Zugabe von Ammoniak.
Zweckmässigerweise wird das Gemisch auf einen pH Wert zwischen 4 und etwa 9 bis 10 eingestellt. Das gewünschte Endprodukt der obigen Formel I fällt hierbei aus und kann in üblicher Weise abgetrennt werden. Bei stärker alkalischem pH geht allerdings das Endprodukt wieder zum Teil in Lösung. Deshalb ist ein pH-Bereich von etwa 4-8, insbesondere ein ungefähr neutraler pH von 6,5-8, für die Ausfällung bevorzugt. Das Endprodukt kann, falls erwünscht, durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise n-Butanol oder Dimethylformamid/Wasser, weiter gereinigt werden.
Gegebenenfalls kann das nach dem neuen Verfahren hergestellte Disulfid I auch in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Ammoniumsalz übergeführt werden. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze erhält man beispielsweise durch Zusatz von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder von organischen Säuren wie Alkylsulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, oder p-Toluolsulfonsäure zu der freien Base I. Bevorzugt sind starke Mineralsäuren. Quartäre Ammoniumsalze erhält man durch Zusatz von Alkylhalogeniden, insbesondere Methyl- oder Äthylhalogenide, wie Methyljodid oder Äthylbromid zu der Verbindung I.
Gegebenenfalls kann auch aus einem unerwünschten Säureadditionssalz der Verbindung I die Base freigesetzt und diese, falls erwünscht, in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 93,5 g 5-Chlormethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridin in 500 ml Wasser wird eine Lösung von 124 g Natriumthiosulfat in 500 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Nach 1-lY2stün- digem Erwärmen auf 600C werden 200 ml konzentriertes HC1 zugesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1%2 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das pH der Lösung mit verdünnter NaOH auf 6-7 eingestellt, das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxy methyl-2-methyl-pyridyl - (5)-methyl]-disulfid abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute 92 g (= 100% der Theorie), F. 2220C (Zersetzung).
Beispiel 2
23,2 g 5-Brommethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2 -methyl-pyridin werden in 70 ml Wasser suspendiert, mit einer Lösung von 24,8 g Natriumthiosulfat in 130 ml Wasser versetzt und 11/2 Stunden auf 40-450C erwärmt.
Danach werden 50 ml konzentriertes HCl zugesetzt; anschliessend wird das Gemisch 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das pH der Lösung auf 6,5 eingestellt und das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hy droxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 17 g, F. 220-2220C (Zersetzung).
Beispiel 3 5 g 3 -Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)- -methylthiosulfatnatrium werden in 50 ml 4n 112504 30 Minuten am Rückfluss gekocht und nach dem Erkalten neutralisiert. Anschliessend wird das ausgefallene Bis -[3 - hydroxy - 4 - hydroxymethyl-2- methyl-pyridyl-(5)-me thyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 2,97 g (= 93% der Theorie), F. 220 - 2220C (Zersetzung).
Beispiel 4
10 g 3 -Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- -(5)-methylthiosulfatnatrium werden mit 100 ml 2n HBr 30 Minuten am Rückfluss gekocht und anschliessend neutralisiert. Ausbeute 4,6 g (= 72% der Theorie) Bis-L3- -hydroxy-4-hydroxymethyl-2 - methyl-pyridyl-(5)-methyll- -disulfid, F. 220 - 2220C (Zersetzung).
Beispiel 5
5 g 3-Hydroxy-4-hydroxymethyl -2- methyl - pyridyl- -(5)-methylthiosulfatnatrium werden in 50 ml 15%iger wässriger p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend neutralisiert. Ausbeute 2,85 g (= 89% der Theorie) Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl- -2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid, F. 220-2220C (Zersetzung).
Beispiel 6
6 g 2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl-(5) -methylthiosulfat-natrium (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden 5-Brommethyl-pyridin-verbindung mit Natriumthiosulfat) werden in 60 ml 2n Salzsäure 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht und anschliessend mit 2n Natronlauge neutralisiert. Das ausgefallene Bis-'[3-hy droxy - 4 - hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid wird abgesaugt. Ausbeute 2,8 g (= 85% der Theorie), F. 220 - 2220C (Zersetzung).
Beispiel 7
24 g Natriumthiosulfat werden in 200 ml Wasser gelöst, anschliessend mit 22,8 g 4',5'-Isopropyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin (F.
1000C) versetzt und 2 Stunden unter Rühren auf 600C erwärmt. Die Lösung wird mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und anschliessend 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird der pH der Lösung mit verdünnter Natronlauge auf 6-7 eingestellt und das ausgefallene Bis-[3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-me- thyl-pyridyl - (5) - methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 17,3 g, F. 220 - 2220 (Zersetzung).
Beispiel 8
5,35 g 4',5'-Cyclohexyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy -4-hydroxy-methyl-6-methyl-pyridin werden in 50 ml Wasser suspendiert, hierauf mit 4,5 g Natriumthiosulfat versetzt und unter Rühren 3 Stunden auf 600C erwärmt.
Danach werden 10 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die saure Lösung - zur Entfernung des abgespaltenen Cyclohexanons - mit Äther extrahiert. Die Lösung wird mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und das ausgefallene Bis- [3 -hydroxy -4- hydroxymethyl - 2 - methyl-pyridyl-(5) -methyl]-disulfid abgesaugt. Ausbeute 3,1 g; F. 220 - 2220 (Zersetzung).
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Pyridinderivats der Formel I
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und von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Methyl-5-alkalithiosulfatomethyl-pyridinverbindung der Formel II
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worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Acyl oder zusammen das Radikal
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bedeuten,
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.