DE2123555C3

DE2123555C3 - Verfahren zur Herstellung von 21-Desoxy-21-N-(N>-methylpiperazinyl)prednisolon und dessen Salzen

Info

Publication number: DE2123555C3
Application number: DE2123555A
Authority: DE
Inventors: Maria Bor Geb. Szabo; Sandor Dr. Goeroeg; Zoltan Komesz; Zoltan Dr. Tuba; Eva Weitner Geb. Vari
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1970-05-13
Filing date: 1971-05-12
Publication date: 1978-12-21
Also published as: AT308980B; DK130837B; DE2123555A1; NL173274C; NL173274B; US3705150A; SE362074B; DK130837C; DE2123555B2; CH560726A5; JPS5439388B1; FR2091414A5; ES390891A1; EG10391A; CA922691A; NL7106240A; GB1306622A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21 -Desoxy-21 -N-iN'-methylpieprazinylJ-predniso-Ion und der aus diesem durch Addition von nichttoxischen Mineralsäuren beziehungsweise organischen Säuren gebildeten Salze.

Die genannte Verbindung ist ein intravenös verabrei.chuares Glucocorticoid, das beispielsweise bei einem von Blutungen und chirurgischen Eingriffen verursachten Schock, bei anaphylaktischem Schock beziehungsweise bei akutem allergischem Status asthmaticus angewandt werden kann. Die Verbindung kann auch in Form von Nasen-, Ohren- oder Augentropfen sowie infolge der vorteilhaften Resporptionseigenschaften in Form von Salben zur Anwendung gelangen.

Es ist bekannt, daß den wasserlöslichen Derivaten der in Wasser praktisch unlöslichen Steroide vom therapeutischen Standpunkt her eine sehr große Bedeutung zukommt, und deshalb wurden in letzter Zeit zahlreiche Versuche zur Herstellung solcher Derivate unternommen.

Es ist auch bekannt, daß diese Aufgabe in der Corticosteroidreihe durch das in der ungarischen Patentschrift 1 50 350 angegebene Verfahren mit der Herstellung neuer am 21-Kohlenstoffatom durch Piperazinogruppen substituierter Prednisolon- beziehungsweise Hydrocortisonverbindungen in folgender Weise gelöst wurde: Es wird Prednisolon^ 1-toluolsulfonsäureester oder das entsprechende JodJerivat in Tetrahydrofuran mit einem Überschuß verschiedener Piperazinderivate umgesetzt Bei dieser Umsetzung entstehen 21 -Desoxy-21 -N-(N'-piperazinyl)-prednisolonderivate, deren Salze wasserlöslich sind.

Von den obigen Verbindungen hat sich in der klinischen Praxis auch das durch Slureaddition gebildete Salz von 2l-Desoxy-2l-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon, welches wie folgt hergestellt wird, gut bewährt. Es wird Prednisolon-21-p-toluolsulfonsäureester (Prednisolon-21 -tosylester) oder das 21 -Jodderivat des Prednisolone* in Tetrahydrofuran oder einem anderen der in der ungarischen Patentschrift 1 50 350 angegebenen in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel mit einem Oberschuß von N-Methylpiper- azin umgesetzt Das gewünschte Produkt, die 21-Des-

oxy-21 -N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolonbase scheidet sich je nach dem verwendeten Lösungsmittel

jo teilweise aus der Lösung ab oder bleibt vollständig gelöst Das bei der Umsetzung als Nebenprodukt gebildete p-toluolsulfonsaure Salz oder Hydrojodid von N-Methylpiperazin verhält sich je nach dem verwendeten Lösungsmittel ähnlich. Deshalb wird die Gewinnung

α des Produktes beziehungsweise dessen Abtrennung von dem bei der Umsetzung gebildeten N-Methylpiperazinsalz in der Weise durchgeführt, daß das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen oder der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand in Wasser suspendiert wird, wobei sich das Produkt aus der Lösung abscheidet beziehungsweise das gebildete Nebenprodukt in Lösung geht

Nach dem Umkristallisieren der Steroidbase wird diese in das gewünschte Produkt 21-Desoxy 21-N-(N'-

4Ί methylpiperazinylj-prednisolondihydrochlorid überführt

Das Verfahren der ungarischen Patentschrift 1 50 350 hat mehrere sich hauptsächlich aus der Aufarbeitung in wäßriger Phase ergebende Nachtetie, die große

in Materialverluste zur Folge haben und darin bestehen, daß das Endprodukt trotz der Reinigung der 21-Desoxy -21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolonbase durch Umkristallisieren nicht für eine Anwendung in Form von wäßrigen Lösungen geeignet ist

v> 21 · Desoxy· 21 -N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon scheidet sich bei der Aufarbeitung in wäßriger Phase in fast kolloidaler Form aus, so daß die Filtration außerordentlich schwer und langwierig ist

In der Seitenkette des 21-Desoxy-21-N-(N'-methyl-

pipefä2inyl)-prednisölönes liegt eine ai-Aminoketongruppierung vor. Die Verbindung ist deshalb sauerstoffempfindlich. Im Laufe der Oxydation, die eine Folge der schlechten Filtrierbarkeit, also der langdauernden Filtrierarbeitsgänge ist, bildet sich sogenanntes Predni-

hi solon-2laldehyd)iydrat, das bei dem pH-Wert der Suspension zum Teil durch eine innere Cannizzarosche Reaktion in folgender Weite weiter umgebildet wird und als Nebenprodukt eine Verunreinigung verursacht.

Das Produkt emnält an zahlreichen Stellen des Moleküls hydrophüe Gruppen (Hycuoxy-, N-Methylpiperazin- und Oxogruppen) und is*, deshalb, wenn auch in geringem MaBe, zu 0,5% in Wasser "üslich, was bei der Aufarbeitung in wäßriger Phase wegen des großen Volumens und mehrmaligen Waschens des Produktes mit Wasser zu beträchtlichen Materialverlusten führt. Dem hydrophilen Charakter des Moleküls ist auch die Tatsache zuzuschreiben, daß durch eine noch ohne Zersetzung verlaufende Trocknung nur ein 6 bis 7% Wasser enthaltendes Produkt zu erhalten ist Wenn nun aber dieses 6 bis 7% Wasser enthaltende Produkt zur Herstellung der Salze des 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolones herangezogen wird, so bleibt, da die Bildung der Salze wegen deren Wasserlöslichkeit in wasserfreiem Medium durchzuführen ist, ein Teil des Produktes infolge der Verdünnung des Äthanols in der Mutterlauge gelöst

Die unter Bildung der Base verlaufende Reaktion ist von einer weiteren Nebenreaktion begleitet, durch die eine durch die folgende Strukturformel dargestellte Verbindung des Betaintyps gebildet wird:

C - N >

HO

C- C)

OH

Diese Verbindung von kräftiger gelber Farbe scheidet sich bei der Aufarbeitung in wäßriger Phase zusammen mit dem Produkt ab, das davon nur durch mit Materialverlusten einhergehende Kristallisation befreit werden kann.

Aus dem obigen ist zu ersehen, daß durch das in der ungarischen Patentschrift 1 50 350 angegebene Verfahren zwar das Problem der Wasserlöslichkeit der Corticosteroide, jedoch nicht befriedigend das des Herstellungsverfahrens gelöst wurde. Im Laufe von Versuchen mit dem Ziele der

in Beseitigung der obenerwähnten Nachteile wurde festgestellt, daß bei der Durchführung der Umsetzung in einer Mischung von Acetonitril und Benzol in einem Verhältnis von 60:40 bis 40:60, und zwar nur in einer Mischung mit einem Verhältnis der Bestandteile derselben innerhalb derart enger Grenzen, das Produkt in 90- bis 95%iger Ausbeute und 97%iger Reinheit aus dem Gemisch auskristallisiert Die FLltrierbarkeit des Produktes ist ausgezeichnet und die Reaktionsdauer kann dadurch vorteilhaft verkürzt werden, daß die Umsetzung in Gegenwart eine Alkalimetalljodidkatalysators ablaufen gelassen wird.

Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß die Base ohne jede Reinigung direkt zur Herstellung der Salze des 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)- prednisolones, zweckmäßigerweise des Hydrochloride, Verwendung finden kacn. Die Salze werden dabei in einer Qualität erhalten, die eine therapeutische Verwendung in Form wäßriger Lösungen zuläßt Das neue Verfahren bietet auch die Möglichkeit, die

in in der Mutterlauge gelösten Nebenprodukte leicht zu gewinnen und zu verwerten.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon und dessen in Form von wäßrigen

Γι Lösungen für therapeutische Zwecke verwendbaren an I Stickstoffatom eine Säureaddition aufweisenden Salzen durch Umsetzen von PrednisoIon-21-methansulfonylester (PrednisoIon-21-mesylester) Tiit N-Methylpiperazin und gegebenenfalls Salzbildung, welches

4Ii Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umsetzung der Ausgangssubstanzen in einem Gemisch von Acetonitril und Benzol in einem Volumverhältnis von 60 :40 bis 40 :60 durchgeführt wird und das ausgeschiedene Produkt in bekannter Weise isoliert und/oder

Yi 2l-Desoxy-2l-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon in einem schwach sauren Medium in ein 1 Stickstoffatom eine Säureaddition aufweisendes Salz überführt und dieses in bekannter Weise aus der Reaktionsmischung isoliert wird, worauf gegebenenfalls das in der

so Mutterlauge verbliebene 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon in ein an beiden Stickstoffatomen Säureadditionen aufweisendes Salz überführt wird, das entweder durch Umsetzen mit 21-Desoxy-2I-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolonbase direkt oder nach

,-) Überführen in die Steroidbase durch ein Alkalimetallhydroxyd in bekannter Weise in das entsprechende an 1 Stickstoffatom eine Säureaddition aufweisende 21-Desoxy-2l-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolonsalz überführt wird.

ho Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfin dungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung in Gegenwart von Alkaltmetall- und/oder Erdlakalimetall halogeniden als Katalysator durchgeführt. Besonders bevorzugt wird dabei als Alkalimetallhalogenid ein

hi Alkalimetalljodid, insbesondere Natrium- oder Lithium jodid, verwendet.

Vorzugsweise wird die Umsetzung des Prednisolon 21-melhansulfonylesters mit dem N-Melhylpiperazin

bei 50 bis 70⁰C durchgeführt. Es ist auch bevorzugt, diese Umsetzung 1 bis 6 Stunden lang durchzuführen,

21 -Desoxy-21 -N-(N'-methyIpiperazinyI)-prednisoIon kann nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wie folgt hergestellt werden. Prednisolon-21-methansulfonylester wird ohne Reinigung in inerter Atmosphäre in einer Acetonitril und Benzol in Verhältnis von 60:40 enthaltenden Mischung gelöst und danach bei 25 bis 80° C, vorzugsweise bei 50 bis 60° C, mit N-Methylpiperazin, das im 2fachen Überschuß verwendet wird, zur Reaktion gebracht Das Reaktionsgemisch ist anfangs heterogen und wird nach etwa 20 Minuten dauerndem Erwärmen vorübergehend homogen. Danach beginnt die Abscheidung des gebildeten

21 -Desoxy-21 -N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolones. Nach etwa 4stündiger Reaktion wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, und das aus der Reaktionsmischung zu etwa 90 bis 95% ausgefallene kristalline Produkt wird mit einem 60% Acetoniril und 50% Benzol enthaltenden Lösungsmittelgemisch, gewaschen und getrocknet

Nur mit dem erfindungsgemäß festgelegten Lösungsmittelgemisch sind hinsichtlich der Löslichkeit solche Bedingungen zu erreichen, daß das 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon in Ausbeuten über 90% und in 97%iger Reinheit aus dem Gemisch auskristallisiert, das im Überschuß verwendete N-Methylpiperazin und die Nebenprodukte, nämlich das methansulfonsaure Salz von N-Methylpiperazin sowie die erwähnte infolge ihres beweglichen Elektronensystms intensivgelbgefärbte 21-Pyridinverbindung vom Betaintyp, aber in Lösung bleiben. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist, da nur das gewünschte Produkt aus der Lösung auskristallisiert, die obenerwähnte mit vielen Nachteilen verbundene Aufarbeitung in wäßriger Phase nicht notwendig.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch so verfahren werden, daß die obige Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetalljodidkatalysators durchgeführt wird, wodurch die Reaktionsdauer vorteilhaft verKürzt wird; das abgeschiedene Produkt ist eine schneeweiße, kleinkörnige, kristalline und einschlußfreie Substanz.

Das nach beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens in Ausbeuten von 90 bis 95% gewonnene Produkt ist ohne Reinigung zur Herstellung der in Form von wäßrigen Lösungen für therapeutische Zwecke verwendbaren durch Säureaddition gebildeten Salze des 21-Desoxy-2 l-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolones geeignet, die zweckmäßgerweise wie folgt durchgeführt wird. Die 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolonbase wird in wasserfreiem Äthanol (Methanol) gelöst, und danach wird der pH-Wert der Lösung, beispielsweise mit Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol, auf 5,1 ± 03 eingestellt. Nach Zugabe der stöchiometrischen Menge von in Äthanol gelöster Säure wird die die Kristalle des 21 -Desoxy-21 -N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolonsalzes enthaltende Lösung auf 0,5° C abgekühlt, einige Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen, filtriert oder zentrifugiert, und es wird schließlich das Produkt getrocknet.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist das genaue Einhalten des pH-Wertes bei der Salzbildung wesentlich. Es konnte nämlich festgestellt werden, daß der pH-Wert der wäßrigen Lösung der in der ungarischen Patentschrift 1 50 350 eine Rolle spielenden Dihydrochloride von 21-Piperazinderivaten bei 2,1 liegt Bei diesem pH-Wert werden die Salze in einigen Stunden unter Bildung der Verbindung der folgenden Struktur gespalten: _Q

Il

C-H

C-OH

HO

H₃C

Diese Verbindung fällt aus, weswegen die Lösung für therapeutische Zwecke ungeeignet ist Die wäßrigen Lösungen des e.f.ndungsgemäß hergestellten 21 -Desoxy-21 -N-(N'-methy)piperazinyJ)-prednisolonmonohydrochlorides haben einen pH-Wert von 5,1, bei dem sich die Verbindung noch nicht zersetzt und die wäßrigen Lösungen somit lange Zeit haltbar sind.

Eiim erfindungsgemäßen Verfahren wird zweckmäßigerweise der Gewinnung, Reinigung und Verwertung der in einer Menge von insgesamt 5 bis i0% in Lösung bleibenden Steroidbase sowie des bei der Ausscheidung des Hydrochlorides zu einigen Prozenten in der Lösung

jo verbleibenden Hydrochloridendproduktes große Sorgfalt gewidmet. So wird vorteilhafterweise aus den sowohl bei der Herstellung der Base als auch bei der Ausscheidung des Monohydrochlorides in den Mutterlaugen in Lösung bleibenden Produkten das in or- ganischen Lösungsmitteln praktisch unlösliche 21 -Desoxy-21 -N-iN'-methylpiperazinyl^prednisolondihydrochlorid hergestellt, das in folgender Weise in das verwertbare Monohydrochlorid überführt werden kann:

a) 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-predniso-

londihydrochlorid wird in wasserfreiem Äthanol suspendiert, und danach wird der pH-Wert der Lösung mit einer äquivalenten Menge der Steroidbase in äthanolischer Lösung auf 5,1 eingestellt Die Suspension wird nach Zugabe des 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolones für einige Minuten klar, worauf plötzlich eine schnelle Abscheidung des gebildeten 21-Desoxy-21-N-{N'-methylpiperazinyl)-prednisolonmonohydrochlorides einsetzt, dal' in bekannter Weise isoliert wird, b) Nach einer zweiten Verfahrensweise zur Nutzbarmachung des 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolondihydrochlorides wird in der Weise verfahren, daB aus dem Dihydrocb'orkS die Steroidbase mit einem Alkalihydroxid freigesetzt wird und danach der pH-Wert der Lösung mit Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol auf 5,1, nämlich den pH-Wert der Lösungen von 21-Desoxy-2 1 -N -{N'-methylpiperaztnyQ-prednisolonmo-

Mi nohydrochlorid eingestellt wird

Die Vorteile des erfindungsgemißen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik können wie folgt zusammengefaßt werden:

a) Im Vergleich zu den eine Ausbeute von höchstens 70% ergebenden Verfahren des Standes der Technik wird 21-Desoxy-21-N^N'-methylpiperazinyl)-prednisolon in einer Ausbeute von 90 bis 95%

und einer über 97% liegenden Reinheit erhalten. Im Gegensatz zu dem in der ungarischen Patentschrift 1 50 350 angegebenen Verfahren ist die Base ohne gesonderte Reinigung direkt zur Herstellung von in wäßriger Lösung zu therapeutischen Zwecken -> anwendbaren Salzen geeignet

b) Die Filtrierbarkeit des abgeschiedenen Produktes ist ausgezeichnet, so daß keine bei Oxydationsvorgängen entstehenden Nebenprodukte auftreten.

c) Im Gegensatz zur Aufarbeitung in wäßriger Phase in treten keine auf der Wasserlöslichkeit der Produkte beruhenden Verluste auf.

d) Das intensiv gelb gefärbte Nebenprodukt mit Betainstruktur bleibt in Lösung.

r.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

B e i s ρ i e I 1 ,,,

Prednisolon-21-methansulfonylerter

Es wurden 1000 g Prednisolon unter starkem Rühren und Einleiten von Stickstoff in 8750 cm³ Pyridin gelöst, die Lösung wurde auf -IO^CC abg^uhlt, und danach y, wurden während etwa 20 bis 25 Minuten 285 cm³ Methansulfonsäure in tier Weise zugesetz· .-.'->2 uie Temperatur auf -2 bis 0^cC blieb. Nach noch 3stündigem Rühren unter Einleiten von Stickstoff wurde die Suspension in 401 Eiswasser eingegossen. Das m abgeschiedene Produkt wurde zentrifugiert und mit Wasser, 2 η-Salzsäure und nochmals mit Wasser pyridinfrei gewaschen. Der gebildete Prednisolon-21-methansulfonylester wurde bei 50⁰C nicht übersteigenden Temperaturen unter Vakuum getrocknet. ι. Ausbeute: 1160 g (95,3% der Theorie). Schmelzpunkt: 198 bis 200'C.

Das Produkt war ohne Reinigung für die folgende Umsetzung verwendbar.

21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon

Es wurden 1160 g Prednisolon-21-methansulfonylester in einer Mischung von 4420 cm³ Acetonitril und 3840 cm³ Benzol suspendiert, worauf unter kräftigem 4~> Rühren und Einleiten von Stickstoff 927 g N-Methylpiperazin und 20 g Natriumjodid zugegeben wurden. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während 20 bis 30 Minuten auf 57 bis 60° C erhöht, wobei das Reaktionsgemisch vorübergehend klar wurde, und v< danach setzte plötzlich eine schnelle Abscheidung des 21 -Desoxy-21 -N-{N'-methylpiperazinyl)-prednisolones ein. Nach 4 Stunden fortgesetztem Erwärmen wurde die abgeschiedene Substanz abfiltriert und mit der Benzol/ Acetonitril-Mischung gewaschen. Das weiße 21-Desoxy-21 -N-{N'-methylpiperazinyl)-prednisolon wurde bei 50⁰C nicht übersteigenden Temperaturen unter Vakuum getrocknet
Ausbeute: 1111 g(94,9% der Theorie). Schmelzpunkt: 217 bis 220°C (unter Zersetzung). «0

Reinheit: 97%.

Die durch Vereinigen der Mutterlauge und der Waschflüssigkeit erhaltene Flüssigkeit wurde eingedampft, and der Rückstand wurde mit Wasser gut verrieben, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 106 g rohes 21-Desoxy-21-N-(N-methyipiperazinyl)-prednisolon erhalten. Dieses Rohprodukt wurde in der lOfachen Menge Methanol gelöst, und danach wurde aus dieser Lösung mit im Überschuß angewandtem in Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff das in organischen Lösungsmitteln praktisch unlösliche 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolondihydrochlorid abgeschieden. Ausbeute: 102 g. Schmelzpunkt: 246 bis 250°C (unter Zersetzung).

21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolonmonohydrochlorid

a) Es wurden llllg 21-Desoxy 21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon bei höchstens 70⁰C in 1400 cm³ wasserfreiem Äthanol gelöst. Die schwachgelbgefärbte Lösung wurde mit 20 g Knochenkohle gereinigt. Der mit Indikatoren und einer elektrometrischen pH-Meßapparatur kontrolliere pH-Wert der ä'hanoiischen Losung wurde i-nter Rühren mit in Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff auf 5,1 ± 0,3 eingestellt. Nach Einstellen des pH-Wertes wurde das Reaktionsgemisch noch 5 bis 10 Stunden bei Temperaturen von 5 bis 10⁰C gerührt. Die abgeschiedene Substanz wurde abfiltriert und mit auf Temperaturen von weniger als 10°C abgekühltem wasserfreiem Äthanol so lange gewaschen, bis das ablaufende Filtrat farbloc .,_ar. D_as Produkt wurde bei Tempera ti·'-'": L.,s 6O⁰C unter Vakuum getrocknet. So wurden 1079 g 21 -Desoxy-21 -N-iN'-methylpiperazinylJ-prednisolonmonohydrochlorid erhalten.
Ausbeute: 90% der Theorie.
Schmelzpunkt: 236 bis 240⁰C (unter Zersetzung).

Die Gewinnung des in der äthanolischen Lösung verbliebenen Monohydrochlorides erfolgte wieder über das Dihydrochlorid, indem der pH-Wert der äthanolischen Mutterlauge auf 1,5 bis 2,0 eingestellt wurde. Das gebildete 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolondihydrochlorid schied sich aus der Lösung ab. Es wurde abfiltriert mit Äthanol gründlich gewaschen und getrocknet Ausbeute: 48 g.

b) Es wurden 150 g 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinylj-prednisolondihydrochlorid in 2000 cm³ Äthanol suspendiert, und danach wurden 200 g in 3000 cm³ Äthanol gelöstes 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon zugegeben. Nach Zugabe der Steroidbase wurde die Reaktionsmischung vorübergehend klar, worauf plötzlich eine schnelle Abscheidung von

21-Desoxy-21-N-(N'-methyIpiperazinyl)-prednisoIonmonohydrochlorid begann. Der mit einem pH-Meßgerät gemessene und kontrollierte pH-Wert der Lösu-g wurde mit in wasserfreiem Äthanol gelöstem Chlorwasserstoff auf 5,1 ±03 eingestellt Nach noch 5stündigem Rühren wurde die abgeschiedene Substanz abfiltriert mit Äthanol gründlich gewaschen und bei Temperaturen unter 6O⁰C getrocknet
Ausbeute: 360 g.
Schmelzpunkt: 236 bis 240°C (unter Zersetzung).

c) Es wurden 150 g 2!-Desoxy-21-N-{N'-methylpiperazinyl)-prednisolondihydrochlorid in 1000 cm³ Wasser gelöst und nach Zugabe von 5 g Knochenkohle wurde Filtriert Der pH-Wert der reinen Lösung wurde unter kräftigem Rühren bei höchstens 20⁰C mit einer 5 n-Natriumhydroxydlösung auf 9,5 bis 10,0 eingestellt Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Temperaturen bis 6O⁰C getrocknet

Die Base wurde in der unter a) beschriebenen Weise in 21 - Desoxy-21 -N-iN'-methylpiperazinylJ-prednisolonmonohydrochlorid überführt
Ausbeute: 122 g.

Beispiel 2

21 -Desoxy-21 -N-(N'-methylpiperazinyl)- -prednisolon

Es wurden 578 g Prednisolon-21-methansulfonylester in einen Gemisch von 2500 cm⁵ Acetonitril und 3540 cm^J frenzol suspendiert Zu dieser Suspension wurden unter kräftigem Rühren und Einleiten von Stickstoffgas 460 g N-Methylpiperazin zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während 20

bis 30 Minuten auf 57 bis 60⁰C erhöht, wodurch sich das Reaktionsgemisch vorübergehend klärte und dann eine starke Ausscheidung des 21-Desoxy-21-N-{N'-methyI-piperazinyl)-prednisolones begann. Nach noch 6 Stunden langem Erwärmen wurde das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit einem Gemisch von Benzol und Acetonitril gewaschen. Das weiße 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon wurde bei einer Temperatur von 50"C unter Vakuum getrocknet Ausbeute: 545 g (933% der Theorie). Schmelzpunkt: 217 bis 220⁰C(unter Zersetzung).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 21-Desoxy-21-N-(N'-methylpiperazinyl)-predniso|on und dessen in > Form von wäßrigen Lösungen für therapeutische Zwecke verwendbaren an 1 Stickstoffatom eine Säureaddition aufweisenden Salzen durch Umsetzen von Prednisolon-21-methansulfonylester mit N-Methylpiperazin und gegebenenfalls Salzbildung, da- ι ο durch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Ausgangssubstanzen in einem Gemisch von Acetonitril und Benzol in einem Volumverhältnis von 60:40 bis 40:60 durchführt und das ausgeschiedene Produkt in bekannter Weise isoliert und/oder 21 -Desoxy-N-(N'-methyIpiperazinyl)-prednisolon in einem schwach sauren Medium in ein an 1 Stickstoffatom eine Säureaddition aufweisendes Salz überführt und dieses in bekannter Weise aus der Reaktionsmischung isoliert, worauf man gegebenen- >o falls das in der Mutterlauge verbliebene 21-Desoxy- 21-N-(N'-methylpiperazinyl)-prednisolon in ein an beiden Stickstoffatomen Säureadditionen aufweisendes Salz überführt, das man entweder durch Umsetzen mit 21-Desoxy-21-N-(N'-methyIpiperazinyl)-prednisolonbase direkt oder nach Oberführen in die Steroidbase durch ein Alkalimetallhydroxyd in bekannter Weise in das entsprechende an 1 Stickstoffatom eine Säureaddition aufweisende 21-Desoxy-21-N-(N'-methyIpiperazinyl)-prednisolonsalz überführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Alkalimetall- und/Oder Erdalkalimetallhalogeniden als Katalysator durchführt

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallhalogenid ein Alkalimetalljodid. insbesondere Natrium- oder Lithiumjodid, verwendet