AT243990B - Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff substituierten Amiden der Lysergsäure und der Dihydrolysergsäure - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff substituierten Amiden der Lysergsäure und der Dihydrolysergsäure 
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 worin   R und x y   obige Bedeutung besitzen, mit Schwefeltrioxyd in ein gemischtes Anhydrid überführt und dieses mit einem Amin der allgemeinen Formel   Ill :   
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   worin R und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt. 



  Die praktische Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt : Man löst unter Feuch-   tigkeitsausschluss 1 Mol eines Alkalisalze einer Verbindung der Formel II in einer Lösung von 2 Mol Schwefeltrioxyd in Acetonitril oder einem Dialkylformamid, vorzugsweise Dimethylformamid. Das Gemisch lässt man einige Minuten bei einer Temperatur zwischen-30 und +200C stehen und versetzt das entstandene gemischte Anhydrid hierauf mit   3-5   Mol eines Amins der Formel III, das zweckmässig in Verdünnung mit dem zuerst angewendeten Lösungsmittel zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch lässt man anschliessend noch einige Minuten bei der gleichen Temperatur stehen.

   Zur Aufarbeitung wird der Schwefeltrioxydkomplex bei tiefer Temperatur durch Zusatz von Wasser zerstört, und die erhaltene mehr oder weniger klare Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise mit Essig-   säureäthylester,   ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Essigsäureäthylesterextraktes wird das Lösungsmittel verdampft und das verbleibende Rohprodukt durch Chromatographie   und ; oder Kristallisation   oder durch Salzbildung mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure gereinigt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Amide der   Lysergsäure- und   der Dihydrolysergsäure-Reihe sind bei Raumtemperatur zum Teil sehr schön kristallisierte Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren wasserlösliche, beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Sie geben mit dem Keller'schen Reagens positive Farbreaktionen. 



   Es war bekannt, dass man   ammdolstickstoff (1-Stellung)   substituierte   Lysergsäure- oder   Dihydrolysergsäureamide herstellen kann, indem man Lysergsäure- oder Dihydrolysergsäureamide in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid, und die entstandenen Alkalisalze im gleichen Lösungsmittel mit Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogeniden behandelt. Dieses Verfahren liefert jedoch je nach den verwendeten Ausgangsmaterialien sehr unterschiedliche Ausbeuten. Dies ist durch die Bildung von Zersetzungsprodukten einerseits und durch die Entstehung von unerwünschten Nebenprodukten anderseits bedingt. 



   Unerwünschte Nebenprodukte entstehen vor allem dann, wenn das Molekül der Ausgangssubstanzen noch andere reaktionsfähige Stellen, wie z. B. Hydroxylgruppen oder aktive Wasserstoffatome am Amid- 
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 stoffe zur Anwendung, so wird in vielen Fällen auch der Wasserstoff am Kohlenstoff in 8-Stellung des Lysergsäuregerüstes substituiert. Infolge Bildung solcher Nebenprodukte sind häufig zur Isolierung der gewünschen reinen Endprodukte langwierige Reinigungsoperationen, wie vor allem die technisch schwierig durchführbare Adsorptionschromatographie, notwendig. 



   Das bekannte Verfahren ist zudem in vielen Fällen auch unwirtschaftlich, weil die technisch schwierige und gelegentlich niedrige Ausbeuten liefernde Substitution in l-Stellung in der letzten Verfahrensstufe der Synthese, also mit kostspieligen Ausgangsmaterialien durchgeführt werden muss. 



   Das Verfahren ist daher besonders für die technische Herstellung der Verfahrensprodukte geeignet und gestattet grosse Mengen dieser Präparate rationell und in guter Ausbeute herzustellen. 



   Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, dass die Ausgangssubstanzen leicht zugänglich und relativ billig sind. Sie können beispielsweise erhalten werden, indem man ein in 1-Stellung substituiertes Mutterkornalkaloid, wie   z. B. 1-Methyl-ergotamin   oder 1-Methyl-9, 10-dihydro-ergotamin, in einem Alkohol mit Bariumhydroxyd erhitzt, die Bariumionen mit Schwefelsäure ausfällt und filtriert. Nach Zusatz von Ammoniak und Einengen des Filtrats kristallisiert die gewünschte, am Indolstickstoff substituierte Säure aus. 



   Die nachdem Verfahren hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch starke Serotonin-hemmende Wirkung aus. Sie sind deshalb zur therapeutischen Verwendung bei arthritischen, allergischen und entzündlichen Erscheinungen geeignet. Ausserdem ist die klinische Verwendung der Verbindungen in solchen Fällen angezeigt, bei denen die Serotonin-Bildung durch das enterochromaffine System (CarcinoidSyndrom) abnorm erhöht ist. Da Serotonin ein physiologischer Wirkstoff ist, der in den verschiedensten Organen und speziell auch im Gehirn vorkommt, eignen sich die Verbindungen auch zur Behandlung von 

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 psychischen Erkrankungen. 



   Ausserdem können die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden. 



   In dem nachfolgenden Beispiel, das die Ausführung des Verfahrens erläutert, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle   Temperaturangaben   in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. 



   Beispiel :1-Allyl-D-lysergsäure-cyclopentylamid. 



   Man löst 1, 1 g   1-Allyl-D-Iysergsäure   und 86 mg Lithiumhydroxyd (89%ig) unter Schütteln in 150 cm3 Methanol, fügt 0, 5 g Aktivkohle hinzu, filtriert durch Talk, verdampft das Filtrat zur Trockne und erhitzt anschliessend 2 h auf 800 im Hochvakuum. Das trockene Lithium-Salz der   1-Allyl-D-Iysergsäure   löst man nun in 50 cm3 Dimethylformamid und versetzt die Lösung bei 00 mit einer Lösung von 547 mg Schwefeltrioxyd in   5, 5 cm3   Dimethylformamid. Man hält das Gemisch 10 min bei   00,   kühlt dann auf   - 100   ab, fügt 1, 5 g Cyclopentylamin hinzu und hält weitere 10 min   bei-10 .   Zur Zersetzung des Schwefeltrioxydkomplexes versetzt man nun   bei-600   mit 250 cm3 Wasser und schüttelt anschliessend mit Essigsäureäthylester aus.

   Die organische Phase trocknet man über Pottasche, verdampft zur Trockne und chromatographiert den Trockenrückstand an einer Säule von 30 g Aluminiumoxyd. 



   1-Allyl-D-lysergsäure-cyclopentylamid wird mit Chloroform ins Filtrat gewaschen. Es kristallisiert 
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E < ] reaktion : hellbraun bis rosa ; Van Urk'sche Farbreaktion : schwach rosa. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen am Indolstickstoff substituierten Amiden der Lysergsäure und der Dihydrolysergsäure der allgemeinen Formel I : EMI3.2 worin R1 einen Alkyl- mit 1- 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff und R eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und y für die EMI3.3 EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> worin R und x y obige Bedeutung besitzen, mit Schwefeltrioxyd in ein gemischtes Anhydrid überführt und dieses mit einem Amin der allgemeinen Formel III : EMI4.1 worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Allyl-D-lysergsäure mit Schwefeltrioxyd in ein gemischtes Anhydrid überführt und dieses mit Cyclopentylamin umsetzt, wobei das 1-Allyl-D-lysergsäure-cyclopentylamid der Formel EMI4.2 entsteht.