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Verfahren zur Herstellung von neuen Halogeniden der Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure-Reihe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Halogeniden der Lyserg- säure- und Dihydrolysergsäure-Reihe der allgemeinen Formel I :
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Thionylhalogeniden in die entsprechenden Säurehalogenide überführt.
Als Phosphorhalogenide können beispielsweise Phosphorpentachlorid. Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Phosphortrijodid, als Phosphoroxyhalogenid Phosphoroxychlorid und als Thionylhalogenid Thionylchlorid verwendet werden. Die Überführung von Verbindungen der Lysergsäure-und Dihydrolysergsäure- Reihe der allgemeinen Formel II in die entsprechenden Säurehalogenide erfolgt vorteilhafterweise in Lö-
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sungsmitteln wie z. B. Phosphoroxychlorid, Acetonitril, Schwefelkohlenstoff, Chloroform oder Dimethyl- formamid.
Das neue Verfahren wird beispielsweise so durchgeführt, dass man Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure als solche oder ein scharf getrocknetes Alkalisalz davon in einem Lösungsmittel wie z. B. Phosphoroxychlorid, Schwefelkohlenstoff, Acetonitril oder Dimethylformamid aufschlämmt und mit einer äquivalenten Menge oder einem Überschuss eines Phosphorhalogenids, wie z. B. Phosphorpentachlorid oder Phosphor- pentabromid, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, oder Thionylchlorid bzw. Thionylbromid versetzt und bei Temperaturen von 0 bis 1200 reagieren lässt. Im Falle des flüssigen Phosphortrichlorids oder Phosphortribromids kann mit einem Überschuss an Reagens und damit ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Verwendet man die Alkalisalze an Stelle der freien Säuren, so genügt z.
B. auch schon Kochen in Phosphoroxychlorid allein, um die Säurechloride zu erhalten.
Die Säurehalogenide werden durch Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum oder durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Petroläther oder Hexan isoliert, wobei die Säurehalogenide als Hydrohalogenide ausfallen und abfiltriert werden können. Diese werden als hellgraue, mitunter hygroskopische Kristallpulver erhalten.
Das Halogenatom der Lysergsäure und Dihydrolysergsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnet sich durch grosse Beweglichkeit aus ; es ist leicht durch die verschiedenartigsten Atomgruppen ersetzbar. Darauf beruht die Bedeutung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung als wertvolle Zwischenprodukte.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen dienen z. B. als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen vom Typus der peptidartigen Mutterkornalkaloide. Beispielsweise lässt sich aus Lysergsäurechlorid-hydrochlorid bzw. aus 9, 10-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid und Amino-cyclol- - hydrochlorid der Formel III
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Ergotamin bzw. 9, 10-Dihydroergotamin synthetisieren.
Überdies werden durch Umsetzung mit Aminen physiologisch hochwirksame Amide der Lysergsäure und Dihydrolysergsäure-Reihe erhalten. Es sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass schon mehrere Verfahren zur Herstellung von gegebenenfallsini-Stellung substituierten Lysergsäure-oder Dihydrolyserg- säureamiden bekannt sind. Obschon diese Verfahren die Herstellung der gewünschten Amide gestatten, ist ihre technische Durchführung in grösserem Massstab teilweise recht kompliziert, oder es werden nur unbefriedigende Ausbeuten erhalten.
Interessanterweise ist es jedoch bis heute noch nicht gelungen, das naheliegendste und einfachste Verfahren zur Herstellung von Amiden aus aliphatischen Säuren, nämlich die Umsetzung der entsprechenden Säurehalogenide mit Aminen, auch auf die Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure zu übertragen. Dieser naheliegende Weg galt bis heute als undurchführbar, insbesondere weil die Halogenide der LysergsäureReihe nicht bekannt waren, und weil die Lysergsäure und die Dihydrolysergsäure, sowie ihre Derivate der Formel II für säureempfindlich gehalten wurden, so dass sie sich unter den benötigten sauren Reaktionbedingungen zersetzen, und die Säurehalogenide der Lysergsäure-Reihe aus diesem Grunde nicht fassbar sein sollten.
Unerwarteterweise wurde nun aber gefunden, dass sich unter verschiedensten Bedingungen gegebenenfalls in 1-Stellung substituierte Lysergsäure-undDihydrolysergsäurehalogenide herstellen und als Salze sogar isolieren und aufbewahren lassen.
Der Ausdruck"Lysergsäure"bzw."Dihydrolysergsäure", wie er in der Beschreibung dieses Verfahrens angewendet wurde, ist generell zu verstehen, d. h. er gilt für alle möglichen StereoisomerenderLyserg- säure-bzw. der Dihydrolysergsäure-Reihe.
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Lysergsäure oder Derivate davon eingesetzt. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel1 :D-Lysergsäure-chlorid-hydrochlorid.
Das D-Lysergsäure-chlorid-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt : 536 mg D-Lysergsäure werden in 10 cd frisch destilliertem Phosphoroxychlorid fein suspendiert und unter Rühren mit 416 mg fein pulverisiertem, frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun 2 min bei Zimmertemperatur geschüttelt, hierauf auf 90 aufgeheizt und 2 min bei dieser Temperatur belassen.
Darauf wird das Phosphoroxychlorid im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das zurückbleibende graue Pulver mit Hexan zweimal hochgezogen. Das als hellgraues Kristallpulver vorliegende D-Lysergsäure- - chlorid-hydrochlorid hat einen Smp von 310 bis 315 im evakuierten Röhrchen.
Beispiel2 :D-Lysergsäure-chlorid-hydrochlorid.
268 mg D-Lysergsäure werden in 3 cm Phosphoroxychlorid aufgeschlämmt, mit 120 mg Thionylchlorid versetzt und während 3 min auf 900 erwärmt. Abdampfen der leichtflüchtigen Anteile im Vakuum hinterlässt das Säurechlorid als grüngraues Pulver.
Beispiel3 :D-Lysergsäure-chlorid-hydrochlorid.
268 mg D-Lysergsäure werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid umgesetzt. Anstatt aber das Phosphoroxychlorid im Vakuum zur Trockne einzudampfen, wird das Reaktionsgemisch mit der fünffachen Menge n-Hexan verdünnt, wobei das D-Lysergsäure-chlorid- - hydrochlorid als graues Pulver ausfällt. Man filtriert und wäscht den Filterkuchen mit n-Hexan gut nach, so dass die letzten Reste von Phosphoroxychlorid, das in Hexan sehr gut löslich ist, herausgewaschen werden. Das Säure-chlorid-hydrochlorid wird im Hochvakuum getrocknet und kann im Dunkeln gut aufbewahrt werden.
Beispiel 4 : D'Dihydrolysergsäure-chlorid-hydrochlorid.
270 mg D-Dihydrolysergsäure werden in 5 cm Phosphoroxychlorid fein suspendiert und unter Rühren mit 208 mg Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 901 erwärmt und während 2 min bei dieser Temperatur belassen. Jetzt wird das Phosphoroxychlorid im Wasserstrahlvakuum abgedampft und das zurückbleibende farblose Pulver mit Hexan zweimal hochgezogen. Es stellt dies das Hydrochlorid des D-Dihydrolysergsäurechlorids dar mit einem Smp > 3000.
Beispiel5 :1-Methyl-D-lysergsäure-chlorid-hydrochlorid.
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peratur 457 mg Phosphorpentachlorid zu und lässt 2 h weiterrühren. Hieraufwird das Reaktionsgemisch mit 80 cm3 Petrol äther verdünnt und das ausgefallene Säurechlorid als graues Pulver abfiltriert, und am Vakuum (11 mm) bei 400 getrocknet. Die als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl-D-lysergsäure wird
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:Ammoniaklösung versetzt und das Barium als Bariumsulfat durch Zusetzen von 40, 5 cd 2a-Schwefelsäure gefällt. Die Lösung wird nun filtriert, der Filterkuchen mit 5 x 40 cm3 1n-Ammoniaklösung in 50*gem Alkohol nachgewaschen und die klare Lösung im Vakuum eingeengt.
Beim Einengen kristallisiert die 1-Methyl-D-lysergsäure aus der Lösung aus, in feinen gelblichen Kristallen : Smp 239-2400, [ct] 20 1160 (c = 0, 5 in n/10 Methansulfosäure).
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