DE1274100B

DE1274100B - Verfahren zur Herstellung von 1, 6-Dibrom-1, 6-didesoxydulcit

Info

Publication number: DE1274100B
Application number: DEC37828A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Endre Csanyi; Dipl-Ing Laszlo; Dipl-Ing Piroska Horva Lengyel; Dr Laszlo Vargha
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1965-01-13
Filing date: 1966-01-04
Publication date: 1968-08-01
Also published as: AT270678B; US3993781A; NL6600395A; NL145216B; DK112726B; FR5798M; GB1079397A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

A61k

12 ο-5/04
30 h-2/36

P 12 74 100.3-42 (C 37828)

4. Januar 1966

1. August 1968

Das Hauptpatent 1210 769 betrifft ein auch in großem Maßstab durchführbares Verfahren zur Herstellung von !,o-Dibrom-ljo-didesoxy-D-mannit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß D-Mannit oder dessen Dianhydroderivate mit einer wäßrigen Bromwasser-Stofflösung umgesetzt werden.

Das nach dem Verfahren des Hauptpatents 1 210 769 erhaltene l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannit weist eine starke cytostatische Wirkung auf und eignet sich nach den Ergebnissen der klinischen Versuche zur Behandlung myeloischer Leukämie. Die mit «,co-Dibromderivaten anderer geradkettiger Verbindungen, wie Alkane und Polyhydroxyverbindungen, ausgeführten Versuche ergaben überraschenderweise, daß das l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-dulcit eine starke geschwulsthemmende und das Blutbild beeinflussende Wirkung bei wesentlich geringerer Wirkdosis als der des 1,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannits zeigt.

Dieser Befund ist um so überraschender, als sowohl V a r g h a und Mitarbeiter (Acta Chim. Hung., 25, S. 361 [I960]) als auch T i m m i s und Mitarbeiter (Biochem. Pharmacol., 3, S. 247 [I960]) bei Versuchen mit 1,6-Dimethansulfonyl-D-mannit, das eine dem Dibrommannit verwandte therapeutische Anwendung hat, festgestellt hatten, daß die cytostatische Wirkung an die D-Mannit-stereo-Struktur gebunden ist und die Dimethansulfonylderivate der anderen stereoisomeren Hexite, unter anderem auch das 1,6-Dimethansulfonyldulcit, sich als viel weniger wirksam erwiesen hatten.

Es wurde weiterhin gefunden, daß sich das Herstellungsverfahren für l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannit auch zur Herstellung von 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-dulcit eignet.

Diese Umsetzung ist in der Literatur nicht beschrieben. Lediglich Bouchardat (Annales de Chimie, 27, S. 182 [1872]) erhielt beim Erhitzen von 1 Teil Dulcit mit 10 Teilen wäßrigem Bromwasserstoff (spezifisches Gewicht 1,7; 60 %) in einem geschlossenen Rohr auf mehr als 100⁰C ein Reaktionsprodukt, das neben einer großen Menge an amorphen Anhydro- und Polybromderivaten einige Tafelkristalle enthielt, deren Elementaranalysenwerte denen des 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-dulcits nahekamen. Ausbeuten sind nicht angegeben. Da das Produkt nicht gereinigt werden konnte, war auch keine Schmelzpunktsbestimmung möglich. Es ist dort lediglich gesagt, daß die Kristalle oberhalb von 100° C Bromwasserstoff abspalten.

Nach dem von P. B 1 a d ο η und Mitarbeitern in J. Chem. Soc, 1950, 3000, veröffentlichten Verfahren wurde Dulcit mit rauchendem Bromwasserstoff 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach das Reaktionsgemisch eingeengt und der erhaltene dicke Verfahren zur Herstellung von
l,6-Dibrom-l,6-didesoxydulcit

Zusatz zum Patent: 1 210 769

Anmelder:

Chinoin Gyogyszer — es Vegyeszeti Termekek

Gyära RT., Budapest

Vertreter:

Dr. G. W. Lotterhos

und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,

6000 Frankfurt, Annastr. 19

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Ing. Piroska Horväth, geb. Lengyel;
Dipl.-Ing. Läszlo, Institoris;
Dr. med. Endre Csänyi,
Dr. Läszlo Vargha, Budapest

Beanspruchte Priorität:

Ungarn vom 13. Januar 1965 (GO 940)

Sirup mit Eiswasser behandelt, wobei Kristalle mit einer Ausbeute von 2,3 % erhalten wurden; Schmp. bis 174⁰C.

Beim Nacharbeiten dieses Verfahrens zeigt es sich, daß bei dieser Verfahrensführung kein 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-dulcit entsteht, da bei den relativ hohen Reaktionstemperaturen und dem Arbeiten in einem offenen Reaktionssystem eine Abnahme der Bromwasserstoffkonzentration eintritt, die eine Zersetzung des l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-dulcit-Moleküls zur Folge hat.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-dulcit gemäß der Umsetzung von D-Mannit oder dessen Dianhydroderivaten mit wäßriger Bromwasserstofflösung zur Herstellung von l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannit des Hauptpatents 1 210 769, das dadurch gekennzeichnet ist, daß an Stelle von D-Mannit oder dessen Dihydroderivaten Dulcit verwendet wird, das mit einer mehr

809 588/450

als 47% Bromwasserstoff enthaltenden wäßrigen Bromwasserstofflösung in einem geschlossenen Behälter unter Druck auf Temperaturen zwischen 60 und 80⁰C 9 bis 0,5 Stunden erhitzt wird.

Die Bromwasserstoffkonzentration der gemäß Erfindung eingesetzten wäßrigen Bromwasserstofflösung beträgt vorzugsweise 69 bis 70 %. Die Bromwasserstofflösung wird vorteilhaft im Überschuß — vorzugsweise von 10 bis 15 Mol Bromwasserstoff auf 1 Mol Dulcit — angewendet.

Die Reaktion wird in einem geschlossenen Gefäß unter einem Druck von etwa 7 bis 8 at durchgeführt, der durch die Dämpfe der Reaktionsmischung erzeugt wird.

Die Reaktionszeit steht im umgekehrten Verhältnis zur Reaktionsdauer, d. h., bei einer Reaktionstemperatur von 6O⁰C werden bei einer Reaktionsdauer von 8 bis 9 Stunden hohe Ausbeuten erreicht. Bei einer Reaktionstemperatur von 8O⁰C wählt man zweckmäßig eine kürzere Reaktionsdauer, z. B. von 0,1 bis 1 Stunde. Bei hoher Reaktionstemperatur und langer Reaktionsdauer bilden sich überbromierte und Anhydroprodukte.

Die Reaktion läßt sich durch folgende Gleichung veranschaulichen:

-2H₂O

, CH₂-OH

Η —C-OH

HO —C-H + 2HBr₁

HO — C-H

Η —C-OH

CH₂-OH

Dulcit
Molekulargewicht 182

CH₂-Br

H —C —OH

HO —C-H

H —C —OH

CH„ — Br

35

oxy-dulcit Molekulargewicht 308, Schmp. 187 bis 188⁰C

₄₀

Die gemäß Erfindung erzielte Ausbeute beträgt 60 bis 70% (Rohprodukt) und die Kristallisationsausbeute 75 bis 80%· Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Alkoholen erhält man ein Rohprodukt mit einem bestimmten Schmelzpunkt (der Schmelzpunkt war zuvor noch nie bestimmt worden).

Das l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-dulcit stellt ein schlecht lösliches kristallines Produkt dar, das in kaltem Wasser und konzentriertem Bromwasserstoff schwer löslich und in Kohlenwasserstoffen wie auch in chlorierten Lösungsmitteln praktisch unlöslich ist. Es läßt sich aus heißem Methanol oder Äthanol Umkristallisieren. Beim Erwärmen mit Wasser zersetzt es sich.

l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-dulcit zeigte in Tierversuchen eine starke geschwulsthemmende Wirkung, die der des l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannits ähnlich ist. Die Wirkdosis des l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-dulcits ist jedoch geringer und die erreichte Hemmwirkung größer als die des l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannits. Das l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-dulcit beeinflußt ebenfalls die myeloischen Elemente des Blutes. Die bei praktisch allen geschwulsthemmenden Mitteln auftretende Resistenz macht laufend die Entwicklung neuer cytostatischer Mittel, zu denen die vorliegende Verbindung zählt, notwendig.

Das Verfahren der Erfindung soll durch das folgende Beispiel näher erläutert werden.

Beispiel

140 g Dulcit werden in 280 ecm einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung suspendiert, darauf die Lösung bei einer Temperatur unterhalb von 0⁰C mit Bromwasserstoffgas, zweckmäßig mit einem HBr-Gehalt von mindestens 69 bis 70 %> gesättigt und nach der Absorption von etwa 400 bis 430 g Bromwasserstoffgas das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf 70° C im Autoklav erhitzt, wobei der Innendruck 7 bis 8 at beträgt. Das weiße, pulverartige Produkt wird nach einigen Stunden Stehen filtriert, zunächst mit kaltem Wasser säurefrei gewaschen, dann mit kaltem Methanol gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Man erhält 166 g !,o-Dibrom-ljo-didesoxy-dulcit-Rohprodukt; Schmp. 183 bis 185°C, Ausbeute 70%.

Dieses Rohprodukt kann aus Methanol oder anderen, vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe enthaltenden Alkoholen, wäßrigen Alkoholen oder wäßrigem Aceton umkristallisiert werden. Das umkristallisierte l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-dulcit schmilzt bei 187 bis 188°C. Bromgehalt: 51,5 bis 52% (berechnet: 51,9%)-

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-dulcit gemäß der Umsetzung von D-Mannit oder dessen Dianhydroderivaten mit wäßriger Bromwasserstofflösung zur Herstellung von l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannit des Hauptpatents 1 210769, dadurchgekennzeichn e t, daß an Stelle von D-Mannit oder dessen Dianhydroderivaten Dulcit verwendet wird, das mit einer mehr als 47% Bromwasserstoff enthaltenden wäßrigen Bromwasserstofflösung in einem geschlossenen Behälter unter Druck auf Temperaturen zwischen 60 und 8O⁰C 9 bis 0,5 Stunden erhitzt wird.

809 588/450 7.68 © Bundesdruckerei Berlin