DE1468759C3 - - Google Patents

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DE1468759C3
DE1468759C3 DE1468759A DE1468759A DE1468759C3 DE 1468759 C3 DE1468759 C3 DE 1468759C3 DE 1468759 A DE1468759 A DE 1468759A DE 1468759 A DE1468759 A DE 1468759A DE 1468759 C3 DE1468759 C3 DE 1468759C3
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings

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Description

H.C
CH1
worin die Reste R, Rj und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
2. l-Amino-bicyclo[2,2,2]-octan-hydrochlorid.
3. l-Amino-^methylbicycloP^^-octan-hydrochlorid.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) l^-DijodobicycloP^^-octan mit Ammoniak behandelt oder
b) entsprechende 4-Alkylbicyclo[2,2,2]-octancarbonsäuren oder Derivate davon dem Hoffmannschen-, Curtiusschen- oder Schmidtschen-Abbau unterwirft, oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe —NH2 oder —NHRS vorliegt, mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert und das Acylamid reduziert, oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe — NH2 oder — NHR2 vorliegt, mit einem geeigneten Alkylhalogenid umsetzt, oder
e) ein entsprechendes l-ol oder 1-en der Ritter-Reaktion unterwirft
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das gewünschte Säureadditionssalz überführt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 und einem üblichen pharmazeutischen Träger.
worin die Reste R, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise
a) l^-DijodobicycloP^^J-octan mit Ammoniak behandelt oder
b) entsprechende 4-Alkylbicyclo[2,2,2]-octancarbonsäuren oder Derivate davon dem Hoffmannschen, Curtiusschen- oder Schmidtschen-Abbau unterwirft, oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe — NH2 oder — NHR2 vorliegt, mit einem geeigneten Acylierungsnüttel acyliert und das Acylamid reduziert, oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe — NH2 oder — NHR2 vorliegt, mit einem geeigneten Alkylhalogenid umsetzt, oder
e) ein entsprechendes l-ol oder 1-en der Ritter-Reaktion unterwirft.
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das gewünschte Säureadditionssalz überführt.
Im Rahmen der Entwicklung von wirksameren Mitteln zur Bekämpfung von Virusinfektionen wurde eine neue Klasse von 1-Amino- und substituierten 1-Aminobicyclooctanen gefunden, die äußerst wirksam das Wachstum der verschiedensten schädlichen Viren hemmen und den Befall mit diesen Viren ver-
55 hindern.
Bei den Verbindungen dieser Klasse wurde eine bemerkenswerte Wirkungsbreite bei Gewebekulturen und in Tierversuchen festgestellt. Beispielsweise wurde Gewebekulturen Wirksamkeit gegen Influenza A (Stämme WSN und Schweineinfluenza), Influenza A-2 (Stämme Michigan A/AA, JPC und Jap 305) sowie Influenza D (Sendai-Stamm) beobachtet. Bei Versuchen mit lebenden Mäusen ergab sich Wirksamkeit gegen Schweine-Influenza-Viren, Michigan A/AA, JPC und Sendai sowie gegen den Herpes-Virus und Semliki-Waldvirus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als prophylaktisch sowie auch als therapeutisch wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine basische Aminogruppe enthalten, bilden Salze dieser basischen Amine. Auch diese Salze fallen in den Rahmen der Erfindung. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate'und Bicarbonate. Hiervon werden die Hydrochloride und Acetate bevorzugt.
Die vorstehend genannten Salze erhöhen den Wert der verhältnismäßig unlöslichen Amine in pharmazeutischen Anwendungen. .
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel werden solche bevorzugt, in denen R Methyl und Äthyl ist. Eine große Wirkungsbreite gegen Viren in Verbindung mit therapeutischer und prophylaktischer Wirksamkeit ist bei diesen Verbindungen festzustellen.
Besonders einzigartig hinsichtlich der Kombination von antiviraler Wirksamkeit und sonstiger Eigenschaften sind substituierte Dimethyl- und Diäthylaminverbindungen.
Besonders bevorzugt werden die Hydrochloride der folgenden Verbindungen:
l-Amino-^methyl-bicycloP^^J-octan,
l-Amino-bicycloß^^j-octan.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden. Das l-Amino-bicycIo[2,2,2]-octan läßt sich leicht durch Ammonisierung von l,4-Dijodbicyclo[2,2,2]-octan bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck herstellen. Das 1,4-Dijodderivat wird seinerseits durch Erhitzen von l,4-Dihydroxybicyclo[2,2,2]-octan mit überschüssiger Jodwasserstoffsäure erhalten. Die 1,4-Dihydroxyverbindung wird aus handelsüblichem Perchlorcumalin durch Erhitzen unter Äthylendruck unter Bildung von l,2,3,4-Tetrachlor-bicyclo[2,2,2]-octen-2, katalytische Hydrierung des letzteren unter Bildung von l,4-Dichlorbicyclo[2,2,2]-octan und Erhitzen des letzteren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxyd und metallischem Eisen unter Bildung der 1,4-Dihydroxyverbindung Jiergestellt.
Im folgenden werden Methyl oder Äthyl als Alkyl bezeichnet.
Wenn als Substituent R ein Methyl- oder Äthylrest gewünscht wird, so kann diese Klasse von 1-Amine 4-alkylbicyclo[2,2,2]-octanen durch Umsetzung von Äthylen mit der entsprechend substituierten 4-Alkylcyclohexadien-l,3-carbonsäure und anschließende Hydrierung der erhaltenen 4-Alkylbicyclo[2,2,2]-octen-2-carbonsäure zur 4-Alkylbicyclo[2,2,2]-octancarbonsäure hergestellt werden. Die letztere wird nach der Schmidtschen Methode in l-Amino-4-alkylbicyclo-[2,2,2]-octan umgewandelt.
Ein oder beide Wasserstoffatome des 1-Aminostickstoffs des l-Aminobicyclo[2,2,2]-octans oder der 4-Alkyl-l-aminobicyclo[2,2,2]-octane kann durch Methyl oder Äthyl ersetzt werden. Dies erfolgt am einfachsten durch Acylierung, beispielsweise mit einem Acylhalogenid, unter Bildung eines 1-Acylaminobicyclo[2,2,2]-octans, das dann zum 1-N-Alkylaminobicyclo[2,2,2]-octan reduziert wird. Ein ausgezeichnetes Reduktionsmittel zu diesem Zweck ist Lithiumaluminiumhydrid, jedoch kann die Reduktion auch durch katälytische Hydrierung oder auf beliebige andere Weise erfolgen. Die 1-N-Alkylaminobicyclo-[2,2,2]-octane und 4-Alkyl-l-N-alkylaminobicyclo-[2,2,2]-octane können erneut acyliert und zu den Ϊ-Ν,Ν-Dialkylaminoverbindungen reduziert werden.
Auf diese Weise können verschiedene Alkylreste angelagert werden. Beispielsweise wird durch Reduktion von l-Acetamidobicydo[2,2,2]-octan, anschließende Umsetzung des Produkts mit Acetylchlorid und Reduktion HtyN-DiäthylaminoVbicycloP^J-octan erhalten.
Zwar ist die Formylierung der Aminoverbindung mit anschließender Reduktion eine Möglichkeit zur Herstellung von N-Methylaminoverbindungen, jedoch
ίο können diese auch durch Verwendung von N-Methylacetamid in einer Modifikation der Ritterschen Reaktion erhalten werden. Im Beispiel 4 wird diese Reaktion zur Umwandlung von 4-Methylbicyclo-[2,2,2]-octanol-l in l-Acetamido^-methylbicyclo-[2,2,2]-octan durch Einwirkung von Acetonitril und Schwefelsäure verwendet. Es kann auch 1-Brombicyclo[2,2,2]-octan unter Verwendung von N-Methylacetamid und Silbersulfat in 1-N-Methylacetamidobicyclo[2,2,2]-octan umgewandelt werden. Durch Entfernung des Acetylrestes durch alkalische Hydrolyse wird l-N-Methylaminobicyclo[2,2,2]-octan erhalten. Dieses kann durch Acylierung und Reduktion in die l-(N-Methyl-N-alkylamino)-bicyclo[2,2,2]-octane umgewandelt werden.
In einigen Fällen werden Alkylamino- und Dialkylaminobicyclo[2,2,2]-octane durch Alkylierung mit Alkylierungsmitteln (z. B. Alkylhalogeniden) hergestellt. Beispielsweise wird bei Verwendung von l-Aminobicyclo[2,2,2]-octan mit Methyljodid ein Gemisch erhalten, das 1-N-Methylaminobicyclo[2,2,2]-octan, 1 - N1N -DimethylaminobicycloP^^] - octan (beide als Hydrojodid) und Ι-Ν,Ν,Ν-Trimethylbicycloß^^J-octanammoniumjodid enthält. Diese Verbindungen können in geeigneter Weise durch Behandlung mit einer Base und anschließende Destillation, fraktionierte Kristallisation und/oder Chromatographie getrennt werden. Diese Arbeitsweise wird weniger bevorzugt als die Methode der Acylierung und Reduktion. Zuweilen wird jedoch die weniger bevorzugte Methode angewendet, da sie weniger Stufen umfaßt.
Beispiel 1
Handelsübliches Perchlorcumalin (15Og) wird in einem 400-cm*-Reaktor aus nichtrostendem Stahl unter einem Äthylendruck von maximal 1000 atü langsam auf 1700C erhitzt. Nach 10 Stunden wird das Produkt gekühlt und durch eine kurze Kolonne destilliert (Siedepunkt 135°C/5 mm), wobei im wesentlichen reines l,2,3,4-Tetrachlorbicyclo[2,2,2]-octen-2 erhalten wird. Bei der Umkristallisation eines Teils dieses Produkts aus Hexan werden weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 95,5 bis 96°C erhalten.
In fünf Versuchen wird je ein Fünftel einer Lösung von 1230 g des l,2,3,4-Tetrachlorbicyclo[2,2,2]-octen-2 in 11840 g Äthanol in einem 8-1-Glasreaktor bei 2,8 kg/cm* mit Wasserstoff behandelt, wobei je 4 g Platinoxyd als Katalysator verwendet werden. Aus den vereinigten Lösungen scheidet sich unmittelbar kristallines l,4-Dichlorbicyclo[2,2,2]-octan ab. Die Ausbeute beträgt 752 g. Ein aus Hexan umkristallisierter Teil schmilzt bei 233,5 bis 234,5°C.
Analyse: C
Berechnet für C8H12Cl2 .. 53,6
Gefunden 53,9
In acht Versuchen werden je 50 g 1,4-Dichlorbicyclo[2,2,2]-octan, 60 g Kupfer(II)-oxyd, 24 g Eisen
H Cl
6,8 39,6
6,6 39,4
5 6
(Draht oder Nägel) und 200 cm3 Wasser in einen Ammoniakdruck von 1000 atü auf 2600C erhitzt
400-cm3-Reaktor aus korrosionsbeständigem Stahl werden, wird das gleiche Produkt erhalten,
gegeben, der mit einer Vorrichtung zur kräftigen - Be;SDjei 2
Bewegung des Inhalts versehen ist. Der Einsatz wird P
14 Stunden unter dem Eigendruck bei 215°C gehalten.. 5 Ein Kolben, der eine Lösung von 5,00g Bicyclo-Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden die [2,2,2]-octan-l-carbonsäure (Grob u. Mitarb., HeIv. Produkte aus den Versuchen vereinigt und filtriert. Chim. Acta 41, 1191 [1958]) in 100 cm8 Chloroform Das Filtrat wird kontinuierlich mit Äther extrahiert. und 30 cm3 Schwefelsäure enthält, wird in einem bei Das aus der Ätherlösung auskristallisierende weiße 450C gehaltenen ölbad erwärmt, wobei insgesamt Material wird bei 1100C und 0,1 mm Hg sublimiert, io 3,23 g Natriumazid in kleinen Portionen über einen wobei 151 g l,4-Dihydroxybicyclo[2,2,2]-octan erhal- Zeitraum von 1 Stunde zugegeben werden. Die ten werden. Der bei der Filtration erhaltene Feststoff erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumteinperawird getrocknet und kontinuierlich mit Äthanol tür gerührt und dann auf Eis gegossen. Die wäßrige extrahiert, wobei weitere 115 g 1,4-Dihydroxybicyclo- Schicht wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und [2,2,2]-octan erhalten werden. Die Gesamtausbeute 15 unter starkem Kühlen vorsichtig mit überschüssigem beträgt 266 g (84°/„). wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt. Die erhaltene
Ein zweimal aus Xylol umkristallisierter Teil Lösung wird kontinuierlich mit Äther extrahiert. Die schmilzt bei 282 bis 283°C. Das kernmagnetische Ätherschicht wird vorsichtig mit Natriumhydroxyd-Resonanzspektrum ergibt Äquivalenz aller an Kohlen- granulat getrocknet und das Lösungsmittel unter verstoff gebundenen Wasserstoffatome. Die Infrarot- 20 mindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird Spektralanalyse in Kaliumbromid ergibt starke Ab- unter vermindertem Druck in eine mit festem Kohlensorptionen bei 3210 und 1112cm-1, die für Hydroxyl- dioxyd gekühlte Kältefalle destilliert, wobei 3,0 g gruppen typisch sind. weißes, kristallines l-Aminobicyclo[2,2,2]-octan erhal-Analyse· C H *en W1T<^> dessen Infrarotspektrum mit dem des in
Berechnet für C8H14O2 67,56 9,93 a5 Beispiel 1 beschriebenen Produkts identisch ist.
Gefunden . 67,81 10,00 Schmelzpunkt 141,5 bis 142,7 C.
Eine Lösung von l,4-Dihydroxybicyclo[2,2,2]-octan B e 1 s ρ 1 e 1 3
wird 24 Stunden mit einem großen Überschuß Jod- Ein Gemisch von 78,2 g a-Terpinen und 1 g Phen-
wasserstoffsäure auf 1500C erhitzt. Anschließend läßt 30 thiazin.wird in einen mit Silber ausgekleideten 180-cm3-man das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert, wäscht Autoklav gegeben. Das Gemisch wird unter einem das Produkt mit Wasser, trocknet und reinigt durch Äthylendruck von 2000 atü auf 1800C erhitzt. Das Sublimation bei vermindertem Druck. Produkt wird mit dem Produkt aus einem anderen,
Ein Gemisch von 10 g l,4-Dijodbicyclo[2,2,2]-octan gleichen Versuch vereinigt, bei dem 40,7 g a-Terpinen und 30 cm3 Cyclohexan wird in einem Autoklav 35 und Ig Phentiazin in der gleichen Weise behandelt
15 Stunden unter einem Ammoniakdruck von 1000 atü wurden. Das Gemisch wird durch eine 23-cm-Helipakbei 2600C gehalten. Das Produkt wird filtriert und Kolonne, die mit nichtrostenden Stahlringen gefüllt das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, ist, destilliert, wobei 29,5 g Vorlauf und 60,9 g 1-Mewobei etwa 2,0 g eines braunen Öls erhalten werden thyl-4-isopropyl-bicyclo[2,2,2]-octen-2 vom Siedepunkt (aus dem farblose Kristalle von 1-Aminobicyclo[2,2,2]- 40 92 bis 94°C/25 mm erhalten werden, ng5 = 1,4718. octan sublimieren, wenn das Öl stehengelassen wird). Der Vorlauf wird mit 0,5 g Phenthiazin zusammen-Das öl wird unter vermindertem Druck in eine Kälte- gegeben und unter einem Äthylendruck von 2000 atü falle destilliert, die mit festem Kohlendioxyd gekühlt auf 2000C erhitzt.
wird. Das erhaltene Gemisch aus Flüssigkeit und Durch Destillation dieses letztgenannten Produkts
Feststoff wird unter vermindertem Druck destilliert, 45 werden weitere 24,2 g l-Methyl-4-isopropyl-bicyclowobei ein farbloses Öl (Siedepunkt 120 bis 121°C/ [2,2,2]-octen-2 vom Siedepunkt 91 bis 92°C/23 mm 200 mm Hg) erhalten wird, das zu einer durchscheinen- erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 64%.
den kristallinen Masse erstarrt, die bei etwa 1200C ^na^ se. ' CH
sublimiert. Das Produkt hat im Infrarotspektrum R , ' f.. „ „ „
starke Peaks bei 3300, 3260, 3190 (Schulter), 2660 5< > «erecnnei iur C12H20 »/,/ iii
(schwach), 1600 (breit, mittel), 1452, 1375, 1343, 1327 «JeIunaen »»," *Α->
(schwach), 1254, 1132, 1108 (schwach), 1051, 1019 Eine Lösung von 15,6 g l-Methyl-4-isopropyl-
(schwach), 988, 965 (schwach), 908 und 812 cm"1. Das bicyclo[2,2,2]-octen-2 in Methanol und Äther wird in kernmagnetische Resonanzspektrum (in CCl4) zeigt einem Schüttelautoklav unter Verwendung von 0,1 g CH2-, CH- und NH2-Absorptionen bei τ = 8,48, 55 Platinoxyd als Katalysator hydriert. Das Produkt wird 7,23 und 9,22. Die Massenspektralanalyse ergibt die filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Formel C8H15N. Rückstand wird durch eine 23-cm-HeIigrid-Kolonne
destilliert, wobei 13,2 g (84%) l-Methyl-4-isopropyl-Analyse: , CH bicyclo[2,2,2]-octan vom Siedepunkt 88 bis 89°C/
Berechnet für C8H15N 12,08 11,19 6o 19 mm erhalten werden, nf = 1,4666.
Gefunden 12,10 11,23
12,24 11,36 Analyse: C H
11)22 Berechnet für Ci2Hj2 .... 86,7 13,3 166
Die Verbindung reagiert leicht mit dem Kohlendi- 65 Gefunden 86,9 13,4 157
oxyd der Luft. Ein Gemisch von 25 g 4-Methyl-l-isopropyl-bi-
Wenn 20 g l,4-Dijodbicyclot2,2,2]-octan, 20 g cyclo[2,2,2]-octan, 100 cm3 70%iger Salpetersäure und
Eisen(III)-oxyd und 100 cm3 Cyclohexan unter einem 200 cm3 Wasser wird 3 Tage am Rückflußkühler
erhitzt. Das Gemisch wird zweimal mit je 75 cm3 Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und die organische Schicht abgetrennt. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird zweimal mit je 50 cm3 5%iger Natriumhydroxyd-Iösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wird kurz erwfärmt. Zur Entfernung des Lösungsmittels wird Stickstoff durchgeleitet. Die Lösung wird gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte rohe 4-Methylbicyclo[2,2,2]-octan-l-carbonsäure wird abfiltriert und wiegt nach Trocknen an der Luft 7,55 g. (Weitere 1,52 g werden durch Eindampfen der neutralen Fraktion gewonnen, die durch Eindampfen der Tetrachlorkohlenstofflösung erhalten wird). Die Gesamtausbeute an roher Säure beträgt 36 °/0-Ein Teil wird aus 60°/0igem Aceton umkristallisiert, wobei farblose Kristalle der Verbindung vom Schmelzpunkt 184,2 bis 186,O°C erhalten werden.
Analyse:
Berechnet für C10H1
71,39
Gefunden 71,32
71,13
9,59 9,42 9,43
Das Infrarotspektrum im Fingerabdruckbereich ist dem von Bicyclo[2,2,2]-octan-l-carbonsäure sehr ähnlich, weist jedoch die charakteristische isolierte C — CH3-Absorption bei 1375 cm-1 auf.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: Aussehen Zuordnung
Tau einzeln, scharf -COOH
-1,97 symmetrisches -CH2 ι
8,42 (Mitte) A2B2-Muster '-- CH2
einzeln, scharf -CH3
9,22
Diese Ergebnisse zeigen, daß keine Umlagerung des Bicyclo[2,2,2]-octankerns unter den Reaktionsbedingungen stattfindet.
Eine Lösung von 5,05 g 4-Methylbicyclo [2,2,2]-octan-1-carbonsäure in 75 cm3 Chloroform (mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet) und 20 cm3 konzentrierter Schwefelsäure wird in einem Kolben gerührt, der in ein bei 500C gehaltenes Ölbad getaucht ist. Innerhalb 1 Stunde werden 3,0 g Natriumazid in kleinen Portionen zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei 500C gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird auf 150 g zerstoßenes Eis gegossen. Eine erhebliche Menge an festem 4-Methyll-aminobicycloP^^J-octansulfat scheidet sich ab und wird abfiltriert. Die organische Schicht wird abgetrennt und verworfen. Restliches Chloroform wird durch eine Extraktion mit Pentan von der wäßrigen Schicht entfernt. Der Feststoff und die wäßrige Schicht werden vereinigt und unter Stickstoff in eine 250-cms-Extraktionsapparatur gegeben. Unter starkem Kühlen und Rühren des Gemisches weiden 40 g Natriumhydroxyd als Granulat innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die alkalische Lösung wird dann 8 Stunden mit Äther kontinuierlich extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 3,44 g (82 %) 4-Methyl-l-aminobicyclo[2,2,2]-octan erhalten werden. Nahezu die gesamte Menge des Produkts geht bei 84°C/75mm über. Das Produkt ist ein farbloses öl, das bei Kühlung auf -8O0C zu einem durchscheinenden Feststoff vom Schmelzpunkt —20 bis —210C erstarrt.
Analyse: C HN
Berechnet für C9H17N ... 77,63 12,31 10,06 Gefunden 77,31 12,30 9,75
Das Produkt reagiert schnell mit Kohlendioxyd der Luft unter Bildung eines weißen Feststoffs. Das Infrarotspektrum ist dem von 1-Aminobicyclo[2,2,2]-octan sehr ähnlich, zeigt jedoch die erwartete C — CH3-Absorption bei 1375 cm"1. Das kernmagnetische Resonanzspektrum hat folgende Werte:
Tau
15
Gemessenes
Flächen
verhältnis
Berechnetes
Verhältnis
Aussehen Zu
ordnung
9,26
9,13
ao 8,59
3,2
2,0
12
3,0
2,0
12
einzeln,
scharf
einzeln
einzeln,
scharf
CH3
-NH2
-CH2-
Beispiel 4
Ein Gemisch von 44 g l-Methylbicyclo[2,2,2]-octan-4-ol-2-on (J. Cologne und R.Vuillemet, Bull.Soc. chim. France 1961, 2235), 50 cm3 Hydrazinhydrat, 100 cm3 Triethylamin und 100 cm3 absolutem Alkohol wird 3,75 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Dann werden 200 cm3 des Reaktionsgemisches über einen Zeitraum von 5 Stunden abdestilliert. Abschließend läßt man den Inhalt des Kolbens auf Raumtemperatur abkühlen. Die sich abscheidende feuchte Kristallmasse wird mit Benzol verdünnt, filtriert und 48 Stunden unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 39 g (82°/,,). Das Produkt wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei l-Methylbicycloß^^J-octan^-ol^-onjHydrazon.vom Schmelzpunkt 118 bis 121°C mit erneuter Erstarrung und endgültigem Schmelzpunkt von 205 bis 2060C erhalten wird.
Analyse für C9Hi5N2O:
Berechnet 16,75% N
..gefunden 16,6%N
Eine Lösung von 4,40 g (0,0262 Mol) 1-Methylbicyclo[2,2,2]-octan-4-ol-2-on, 4,0 g Kaliumhydroxyd und 12 Tropfen 95%igem Hydrazin in 40 cm3 Diäthylenglykol wird in einen 100-cm3-Rundkolben gegeben, der mit Rührer, Thermometer und Kühler versehen ist, dessen Austritt zu einer Gasbürette führt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf 1400C erhitzt, worauf die Temperatur auf 1700C erhöht und 19 Stunden bei diesem Wert gehalten wird. Während dieser Zeit findet stetige Gasentwicklung statt, bis 890 cm3 (etwa 0,04 Mol als Stickstoff) au! gefangen sind. Die hellbraune Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, in 40 cm3 Wasser gegossen und die erhaltene Lösung fünfmal mit je 30 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunkelbraunen, gummiartigen Rückstand eingeengt. Dieser wird bei 85°C und etwa 20 mm Hg sublimiert. Die Ausbeute beträgt 1,95 g eines farblosen, öligen, kristallinen Feststoffs, nämlich 4-Methylbicyclo[2,2,2]-octanol-l. Das Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit einer geringen Menge Diäthylen-
409 610/200
9 10
glykol, jedoch eignet sich das Produkt zur Verwendung 1600 (stark), 1505 (stark), 1460 (Nujol), 1375 (Nujol), in der nächsten Stufe. Die Ausbeute beträgt 53%. 1360 (stark), 1325 (mittel), 1300 (schwach), 1270
Eine Lösung von 1,95 g 4-Methylbicyclo[2,2,2]- (mittel), 1140 (mittel), 1130 (schwach), 1100 (schwach), octanol-1 in 15 cm3 Acetonitril wird in ein 20-cm- 1085 (stark), 950 (schwach), 915 (schwach), 905 Reagenzglas gegeben, das mit Kühler und Thermo- 5 (schwach), 832 (schwach).
meter versehen und mit einem Ölbad erhitzt wird. Weitere Säureadditionssalze können nach bekannten
Nach Zugabe von 4,5 g Silbersulfat und 3,0 cm3 Methoden hergestellt werden.
konzentrierter Schwefelsäure wird das Gemisch auf Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei
90° C erhitzt. Hierbei findet leichter Rückfluß statt. der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt Das Gemisch wird 8 Stunden am Rückflußkühler ίο werden, bei der der Wirkstoff dem von der Viruserhitzt, heiß filtriert und das Filtrat in 200 cm3 Wasser infektion befallenen Bereich im Körper zugeführt wird, gegossen. Nach Stehenlassen über Nacht scheiden Hierzu gehören natürlich die Bereiche vor dem sich Kristalle ab, die filtriert, mit etwas Wasser Beginn der Infektion sowie danach. Beispielsweise kann gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator bei die Behandlung parenteral, d. h. subkutan, intravenös, U,5 mm über Phosphorpentoxyd getrocknet werden. 15 intramuskulär oder intraperitoneal, erfolgen. Als Alter-Die Ausbeute an l-Acetamido-4-methylbicyclo[2,2,2]- native oder gleichzeitig sind die Verbindungen bei octan vom Schmelzpunkt 135,4 bis 145,8°C beträgt oraler Behandlung wirksam. Da sie besonders wirk-0,66g oder 26°/0. sam gegen Infektionen der Atmungswege sind, z.B.
Eine Lösung von 0,66 g l-Acetamido-4-methyl- gegen Virus-Pneumonie, kann die Behandlung mit bicyclo[2,2,2]-octan und 1,26 g pulverförmigem Na- 20 Dämpfen oder Spray durch den Mund oder die Nasentriumhydroxyd in 8,5 cm3 Diäthylenglykol wird wege erfolgen.
.6 Stunden unter Rühren bei 1700C am Rückfluß- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle
kühler erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und Mittel zur Prophylaxe sowie zur Therapie von Virusmit 21 cm3 Wasser verdünnt. Das Gemisch wird Infektionen.
viermal mit je 20 cm3 Äther extrahiert. Die Extrakte 25 Die Dosierung hängt ab von dem zu bekämpfenden werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat Virus, vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht getrocknet und im Vakuum (Bad von 400C) zu einem des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art braunen Öl eingeengt. Dieses Öl wird bei Raum- einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigtemperatur und 1 mm sublimiert. Die weiße Kruste keit der Behandlung und der gewünschten Wirkung, am kalten Kühler wird in eine Phiole geschabt, wo sie 30 Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zu einem klaren, farblosen Öl schmilzt: Dieses Öl zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht, jedoch wird in 10 cm3 Äther gelöst und mit 10 cm3 Wasser können auch höhere Mengen angewandt werden, extrahiert, das 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure Gewöhnlich werden mit Mengen von 1 bis 20 mg, enthält. Die wäßrige Schicht wird im Vakuum (Bad vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder von 6O0C) zur Trockene eingedampft. Die Feststoffe 35 über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten werden im Vakuum (8O0C) getrocknet, wobei 0,11 g Ergebnisse erhalten.
l-Amino-4-methylbicyclo[2,2,2]-octanhydrochlorid in Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in
17,5°/oiger Ausbeute erhalten werden. Diese Verbin- Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder dung hat das gleiche Infrarotspektrum wie eine Probe, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur die aus dem gemäß Beispiel 3 hergestellten freien Amin 40 oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur erhalten wurde. parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in
Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausge-
Beispiel 5 nommen intravenös) verwendet werden. Diese Zu
bereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in
Ein Gemisch von 0,10 Mol 1-Aminobicyclo[2,2,2]- 45 einer Menge von wenigstens 0,5 Gewichtsprozent und octan (s. Beispiel 1) und 9,87 g (0,10 MoI) 38°/oiger höchstens 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Ge-Salzsäure in 100 cm3 Wasser wird unter vermindertem samtgewicht des Präparats.
Druck bei 6O0C eingeengt. Das erhaltene Salz, Außer dem Wirkstoff der Formel (1) enthält das
l-Aminobicyclo[2,2,2]-octanhydrochlorid, wird unter Antivirusmittel einen üblichen festen oder flüssigen vermindertem Druck bei 60°C getrocknet. 50 nichttoxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfs-
Das Produkt hat im Infrarot-Spektrum in Nujol stoff für den Wirkstoff. Geeignete pharmazeutische folgende Peaks, wobei die Zahlenangaben in cm"1 Hilfsstoffe werden von E. W. Martin und E. F. erfolgen: 3429 (stark), 2550 bis 3100 (sehr stark, breit) Cook in »Remmington's Practice of Pharmacy« (Aminhydrochloridbande), 2480 (mittel), 2060 (stark), beschrieben.

Claims (1)

Patentansprüche: Die Erfindung betrifft l-Amino-bicyclo[2,2,2]-octane der allgemeinen Formel
1. l-Amino-bicycloß^^J-octane der allgemeinen Formel
»5
(I)
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E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
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