DE2504045C3 - 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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Description

X-C
in der X eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom und R1 und R2 entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
CH3-CHOH-CH2-O-M (III)
in der M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimet?illatoin bedeutet, umsetzt und eine erhaltene Verbindung, in d;r R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, hydriert oder
b) die 16,17-Dihydro-apovincaininsäure oder das 16,17-Dihydro-apovincamin in ein Alkalimetallsalz der 16,17-Dihydro-apovinaminsäure überführt und dieses Salz anschließend mit einem HalogenidderFormelX — CH2- CHOH-CH3 in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wobei X ein Halogenatom darstellt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln und Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxypropylester und deren Stereoisomere der allgemeinen Formel I
Nn (I)
CH3-CHOH-CH2-O-C
und deren Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen, insbesondere nach dem folgenden Reaktionsschema, herstellen :
+ CH3-CHOH-CH2-O-M
(III)
(D
In der obigen allgemeinen Formel II bedeutet X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und R1 und R2 entweder jeweils ein Wasserstoffatom (in diesem Fall handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel II um die Dihydroapovincaminsäure oder eines ihrer Halogenide) oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung (in diesem Fall handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel Il um die Apovincaminsäure oder eines ihrer Halogenide).
Im Fall der allgemeinen Formel 111 steht M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom.
Wenn die Gruppen R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, erhält man direkt die Verbindung der allgemeinen Formel I. Wenn R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, umHydrierung'
faßt das Verfahren eine weitere Stufe, in der die Doppelbindung hydriert wird, so daß man eine Verbindung der allgeminen Formel I erhält.
Die Herstellung der Säurehalogenide der allgemeinen Formel II (in der X ein Halogenatom bedeutet) erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umwandlung der Säure mit Hilfe eines Oxalylhalogenids,
fio eines Thionylhalogenids oder eines Phosphorhalogenderivats in das Säurehalogenid. Dieses Säurehalogenid kann man gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isolieren.
Die direkte Veresterung der Säure, die direkt mit
(>ί einem Alkohol erfolgt (wobei in der allgemeinen Formel 1 X eine Hydroxygruppe und in der allgemeinen Formel 111 M ein WasserstofTatom bedeutet), wird mit Vorteil in saurem Medium durchgeführt.
Wenn man eine zweistufige Verfahrensvariante anwendet, das heißt zunächst die Apovincaminsä'ure oder eines ihrer Halogenide verestert und dann die Doppelbindung reduziert, wird die Reduktion mit Hilfe eines chemischen oder katalytischer! Verfahrens bev/irkt, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumchlorid.
Man kann auch nach der Variante vorgehen, die in dem folgenden Reaktionsschema angegeben ist. Bei den folgenden allgemeinen Formeln bedeutet M' ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Natriumatom oder ein Kaliumatom und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
-CH2-CHOH-CH,
CH3-CHOH-CH2O-C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten eine pharmakoligische Wirkung und sind als Arzneimittel für die Humantherapie und die Veterinärtherapie geeignet, insbesondere zur Behandlung von Gefäßerkrankungen, vorzugsweise solchen, die im Bereich des Gehirns auftreten.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die aus mindestens; einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff und üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln um) Zusatzstoffen bestehen.
Für die Verabreichung auf oralem Wege verwendet man Verabireichungsformen, die für diesen Verabreichungsweg geeignet sind, beispielsweise Tabletten, Dragees, Gdkügelchen, Kapseln, Oblaten, trinkbare Lösungen oder Suspensionen, wobei das Einheitsgewicht deii Wirkstoffs zwischen 0,5 und 25 mg und die tägliche Dosierung zwischen 0,5 und 200 mg variieren können.
Für die parenterale Verabreichung verwendet man Lösungen, die man zuvor oder unmittelbar vor der Benutzung gebildet hat und die auf einen physiologischen pH-Wert gepuffert sind. Diese Lösungen enthalten, bei einem Volumen von 1 bis 5 ml, 0,5 bis 20 mg des Wirkstoffes. In der Praxis bringt man diese Lösung in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 1 bis ii ml ein und verabreicht sie durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder durch langsame intravenöse Infusion.
Die auf parenteralem Wege verabreichte tägliche Dosis kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren.
Für die Verabreichung auf topischem Wege verwendet man Lotionen, Emulsionen, Salben oder Cremes, deren Aufbau die Durchdringung der Haut begünstigt.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
16,17-Dih)'(Jroapoviiicaminsäurc-2-hy(Jroxypropylester und dessen Hemimalat
Zu einer Suspension von 12,976 g (0,04 Mol) 16.17-DihvviiO-aDovincaminsäure in 150 ml wasserfreiem und thiophenfreiem Benzol gibt man in einer Portion bei niederer Temperatur und unter mechanischem Rühren 4,20 ml (0,05 Mol) Oxalylchlorid. Man läßt über Nacht stehen und entfernt durch Destillation unter vermindertem Druck bei 30 bis 35" C und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre das überschüssige Oxalchlorid und das Lösungsmittel, bis man einen Rückstand erhält, der etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens ausmacht. Das in dieser Weise gebildete rohe 16,17-Dihydroapovincaminsäurechlorid wird mit dem Alkoholat, das durch Umsetzung von 3,99 g 1,2-Dihydroxy-propan mit Natrium erhalten war, behandelt. Man beläßt die Mischung einige Stunden bei 20 bis 25° C und dann mindestens 18 Stunden bei Raumtemperatur. An- - schließend kühlt man die Reaktionsmischung auf 10" C ab und stellt sie mit einer verdünnten Ammoniaklösung auf den pH-Wert 10 ein. Man dekantiert die Benzolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase mehrfach mit Chloroform oder Methylenchlorid. Anschließend vereinigt man diese Extrakte mit der Benzolphase und trocknet die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren beseitigt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf einem warmen Wasserbad.
Man erhält 13,30 g eines dunkelgelben Rückstandes, der aus rohem 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxypropylester besteht (Ausbeute = 87%).
Man reinigt diesen Rückstand säulenchromatographisch über Aluminiumoxid (II oder III) (3% bis 6% Wasser), indem man mit Äthyläther eluiert. In dieser Weise gewinnt man eine Fraktion mit einem Gewicht von 7,02 g (Ausbeute = 52%), die aus reinem 16,17 - Dihydro - apovicaminsäure - 2 - hydroxypropylester besteht, der bei 69 bis 70° C schmilzt (*)d = + 175° (Chloroform). Diese Verbindung ist in Äther, Chloroform und Methanol löslich. Das Hemimalat dieser Verbindung schmilzt bei 89 bis 90° C und ist leicht wasserlöslich. Die Reinheit des Produktes
f>5 wird dünnschichtchromatographisch über neutralem Siliciumdioxidgel (Schichtdicke 0,25 mm) bestimmt, wobei man als Elutionsrr.itteln eine Methanol/Chloroform-Mischune (1/9) verwendet. R, = etwa 0.50.
Analyse des Hemimalats: C2TH36O8N2:
Berechnet ... C 62,77, H 7,02, N 5,42, O 24,77%; gefunden ... C 62,69, H 7,08, N 5,50, O 24,69%. U.V.-Spektrum:
/«„ 232 nm (log. , = 4,10),
282 nm (log. , = 3,60).
IR-Spektrum:
Bande bei 1740 cm"1 (nicht konjugierte Estergruppe),
breite Bande bei 3300 cm ' (assoziierte Alkoholgruppe).
NMR-Spektrum: '5
0,83 ppm (Signal der Äthylseitenkette),
1,10 ppm (Double« (J = 6 Hz) der Gruppe
-CH-CH3),
I
4,55 ppm (etwa) (breites Signal = axiales H14-Proton).
Das im vorstehenden Beispiel erhaltene Hemimalat wird einer Reihe von pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, die ihre interessanten Wirkungen verdeutlichen. Als VergleichssuSstanz wird Vincamin eingesetzt.
Akute Toxizität
30
Es werden Mäuse des Stamms Swiss CD 1 verwendet, und es wird graphisch die Dosis letalis 50 der erfindungsgemäßen Verbindung und des Vincamins bestimmt, die auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden (per os, intraperitoneal, intravenös).
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Toxizität der gleichen Größenordnung wie Vincamin besitzt.
Untersuchung der Unterdruckanoxie bei Mäusen
Man hält Mäuse (Stamm CDI) in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, die man durch ein Teilvakuum erreicht (190 mm Hg, was 5,25% Sauerstoff entspricht).
Es wird die Uberlegenszeit der Tiere bestimmt. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die in der Lage sind, die Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen.
Die erfindungsgemäße Verbindung und Vincamin werden in verschiedenen Dosierungen auf intraperitonealem Wege 10 Minuten vorder Untersuchung verabreicht. Dann wird der Prozentsatz der Verlängerung der Überlebenszeit, bezogen auf die Werte, die man an den Vergleichsiieren ermittelt, berechnet, und es wird graphisch die mittlere aktive Dosis (DAM) bestimmt, die die Überlebenszeit um 100% steigert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Verbindungen
Erfindungsgemäße
Verbindung
Vincamin
DL50, i.p (mgtg)
275
215
DAM. i.p. (mg kg)
4.3
Untersuchung der Normaldruckanoxie bei Mäusen
Man hält Mäuse (Stamm CD 1) einzeln in einer aus Stickstoff und Luft gebildeten, an Sauerstoff verarmten Atmosphäre (Sauerstoffgehalt = 4%) bei Atmosphärendruck in einer besonders kontruierten Vorrichtung.
Es wird die Uberlebenszeit der Tiere bestimmt. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die in der Lage sind, die Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu fördern. Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen in unterschiedlichen Dosierungen auf intraperitonealem Wege 10 Minuten vor der Untersuchung. Dann wird der Prozentsatz der Steigerung der Überlebenszeit, im Vergleich zu den Kontrolltieren, berechnet und graphisch die mittlere aktive Dosis (DAM) ermittelt, die die Uberlebenszeit um 100% steigert.
Bei dieser Untersuchung zeigt sich, daß die DAM von Vincamin 12 mg kg beträgt, während sich für die erfindungsgemäße Verbindung ein Wert von 6 mg kg ergibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sich somit dem Vincamin überlegen, weshalb sie therapeutisches Interesse, insbesondere im kardiovaskulären Bereich und im Atmungsbereich, finden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 16,17 - Dihydro - apovincaminsäure - 2 - hydroxypropylester und deren Stereoisomere der allgemeinen Formel 1
CH,- CHOH—CH2- O—C-\
und deren Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) eine Säure oder ein funktionelles Säurederival der allgemeinen Formel Il
DE2504045A 1974-01-31 1975-01-31 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2504045C3 (de)

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