DE2504045C3 - 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
X-C
in der X eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom und R1 und R2 entweder jeweils ein Wasserstoffatom
oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III
CH3-CHOH-CH2-O-M (III)
in der M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimet?illatoin bedeutet, umsetzt und eine erhaltene Verbindung, in d;r R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, hydriert oder
in der M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimet?illatoin bedeutet, umsetzt und eine erhaltene Verbindung, in d;r R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, hydriert oder
b) die 16,17-Dihydro-apovincaininsäure oder
das 16,17-Dihydro-apovincamin in ein Alkalimetallsalz
der 16,17-Dihydro-apovinaminsäure überführt
und dieses Salz anschließend mit einem HalogenidderFormelX — CH2- CHOH-CH3
in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wobei X ein Halogenatom darstellt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und
üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln und Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxypropylester
und deren Stereoisomere der allgemeinen Formel I
Nn (I)
CH3-CHOH-CH2-O-C
und deren Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen, insbesondere
nach dem folgenden Reaktionsschema, herstellen :
+ CH3-CHOH-CH2-O-M
(III)
(D
In der obigen allgemeinen Formel II bedeutet X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und
R1 und R2 entweder jeweils ein Wasserstoffatom
(in diesem Fall handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel II um die Dihydroapovincaminsäure
oder eines ihrer Halogenide) oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung (in diesem Fall handelt
es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel Il um die Apovincaminsäure oder eines ihrer Halogenide).
Im Fall der allgemeinen Formel 111 steht M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom.
Wenn die Gruppen R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom
bedeuten, erhält man direkt die Verbindung der allgemeinen Formel I. Wenn R1 und R2
gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, umHydrierung'
faßt das Verfahren eine weitere Stufe, in der die Doppelbindung hydriert wird, so daß man eine
Verbindung der allgeminen Formel I erhält.
Die Herstellung der Säurehalogenide der allgemeinen Formel II (in der X ein Halogenatom bedeutet)
erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umwandlung der Säure mit Hilfe eines Oxalylhalogenids,
fio eines Thionylhalogenids oder eines Phosphorhalogenderivats
in das Säurehalogenid. Dieses Säurehalogenid kann man gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch
isolieren.
Die direkte Veresterung der Säure, die direkt mit
(>ί einem Alkohol erfolgt (wobei in der allgemeinen
Formel 1 X eine Hydroxygruppe und in der allgemeinen Formel 111 M ein WasserstofTatom bedeutet),
wird mit Vorteil in saurem Medium durchgeführt.
Wenn man eine zweistufige Verfahrensvariante anwendet, das heißt zunächst die Apovincaminsä'ure
oder eines ihrer Halogenide verestert und dann die Doppelbindung reduziert, wird die Reduktion mit
Hilfe eines chemischen oder katalytischer! Verfahrens bev/irkt, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff
in Gegenwart von Palladiumchlorid.
Man kann auch nach der Variante vorgehen, die in dem folgenden Reaktionsschema angegeben ist.
Bei den folgenden allgemeinen Formeln bedeutet M' ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Natriumatom
oder ein Kaliumatom und Y ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe.
-CH2-CHOH-CH,
CH3-CHOH-CH2O-C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten eine pharmakoligische Wirkung und sind als Arzneimittel
für die Humantherapie und die Veterinärtherapie geeignet, insbesondere zur Behandlung von
Gefäßerkrankungen, vorzugsweise solchen, die im Bereich des Gehirns auftreten.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die aus
mindestens; einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff und üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln
um) Zusatzstoffen bestehen.
Für die Verabreichung auf oralem Wege verwendet man Verabireichungsformen, die für diesen Verabreichungsweg
geeignet sind, beispielsweise Tabletten, Dragees, Gdkügelchen, Kapseln, Oblaten, trinkbare
Lösungen oder Suspensionen, wobei das Einheitsgewicht deii Wirkstoffs zwischen 0,5 und 25 mg und
die tägliche Dosierung zwischen 0,5 und 200 mg variieren können.
Für die parenterale Verabreichung verwendet man
Lösungen, die man zuvor oder unmittelbar vor der Benutzung gebildet hat und die auf einen physiologischen
pH-Wert gepuffert sind. Diese Lösungen enthalten, bei einem Volumen von 1 bis 5 ml, 0,5 bis
20 mg des Wirkstoffes. In der Praxis bringt man diese Lösung in Ampullen mit einem Fassungsvermögen
von 1 bis ii ml ein und verabreicht sie durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder durch
langsame intravenöse Infusion.
Die auf parenteralem Wege verabreichte tägliche Dosis kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren.
Für die Verabreichung auf topischem Wege verwendet man Lotionen, Emulsionen, Salben oder
Cremes, deren Aufbau die Durchdringung der Haut begünstigt.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
16,17-Dih)'(Jroapoviiicaminsäurc-2-hy(Jroxypropylester
und dessen Hemimalat
Zu einer Suspension von 12,976 g (0,04 Mol) 16.17-DihvviiO-aDovincaminsäure in 150 ml wasserfreiem
und thiophenfreiem Benzol gibt man in einer Portion bei niederer Temperatur und unter mechanischem
Rühren 4,20 ml (0,05 Mol) Oxalylchlorid. Man läßt über Nacht stehen und entfernt durch
Destillation unter vermindertem Druck bei 30 bis 35" C und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre
das überschüssige Oxalchlorid und das Lösungsmittel, bis man einen Rückstand erhält, der etwa ein
Viertel des ursprünglichen Volumens ausmacht. Das in dieser Weise gebildete rohe 16,17-Dihydroapovincaminsäurechlorid
wird mit dem Alkoholat, das durch Umsetzung von 3,99 g 1,2-Dihydroxy-propan mit
Natrium erhalten war, behandelt. Man beläßt die Mischung einige Stunden bei 20 bis 25° C und dann
mindestens 18 Stunden bei Raumtemperatur. An- - schließend kühlt man die Reaktionsmischung auf
10" C ab und stellt sie mit einer verdünnten Ammoniaklösung
auf den pH-Wert 10 ein. Man dekantiert die Benzolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase
mehrfach mit Chloroform oder Methylenchlorid. Anschließend vereinigt man diese Extrakte mit der
Benzolphase und trocknet die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren beseitigt
man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf einem warmen Wasserbad.
Man erhält 13,30 g eines dunkelgelben Rückstandes, der aus rohem 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxypropylester
besteht (Ausbeute = 87%).
Man reinigt diesen Rückstand säulenchromatographisch über Aluminiumoxid (II oder III) (3% bis
6% Wasser), indem man mit Äthyläther eluiert. In dieser Weise gewinnt man eine Fraktion mit einem
Gewicht von 7,02 g (Ausbeute = 52%), die aus reinem 16,17 - Dihydro - apovicaminsäure - 2 - hydroxypropylester
besteht, der bei 69 bis 70° C schmilzt (*)d = + 175° (Chloroform). Diese Verbindung ist in
Äther, Chloroform und Methanol löslich. Das Hemimalat dieser Verbindung schmilzt bei 89 bis 90° C
und ist leicht wasserlöslich. Die Reinheit des Produktes
f>5 wird dünnschichtchromatographisch über neutralem
Siliciumdioxidgel (Schichtdicke 0,25 mm) bestimmt, wobei man als Elutionsrr.itteln eine Methanol/Chloroform-Mischune
(1/9) verwendet. R, = etwa 0.50.
Analyse des Hemimalats: C2TH36O8N2:
Berechnet ... C 62,77, H 7,02, N 5,42, O 24,77%;
gefunden ... C 62,69, H 7,08, N 5,50, O 24,69%. U.V.-Spektrum:
/«„ 232 nm (log. , = 4,10),
282 nm (log. , = 3,60).
282 nm (log. , = 3,60).
IR-Spektrum:
Bande bei 1740 cm"1 (nicht konjugierte Estergruppe),
breite Bande bei 3300 cm ' (assoziierte Alkoholgruppe).
NMR-Spektrum: '5
0,83 ppm (Signal der Äthylseitenkette),
1,10 ppm (Double« (J = 6 Hz) der Gruppe
-CH-CH3),
I
4,55 ppm (etwa) (breites Signal = axiales H14-Proton).
Das im vorstehenden Beispiel erhaltene Hemimalat wird einer Reihe von pharmakologischen Untersuchungen
unterzogen, die ihre interessanten Wirkungen verdeutlichen. Als VergleichssuSstanz wird
Vincamin eingesetzt.
Akute Toxizität
30
Es werden Mäuse des Stamms Swiss CD 1 verwendet, und es wird graphisch die Dosis letalis 50 der erfindungsgemäßen
Verbindung und des Vincamins bestimmt, die auf unterschiedlichen Wegen verabreicht
werden (per os, intraperitoneal, intravenös).
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Toxizität der gleichen Größenordnung
wie Vincamin besitzt.
Untersuchung der Unterdruckanoxie bei Mäusen
Man hält Mäuse (Stamm CDI) in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, die man durch ein Teilvakuum
erreicht (190 mm Hg, was 5,25% Sauerstoff entspricht).
Es wird die Uberlegenszeit der Tiere bestimmt. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die in der
Lage sind, die Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen.
Die erfindungsgemäße Verbindung und Vincamin werden in verschiedenen Dosierungen auf intraperitonealem
Wege 10 Minuten vorder Untersuchung verabreicht. Dann wird der Prozentsatz der Verlängerung
der Überlebenszeit, bezogen auf die Werte, die man an den Vergleichsiieren ermittelt, berechnet,
und es wird graphisch die mittlere aktive Dosis (DAM) bestimmt, die die Überlebenszeit um 100% steigert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Erfindungsgemäße
Verbindung
Vincamin
DL50, i.p
(mgtg)
275
215
215
DAM. i.p.
(mg kg)
4.3
Untersuchung der Normaldruckanoxie bei Mäusen
Man hält Mäuse (Stamm CD 1) einzeln in einer aus Stickstoff und Luft gebildeten, an Sauerstoff verarmten
Atmosphäre (Sauerstoffgehalt = 4%) bei Atmosphärendruck in einer besonders kontruierten
Vorrichtung.
Es wird die Uberlebenszeit der Tiere bestimmt.
Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die in der Lage sind, die Sauerstoffversorgung des Gewebes
und insbesondere des Gehirns zu fördern. Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen in
unterschiedlichen Dosierungen auf intraperitonealem Wege 10 Minuten vor der Untersuchung. Dann wird
der Prozentsatz der Steigerung der Überlebenszeit, im Vergleich zu den Kontrolltieren, berechnet und
graphisch die mittlere aktive Dosis (DAM) ermittelt, die die Uberlebenszeit um 100% steigert.
Bei dieser Untersuchung zeigt sich, daß die DAM von Vincamin 12 mg kg beträgt, während sich für
die erfindungsgemäße Verbindung ein Wert von 6 mg kg ergibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sich
somit dem Vincamin überlegen, weshalb sie therapeutisches
Interesse, insbesondere im kardiovaskulären Bereich und im Atmungsbereich, finden.
Claims (2)
1. 16,17 - Dihydro - apovincaminsäure - 2 - hydroxypropylester
und deren Stereoisomere der allgemeinen Formel 1
CH,- CHOH—CH2- O—C-\
und deren Salze mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man entweder
a) eine Säure oder ein funktionelles Säurederival der allgemeinen Formel Il
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| CH639109A5 (de) | A-nor-androsta-3(5),16-dien-2-on- und a-nor-androsta-3(5),6,16-trien-2-on-derivate. |
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |