DE2038807A1 - Neue Tetraacylcytidine - Google Patents

Neue Tetraacylcytidine

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DE2038807A1
DE2038807A1 DE19702038807 DE2038807A DE2038807A1 DE 2038807 A1 DE2038807 A1 DE 2038807A1 DE 19702038807 DE19702038807 DE 19702038807 DE 2038807 A DE2038807 A DE 2038807A DE 2038807 A1 DE2038807 A1 DE 2038807A1
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DE
Germany
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radical
acyl
residue
tetraacylcytidines
compound according
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Pending
Application number
DE19702038807
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English (en)
Inventor
Yoshiyasu Furukawa
Mikio Honjo
Kunio Kobayashi
Ryuji Marumoto
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

PATENTANWALT!
DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH
KDLN 1, DEICHAiANWHAUS
Kö3n, 30.JuIi I97O Kl/Ax/Bt
Takeda Chemical Industries, Ltd., 27 > Doshomaehi 2-chorne, Higashi-ku, Osaka, Japan .
Neue Tetraaeylcytidine
4 21 V *>'
Die Erfindung betrifft neue N ,0 ,Q^ ,Q^ -Tetraaeylcytidine der Formel
UHR
ROH2C
(D
QR H
in der R ein Acylrest einer Fettsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen ist. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen ausgezeichnete pharmakoüogische Wirkungen haben, z.B. eine bemerkenswerte aktivierende Wirkung auf das Zentralnervensystem, und daß mit ihnen ausgezeichnete Ergebnisse bei der Behandlung von Bewußtseinsstörungen oder neuro-psychiatrischen Symptomen, die beispielsweise auf Kopfverletzungen, Schädigung der Hirngefäße oder Hirnoperationen zurückzuführen sind, erzielbar sind.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der neuen N ,0 ,Or ,Qp -Tetraacyloytidine als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen.
Il
109808/2267
Der Acylrest der N ,0 ,er ,Ο-3 -Tetraacylcytidine (I) ist ein Acylrest.von Fettsäuren mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, und zwar von be]iebigen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren, vorausgesetzt, daß die Fettsäure eine C-Zahl von 3 bis 18 hat. Als Acylrest kommt beispielsweise der Propionylrest, Butyrylrest, Isobutyrylrest, Valerylrest, Isovalerylrest, Caproylrest, Cctanoylrest, Lauroy]rest, Palmitoylrest, Oleoylrest, Stearoylrest und Linoleylrest infrage.
h pi -it rl
Die N ,0 ,0J ,0^ -Tetraacylcytidine (I) können hergestellt werden durch Umsetzung von Cytidin mit einem Anhydrid oder • Halogenid (z.B. Chlorid und Bromid) einer entsprechenden Fettsäure. Im allgemeinen wird das Säureanhydrid oder das Säurehalogenid vorteilhaft in einer Menge von wenigstens 5 etwa 4 Mol, vorzugsweise etwa 5 bis 10 Mol, bezogen auf Cytidin, verwendet.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organische Lösungsmittel werden vorzugsweise Pyridin, Benzol, Chloroform und deren Gemische verwendet. Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 10 bis 35°C), jedoch kann während der Reaktion auch nach Bedarf erhitzt oder gekühlt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu regeln.
h p» V el
Als typische Beispiele der N ,0 ,0^ ,0J -Tetraacylcytidine (I) seien die folgenden, zur Zeit bevorzugten Verbindungen genannt:
k P1 V R1
N ,0 ,0-^ ,0^ -Tetrapropionylcytidin N^,O2',O5 ,O5 -Tetrabutyrylcytidin
N ,O2 ,0-5 ,0^ -Tetraisobutyrylcytidin
10 9808/2267
,,,yy
N^;O2 ,O^ ,O^'-Tetraisovalerylcytidin ΐί,ύ2',(P ,G^'-Tetracaproylcytidin Ν^,Ο2 "fCp',65 -Tetraoctanoylcytidin Λθ? ,O^ ,O5 -Tetralauroylcytidin N ,O2 ,0^. ,O5 -Tetrapalmitoylcytidin
N ,0 $0J ,0J -Tetrastearoylcytidin
Ji ρ I TT I f- I
Die Il ,0 ,Cr ,0-3 -Tetraacylcytidine (I) haben ausgezeichnete aktivierende Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Beispielsweise 1st festzustellen, daß die orale oder intraperitoreale Verabreichung dieser Verbindungen an Kaninchen in einer Dosis von etwa 50 bis 200 mg/kg die jeweiligen Iritchsitätsschwellen einer der Retikularbildung des Mittelhirns gegebenen Stimulation, die eine Erregungsreaktion (arousal response) im Elektroenzephalogramm und eine Entladung in Elektromyograf hervorruft, erheblich erniedrigt.
h ρ · ·*« c ι ϊ*
Die K ,0 t0y ,0J -Tetraacylcytidine (I) zeichnen si^-.fer-ner durch ihre geringe Toxizität aus. BeirpiclsVreise I^egt ihre LD^0 bei der Ratte über 50C0 rng/kg bei craler VeräV-reichung.
Die Vorbindungen gerrä2 der Erfindung -kennen, wie bereits erwähnt, als Mittel z\xv Behandlung von Bev.-u^tseir.sstcrur.gen oder nour^-psychiatrischcM Syr.ptorr.en, die beispielsvreise auf Kopfverletrui'igen, Schädicur.g ven" Hirnzellen oder auf Hi it. c r c rat ion en und dgl. zurückzuführen sind, verwendet werder.. Sie können in Fcrrr; vor. Pulvern, "Tabletten, Lösungen oder Hr.;:]: 3ionen oral oder als Injoktier.sj ösurge'n verabreicht .werder..- Die V.'aiil- des Trägers hängt.'-von der tevorzu^'-c-r. Erreichung? forr., cer Li's] ich-:eit der jeweiliger. Tetraacylnd ύον cirtlicher, pharmazeutischen Praxis ab,
109808//267 ■
h pt -*r ei Im allgemeinen werden die N ,Q ,Q^ ,QJ -Tetraacylcytidine
(I) oral in einer Tagesdosis von etwa 0,6 bis 6 g für den Erwachsenen verabreicht. Besonders wirksam ist eine Tagest dosis von etwa 3,5 bis 3 g für den Erwachsenen»
Beispiel 1
Zu einer Suspension von f> g Cytidin in 100 ml Pyridin werden 25 E Buttersäureanhydrid" gegeben. Das Gemisch wird JO Miinuten am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit JO' ml Wasser gemischt, etwa 2 Stunden stehen gelassen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Xthylacetat gelöst. Die Losung wird zweimal mit je 50 ml einer 2?£igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, anschließend dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 80#igem Methylalkohol umkristallisiert,
h ρ« ·*· c»
wobei 9,05 g N ,0 ,0^ ,0J -Tetrabutyrylcytidin in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 1000C erhalten werden.
Elementaranalyse; C H N
Berechnet für C25H37N3O9: 57,2K) 7,08 8,03 Gefunden} 56,93 7,11* 7,93
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 4 g Cytidin in 80 ml Pyridin werden 8 g Proplcnsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 20°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml V/asser gemischt, etwa 2 Stunden stehen gelassen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedanpft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylalkohol ge-.löst und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Diese Behandlung wird wiederholt.
109808/2267
Der Rückstand wird in 10 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird durch eine mit 300 g Kieselgel gefüllte Säule geleitet. Die Säule wird mit 1000 ml Chloroform eluiert, wobei eine erste Fraktion, die schwache Ultraviolettabsorptionen zeigt, und eine zweite Fraktion, die starke Ultraviolettabsorptionen zeigt, erhalten werden. Die zweite Fraktion wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,
h ρ I -x I c I
wobei 6,74 g N ,0 ,0 ,0 -Tetrapropionylcytidin in Fo eines harzartigen Materials erhalten werden.
Elementaranalyse: C_ H Ü
Berechnet für: C2iH29N3°Q! 53,90 6,26 8,99 Gefunden: 52,77 6,39 8,
! Beispiel 3
Zu einer Suspension von 4g Cytidin in 40 ml Pyridin werden j 15 l6 g Caprylsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 12 -Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird den gleichen Isolierungsbehandlungen einschließlich der Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgei auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise unterworfen. Der erhaltene Rückstand wird aus 100 ml Äthylalkohol umkristallisiert, wobei 9,64 g N ,0 ',Qr ,0D Tetraoctanoylcytidin in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt . 940C erhalten werden.
Elementaranalyse: £ H N
25 Berechnet für C^1H60N3O0: 65,80 9,29 5,61 ; Gefunden: 65,76 9,41 5,41
Beispiel 4
In 200 ml Pyridin wird 1 g Cytidin bei 50 C gelöst. Zur Lösung werden 30 g Linoleylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird den gleichen Iso!lerungsbehand-Jungen einschließlich Säulenchromatographie unter Verwendung von Kiesel©] auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise
4 ?' V V unterworfen, wobei 4,07 g N ,0 ,0·^ ,Cr -Tetra!inoleyl cytidin in Form eines harzartigen Materials erhalten werden.
Elementaranalyse: C 20 H 30 N 25
Berechnet für c83Hi33N- 5O9: 75, 93 10, 37 3, 64
Gefunden: 74, 30, 3,
109808/226 7

Claims (6)

Pa te η t a ns ρ r ^ ώ Ji e ί Ji pi ·» I 11
1)'. N ,0 ,Cr ,CK -Tetraacylcytidin der Formel
IiHR
OR QR H
in der R ein Acylrest einer Fettsäure mit > bis 18 Kohlenstoffatomen ist.
2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest ein Propionylrest ist.
3) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest ein Butyrylrest ist.
M) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, JO da3 der Acylrest ein Octanoylrest ist.
5) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Acyl rest ein Linoleylrest ist.
6) .Verwendung von Verbindungen nach Anspruch ] bis 5 als Wirkstoffe in pharmazeutischen ZubereiturtGer..
■ BADORIQ(NAL
109808/2267
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