DE2106418C2 - N-substituierte 2-Pyrrolidon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N-substituierte 2-Pyrrolidon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE2106418C2 DE2106418C2 DE2106418A DE2106418A DE2106418C2 DE 2106418 C2 DE2106418 C2 DE 2106418C2 DE 2106418 A DE2106418 A DE 2106418A DE 2106418 A DE2106418 A DE 2106418A DE 2106418 C2 DE2106418 C2 DE 2106418C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxo
- pyrrolidino
- methyl
- piracetam
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
R"
in der X ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, p. wenn X die Methyl- oder Äthylgruppe
ist. die Zahl 1 oder 2 ist. Y ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe und R' und R" einzeln
ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe oder /UiaiHiiicn ΓΓιϊί dem Atnidsiieksiöffäiorn, an düS Sic
gebunden sind, den Morphoiinorest bedeuten, wobei mindestens einer der Reste X und Y einen anderen
Rest als ein Wasserstoffatom darstellt.
2.2-(2-Oxo-pyrrolidino)-butvramid.
2.2-(2-Oxo-pyrrolidino)-butvramid.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
ein Alkalimetallderivat eines (X^-substituierten
2-PyrroIidinons der allgemeinen Formel
mit einem Acetamid der allgemeinen Formel
Hal —CHY-CO —N
4
\
\
R'
R'
wobei X,p, Y, R'und R" die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom ist, umsetzt, oder
b) die Verbindung der allgemeinen Formel
b) die Verbindung der allgemeinen Formel
O
CH-COOAIk
CH-COOAIk
60
mit einem Amin der allgemeinen Formel R'(R")NH, wobei X, p, Y, R' und R" die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Alk einen Niederalkylrest bedeutet,
umsetzt, oder
CH — COHaI
mit einem Amin der allgemeinen Formel R'(R")NH, wobei X, p, Y, R' und R" die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom ist, umsetzt, oder
um N-substituierte 2-Pyrrolidone gemäß Anspruch 1, in deren Formel R' und R" jeweils Wasserstofiatome bedeuten, herrustellen, ein Ammoniumsalz der allgemeinen Formel
um N-substituierte 2-Pyrrolidone gemäß Anspruch 1, in deren Formel R' und R" jeweils Wasserstofiatome bedeuten, herrustellen, ein Ammoniumsalz der allgemeinen Formel
CH-COONH4
wobei X, ρ und Y die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen, thermisch dehydratisiert.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß dem Anspruch 1 und die üblichen pharmazeutischen
Träger und/oder Hilfsmittel.
35 Die Erfindung betrifft N-substituierte 2-Pyrrolidon-Derivate
der allgemeinen Formel
(X),-E I
I
I
Y —CH-CON
Y —CH-CON
O)
R"
in der X ein Wassersloffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, p, wenn X die Methyl- oder Äthylgruppe
ist. die Zahl 1 oder 2, Y ein WasserMoffatom, die Methyloder
Äthylgruppe und R' und R" einzeln ein WassersloiFiitom oder die Methylgruppe oder zusammen
mit dem Amidstickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Morphoiinorest bedeuten, wobei mindestens
einer der Reste X und Y einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom darstellt. Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese enthaltende Arzneimittel.
Aus der DE-PS 16 20 608 sind N-substituierte
Lactame der allgemeiner. Formel
in der η eine ganze Zahl zwischen 3 und 5. m die Zahl Ί
oder 2 und R' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder
2-Propinylgruppe bedeuten, bekannt (siehe auch Chem.
Abstr. Band 65, (1966), 1367 If)-
Diese Verbindungen sind auf dem therapeutischen Gebiet brauchbar, beispielsweise für die Behandlung der
Reisekrankheit, der Hyperkinesen. der Hypertonien, der
Epilepsie usw. Sie sind aktiv bei dem Test des zentralen Nystagmus (s. J. Lachmann u. a, Amer. J. PhysioL 193.
(1958)7S. 328 bis 334), was ein Anzeichen der Aktivität
dieser Verbindungen gegen die Reisekrankheit ist (s. W. J. Oosterveld. »Effects on Central Nystagmus«
These. Amsterdam-Druckerei Van Wijk. Oostzaan
(1963). S. Ibis 59).
Überdies haben spätere pharmakologische Studien gezeigt, daß die Aktivität dieser Verbindungen auf das
zentrale Nervensystem sich als viel breiter herausgestellt hat. als zuerst vorauszusehen war. Beispielsweise
lassen neue Feststellungen eine wohltuende Aktivität bei Schwindelaitfi'Uen, insbesondere solchen zentralen
Ursprungs, und auch mnesische Erscheinungen unier
normalen oder pathologischen Bedingungen, erwarten (C. E. Giurgea, F. E. Moeyersoons und A. C. Evraerd,
Arch. int. Pharmacod. 166, (1967). 238: F. E. Moyersoons.
A. Evraerd, J. Dauby und C. E Giurgea a. a. O_ 179. (1969). 388: F. Mouravieff-Lesuisse und C.E. Giurgea
a.a.O.. 176. (1968). 471).
Das interessanteste und wichtigste Produkt gemäß diesem früheren Patent ist unzweifelhaft die Verbindung
Piracetam ( = 2-Oxo-l-pyrrolidinacetamid). weil diese Substanz d.rzeit häufig zur Therapie beim
Menschen eingesetzt wird.
Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden daß die oben definierte, neue N-substituie.rte 2 Dyrrolidon-Derivate
der allgemeinen Formel (1) eine viel bessere Wirkung auf das zentrale Nervensystem aufweisen als
die bekannten Verbindungen. Insbesondere bewirken sie eine Verminderung der cerebralen Erregbarkeit bei
niedrigeren Dosen und besitzen eine stärkere mnesische Wirkung.
Darüber hinaus sind diese neuen 2-Pyrrolidon-Derivate
praktisch nicht toxisch.
Bei den folgenden Vergleichsversuchen wurde die pharmakologische Aktivität der folgenden erfindungsgemäßen
Verbindungen:
Produkt A = 2-(2-Oxo-pyrrolidino)-butyramid.
Produkt B. = 2-(2-Oxo-pyrrolidino)-propionamid.
Produkt C = 2-(5-Methyl-2-oxo-pyrrolidino)-
Produkt B. = 2-(2-Oxo-pyrrolidino)-propionamid.
Produkt C = 2-(5-Methyl-2-oxo-pyrrolidino)-
propionamid.
Produkt D = 2-(5-MethyI-2-oxo-pyrrolidino)-
Produkt D = 2-(5-MethyI-2-oxo-pyrrolidino)-
butyramid.
Produkt E = 2-(5-Äthyl-2-oxo-pyrrolidino)-
Produkt E = 2-(5-Äthyl-2-oxo-pyrrolidino)-
acetamid.
Produkt F = 2-(4-Methyl-2-oxo-pyrrolidino)-
Produkt F = 2-(4-Methyl-2-oxo-pyrrolidino)-
propionamid.
Produkt G = 2-(4.5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-
Produkt G = 2-(4.5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-
propionamid.
Produkt H = N,N-Dimethyl-2-(4,5-dimethyl-2-oxo-
Produkt H = N,N-Dimethyl-2-(4,5-dimethyl-2-oxo-
pyrrolidino)-acctamid.
Produkt I = 2-(3.4-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)·
Produkt I = 2-(3.4-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)·
acetamid.
Produkt I = N-[(5.5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)·
Produkt I = N-[(5.5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)·
acctyl)]-morpholin
mil der plh.irmakologischcn Aktivität des uns der
Patentschrift Ib 20 608 oder aus C'hcm. Absir. Hand b3.
(1966), Sp. 1367if, vorbekannten Piracetams oder
2-Oxo-1 -pyrrolidinacetamids verglichen.
Die Vergleichsversuche wurden wie folgt durchgeführt:
A) Audiogene Krise bei Mäusen
Hierzu wird auf den Aufsatz von E. A. Swinyard: Some physiological properties of audiogenic seizure in
mice and their alteration by drugs« in »Psychophysiologie neuropharmacologie et biochimie de la crise
audiogene«, S. 405—42!, Ausgabe Centre Nat. Rech. Scient_ Paris (1963) verwiesen.
Gegenüber audiogenen Krisen empfindliche Mäuse wurden einer Schallreizung mit einer Intensität von
85 dB während einer Zeitspanne von 2 Minuten unterworfen. Die Krise erfolgt in drei Phasen: einer
Latenzzeit, gefolgt von einem Hin-und Herrennen, einer tonischen Krise und schließlich klonisches Zucken.
In der folgenden Tabelle I ist für jede untersuchte Verbindung die auf intraperitonealem Weg injizierte
Dosismenge in mg/kg angegeben, welche 50% der bei dem Versuch eingesetzter! Mäuse (EDy1) gegen die
tonische Phase der audiogenen Krise schützt.
| Verbindung | EDäo-\Verle |
| in mg/kg (i. p.) | |
| Produkt A | 12 |
| Produkt B | 50 |
| Produkt C | 55 |
| Produkt D | 59 |
| Produkt E | 55 |
| Produkt F | 55 |
| Produkt G | 59 |
| Produkt H | 63 |
| Produkt I | 54 |
| Piracetam | 100 (EDJ |
Aus den Werten dieser Tabelle ergibt sich einwandfrei,
daß die erfindungsgemäßen Produkte A bis I bei einer geringeren Dosis als die Vergleichsvcrbindung
Piracetam aktiv sind, wobei noch zu bemerken ist. daß
die Dosis des Piracetams (100 mg/kg) einen Schutz bei nur 20% der Mäuse ergibt (EDj»).
B) Spinalf'xierung bei der Ratte
1 licrzii wird auf den Aufsatz von T.). Chamberlain. P.
Halikund R.W.Gerard in J. Neuroph>siol. 26.(1963). S.
662-73 und C. Giurgea und F. Mouravieff-Le Suissc. Arch. Int. Pharmacodyn. 191, (Juni 1971). S. 279-91
verwiesen.
Wistar-Rattcn. die mit Nembutal anästhesiert waren, wurden einer Ablation einer Hälfte des Hirnvordcrlappens
durch Aspiration unterworfen. Beim Aufwachen aus der Narkose weisen die Tiere eine posturalc
Asymmetrie der hinleren Pfoien auf.
Falls in den auf das Auftreten der Asymmetrie folgenden 35 Minuten das Spinalmark durchgetrennt
wird, verlieren alle Tiere diese Asymmetrie, d. h. es ist
keine ausreichende Zeitspanne vorhanden, um die Asymmetrie im Bereich des Spinalmarks /ti fixieren.
Wenn dagegen eine Frist von 45 Minuten oder mehr eingehalten wird, zeigen 95% der Tiere das Fortbestehen
der Asymmetrie. Die Vergleichstiere zeigen daher
niemals ein Fortbestehen der Asymmetrie bei einer Frist von 35 Minuten.
Produkte, welche ein Fortbestehen der Asymmetrie für eine Frist von 35 Minuten induzieren, setzen daher
die Zeit für die Spinalfixierung herab.
in der folgenden Tabelle II ist für die bei diesem Versuch eingesetzten Verbindungen die per os verabreichte
Dosismenge in mg/kg und die entsprechende Aktivität, ausgedrückt als Anzahl der Tiere, bei denen
das Fonbestehen der Asymmetrie beobachtet wird, wenn das Spinalmark innerhalb einer Frist von 35
Minuten nach dem Auftreten der Asymmetrie durchsetrennt
wird, geteilt durch die Anzahl der behandelten Tiere, angegeben.
Verbindung
Piracetam
Piracetam
Piracetam
Piracetam
Aus den Werten dieser Tabelle ist ersichtlich, daß die
erfindungsgemäße Verbindung A bereits eine Aktivität bei geringeren Dosen, nämlich 4 mg/kg, als Piracetam
zeigt. Darüber hinaus nimmt die Aktivität der Verbindung A in linearer Weise mit den Dosismengen
bis zur Erreichung eines Maximums von 100% zu. während die Aktivität von Piracetam auf einem Niveau
von 50 bis 70% ab Dosismengen von 30 mg/kg stehenbleibt. Unter diesen Bedingungen ist daher die
erfindungsgemäße Verbindung A der Vergleichsverbindung Piracetam überlegen.
In cLr folgenden Tabelle III ist für jede bei diesem
Versuch eingesetzte Verbindung die auf intraperitonealem Weg verabreichte Dosis in mg/kg sowie die
entsprechende Aktivität entsprechend der für die Tabelle Il gegebenen Definition aufgeführt.
| Dosis in mg/kg | Aktivität |
| (P- o.) | |
| 4 | 3/31 |
| 16 | 21/32 |
| 64 | 27/29 |
| 10 | 0/6 |
| 30 | 3/6 |
| 45 | 4/6 |
| 100 | 6/11 |
| Tabelle III | Dosis in mg/kg | Aktivität |
| Verbindung | (i- P.) | |
| 10 | 1/4 | |
| B | 30 | 4/5 |
| B | 24 | 5/11 |
| J | 10 | 0/5 |
| Piracetam | 20 | 0/0 |
| Piracetam | 30 | 4/9 |
| Piracetam | ||
Hieraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen B und ) wesentlich wirksamer als
Piracetam sind.
C) Lernen des Weges in einem Wasserlabyrinth durch Ratten
Hierzu v/i;d auf den Aufsatz von C. Giurgca, F.
Mouravicff-Le Suisse, J. Pharmacol. (Paris). 3. (Hef; I. 1972). S. 17-30 verwiesen.
Fur diesen Test wird ein mit Wasser von IacC
gefülltes Labyrinth verwendet, und es werden zunächst Ratten ausgewählt, die den Ausgang des Labyrinthes
nach 300 Sekunden nicht gefunden haben.
Für jeden Versuch verwendet man eine Gruppe von zehn Tieren, die eine Injektion von physiologischem
Serum auf intraperitonealem Weg erhallen haben, sowie eine Gruppe von zehn Tieren, denen ebenfalls 3uf
intraperitonealem Weg eine vorbestimmte Dosis des bei dem Versuch verwendeten Produktes in einer Menge
von zwei Verabreichungen pro Tag, nämlich am Morgen und am Abend, verabreicht worden war.
Da es sich um einen Lernvorgang handelt, nimmt die mittlere Zeit, die von den Tieren zum Durchlaufen des
Labyrinthes benötigt wird, in dem Maße ab. wie die Anzahl der Passagen durch das Labyrinth zunimmt, und
ebenfalls nimmt die mittlere Zahl der von jeder Gruppe der Tiere bei jedem Durchgan« gemachten Fehler ab.
Es wird die Entwicklung der mittleren Zeit wie auch
die Entwicklung der mittleren Zahl der von j(:der Gruppe der Tiere bei jeden- Durchgang gemachten
Fehler bestimmt.
Für die Vergleichsverbindung Piracetam sind bei einer Dosis von 30 mg/kg die Unterschiede zwischen
der behandelten Gruppe und der Vergicichsgruppe
s'atisti.sch signifikant hinsichtlich der Verminderung der mittleren Zeit für ein Durchqueren wie auch hinsichtlich
der Verminderung der mittleren Zahl der Fehler.
Demgegenüber wurde für die erfindungsgemäße
Verbindung A bereits eine ausjeprägte Aktivität bei einer Dosis von !7 mg/kg beobachtet.
D)Toxizität: DLw-Werte
Die DL50-Werte für die Toxizität der erfindungsgernäßen
Verbindungen A bis J wie auch für die Vergleichsverbindung Piracetam wurden bei der Ratte
bestimmt, indem diese Verbindungen auf intravenösem Weg (mit Ausnahme des Produktes I. das per os
verabreicht wurde) gegeben wurder. Dio Ergebnisse dieser Toxizitätsversuche sind in der folgenden Tabelle
IV zusammengestellt.
Verbindung
in mfc/kg (i. v.)
| A | >1800 |
| B | >4200 |
| C | >1800 |
| D | >1800 |
| E | >2000 |
| F | >2000 |
| G | >1000 |
| H | >1300 |
| I | > 1000 (p. 0.) |
| J | >1300 |
| Piracetam | >8000 |
Hieraus ist ersichtlich, daß die Verbindungen A bis )
praktisch keine Toxizität aufweisen, da die DL-,(,-Wertc
oberhalb von I g/kg liegen.
Aus diesen pharmakologisehen Vergleichsvcrsuchen ergibt sich, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen A
bis I für das zentrale Nervensystem eine viel bessere Aktivität als Piracetam ( = 2-Oxo-pyrrolidinacetamid)
aufweisen. Sie bewirken eine Verminderung der
ccrebralen Erregbarkeit bei geringe en Dosen (test tier
aiicliogenen Krise) und besit/en eine bessere Aktivität
auf das Gedächtnis (Störungen ties Gedächtnisses ;md
des l.ernvermögens). w,is sowohl durch den lest dei
Spin.ilimcrung wie auch durch den Test im V.'asserl.ibv ·
rinth gezeigt wurde.
Die erfindungsgeiiiiißen Verbindungen können in an
sieh bekannier Weise nach einem tier folgenden
Verfaliren hergestellt werden:
(ai
Umsetzung eines Alkalimetallderivats eines (X)nsubstituierten
2-Pyrrolidinons der allgemeinen Formel (II) mit einem Acetamid der allgemeinen
Formel (III) gemäß der Gleichung:
(b)
(C)
(d)
(Xh
+ HaI-CHY-CO-N
'Av
Me
(II)
(III)
wobei X, /), Y, R' und R" die gleiche Bedeutung wie
in der Formel (I) besitzen, und Me ein Alkalimetall und Hai ein Halogenatom bedeuten.
Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) gemäß der Gleichung:
Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) gemäß der Gleichung:
R'
+ NH
(I)
R'
(IV)
mn α iir
(V)
wobei X, p, Y. R' und R" die gleiche Bedeutung wie
in der Formel (I) haben und AIk ein niederes Alkylradikal
bedeutet.
Umsetzung eines Halogenids der allgemeinen Formel (VI) mit einem Amin der allgemeinen Forme!
(V) gemäß der Gleichung:
+ HN
I °
CH-COHaI
Y
(VI)
R'
R"
(D
(V)
wobei X, p, Y, R' und R" die gleiche Bedeutung wie
in der Formel (I) haben und Hai ein Halogenatom ist
In dem besonderen Faii von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in denen R' und R" jeweils Wasserstoffatome bedeuten, durch thermische
Dehydratation eines Ammoniumsalze* der allgemeinen
Formel
'X)1.
O
CH-COONH,
CH-COONH,
I
γ
(VII)
wobei X. ρ und Y die gleiche Bedeutung wie in der
Formel (I) besitzen.
Die erfiiulungsiremaUen Verbindungen werden auf
oralem, parenteralein (insbesondere durch intravenöse
lnjektion)oder auf rektalem Weg verabreicht.
Lrfindiingsgemaii enthalten die für ciie Behandlung
von Reisekrankheit. I lyperkinesen. Hypertonien. E!pilepsie
und Gedächtnisstörungen brauchbaren Arzneimittel als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemälies
N-siibstiluiertes 2-PviTolidor. und die üblicherweise
verwendeten pharmazeutischen Träger und/oder Hilfsniitiei
Mir die Zubereitung der Rezepte, welche sieh für
die Verabreichung auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg eignen.
Die f>*· die orale Verabreichung brauchbaren
erfindiingsgeniäl.len Arzneimittel können fest oder
flüssig sein. oeispieKwcise in der Form von Tabletten,
Pillen. Drasiees. Gel.uinekapseln. Losungen oder Sirupen.
Die für parenteral Verabreichung brauchbaren Arzneimittel haben die bekannten pharmazeutischen
Formen für (.iicse Verabreichungsart, beispielsweise
Lösungen, wäßrige oder ölige Suspensionen oder Emulsionen. Für die rektale Verabreichung besitzen die
eriindungsgcmäftcR Arzneimittel im allgemeinen die
Form von .Suppositorien.
Pharmazeutische Formen in der Art von injizierbaren Lösungen, injizierbaren Suspensionen, Tabletten, Tropfen.
Suppositorien werden gemäß den hierfür üblichen Methoden hergestellt.
Man mischt das erfindungsgemäße aktive 2-Pyrrolidon mit einem festen oder flüssigen, ungiftigen
pharmazeutisch zulässigen Träger und gegebenenfalls mit einem Dispergierungsmittel oder Stabilisierungsmittel.
Man kann gegebenenfalls Konservierungsmittel. Geschmacksstoffe oder Farbstoffe zusetzen.
Die festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger,
brauchbar für die erfindungsgemäßen Arzneimittel, sind wohlbekannt. Feste pharmazeutische Träger für die
Zubereitung von Tabletten oder Kapseln sind beispielsweise Stärke. Talk. Calciumcarbonat. Lactose. Sucrose
oder Magnesiumstearat.
Der Prozentgehalt an aktiver Substanz in den pharmazeutischen Zubereitungen kann in sehr weiten
Grenzen schwanken gemäß den Anwendungsbedingungen, insbesondere gemäß der Häufigkeit der Verabreichung.
Die brauchbare Gesamtdosis liegt zwischen 100 und 2000 mg der aktiven Substa nz pro Tag.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können beispielsweise per os in einer Dosis von 1 bis 4 Tabletten
oder Kapseln pro Tag mit einem Gehalt von 100. 200. 400 oder 500 mg der aktiven Substanz oder auch durch
wiederholte intravenöse Injektionen von 1 bis 2 ml einer wäßrigen Lösung von 10% der aktiven Substanz
verabreicht werden.
Als nichtbesclirünkeudes Ucispr. ι eines pci os
verabreichbaren Ar/neimiilcls gemalt der Ivrlimliing in
der l-'omi vonTablellen ist die folgende /.Übereilung:
| 2-( 5.5- Dimethyl- 2-ov >- | -100 ms; |
| pyrrol idinoj-acctamid | bl ms |
| Starke | :·! mg |
| l'olvvinylpvrrolidon | 2b mg |
| Talk | ) Ι11Ϊ |
| Maunesiumstearat | |
/weeks Zubereitung einer lO'l'ingen wai.ingi'ii Lösung
zur Verabreichung auf pai enieraleni Weg kann man
ι .iendermallen vorgehen:
Man löst 10 g 2(5. 5-Diinelhvl -2 -o\o psrtolidino)
acelamid in desiilliertem Wasser und stellt das Volumen
auf KIOmI ein. Man filtriert, füllt Ampullen mit 2 ml
dieser Lösung und sterilisiert die Ampu;V-n in üblicher
Weise.
Die lolgenden Beispiele erläutern die I leistet
11 η ΐ.τ (.Ic r
erfindungsgemälien Verbindungen
Beispiel I
2-{ J-M ei.h\l-2-n\,.i-pyrrolidino)-acetamid
2-{ J-M ei.h\l-2-n\,.i-pyrrolidino)-acetamid
Man sattigt eine Lösung von 55.5 g (0.3 Mol)
Älhyl (3-meth\l-2-o\o-p\i;Mlidino)-acetat in 300 ml
Methanol mit gasförmigem Ammoniak bei 20 C. Nach Stehenlassen über Nacht dampft man das Reaktionsgemisch
zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 50 ml Äthanol und setzt 70 ml wasserfreien Äther hinzu. Das
2-(3-Methyl-2-o\o-pyrrolidino)-acetamid scheidet sich
aus als bei 1 H'X schmelzende Kristalle. Ausbeute: 50"A
der Theorie.
Man kann die gleiche Synthese ebenfalls ausführen im Autoklaven durch Erwärmen auf ungefähr 100"C
während mehrerer Stünden. Man dampf; ci.'.s Reaktions
milieu zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel aus. Nach dieser
Arbeitsweise stellt man unter Ausgehen von Äthyl-2-(2-oxo-pyrrolidino)-propionat
das 2-(2-oxo-pyrrolidino)-propionamid (Schmelzpunkt I25°C (Isopropylalkohol);
Ausbeute 80%) her und ebenso auch die in Beispiel 4 genannten Verbindungen.
Die als Ausgangsmaterial bei dieser Arbeitsweise dienenden Ester wurden erhalten, indem man das
Natriumderivat des geeigneten 2-Pyrrolidons beispielsweise mittels Natriummethylat oder Natriumhydrid
herstellt und dann dieses Natriumderivat mit dem geeigneten Alkyl-haioalkylcarboxylat reagieren läßt.
Auf diese Weise wurden die nachstehenden neuen Verbindungen gewonnen:
Äthyl-(4-methyI-2-oxo-pyrro!idino)-acetat.
Siedepunkt 90-96'C/0.05 mm Hg:
Äthyl-(5-methyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetat.
Äthyl-(5-methyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetat.
Siedepunkt 140- 145°C/!2 mm Hg:
Äthyl-(3.5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetat
Äthyl-(3.5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetat
(Cis-trans-Mischung),
Siedepunkt 100- 105°C/0.05 mm Hg:
Äthyl-(4r5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetat
Äthyl-(4r5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetat
(Cis-trans-Mischung).
Siedepunkt 120- 125°C/0.5 mm Hg:
ÄthyI-(3.3-dimethyI-2-oxo-pyrroiidino)-acetat.
ÄthyI-(3.3-dimethyI-2-oxo-pyrroiidino)-acetat.
Siedepunkt 85=C/0,03 mm Hg:
Äthyl-(5.5-dimethyI-2-oxo-pyrrolidino)-acetat.
Äthyl-(5.5-dimethyI-2-oxo-pyrrolidino)-acetat.
Siedepunkt 112- 115°C/0.1 mm Hg:
\itu l-('Väth\!-2 oMi-puTiilidinoVacetat.
Siedepunkt 1V) (70.4 mm Hg:
MeUn 1-2-(J o\o-p\rr<>lidmii)-biü\ rat.
Siedepunkt.1«) C 0.0! mm Hg:
-, (unter Verwendung vor Mcllivl-2-bmmbutvral)
Λ lh'.' -.?-(")-met h\ I-2 o\o-p>
ι ro I κ it ι in)-propion.it.
Siedepunkt I 10 - I ' 5 C- 2 mm I Ig:
•\;hv l-2-i ) -inetlnl 2-o\o|)\: i öl id mi:)· butyral.
Siedepunkt ! la- 120 ( /2 mm I Ig:
11, Atiu i-2-(4-me'.hvl-2-o\o pvrmlidmoj-propion il.
Siedepunkt Ib2--Ibü ('Ί mm I Ig:
λ lh1 ■ i ■ 2-(4-i!teili ν l-2-ii\o-py rrolidino) hut1, r.it
Siedepunkt l>3 ll5 C 0.Π5 mn· 1 :::
'-. th·. I-(4.5-u ι nie ι Iu 1-2-o\i' p\ ru- ..iiiioj-acetai
ι , ((ii-irans-Mischung).
siedepunkt !02- 10? I 1.5mm !Ig:
•\tlni (i,4-iliiiieilivl-2-iAo-p»n-oiidiiK>)-acci.ii
Siedepunkt 1 10 CVO.I mm I Ij-;
.\ilni-{4.4-dinieilnT2-o\o-p\rr(>iidin<))-ae!jiai.
Si-depunkf-M» ( /0.1 nun Hg:
Λ tin !•2-(5.5-ilmiclh>l-2-o\o-p\rrolidino)-biit1. rat.
Su-.lep'.inkl I i0 (72 mm ! l·;
Ii e ι s piei 2
.' ("i-Me!liyl-2-()\o-p\i"rolidiiio)-bulyramid
Man r.ehandelt IK.5g (0.1 Mo!) 2-(l-Meth\l-2-oxop\rrolidmt))-buttersäure
(Schmel/.punkt 106—107 C) in
Suspension in 100 ml wasserfreiem Äther mit 8 g
j,, wa-ser!'i ..in l'yridin. Dann setzt man bei „-iner
Tempel.- '.ir unter 0 C eine Lösung von 12g Thionylchlorid
i:i !Γι"ηι1 wasserfreiem Benzol zu und rühr!
während 3 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur. Man trennt das l'yridinciilorhydraidurch Dekantation ab.
j-j Man J impft im \ akiium bei 30- 35 C die Lösung des
gebildeten Säurechiorids ein. nimmt den Rückstand in
Aceton auf und setzt einen Liberschuß an gasförmigem Ammoniak in Meihnnollösur.g hinzu.
Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur
4() dampft man zur Trockne ein und mn,int den Rückstand
in 100 ml Isopropylalkohol auf. Man filtriert das Ammoniunichlorid ab und dampft das Filtrat zur
Trockne ein. Man kristallisiert den so gewonnenen Rückstand in einer Mischung aus Äthanol-Hexan um
j- und erhält so in einer Ausbeute von 60% der
Theorie das 2-(5-Methyl-2-oxo-pyrrolidino)-but\ramid. Schmelzpunkt 93° C.
Die 2-(5-Methyl-2-oxo-pyrrolidino)-buttersäute
ebenso wie die anderen bei dieser Synthese brauchbaren verwandten Säuren werden erhalten durch Verseifung
der entsprechenden Ester wie die in Beispiel I erwähnten, oder auch durch Einwirkung von Alkali-2-halogen-2-Y-acetaten
auf ein Metallderivat des gewünschten 2-Pyrrolidons. Dies gilt beispielsweise für die
2-(5.5-DimethyI-2-oxo-pyrrolidino)-buuersäure. Schmelzpunt 164" C. und für die (3-Methyl-2-oxo-pyrrolidino)-essigsäure.
Schmelzpunkt 96T C
Beispiel 3 2-(5-Methyi-2-oxo-pyrrolidino)-propionamid
Man stellt das Ammonium-2-(5-methyl-2-oxo-pyrrolidino)-propionat durch Neutralisation der freien Säure
(Schmelzpunkt 128 - 129C C) mit einem Überschuß einer
b5 methanolischen Lösung von gasförmigem Ammoniak
her. Man dampft dann unter Vakuum die Lösung des so erhaltener, Ammoniumsalzes ein. und man destilliert
den Rückstand unter hohem Vakuum. Siedepunkt
ιΊ
i 40 ■ - 14") C/00! in in I Ij;.
Nach 11 ink ri>. üt üi Merc η aus einer Λ ι h:ii!· >1-1 lexan-l.u-Min·:
erhall man u> einer Ausbeute \on 7(>!'·'.. ilci l'iiei.!·;..·
das 2-(5-MLi!isl-2-oxo-p\rrolidiiio)-prirpi>
>mi! nil.
Schmelzpunkt ! i(i ( .
Das Λ mim mi im1-2-(""1-111L1IIiSi-U-OMi-PV ι rc >
I hi inn)-butyral,
erhalten diiaii Neutralisation mii Ammoniak der
entsprechenden freien Säure (Sclimel/punkt
106— 107 C) gibt durch thermische /ei sei/u nt? li.is
2-(5-Methyl-2-(i\o-pvrrohdino)-bntyramid (wie schon :n
Heispiel 2 gen. tun). Schmelzpunkt 9 5 C" (Äthanol-Hexan).
Nach dem Verfahren lies Beispiels \ kann man auch
alle 2-(2-Ox(i-pyrn>lidmo)-2-Y-acet.iiniJe herstellen.deren
Amidgriippe nicht substituiert ist.
Ii e ι s ρ i e I 4
Die
folgenden
. .,,,.ι, ,1..,,,
. .,,,.ι, ,1..,,,
erlindungsyemaBen
1IIiOr^ '.»'.!er iüV.I'.Trn v
1IIiOr^ '.»'.!er iüV.I'.Trn v
Verbiiuluiijien
Verfahren gewonnen:
2-(4-Metliyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetamid.
Sehmel/punkt 120 ('(lsopropylalkohol-Äther).
2-(5-Mcthyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetamid.
2-(5-Mcthyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetamid.
Schiiielzpiinkt 124' ("(Isopropylalkohol).
2-(3,i-l')imelhyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetamid.
2-(3,i-l')imelhyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetamid.
Schmelzpunkt 130 Cflsopropylalkohol).
2-(3.5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-aeetamid
2-(3.5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-aeetamid
(Isomergemisch), Siedepunkt 150- 155" C/
0.2 mm Hg.
-pyrrol idino)-acetamid
2(4.5-Dimethyl-2-ox(
(IsomergemiäCh).
Schmelzpunkt 132-138 Cflsopropylalkohol).
2-( ).T>-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetamid.
Schmelzpunkt 149 1C (Isopropyhilkohol)
2(2-<)xo-pyrrolidiiic))-butyraniid.
Schmelzpunkt 122' C (Äthanol). 2-CJ-Mcthyl-2-oxo-pyrroliclino)-propionamid.
Schmelzpunkt 130°C(Äthanol-Hexan).
2-(")-Mcthyl-2-oxo-pyrrolidino)-butyramid,
Schmelzpunkt 93r C (Äthanol-Hexan). 2-(3-Athyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetamid,
Siedepunkt 155X70.02 mm Hg.
Sehmel/punkt 97 ('(Äthanol-Äther). N,N-Dimethyl-2-(4.5-dimethyl-2-oxopyrrolidinoj-acetamid.
Siedepunkt 148- 150°C/1.5 mm Hg.
2-(4-Methyl-2-oxo-pyrrolidino)-propionamid.
Si-hnirl/nunki 1 Oft C (Äthanol-Hexan).
2-(4-Methyl-2-oxo-pyric)lidino)-butyramid,
Schmelzpunkt 12b C(Äthanol-Hexan). 2-(4,5-Diiv.ethvl-2-oxo-pyrrolidino)-propionamid,
Schmelzpunkt 138- 139 '(,'(Äthanol-Hexan).
2-(3.4-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetamid.
Schmelzpunkt 123 C (Äthanol-Äther). 2-(4.4-Dimethyl-2-oxü-pynOlidino)-aeetamid.
Schmelzpunkt 150 C(Äthanol).
N-[(5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidino)-acetyl]-
morpholin.Schmelzpunkt 129°C(Äther).
Claims (1)
1. N-substituierte 2-Pyrroiidon-Derivate der allgemeinen
Formel
c) ein Halogenid der allgemeinen Formel
O
I
Y-CH — CON
I
Y-CH — CON
R'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB697870A GB1309692A (en) | 1970-02-13 | 1970-02-13 | N-substituted lactams |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2106418A1 DE2106418A1 (de) | 1971-08-19 |
| DE2106418C2 true DE2106418C2 (de) | 1983-12-22 |
Family
ID=9824325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2106418A Expired DE2106418C2 (de) | 1970-02-13 | 1971-02-11 | N-substituierte 2-Pyrrolidon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS535301B1 (de) |
| BE (1) | BE762728R (de) |
| CH (1) | CH530395A (de) |
| CS (2) | CS167911B2 (de) |
| DE (1) | DE2106418C2 (de) |
| DK (1) | DK137451B (de) |
| ES (1) | ES388135A2 (de) |
| FI (1) | FI54916C (de) |
| FR (1) | FR2081508B2 (de) |
| GB (1) | GB1309692A (de) |
| MY (1) | MY7400072A (de) |
| NL (1) | NL168830C (de) |
| SU (2) | SU508186A3 (de) |
| YU (2) | YU34876B (de) |
| ZA (1) | ZA71877B (de) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| GB1583871A (en) * | 1976-10-19 | 1981-02-04 | Ucb Sa | Anti-aggregants |
| BE864269A (fr) * | 1977-03-03 | 1978-06-16 | Parke Davis & Co | Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire |
| DE2960194D1 (en) | 1978-05-08 | 1981-04-16 | Ucb Sa | Lactam-n-acetic acids, their amides, process for their preparation and therapeutic compositions containing them |
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| EP0089900B1 (de) * | 1982-03-24 | 1985-12-27 | Prodes S.A. | N-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Salze und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen |
| GB8412357D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US4804400A (en) * | 1986-09-12 | 1989-02-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-phenyl-maleimides and herbicidal and plant growth regulating methods of use thereof |
| GB8827389D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| AR020115A1 (es) * | 1998-08-06 | 2002-04-10 | Daiichi Seiyaku Co | Agente terapeutico o preventivo para epilepsias rebeldes y uso del compuesto para la produccion de los mismos |
| GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| US6686477B2 (en) | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
| EP1395560A1 (de) | 2001-05-23 | 2004-03-10 | Ucb, S.A. | 2-oxopiperidinyl- und 2-oxoazepanylalkansäurederivate zur behandlung von epilepsie und anderen neurologischen erkrankungen |
| US7122682B2 (en) * | 2001-08-10 | 2006-10-17 | Ucb, S.A. | Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues |
| EP1435943B1 (de) * | 2001-10-08 | 2007-02-14 | Ucb, S.A. | Verwendung von 2-oxo-1-pyrrolidin-derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von dyskinesia |
| CN1802352A (zh) | 2003-02-03 | 2006-07-12 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备左乙拉西坦的方法 |
| ES2214147B1 (es) * | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
| US7531673B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-05-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of amino acid amides |
| CA2488325C (en) | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| WO2006095362A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Rubamin Limited | Process for preparing levetiracetam |
| EP1912966A2 (de) | 2005-06-01 | 2008-04-23 | Ucb, S.A. | 2-oxo-1-pyrrolidinderivate und ihren therapeutische verwendung fuer das zentralnervensystem |
| EP2147911A1 (de) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von Levetiracetam |
| CA2740610C (en) | 2008-10-16 | 2020-01-07 | The Johns Hopkins University | Synaptic vesicle protein 2a inhibitors for treating age-related cognitive impairment |
| US8785661B2 (en) | 2009-05-13 | 2014-07-22 | Nektar Therapeutics | Oligome-containing pyrrolidine compounds |
| US7939676B2 (en) | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| US20110212928A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-09-01 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP3610890A1 (de) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von schizophrenie |
| DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| LT3431106T (lt) | 2014-01-21 | 2021-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas |
| KR102414246B1 (ko) | 2014-01-21 | 2022-06-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| CN104059010A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-09-24 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丁酸酯的方法 |
| CN106591179B (zh) * | 2016-12-05 | 2018-07-03 | 长兴制药股份有限公司 | 甲基包囊菌及其在选择性拆分制备(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酸盐上的应用 |
| RU2663899C1 (ru) * | 2017-07-19 | 2018-08-13 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения 1-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона |
| US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
| US20240132513A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-04-25 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
-
1970
- 1970-02-13 GB GB697870A patent/GB1309692A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-02-08 FR FR7104195A patent/FR2081508B2/fr not_active Expired
- 1971-02-09 NL NLAANVRAGE7101697,A patent/NL168830C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-10 DK DK59571AA patent/DK137451B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-02-10 YU YU306/71A patent/YU34876B/xx unknown
- 1971-02-10 ES ES388135A patent/ES388135A2/es not_active Expired
- 1971-02-10 BE BE762728A patent/BE762728R/xx active
- 1971-02-10 CS CS987A patent/CS167911B2/cs unknown
- 1971-02-10 FI FI383/71A patent/FI54916C/fi active
- 1971-02-11 DE DE2106418A patent/DE2106418C2/de not_active Expired
- 1971-02-11 CH CH200171A patent/CH530395A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-02-11 ZA ZA710877A patent/ZA71877B/xx unknown
- 1971-02-12 SU SU1893858A patent/SU508186A3/ru active
- 1971-02-12 SU SU1621307A patent/SU508185A3/ru active
- 1971-02-12 JP JP612471A patent/JPS535301B1/ja active Pending
- 1971-12-10 CS CS140674A patent/CS167912B2/cs unknown
-
1974
- 1974-12-31 MY MY197472A patent/MY7400072A/xx unknown
-
1977
- 1977-11-07 JP JP13335277A patent/JPS53130656A/ja active Granted
-
1978
- 1978-06-19 YU YU01445/78A patent/YU144578A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE762728R (fr) | 1971-08-10 |
| NL168830B (nl) | 1981-12-16 |
| JPS535301B1 (de) | 1978-02-25 |
| FI54916B (fi) | 1978-12-29 |
| NL168830C (nl) | 1982-05-17 |
| SU508185A3 (ru) | 1976-03-25 |
| DE2106418A1 (de) | 1971-08-19 |
| YU34876B (en) | 1980-04-30 |
| FR2081508B2 (de) | 1975-06-06 |
| CS167912B2 (de) | 1976-05-28 |
| ZA71877B (en) | 1971-10-27 |
| NL7101697A (de) | 1971-08-17 |
| DK137451B (da) | 1978-03-06 |
| JPS5420491B2 (de) | 1979-07-23 |
| YU144578A (en) | 1982-10-31 |
| DK137451C (de) | 1978-07-24 |
| MY7400072A (en) | 1974-12-31 |
| CH530395A (fr) | 1972-11-15 |
| SU508186A3 (ru) | 1976-03-25 |
| CS167911B2 (de) | 1976-05-28 |
| YU30671A (en) | 1979-10-31 |
| ES388135A2 (es) | 1973-05-01 |
| JPS53130656A (en) | 1978-11-14 |
| GB1309692A (en) | 1973-03-14 |
| FI54916C (fi) | 1979-04-10 |
| FR2081508A2 (de) | 1971-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2106418C2 (de) | N-substituierte 2-Pyrrolidon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2708236A1 (de) | 3-aryl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| EP0761650B1 (de) | Thermostabile und lagerfähige Kristallmodifikation von N-Methyl-N-((1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl)-2,2-diphenyl-acetamid und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| AT376206B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen taurinderivaten | |
| DE2720545C3 (de) | Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DE2362754C2 (de) | Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2802864A1 (de) | 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl- n-benzylpropylamin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel | |
| DE2747369A1 (de) | N-substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3043437C2 (de) | ||
| DE2711149C3 (de) | N-Substituierte[4-Chlor-6-(23-xylidino)-2· pyrimidinyl- thio] essigsäureamide sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2749520A1 (de) | Harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische zusammensetzungen | |
| DE2725245C2 (de) | Methylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen | |
| DE2931319A1 (de) | 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2410201B2 (de) | 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DD146459A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamid und seiner derivate | |
| DE3046017C2 (de) | Indolizin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung | |
| DE3043446C2 (de) | ||
| DE2817112C2 (de) | ||
| DE1695649A1 (de) | Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT213395B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen β-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamids | |
| DE2235745C3 (de) | 2-Amino-2',6'-propionoxylidid. Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE1445416C3 (de) | N-substituierte 23-Polymethylenindole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1793590C3 (de) | N-Cyclopropyl-N-propargyl- 1-aminoindan, dessen Salze und Arzneimittel auf dieser Grundlage. Ausscheidung aus': 1443403 | |
| DE2014201C3 (de) | Hydrochlorid des 10-(beta-morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbamin-saeureaethylesters, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutisches mittel | |
| DE2354999C3 (de) | Dibenzo(b,f)azepin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8126 | Change of the secondary classification |
Ipc: A61K 31/40 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |