DE3043437C2

DE3043437C2 -

Info

Publication number: DE3043437C2
Application number: DE3043437A
Authority: DE
Inventors: Yoshiyuki Saitama Jp Tahara; Hiroyasu Ageo Saitama Jp Koyama; Yasuhiro Niiza Saitama Jp Komatsu; Reiko Tokio/Tokyo Jp Kubota; Toshihiro Saitama Jp Takahashi
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1979-11-19
Filing date: 1980-11-18
Publication date: 1990-07-12
Also published as: JPS5673046A; FR2470110B1; DE3043437A1; JPS6251261B2; GB2065111A; GB2065111B; US4324916A; FR2470110A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Decaprenylaminderivate und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, die nützlich sind zur Kontrolle von Virus-Infektionen von Wirbeltieren und Menschen.

Es gibt verschiedene Substanzen, denen eine vorbeugende oder lindernde Wirkung bei Krankheiten zugeschrieben wird, die durch Virus verursacht wrden, deren Gastgeber Wirbeltiere sind, oder von denen angenommen wird, daß sie befähigt sind, die Symptome solcher Krankheiten durch merkliche Verstärkung der Antikörper-Aktivität im Tier zu lindern. Bisher bekannte antivirale Stoffe umfassen Interferon, Substanzen, die die Fähigkeit haben, Interferon zu induzieren, d. h. Induktionsstoffe (Interferon-Induktionsstoffe), Amantadinhydrochlorid oder synthetisch hergestellte Substanzen wie Methysazon, die unmittelbar einen inhibierenden Effekt auf die Virus-Ausbreitung haben. Interferon ist ein Glycoprotein, welches antivirale und Antitumoraktivität besitzt. Dieses Glycoprotein wird in situ durch Zellen von Wirbeltieren produziert, wenn die Zellen mit Virus infiziert sind. Es ist empfohlen worden für die Therapie von infektiösen Viruskrankheiten und auch für die Therapie von Krebs. Bekannte Induktionsstoffe, die Interferon in Wirbeltieren nach einem anderen Verfahren als der Virus-Infektion induzieren, umfassen natürliche hochmolekulare Substanzen wie Doppelketten-Ribonucleinsäuren von Bacteriophagen einer gewissen Spezies oder synthetische hochmolekulare Substanzen wie Doppelketten-Ribonucleinsäuren. Typische Beispiele hierfür sind Polyinosinsäure-Polycytidylsäure, der niedrigmolekulare Induktionsstoffe wie Tyrolon.

Bei der Herstellung von Interferon besteht jedoch ein erhebliches Problem in dessen Reinigung, und bisher ist noch kein wirtschaftliches Verfahren zu dessen Herstellung gefunden worden. Andererseits sind bekannte Interferon-Induktionsstoffe bisher noch nicht praktisch eingesetzt worden, und zwar im wesentlichen wegen deren Toxizität. Synthetische antivirale Stoffe, die unmittelbar einen inhibierenden Effekt auf die Virusausbreitung ausüben, und die zur Zeit im Handel erhältlich sind, haben einen sehr engen Bereich hinsichtlich der Virus infizierten Krankheiten, welche durch Verabreichung dieser Mittel heilbar sind. Deshalb besteht ein beträchtliches Bedürfnis in der Schaffung neuer synthetischer Stoffe mit antiviralen Eigenschaften. Die Erfindung der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt mit dem Ziel, solche Verbindungen zu finden, die zur Produktion von Interferon mit hoher Wirksamkeit befähigt sind und die darüber hinaus auf der biologischen Ebene eine antivirale Aktivität besitzen. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der nachfolgend wiedergegebenen allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze eine ausgezeichnete Interferon- Induktionsfähigkeit besitzen und gleichzeitig eine ausgezeichnete antivirale Aktivität selbst im biologischen Test zeigen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine neue Klasse von Decaprenylaminderivaten der nachfolgenden allgemeinen Formel

worin R₁ für ein Wasserstoffatom, eine Decaprenylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxy-Niederalkylgruppe steht und R₂ eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch mindestens eine Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe substituiert ist, oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Geeignete niedere Alkylgruppen, für die R₁ stehen kann, umfassen geradkettige und verzweigte Alkylketten mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Das gleiche gilt für die niederen Alkylteile der Hydroxy-Niederalkylgruppen, die für das Symbol R₁ stehen können. Die niederen Alkyl- oder Alkenylgruppen, die für das Symbol R₂ stehen können, besitzen ebenfalls bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Diese Gruppen können weiterhin mono- oder polysubstituiert sein durch Hydroxy-, Amino- oder (Mono- oder Di-)alkylamino. Es kann jeweils nur ein oder mehrere gleiche derartige Substituenten vorliegen. Es ist auch eine Substitution mit irgendeiner Kombination dieser Substituenten möglich. Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, worin R₁ für Wasserstoff und R₂ für eine niedere Alkylgruppe steht, sowie die Verbindung, worin R₁ Wasserstoff ist und R₂ die Cycloalkylgruppe ist und die Verbindungen, worin R₁ für Wasserstoff und R₂ für eine Dialkylaminoalkyl- oder Dialkylaminohydroxyalkylgruppe stehen.

Die Erfindung betrifft auch das Decaprenylderivat der allgemeinen Formel I, worin

bedeutet.

Zur Herstellung der Decraprenylaminderivate der obigen allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze kann ein Verfahren angewandt werden, bei dem an sich bekannte Verfahrensmaßnahmen zur Amin-Synthese auf das Ausgangsdecaprenol der nachfolgenden Formel

angewandt werden, um ein gewünschtes Aminderivat herzustellen.

Das so erhaltene Aminderivat kann weiterhin in ein entsprechendes Salz in an sich bekannter Weise übergeführt werden. Genauer ausgedrückt, kann ein gewünschtes Amin nach einem Verfahren hergestellt werden, gemäß dem ein geeigneter Decaprenylalkohol der obigen allgemeinen Formel II in ein entsprechendes Halogenid oder einen Sulfonsäureester übergeführt und anschließend mit einer entsprechenden primären oder sekundären Aminverbindung entsprechend dem gewünschten Endprodukt in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt wird. In alternativer Weise kann das gewünschte Amin durch Oxydation von einem Decaprenol zu einem entsprechenden Aldehyd hergestellt werden, der dann mit einer entsprechenden primären Aminoverbindung kondensiert wird, wobei Wasser abgespalten wird, um eine entsprechende Iminoverbindung herzustellen, die wiederum mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid) reduziert wird. Ein Säureadditionssalz von einem so hergestellten Aminderivat kann dadurch erhalten werden, daß das erhaltene Amin in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer entsprechenden Säure unter Bildung des Salzes vermischt und das Salz auskristallisiert oder durch Eindampfen oder auf andere Weise gewonnen wird. Beispiele für geeignete Additionssalze für die medizinische Anwendung sind z. B. Salze mit Salzsäure, Essigsäure, Zitronensäure und Fumarsäure.

Die Herstellung der Verbindungen I und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze wird an Hand der nachfolgenden Herstellungsbeispiele erläutert:

Herstellungsbeispiel 1 N-Methyl-didecaprenylaminhydrochlorid

Zu einem Gemisch aus einer Methanollösung (25 g) von 40%igem Methylamin mit Benzol (400 ml) wurde eine Lösung von Decaprenylbromid (33 g) in Benzol (100 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur während 1 Stunde unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde dann 16 Stunden lang fortgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit 2 n NaOH (100 ml) in Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand (28 g) wurde durch Kolonnenchromatographie unter Verwendung von Silicagel (280 g) gereinigt. Das Eluieren wurde mit Benzol-Äthylacetat-Methanol durchgeführt. Die anfänglich eluierte Fraktion (7,5 g) wurde in Äthylacetat gelöst, mit HCl enthaltendem Äther versetzt zu schwach saurer Reaktion und dann abgekühlt. Die auskristallisierte Masse wurde abfilriert, wobei N-Methyl-didecaprenylaminhydrochlorid (3,5 g), F. 69 bis 72°C, gewonnen wurde. Die Elementaranalyse als C₁₀₁H₁₆₅N · HCl · H₂O ergab die folgenden Werte:

berechnet: C 83,78%, H 11,70%, N 0,97%;
gefunden: C 83,90%, H 11,91%, N 1,08%.

Herstellungsbeispiel 2 N-Methyldecaprenylaminhydrochlorid

Die zuletzt eluierte Fraktion (13,1 g), die gemäß Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, wurde in Aceton gelöst und dann mit HCl-haltigem Äther versetzt. Das Gemisch wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei N-Methyldecaprenylaminhydrochlorid (6,5 g), F. 68 bis 70°C erhalten wurde. Elementaranalyse als C₅₁H₈₅N HCl · ³/₂ H₂O ergab die folgenden Werte:

berechnet: C 78,96%, H 11,56%, N 1,81%;
gefunden: C 78,60%, H 11,38%, N 1,68%.

Herstellungsbeispiele 3 bis 13

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 beschrieben wurde auf die Reaktion von Decaprenylbromid mit einer primären oder sekundären Aminverbindung angewandt, wobei die nachfolgend genannten Verbindungen hergestellt wurden. Es sind deren Strukturformel, Summenformel, Schmelzpunkt und Werte der Elementaranalyse in der Tabelle I zusammengestellt.

Die physiologischen Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nachfolgend erläutert:

1. Interferon-Induktionsaktivität

Die Versuchsverbindung wurde mit einem oberflächenaktiven Mittel in Wasser suspendiert Gruppen von jeweils 5 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g intraperitoneal verabreicht. 20 Stunden nach der Verabreichung wurde das Blut der Mäuse gesammelt, und das Serum wurde abgetrennt, um ein Serum-Interferon zu erhalten. Die nachfolgend beschriebenen Schritte wurden in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt, um die Potenz des so induzierten Serum-Interferon zu bestimmen. L-929 Zellen, die von Mäusen stammen und vorher in einer Monoschicht inkubiert worden waren, wurden mit der 10fach verdünnten Testserumlösung in Kontakt gebracht, über Nacht bei 37°C in einem Inkubator in Kohlendioxidatmosphäre inkubiert, und die verdünnte Testserumlösung wurde davon entfernt. Danach wurden die Zellen mit Vesiculär-Stomatitis-Virus inoculiert und auf ein Tissue-Kulturmedium enthaltend 1% Agar gegeben. Nach 24stündiger Inkubation bei 37°C wurden die Zellen mit einer Neutralrotlösung gefärbt und auf eine geeignete Konzentration verdünnt, um die gebildete Plaque-Anzahl zu zählen und dadurch Plaque-Inhibierungsrate in der jeweiligen Testgruppe gegen eine Gruppe zu berechnen, der keine Testverbindung verabreicht worden war. In der Tabelle 2 sind die Plaque-Inhibierungsraten der Testverbindungen zusammengestellt.

2. Wirkung auf mit Vaccinia-Virus infizierte Mäuse

Gruppen von jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen wurde durch die Schwanzvene Vaccinia-Virus (DIE Stamm) intravenös injiziert. Am 8. Tag nach der Injektion wurde die Zahl der Schädigungen in Form kleiner Pocken auf der Schwanzoberfläche gezählt nach Anfärben mit Schwanzes mit einer Äthanollösung enthaltend 1% Fluorescein und 0,5% Methylenblau. In diesem Versuch wurden die Testverbindungen am Tag unmittelbar bevor der Inoculation des Virus den Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die antivirale Aktivität der Testverbindungen wurde dadurch ausgedrückt, daß die Inhibierung der Schwanzschädigungen der jeweiligen Versuchsgruppe in Vergleich gesetzt wurde zu denjenigen der Gruppe, der keine Testverbindung verabreicht worden war.

In der Tabelle 2 sind die Inhibierungsraten hinsichtlich der Schwanzläsionen der Testverbindungen zusammengestellt.

3. Effekt auf mit Influenza-Virus infizierte Mäuse

Gruppen von jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g wurden durch Inhalieren von vernebeltem Influenza- Virus A/PR-8 infiziert. Eine Lösung der jeweiligen Testverbindung in einer wäßrigen Lösung enthaltend ein oberflächenaktives Mittel wurde jeweils 24 Stunden und 3 Stunden vor der Virusinfektion und fünfmal jeden zweiten Tag nach dem zweiten Tag nach der Infektion den Mäusen intraperitoneal verabreicht. Diejenigen Mäuse, die 21 Tage nach der Infektion überlebten, wurden als überlebende Tiere angesehen, und die Überlebensrate wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet:

Tabelle 2

4. Toxizität

Zur Bestimmung der akuten Toxizität der Verbindungen gemäß der Erfindung wurde die 50%ige lethale Dosis der Verbindungen an männlichen ddY-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g ermittelt. Aus den in Tabelle 3 zusammengestellten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen einen hohen Sicherheitsbereich bei der intraperitonealen Verabreichung haben.

Tabelle 3

Aus den obigen Versuchsergebnissen ist deutlich ersichtlich, daß die aktiven Bestandteile der vorliegenden Erfindung in vivo eine Interferon-Induktionsaktivität besitzen und wenig toxisch sind und dabei eine ausgezeichnete antivirale Aktivität haben. Im Hinblick auf die Tatsache, daß eine strikte Correlation der Interferonaktivität mit der jeweiligen antiviralen Aktivität nicht immer bei den Verbindungen gemäß der Erfindung beobachtet wird, wird auch die Möglichkeit in Betracht gezogen, daß die antivirale Aktivität dieser Verbindungen im biologischen Bereich nicht nur auf dem Interferon beruht, sondern auch auf einem anderen Verteidigungsmechanismus des Gastgebers. Wenn dementsprechend die aktiven Bestandteile der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von durch Virus infizierten Krankheiten verwendet werden, können sie den Patienten durch irgendwelche Methoden verabreicht werden, z. B. oral, durch Inhalation oder durch andere Verabreichungsmethoden und auch durch subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Je nach dem Zustand des Patienten, z. B. dessen Alter, Symtom und Art der Verabreichung der Wirkstoffe wird der aktive Bestandteil gemäß der Erfindung zweckmäßig in einer Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 3 bis 5 mg/kg mehrmals (2 bis 4mal) täglich verabreicht.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zu geeigneten Zubereitungen für die medizinische Verabreichung formuliert werden, z. B. zu Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, flüssigen Präparaten für die orale Verwendung, Augentropfen, Suppositorien, Salben und Injektionslösungen.

Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung oral verabreicht werden, können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat oder Pulver verabreicht werden. Diese festen Zubereitungen zur oralen Verabreichung können üblicherweise verwendete Trägerstoffe enthalten, z. B. Kieselsäureanhydrid, Metakieselsäure, Magnesiumalginat, synthetisches Aluminiumsilicat, Lactose, Rohrzucker, Maisstärke, mikrokristalline Zellulose, hydroxypropylierte Stärke oder Glycin; Bindemittel wie Gummi arabicum, Gelatine, Tragacanth, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Kalk oder Silica, Zerfallsmittel wie Kartoffelstärke und Carboxymethylcellulose; Benetzungsmittel wie Polyäthylenglycol, Sorbitanmonooleat, hydriertes Castoröl, Natriumlaurylsulfat. Zur Herstellung weicher Kapseln können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere dadurch formuliert werden, daß sie in üblicher Weise verwendeten öligen Substraten wie Sesamöl, Erdnußöl, Keimöl, fraktionierten Kokosnußöl wie Miglyol® gelöst oder suspendiert werden. Tabletten oder Granulat-Präparate können gemäß üblichen Verfahren beschichtet werden.

Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von wäßrigen oder öligen Emulsionen oder Sirup vorliegen.

In alternativer Weise können sie in Form von trockenen Produkten vorliegen, die vor der Verwendung mittels geeigneter Trägerstoffe wieder aufgelöst werden können. Diesen flüssigen Präparaten können üblicherweise verwendete Zusatzstoffe zugefügt werden, beispielsweise Emulgierhilfsmittel wie Sorbitsyrup, Methylcellulose, Gelatine und Hydroxyäthylcellulose, Emulgatoren wie Lecithin, Sorbitanmonooleat, hydriertes Castoröl, nicht-wäßrige Trägerstoffe wie fraktioniertes Kokosnußöl, Mandelöl und Erdnußöl; oder Antiseptica wie Methyl- p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxy-benzoat oder Sorbinsäure. Diese Präparate zur oralen Verabreichung können außerdem, falls nötig, Konservierungsmittel und Stabilisatoren enthalten.

Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form nicht-oraler Suppositorien verabreicht werden, können sie in an sich bekannter Weise dazu formuliert werden unter Verwendung von oleophilen Substraten wie Kakaoöl oder Witepsol®, oder sie können in Form von Rektalkapseln verwendet werden, die erhalten werden durch Einhüllen eines Gemisches von Polyäthylenglykol, Sesamöl, Keimöl und fraktionierten Kokosnußöl in ein Gelatineblatt. Die Rektalkapseln können, falls gewünscht, mit wachsartigen Stoffen beschichtet werden.

Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung als Injektionslösungen verwendet werden, können sie dazu in Öllösungen, emulgierte Lösungen oder wäßrige Lösungen formuliert werden, und diese Lösungen können üblicherweise verwendete Emulgatoren oder Stabilisatoren enthalten.

Je nach der Art der Verabreichung können die beschriebenen Zubereitungen die Verbindungen gemäß der Erfindung in einer Menge von z. B. mindestens 1%, vorzugsweise 5 bis 50% enthalten.

Verfahren zur Formulierung der Verbindungen gemäß der Erfindung in verschiedene Präparate werden nachfolgend an Hand der pharmazeutischen Beispiele erläutert.

Pharmazeutisches Beispiel 1 Harte Kapseln zur oralen Verabreichung

Ein Gemisch von 25 g N-Allyldecaprenylaminhydrochlorid und 7,5 g Polyoxyäthylencastoröl in Aceton wurde mit 25 g Kieselsäureanhydrid vermischt. Nach Verdampfen des Acetons wurde das Gemisch weiterhin mit 5 g Calciumcarboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g microkristalliner Cellulose vermischt und dazu wurden 30 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde dann unter Erzeugung einer Granulatmasse geknetet. Die Masse wurde pelletisiert, wobei eine Pelletisiermaschine (ECK pelletter von Fuji Paudal Co., Japan) verwendet wurde, die mit einem Nr. 24 mesh (B.S.) Sieb ausgestattet war. Auf diese Weise wurde ein Granulat erzeugt. Das Granulat wurde bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% getrocknet und durch ein Nr. 16 mesh (B.S.) Sieb gesiet. Das ausgesiebte Granulat wurde in einer Kapselfüllmaschine in Kapseln eingefüllt, die jeweils 190 mg enthielten.

Pharmazeutisches Beispiel 2 Weiche Kapseln zur oralen Verabreichung

Durch Vermischen von 50 g N-(N′,N′-Diäthylaminoäthyl)-decaprenylamin mit 130 g Polyäthylenglycol (Macrogol 400) wurde eine homogene Lösung hergestellt. Getrennt davon wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl-p- hydroxybenzoat und 0,4 g Titanoxid enthielt, und die als kapselfilmbildendes Mittel verwendet wurde. Die zuerst erhaltene Lösung wurde zusammen mit dem kapselfilmbildenden Mittel in einer manuellen Kapselbildungsmaschine behandelt, wobei Kapseln erhalten wurden, die jeweils 180 mg enthielten.

Pharmazeutisches Beispiel 3 Injektionslösung

Ein Gemisch von 5 g N-Cyclohexyl-N-methyl-decaprenylaminhydrochlorid, eine entprechende Menge Erdnußöl und 1 g Benzylalkohol wurden durch Zugabe von Erdnußöl auf ein Gesamtvolumen von 100 ml gebracht. Die Lösung wurde portionsweise in Ampullen, enthaltend jeweils 1 ml, unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Die Ampullen wurden dann zugeschmolzen.

Pharmazeutisches Beispiel 4 Injektionslösung

Ein Gemisch von 1,0 g N-Cyclohexyldecaprenylaminhydrochlorid, 5,0 g Nikkol HCO-60 (Warenzeichen) (hydriertes Castoröl/Polyäthylen-60 Mol-äther), 20 g Propylenglycol, 10 g Glycerin und 5,0 g Äthylalkohol wurde mit 100 ml destilliertem Wasser vermischt und gerührt. Unter aseptischen Bedingungen wurde diese Lösung portionsweise in Mengen von jeweils 1,4 ml in Ampullen abgefüllt, die dann zugeschmolzen wurden.

Claims

1. Decaprenylaminderivate der allgemeinen Formel worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Decaprenylgruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxy-Niederalkylgruppe darstellt und R₂ eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, die substituiert sein kann durch mindestens eine Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe, oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. N-Allyldecaprenylamin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. N-Cyclohexyldecaprenylamin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

4. N-(N′,N′-Diäthylaminoäthyl)-decaprenylamin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

5. N-(N′,N′-Diäthylaminohydroxyäthyl)-decaprenylamin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

6. Decaprenylderivat der allgemeinen Formel

7. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche bei der Bekämpfung von Virus-Infektionen.