DE3043437C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3043437C2 DE3043437C2 DE3043437A DE3043437A DE3043437C2 DE 3043437 C2 DE3043437 C2 DE 3043437C2 DE 3043437 A DE3043437 A DE 3043437A DE 3043437 A DE3043437 A DE 3043437A DE 3043437 C2 DE3043437 C2 DE 3043437C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- addition salts
- acid addition
- pharmaceutically acceptable
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Decaprenylaminderivate
und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, die nützlich sind zur Kontrolle
von Virus-Infektionen von Wirbeltieren und Menschen.
Es gibt verschiedene Substanzen, denen eine vorbeugende oder
lindernde Wirkung bei Krankheiten zugeschrieben wird, die
durch Virus verursacht wrden, deren Gastgeber Wirbeltiere
sind, oder von denen angenommen wird, daß sie befähigt sind,
die Symptome solcher Krankheiten durch merkliche Verstärkung
der Antikörper-Aktivität im Tier zu lindern. Bisher bekannte
antivirale Stoffe umfassen Interferon, Substanzen, die die
Fähigkeit haben, Interferon zu induzieren, d. h. Induktionsstoffe
(Interferon-Induktionsstoffe), Amantadinhydrochlorid
oder synthetisch hergestellte Substanzen wie Methysazon, die
unmittelbar einen inhibierenden Effekt auf die Virus-Ausbreitung
haben. Interferon ist ein Glycoprotein, welches
antivirale und Antitumoraktivität besitzt. Dieses Glycoprotein
wird in situ durch Zellen von Wirbeltieren produziert, wenn
die Zellen mit Virus infiziert sind. Es ist empfohlen worden
für die Therapie von infektiösen Viruskrankheiten und auch
für die Therapie von Krebs. Bekannte Induktionsstoffe, die
Interferon in Wirbeltieren nach einem anderen Verfahren als
der Virus-Infektion induzieren, umfassen natürliche hochmolekulare
Substanzen wie Doppelketten-Ribonucleinsäuren von
Bacteriophagen einer gewissen Spezies oder synthetische hochmolekulare
Substanzen wie Doppelketten-Ribonucleinsäuren.
Typische Beispiele hierfür sind Polyinosinsäure-Polycytidylsäure,
der niedrigmolekulare Induktionsstoffe wie Tyrolon.
Bei der Herstellung von Interferon besteht jedoch ein erhebliches
Problem in dessen Reinigung, und bisher ist noch kein
wirtschaftliches Verfahren zu dessen Herstellung gefunden worden.
Andererseits sind bekannte Interferon-Induktionsstoffe
bisher noch nicht praktisch eingesetzt worden, und zwar im
wesentlichen wegen deren Toxizität. Synthetische antivirale
Stoffe, die unmittelbar einen inhibierenden Effekt auf die
Virusausbreitung ausüben, und die zur Zeit im Handel erhältlich
sind, haben einen sehr engen Bereich hinsichtlich der Virus
infizierten Krankheiten, welche durch Verabreichung dieser
Mittel heilbar sind. Deshalb besteht ein beträchtliches Bedürfnis
in der Schaffung neuer synthetischer Stoffe mit antiviralen
Eigenschaften. Die Erfindung der vorliegenden Erfindung
haben umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt mit dem
Ziel, solche Verbindungen zu finden, die zur Produktion von
Interferon mit hoher Wirksamkeit befähigt sind und die darüber
hinaus auf der biologischen Ebene eine antivirale Aktivität
besitzen. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die
Verbindungen der nachfolgend wiedergegebenen allgemeinen Formel I
und deren Säureadditionssalze eine ausgezeichnete Interferon-
Induktionsfähigkeit besitzen und gleichzeitig eine ausgezeichnete
antivirale Aktivität selbst im biologischen Test
zeigen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine neue
Klasse von Decaprenylaminderivaten der nachfolgenden allgemeinen
Formel
worin R₁ für ein Wasserstoffatom, eine Decaprenylgruppe, eine
niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxy-Niederalkylgruppe steht
und R₂ eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, die gegebenenfalls
durch mindestens eine Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe
substituiert ist, oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Geeignete niedere Alkylgruppen, für die R₁ stehen kann, umfassen
geradkettige und verzweigte Alkylketten mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen. Das gleiche gilt für die niederen Alkylteile
der Hydroxy-Niederalkylgruppen, die für das Symbol R₁
stehen können. Die niederen Alkyl- oder Alkenylgruppen, die
für das Symbol R₂ stehen können, besitzen ebenfalls
bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Diese Gruppen können weiterhin
mono- oder polysubstituiert sein durch Hydroxy-, Amino- oder
(Mono- oder Di-)alkylamino. Es kann jeweils nur ein oder
mehrere gleiche derartige Substituenten vorliegen. Es ist auch
eine Substitution mit irgendeiner Kombination dieser Substituenten
möglich. Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind solche, worin R₁ für Wasserstoff und R₂ für eine niedere
Alkylgruppe steht, sowie die Verbindung, worin R₁ Wasserstoff ist und R₂
die Cycloalkylgruppe ist und die Verbindungen, worin R₁ für Wasserstoff
und R₂ für eine Dialkylaminoalkyl- oder Dialkylaminohydroxyalkylgruppe
stehen.
Die Erfindung betrifft auch das Decaprenylderivat der allgemeinen Formel I,
worin
bedeutet.
Zur Herstellung der Decraprenylaminderivate der obigen allgemeinen
Formel I und deren Säureadditionssalze kann ein Verfahren
angewandt werden, bei dem an sich bekannte Verfahrensmaßnahmen
zur Amin-Synthese auf das Ausgangsdecaprenol der
nachfolgenden Formel
angewandt werden, um ein gewünschtes Aminderivat herzustellen.
Das so erhaltene Aminderivat kann weiterhin in ein entsprechendes
Salz in an sich bekannter Weise übergeführt werden.
Genauer ausgedrückt, kann ein gewünschtes Amin nach einem Verfahren
hergestellt werden, gemäß dem ein geeigneter Decaprenylalkohol
der obigen allgemeinen Formel II in ein entsprechendes
Halogenid oder einen Sulfonsäureester übergeführt und
anschließend mit einer entsprechenden primären oder sekundären
Aminverbindung entsprechend dem gewünschten Endprodukt in
Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt wird. In alternativer
Weise kann das gewünschte Amin durch Oxydation von
einem Decaprenol zu einem entsprechenden Aldehyd hergestellt
werden, der dann mit einer entsprechenden primären Aminoverbindung
kondensiert wird, wobei Wasser abgespalten wird, um
eine entsprechende Iminoverbindung herzustellen, die wiederum
mit einem geeigneten Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid)
reduziert wird. Ein Säureadditionssalz von einem so hergestellten
Aminderivat kann dadurch erhalten werden, daß das erhaltene
Amin in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer entsprechenden
Säure unter Bildung des Salzes vermischt und das Salz auskristallisiert
oder durch Eindampfen oder auf andere Weise gewonnen
wird. Beispiele für geeignete Additionssalze für die medizinische
Anwendung sind z. B. Salze mit Salzsäure, Essigsäure,
Zitronensäure und Fumarsäure.
Die Herstellung der Verbindungen I und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
wird an Hand der nachfolgenden Herstellungsbeispiele erläutert:
Zu einem Gemisch aus einer Methanollösung (25 g) von 40%igem
Methylamin mit Benzol (400 ml) wurde eine Lösung von Decaprenylbromid
(33 g) in Benzol (100 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur
während 1 Stunde unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde
dann 16 Stunden lang fortgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch
wurde nacheinander mit 2 n NaOH (100 ml) in Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand (28 g) wurde durch Kolonnenchromatographie
unter Verwendung von Silicagel (280 g) gereinigt. Das
Eluieren wurde mit Benzol-Äthylacetat-Methanol durchgeführt.
Die anfänglich eluierte Fraktion (7,5 g) wurde in Äthylacetat
gelöst, mit HCl enthaltendem Äther versetzt zu schwach saurer
Reaktion und dann abgekühlt. Die auskristallisierte Masse wurde
abfilriert, wobei N-Methyl-didecaprenylaminhydrochlorid
(3,5 g), F. 69 bis 72°C, gewonnen wurde. Die Elementaranalyse
als C₁₀₁H₁₆₅N · HCl · H₂O ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 83,78%, H 11,70%, N 0,97%;
gefunden: C 83,90%, H 11,91%, N 1,08%.
gefunden: C 83,90%, H 11,91%, N 1,08%.
Die zuletzt eluierte Fraktion (13,1 g), die gemäß Herstellungsbeispiel 1
erhalten wurde, wurde in Aceton gelöst und dann mit
HCl-haltigem Äther versetzt. Das Gemisch wurde in gleicher
Weise wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei
N-Methyldecaprenylaminhydrochlorid (6,5 g), F. 68 bis 70°C
erhalten wurde. Elementaranalyse als C₅₁H₈₅N HCl · ³/₂ H₂O
ergab die folgenden Werte:
berechnet: C 78,96%, H 11,56%, N 1,81%;
gefunden: C 78,60%, H 11,38%, N 1,68%.
gefunden: C 78,60%, H 11,38%, N 1,68%.
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 beschrieben wurde auf
die Reaktion von Decaprenylbromid mit einer primären oder sekundären
Aminverbindung angewandt, wobei die nachfolgend genannten
Verbindungen hergestellt wurden. Es sind deren Strukturformel,
Summenformel, Schmelzpunkt und Werte der Elementaranalyse
in der Tabelle I zusammengestellt.
Die physiologischen Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind nachfolgend erläutert:
Die Versuchsverbindung wurde mit einem oberflächenaktiven
Mittel in Wasser suspendiert Gruppen von jeweils 5 weiblichen
ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g intraperitoneal
verabreicht. 20 Stunden nach der Verabreichung wurde das Blut
der Mäuse gesammelt, und das Serum wurde abgetrennt, um ein
Serum-Interferon zu erhalten. Die nachfolgend beschriebenen
Schritte wurden in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt,
um die Potenz des so induzierten Serum-Interferon zu bestimmen.
L-929 Zellen, die von Mäusen stammen und vorher in einer
Monoschicht inkubiert worden waren, wurden mit der 10fach
verdünnten Testserumlösung in Kontakt gebracht, über Nacht bei
37°C in einem Inkubator in Kohlendioxidatmosphäre inkubiert,
und die verdünnte Testserumlösung wurde davon entfernt. Danach
wurden die Zellen mit Vesiculär-Stomatitis-Virus inoculiert
und auf ein Tissue-Kulturmedium enthaltend 1% Agar gegeben.
Nach 24stündiger Inkubation bei 37°C wurden die Zellen mit
einer Neutralrotlösung gefärbt und auf eine geeignete Konzentration
verdünnt, um die gebildete Plaque-Anzahl zu zählen
und dadurch Plaque-Inhibierungsrate in der jeweiligen Testgruppe
gegen eine Gruppe zu berechnen, der keine Testverbindung
verabreicht worden war. In der Tabelle 2 sind die
Plaque-Inhibierungsraten der Testverbindungen zusammengestellt.
Gruppen von jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen wurde durch die
Schwanzvene Vaccinia-Virus (DIE Stamm) intravenös injiziert.
Am 8. Tag nach der Injektion wurde die Zahl der Schädigungen
in Form kleiner Pocken auf der Schwanzoberfläche gezählt nach
Anfärben mit Schwanzes mit einer Äthanollösung enthaltend
1% Fluorescein und 0,5% Methylenblau. In diesem Versuch
wurden die Testverbindungen am Tag unmittelbar bevor der
Inoculation des Virus den Mäusen intraperitoneal verabreicht.
Die antivirale Aktivität der Testverbindungen wurde dadurch ausgedrückt,
daß die Inhibierung der Schwanzschädigungen der jeweiligen
Versuchsgruppe in Vergleich gesetzt wurde zu denjenigen
der Gruppe, der keine Testverbindung verabreicht worden
war.
In der Tabelle 2 sind die Inhibierungsraten hinsichtlich der
Schwanzläsionen der Testverbindungen zusammengestellt.
Gruppen von jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht
von etwa 25 g wurden durch Inhalieren von vernebeltem Influenza-
Virus A/PR-8 infiziert. Eine Lösung der jeweiligen Testverbindung
in einer wäßrigen Lösung enthaltend ein oberflächenaktives
Mittel wurde jeweils 24 Stunden und 3 Stunden vor
der Virusinfektion und fünfmal jeden zweiten Tag nach dem
zweiten Tag nach der Infektion den Mäusen intraperitoneal
verabreicht. Diejenigen Mäuse, die 21 Tage nach der Infektion
überlebten, wurden als überlebende Tiere angesehen, und die
Überlebensrate wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
Zur Bestimmung der akuten Toxizität der Verbindungen gemäß
der Erfindung wurde die 50%ige lethale Dosis der Verbindungen
an männlichen ddY-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g
ermittelt. Aus den in Tabelle 3 zusammengestellten Ergebnissen
ist ersichtlich, daß die Verbindungen einen hohen Sicherheitsbereich
bei der intraperitonealen Verabreichung haben.
Aus den obigen Versuchsergebnissen ist deutlich ersichtlich,
daß die aktiven Bestandteile der vorliegenden Erfindung in vivo
eine Interferon-Induktionsaktivität besitzen und wenig toxisch
sind und dabei eine ausgezeichnete antivirale Aktivität haben.
Im Hinblick auf die Tatsache, daß eine strikte Correlation der
Interferonaktivität mit der jeweiligen antiviralen Aktivität
nicht immer bei den Verbindungen gemäß der Erfindung beobachtet
wird, wird auch die Möglichkeit in Betracht gezogen, daß die
antivirale Aktivität dieser Verbindungen im biologischen Bereich
nicht nur auf dem Interferon beruht, sondern auch auf einem
anderen Verteidigungsmechanismus des Gastgebers. Wenn dementsprechend
die aktiven Bestandteile der vorliegenden Erfindung
bei der Behandlung von durch Virus infizierten Krankheiten verwendet
werden, können sie den Patienten durch irgendwelche
Methoden verabreicht werden, z. B. oral, durch Inhalation oder
durch andere Verabreichungsmethoden und auch durch subkutane,
intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Je nach dem Zustand
des Patienten, z. B. dessen Alter, Symtom und Art der Verabreichung
der Wirkstoffe wird der aktive Bestandteil gemäß der
Erfindung zweckmäßig in einer Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg, vorzugsweise
3 bis 5 mg/kg mehrmals (2 bis 4mal) täglich verabreicht.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zu geeigneten Zubereitungen
für die medizinische Verabreichung formuliert
werden, z. B. zu Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, flüssigen
Präparaten für die orale Verwendung, Augentropfen, Suppositorien,
Salben und Injektionslösungen.
Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung oral verabreicht
werden, können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat
oder Pulver verabreicht werden. Diese festen Zubereitungen zur
oralen Verabreichung können üblicherweise verwendete Trägerstoffe
enthalten, z. B. Kieselsäureanhydrid, Metakieselsäure,
Magnesiumalginat, synthetisches Aluminiumsilicat, Lactose,
Rohrzucker, Maisstärke, mikrokristalline Zellulose, hydroxypropylierte
Stärke oder Glycin; Bindemittel wie Gummi
arabicum, Gelatine, Tragacanth, Hydroxypropylcellulose oder
Polyvinylpyrrolidon; Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Kalk
oder Silica, Zerfallsmittel wie Kartoffelstärke und Carboxymethylcellulose;
Benetzungsmittel wie Polyäthylenglycol,
Sorbitanmonooleat, hydriertes Castoröl, Natriumlaurylsulfat.
Zur Herstellung weicher Kapseln können die Verbindungen gemäß
der vorliegenden Erfindung insbesondere dadurch formuliert
werden, daß sie in üblicher Weise verwendeten öligen Substraten
wie Sesamöl, Erdnußöl, Keimöl, fraktionierten Kokosnußöl wie
Miglyol® gelöst oder suspendiert werden. Tabletten
oder Granulat-Präparate können gemäß üblichen Verfahren beschichtet
werden.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form
von wäßrigen oder öligen Emulsionen oder Sirup vorliegen.
In alternativer Weise können sie in Form von trockenen Produkten
vorliegen, die vor der Verwendung mittels geeigneter
Trägerstoffe wieder aufgelöst werden können. Diesen flüssigen
Präparaten können üblicherweise verwendete Zusatzstoffe zugefügt
werden, beispielsweise Emulgierhilfsmittel wie Sorbitsyrup,
Methylcellulose, Gelatine und Hydroxyäthylcellulose,
Emulgatoren wie Lecithin, Sorbitanmonooleat, hydriertes
Castoröl, nicht-wäßrige Trägerstoffe wie fraktioniertes Kokosnußöl,
Mandelöl und Erdnußöl; oder Antiseptica wie Methyl-
p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxy-benzoat oder Sorbinsäure.
Diese Präparate zur oralen Verabreichung können außerdem,
falls nötig, Konservierungsmittel und Stabilisatoren
enthalten.
Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form nicht-oraler
Suppositorien verabreicht werden, können sie in an sich bekannter
Weise dazu formuliert werden unter Verwendung von
oleophilen Substraten wie Kakaoöl oder Witepsol®, oder sie
können in Form von Rektalkapseln verwendet werden, die erhalten
werden durch Einhüllen eines Gemisches von Polyäthylenglykol,
Sesamöl, Keimöl und fraktionierten Kokosnußöl in
ein Gelatineblatt. Die Rektalkapseln können, falls gewünscht,
mit wachsartigen Stoffen beschichtet werden.
Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung als Injektionslösungen
verwendet werden, können sie dazu in Öllösungen, emulgierte
Lösungen oder wäßrige Lösungen formuliert werden, und
diese Lösungen können üblicherweise verwendete Emulgatoren
oder Stabilisatoren enthalten.
Je nach der Art der Verabreichung können die beschriebenen
Zubereitungen die Verbindungen gemäß der Erfindung in einer
Menge von z. B. mindestens 1%, vorzugsweise 5 bis 50% enthalten.
Verfahren zur Formulierung der Verbindungen gemäß der Erfindung
in verschiedene Präparate werden nachfolgend an Hand
der pharmazeutischen Beispiele erläutert.
Ein Gemisch von 25 g N-Allyldecaprenylaminhydrochlorid und
7,5 g Polyoxyäthylencastoröl in Aceton wurde mit 25 g Kieselsäureanhydrid
vermischt. Nach Verdampfen des Acetons wurde
das Gemisch weiterhin mit 5 g Calciumcarboxymethylcellulose,
5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g microkristalliner
Cellulose vermischt und dazu wurden 30 ml Wasser
gegeben, und das Gemisch wurde dann unter Erzeugung einer
Granulatmasse geknetet. Die Masse wurde pelletisiert, wobei
eine Pelletisiermaschine (ECK pelletter von Fuji Paudal Co.,
Japan) verwendet wurde, die mit einem Nr. 24 mesh (B.S.) Sieb
ausgestattet war. Auf diese Weise wurde ein Granulat erzeugt.
Das Granulat wurde bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von
weniger als 5% getrocknet und durch ein Nr. 16 mesh (B.S.)
Sieb gesiet. Das ausgesiebte Granulat wurde in einer Kapselfüllmaschine
in Kapseln eingefüllt, die jeweils 190 mg enthielten.
Durch Vermischen von 50 g N-(N′,N′-Diäthylaminoäthyl)-decaprenylamin
mit 130 g Polyäthylenglycol (Macrogol 400) wurde eine
homogene Lösung hergestellt. Getrennt davon wurde eine Gelatinelösung
hergestellt, die 93 g Gelatine, 19 g Glycerin,
10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl-p-
hydroxybenzoat und 0,4 g Titanoxid enthielt, und die als
kapselfilmbildendes Mittel verwendet wurde. Die zuerst erhaltene
Lösung wurde zusammen mit dem kapselfilmbildenden Mittel
in einer manuellen Kapselbildungsmaschine behandelt, wobei
Kapseln erhalten wurden, die jeweils 180 mg enthielten.
Ein Gemisch von 5 g N-Cyclohexyl-N-methyl-decaprenylaminhydrochlorid,
eine entprechende Menge Erdnußöl und 1 g Benzylalkohol
wurden durch Zugabe von Erdnußöl auf ein Gesamtvolumen
von 100 ml gebracht. Die Lösung wurde portionsweise in Ampullen,
enthaltend jeweils 1 ml, unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.
Die Ampullen wurden dann zugeschmolzen.
Ein Gemisch von 1,0 g N-Cyclohexyldecaprenylaminhydrochlorid,
5,0 g Nikkol HCO-60 (Warenzeichen) (hydriertes Castoröl/Polyäthylen-60
Mol-äther), 20 g Propylenglycol, 10 g Glycerin und
5,0 g Äthylalkohol wurde mit 100 ml destilliertem Wasser vermischt
und gerührt. Unter aseptischen Bedingungen wurde diese
Lösung portionsweise in Mengen von jeweils 1,4 ml in Ampullen
abgefüllt, die dann zugeschmolzen wurden.
Claims (7)
1. Decaprenylaminderivate der allgemeinen Formel
worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Decaprenylgruppe, eine niedere
Alkylgruppe oder eine Hydroxy-Niederalkylgruppe darstellt und R₂ eine
niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, die substituiert sein kann durch
mindestens eine Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe, oder eine
Cycloalkylgruppe bedeutet,
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. N-Allyldecaprenylamin und dessen pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze.
3. N-Cyclohexyldecaprenylamin und dessen pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze.
4. N-(N′,N′-Diäthylaminoäthyl)-decaprenylamin und dessen pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze.
5. N-(N′,N′-Diäthylaminohydroxyäthyl)-decaprenylamin und dessen
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. Decaprenylderivat der allgemeinen Formel
7. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche
bei der Bekämpfung von Virus-Infektionen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14882079A JPS5673046A (en) | 1979-11-19 | 1979-11-19 | Decaprenylamine derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3043437A1 DE3043437A1 (de) | 1981-05-27 |
DE3043437C2 true DE3043437C2 (de) | 1990-07-12 |
Family
ID=15461443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803043437 Granted DE3043437A1 (de) | 1979-11-19 | 1980-11-18 | Decaprenylaminderivate |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4324916A (de) |
JP (1) | JPS5673046A (de) |
DE (1) | DE3043437A1 (de) |
FR (1) | FR2470110B1 (de) |
GB (1) | GB2065111B (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56150068A (en) * | 1980-04-23 | 1981-11-20 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Nonaprenylamine derivative |
JPS57192341A (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-26 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Isoprenylamine derivative |
JPS57192339A (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-26 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | Isoprenylamine derivative |
GB2138005B (en) * | 1983-04-11 | 1987-05-20 | Secr Defence | Functionally-terminated polymers |
JPH01187489A (ja) * | 1988-01-22 | 1989-07-26 | Agency Of Ind Science & Technol | 岩芯検索装置 |
JPH0418056A (ja) * | 1990-05-09 | 1992-01-22 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ポリイソプレン化合物及びその塩、これ等の製法並びにこれ等を有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3429970A (en) * | 1961-02-02 | 1969-02-25 | Hoffmann La Roche | Method of hindering the metamorphosis and reproduction of arthropodes |
US3444202A (en) * | 1966-05-12 | 1969-05-13 | Shell Oil Co | Production of n-(2,7,11(15)-alkapolyenyl)amines |
DE2128314A1 (de) * | 1970-06-26 | 1972-01-05 | Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) | Terpenoide Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Beeinflussung der Entwicklung von Insekten und Vertretern der Ordnung Akarina |
US3773833A (en) * | 1970-07-14 | 1973-11-20 | Monsanto Co | Unsaturated polyamines |
US3732282A (en) * | 1971-02-01 | 1973-05-08 | Zoecon Corp | Tri-olefinic aliphatic nitriles |
US3824290A (en) * | 1971-10-08 | 1974-07-16 | Zoecon Corp | Aliphatic hydrocarbon 2,4-dienamines |
JPS6039257B2 (ja) * | 1977-12-24 | 1985-09-05 | 日清製粉株式会社 | 新規な潰瘍治療活性酢酸誘導体 |
-
1979
- 1979-11-19 JP JP14882079A patent/JPS5673046A/ja active Granted
-
1980
- 1980-11-18 DE DE19803043437 patent/DE3043437A1/de active Granted
- 1980-11-19 FR FR8024594A patent/FR2470110B1/fr not_active Expired
- 1980-11-19 US US06/208,325 patent/US4324916A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-19 GB GB8037116A patent/GB2065111B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6251261B2 (de) | 1987-10-29 |
GB2065111A (en) | 1981-06-24 |
FR2470110A1 (fr) | 1981-05-29 |
JPS5673046A (en) | 1981-06-17 |
GB2065111B (en) | 1983-10-05 |
FR2470110B1 (fr) | 1985-07-05 |
DE3043437A1 (de) | 1981-05-27 |
US4324916A (en) | 1982-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1964516C3 (de) | 1-Substituierte 3-Propionyl-anilinopyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE3043437C2 (de) | ||
DE3144689A1 (de) | Antivirusmittel | |
DE3218792C2 (de) | Isoprenylaminderivate und deren Säureadditionssalze, sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE3116211A1 (de) | "nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel" | |
DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE69424816T2 (de) | N-Benzylpiperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen | |
DE3017026C2 (de) | Isoprenylamine und ihre Säureadditionssalze sowie sie enthaltende Antivirus-Mittel für Wirbeltiere | |
DE3043446C2 (de) | ||
DE3218822C2 (de) | ||
DE3116250C2 (de) | ||
DE2729165C2 (de) | Phenäthylaminderivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE3043498C2 (de) | ||
DE3218743C2 (de) | ||
DE3116232A1 (de) | Nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
DE2029510C3 (de) | Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
DE3218757C2 (de) | ||
DE2410201A1 (de) | 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
DE3907512C2 (de) | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
AT282593B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem (1-2'-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen salzen | |
DE1468759C3 (de) | ||
DE4216942A1 (de) | Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
DE1468498B1 (de) | Mono- und dialkylierte 1-Aminoadamantane und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2518514A1 (de) | 1,3,4-trimethyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, verfahren zu seiner herstellung sowie es enthaltende arzneimittel | |
CH475188A (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantanderivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TUERK, D., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GILLE, C., DIPL |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |