DE2410201A1 - 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

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DE2410201A1
DE2410201A1 DE2410201A DE2410201A DE2410201A1 DE 2410201 A1 DE2410201 A1 DE 2410201A1 DE 2410201 A DE2410201 A DE 2410201A DE 2410201 A DE2410201 A DE 2410201A DE 2410201 A1 DE2410201 A1 DE 2410201A1
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carbethoxyhydrazino
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES 806 DACHAU bei MÜNCHEN
POSTFACH 1168
PATENTANWALT AM HE,DEWEG 2
TELEPHON: DACHAU «71
Postscheckkonto München 1353 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf
P 664-
B es c h r e i b u η e; zur Patentanmeldung
I.S.B1. S.p.A. Tre'zzano s/K (Milano) , Italien
betreffend
e ihre^Salze sowie ihre- Verwendung
und Verfahren zur Herst ellung^ j.er selb_en
Die Erfindung betrifft neue Pyridazinderivate, ihre Verwendung, insbesondere als blutdrucksenkende Mittel, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Es ist bekannt, daß einige 6-substituierte 3-Hydrazinopyridasinderivate eine bemerkenswerte blutdrucksenkende Wirksamkeit aufweisen» Die therapeutische Anwendung dieser Arzneimittel isB\ jedoch durch die Tatsache beschränkt, daß sie auf Grund der Schnelligkeit, mit welcher die blutdrucksenkende Wirkung sich entwickelt, Tachykardie beziehungsweise Pulshochfrequenz, Kopfweh, Schwindel und andere Beschwerden herbeiführen j ferner sind wiederholte tägliche Verabreichungen erforderlich, um die blutdrucksenkende Wirkung aufrechtzuerhalten,
_ ρ — 409839/10U
Es wurde nun von der Anmelderin überraschenderweise festgestellt, daß bei bestimmten 6-substituierten J-Hydrazinopyridazinderivaten, in deren Molekül eine 2-Carbäthoxyhydrazinogruppe vorliegt, die Wirkung gegen hohen Blutdruck beziehungsweise blutdrucksenkende Wirkung sich langsam steigernd entwickelt und im Vergleich zu ähnlichen Arzneimitteln, wie 1-Hydrazinophthalazin (Hydralazine) und N'-O-Phthalaziny^-hydrazinocarbonsäureäthylester (Binazin), deutlich anhaltender ist.
Gegenstand der Erfindung sind daher 6-substituierte 3-Carbäthoxyhydrazinopyridazine der allgemeinen Formel
OC2H5
worin R^ und R^ , welche gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste ra.it 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Allylreste, 2-Hydroxyäthylreste beziehungsweise 2-Hydroxypropylreste stehen, sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze.
Als spezielle vorteilhafte Salze seien solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure beziehungsweise Schwefelsäure, oder mit organischen Säliren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure beziehungsweise p-Toluolsulfonsäure, genannt.
Bevorzugte Alkylreste, für welche R^, beziehungsweise Rp stehen können, sind solche mit 1 bis 4-, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße
409839/10U
_ 3 —
Verbindungen sind 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-£N,N-di- -(methyl)-aminoj-pyridazin, 3~(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-
- [N- ( 2-hydr o:xyäthy 1) -N- (methyl) -aiaino] -pyridazin, 3-(2-Carbäthoxyli5'-drazino)-6-|N-(2-liydroxypropyl)-N-(metnyl)- -amino] -pyridazin, 3- (2-Carbäth.oxyhydrazino) ~6~ [N ,N-di-
- ( 2-hydroxyäthyl) -ämino3 -pyridazin "be ziehungsweise
3- ( 2-Carbäthoxyhydrazino ) -6- [n ,N-di - ( allyl) -amino] -pyridazin sowie deren Salze.
•Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der ot>igen Verbindungen als Y/irkstoff "beziehungsweise Wirkstoffe enthalten, vorgesehen.
Die erf indungsgeniäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakodynamische, insbesondere blutdrucksenkende, Eigenschaften. Einige an wachen Ratten mit erhöhtem Blutdruck in den Nieren nach der Verfahrensweise von A. Groilman (Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 57 [1S44-], 102) erhaltene beispielhafte Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die Produkte wurden Gruppen von 4 Ratten bei jeder Dosis peroral verabreicht. Der arterielle Druck wurde durch das unblutige Verfahren unmittelbar vor der Verabreichung und in der 1-sten, 3-ten, 5-ten, 7-ten, 12-ten, 24-sten, 36-sten, 48~sten beziehungsweise 60-sten Stunde nach der Verabreichung gemessen.
Die Ermittlung der akuten Toxizität wurde an Mäusen durch Verabreichung der Produkte auf intraperitonealem Wege in 6 verschiedenen Dosen durchgeführt. Danach wurde der annähernde LDj-Q-Wert ermittelt.
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Tabelle
Verbindung Intraperitone-
aler LDcri-Wert
bei Mäusen
in
mgAs		 Wache Ratten mit erhöhtem Blut
druck in den Nieren		 Zeit des Auftre
tens der höch
sten Wirkung
in
Stunden		 Zeit des Errei-
chens der Vermin
derung auf die
halbe Wirkung
in
Stunden
O
(O
co»
co»
to>		 3-( 2~Carbäthoxyhydrazino ) -6-
- [N- ( 2-hydroxypropy 1) -N-
- ( me thy 1) -amin ο] -py rida zin
(Beispiel 3)		 700 Peroraler
ED20-Wert*
in
mgAs		 5 36
—»)
-a»		 3-(2-Carbäthoxy hydrazine»)-6-
- Jn ,N-di- (allyl) -amino] -
-pyridazin (Beispiel 5)		 300 1 5 48
N·-(1-Hithalazinyl)-
-hydrazinocarbonsäureäthyl-
ester (Binazin)		 500 1 3 20
7
K) JP-
00 CaS CO
- 5 - !Fortsetzung der Tabelle
Verbindung Intraperitone-
aler LD^Q-Wert
bei Mäusen
in
mg/kg		 Wache Ratten mit erhöhtem Blut
druck in den Nieren		 Zeit des Auftre
tens der höch
sten Wirkung
in
Stunden		 Zeit des Errei-
chens der Vermin
derung auf die
halbe Wirkung
in
Stunden
1 -Hydrazinophathalazin
(Hydralazine)		 100 Peroraler
ED20-Wert*
in
mg/kg		 1 5
gQ = Dosis, welche einen 20%-igen Abfall des Blutdruckes gegenüber dem Grundwert herbeiführte.
Die in der obigen Tabelle zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität, eine hohe Wirksamkeit und die Eigenschaft einer allmählicheren Entwicklung der blutdrucksenkenden Wirkung, wie es durch die Werte der Zeit des Auftretens der höchsten Wirkung nachge\viesen wurde, haben. Die höheren Vierte der Zeit des Erreictens der Verminderung auf die. halbe Wirkung (Hartwirkungszeit) zeigen ferner die wirklich außergev/öhnliche Dauer der in den Versuchstieren mit hohem Blutdruck entstandenen blutdrucksenkenden Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln als solche oder in Mischung mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln vorliegen und so therapeutisch angewandt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgeEiäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der-allgemeinen !formel
II
worin Rx, und Rp wie oben festgelegt sind und X für Chlor oder-Brom steht, mit Monocarbäthoxyhydrazin der Formel
Il
OC2H5
III
— 7 —
409839/1014
— ν —
umgesetzt wird und das so erhaltene Produkt, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Salz, in an sich bekannter Weise isoliert wird.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungsmitteln mit einem Molverhältnis der Verbindung der Formel II zum Monocarbäthoxyhydrazin der Formel III von etwa 1 : 2 durchgeführt. Es ist auch bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperati
durchzuführen.
einer Temperatur von 100 bis 180°C, insbesondere 140 bis 160°C,
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel II und Monocarbäthoxyhydrazin der Formel III sind bekannt .
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckiaäßigerweise wie folgt vorgegangen. Die Verbindungen der Formel II werden mit 2 Äquivalenten Monocarbäthoxyhydrazin, vorzugsweise in Abwesenheit von Lösungsmitteln und bei einer Temperatur von 140 bis 160 C, erhitzt. Das überschüssige Monocarbäthoxyhydrazin fördert die Reaktion, indem es die während der Kondensation mit der Verbindung der Formel II gebildete Salzsäure bindet beziehungsweise blockiert. Die Dauer der Reaktion ist nicht kritisch, sie wird jedoch vorzugsweise durch kurzdauerndes Erhitzen von ^ Stunde bis 1 Stunde durchgeführt. Fach Beendigung des Erhitzens wird die Reaktionsmasse in ein protoiiisches (protisches) , vorzugsweise wäßriges beziehungsweise alkoholisches, Lösungsmittel aufgenommen und die Base der Formel I wird durch Alkalischmachen mit geeigneten basischen Mitteln, wie Bicarbonaten, Carbonaten beziehungsweise Alkoholaten von Alkalimetallen, freigesetzt. Die Isolierung des Endproduktes wird durch Fällen, Einengen beziehungsweise Extrahieren nach an sich bekannten Verfahrensweisen durchgeführt und Analoges gilt für die anschließende· Reinigung, welche durch Kristallisieren beziehungsweise
- 8 409839/1014
Chromatographieren durchgeführt werden kann.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
3- (2-Carbäthoxyhydrazino ) -6- [F ,N-di- (methyl) -amino--pyridazinhydrochlorid
Es wurde eine Mischung von 1,57 g (0,01 Mol) 3-Chlor~6~ -[KjN-CLi-(methyl)-amino]-pyridazin und 2,08 g (0,02 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin ^ Stunde lang auf 1600C erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde gekühlt, es wurde ihr Wasser zugesetzt, der ausgeschiedene feste Stoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Natriumbicarbonat bis zur Erreichung eines endgültigen pH-Wertes von 7 neutralisiert. Dann wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert, der organische Auszug wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das als Eückstand verbliebene Öl wurde durch Chromatographieren auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 8,5 : 1j5 eluiert wurde. Die im Dünnschichtchromatogramin einheitlichen Fraktionen mit demselben R„-Wert wurden miteinander vereinigt und eingedampft und der Hackstand wurde in der Wärme mit Äthyläther behandelt und dor danach erhaltene Eückstand wurde abfiltriert. Durch Zugabe von Chlorwasserstoff zum Filtrat fiel 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[N,N-di- -(methyl)-amino]-pyridazinhydrochlorid in guter Ausbeute aus.
- 9 409839/1014
Schmelzpunkt:
Ultrarotspektrum (in Mineralöl):
Analyse:
Für C9H15N5O1
berechnet:
gefunden:
215 bis 217 C (unter Zersetzung)
3 200 cm"1 (KH)1
1 715 cm (C = 0 von Carbamat),
—1 —1
1 595 cm" . (Pyridazinring) und 840 cm (2 aromatische o-Wasserstoffatome)
j .HOl
C = 41,30%,- H C = 41,59%, H
6,16%, N
6,20%, N
26,76%, Cl 26,77%, Cl
13,55%; 13,29%.
!Beispiel 2
3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[E-(2-hydroxyäthyl)- -N- ( me thy 1) -amin o~j -py r ida ζ in
Es wurde eine Mischung von 1,87 g (0,01 Mol) 3-Chlor-6- -[b-(2-hydroxyäthyl)-N-(methyl)-aminq]-pyridazin und 2,08 g (0,02 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin auf 155°C erhitzt und ■ρ Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Produkt wurde gekühlt, in Wasser gelöst und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die wäßrige Losung wurde durch Zugabe von Natriumchlorid gesättigt. Es fiel ein flockiger Niederschlag aus, welcher anschließend durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol kristallisiert wurde. So wurde 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-^N-(2-hydroxyäthyl)-N- - (methyl) -amino"] -pyridazin in guter Ausbeute erhalten.
- 10 -
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Schmelzpunkt:
Ultrarotspektrum (in Mineralöl):
131 bis 133 C
-1
3 320 bis 3 080 cm ' (OH und NH), 1 715 cm"1 (G = 0 von Carbamat),
1 —1
1 500 cm (Pyridazinring) und 840 cm
(2 aromatische- o-Wasserstoffatome)
Analyse
Kir
berechnet: gefunden:
G = 47,05%, H = 6,71%, N- = 27,43%;
C = 46,89%, H = 6,81%, N = 27,74%.
Beispiel 3
3-(2-Garbäthoxyhydra zino)-6- {ß~(2-hydroxypropyl)-
-N-(methyl)-aminoj -pyridazin
Es wurde eine Mischung von 6 g (0,029 Mol) 3-Chlor-6-
~p;T-(2-hydroxypropyl)-IT-(methyl)-amino3-pyridazin und 6,2 g
(0,069 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin auf 145°C erhitzt und
1 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Kühlen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung
wurde mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wurde gekühlt und mit Kaliumcarbonat behandelt, bis die Fällung vollständig war. Der Niederschlag wurde gesammelt und durch Kristallisieren aus Äthanol gereinigt. So wurde 3-(2-Carbäthoxy~ hydrazino ) -6- Ql- (2-hydr oxypropyl) -lT-(me thyl) -aminoj -pyridazin in guter Ausbeute erhalten.
- 11 -
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Schmelzpunkt:
Ultrarοt spektrum (in Mineralöl):
150 bis 152"C
-1
3 450 bis 3 150 cm (OH und NH), 1 735 cm"" (G = O von Carbamat),
1 500 cm" (Pyridazinring) und 840 cm (2 aromatische o-Wasserstoffatome)
Analyse;
Für
berechnet: gefunden:
C = 49,06%-, H = 7,11%, Ν = 26,00%; G = 49,15%, H = 7,50%, N = 26,04%.
Beispiel 4
3- ( 2-Carbäthoxyhydrazino ) -6- [n, N-di- ( 2-hydr oxyäthyl) · -amino--pyridazinhydrochlorid
Es wurde eine Mischung von 4,34 g (0,02 Mol) 3-Chlor-6- -JjN,N-bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin und 4,16 g (0,04 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin auf 140°C erhitzt und 1 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde gekühlt, zur Lösung wurde Methanol zugegeben und sie wurde mit einer me.thanolisehen Lösung von Natriummethylat auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene Öl wurde durch Chromatographieren auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol in einem Verhältnis von 8,5 : 1,5 eluiert wurde. Die im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen mit demselben R~-Wert wurden miteinander vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde in Aceton aufgenommen und mit Chlorwasserstoff angesäuert. So wurde 3~(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-£N,N-di- -(2-hydroxyäthyl)-aminoj-pyridazinhydrochlorid in guter Aus-
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"beute erhalten.
Schmelzpunkt:
Ultrarotspektrum (in Mineralöl):
162 Ms 165°G (unter Zersetzung)
3 450 "bis 3 200 cm"1 (OH und ITH),
1 710 cm"1 (G = 0 von Carbamat),
1 595 cm""1 (Pyridazinring) und 84-0 cm""1 (2 aromatische o-Wasserstoffatome)
Analyse
Für C11
berechnet: C gefunden: C
41,06%, H 40,90%, H
6,26%, Cl
5,90%, Cl
11,01%, K = 21,76%; 10,50%, N = 22,41%.
Beispiel 5
3-(2~Carbäthoxyhydrazino) -6- [n ,N-di-(allyl) ·
-aminoQ-pyridazin
Es wurde eine Mischung von 4,18 g (0,02 Mol) 3-Chlor-6- ~[ϊί,Ii-di~(allyl)-amino]]-pyridazin und 4,16 g (0,04 Mol) Monocarbäthoxyhydrazin auf 140 C erhitzt und 1 Stunde lang auf dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde in kaltes
Wasser aufgenommen und es wurde Natriumcarbonat bis zur Erreichung des neutralen pH-V/ertes zugesetzt. Sie wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Auszüge wurd.en vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als Rückstand verbliebene Öl wurde durch Chromatographieren auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und. Methanol in einem Verhältnis von 9,5 ί 0,5 eluiert wurde. Die im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen mit demselben E^-vYert wurden mitein-
13 ~
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ander vereinigt und das Lösungsmittel wurde durch. Verdampfen entfernt. So wurde 3-(2-Carbätho:nyhydrazino)-6-[N,N-di- -(allyl)-aminoJ-pyridazin als gelbes öl erhalten.
Ul tr ar ο t s pelv t r um (in Mineralöl):
3 350 Ms 3 100 cm"1 (NH), 1 715 cm""1 (C = 0 von Carbamat) , 1 64-5 cm"" / H
\ - C = CH2Iund 830 bis 825 cm"1 (2 aromatische o-Wasserstoffatome)
Analyse
Für
berechnet: C gefunden: C
56,30%, . H = 6,90%, N = 25,25%; 56,01%, H = 6,80%, N = 25,^-8%.
Patentansprüche
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.) 6-Substituierte 3-Carbäthoxyhydrazinopyridazine der allgemeinen Formel
    H H O - OC2H5 I I Il N - H - C
    worin R^. und Rp , welche gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste. mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, . Allylreste, 2-Hydroxyäthylreste beziehungsiveise 2-Hydroxypropylreste stehen, sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze.
    2.) 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-[lbI,lT-di-(methyl.)-aminq] -pyridazin und seine pharmazeutisch brauchbaren Salze.
    3·) 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6- \ß~(2-hydroxyäthyl)-H- -(methyl)-aminoij-pyridazin und seine pharmazeutisch brauchbaren Salze.
    4.) 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6- \ß-(2-hydroxypropyl)-N- -(methyl)-aminoJ-pyridazin und seine pharmazeutisch brauchbaren Salze.
    5.) 3-(2-Carbäthoxyhydrazino)-6-(li,W-di-(2-hydroxyäthyl)- -aminoj-pyridazin und seine pharmazeutisch brauchbaren Salze.
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    - 15 -
    3-(2-Carbäthoxynydrazino)-6-[jir,N-di-(allyl)-ainino3- -pyridazin und seine pharmazeutisch brauchbaren Salze.
    7«) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehr -Verbindungen nach Anspruch 1 bis als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
    8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    - II ,
    worin R^, und Rp wie in den Ansprüchen 1 bis 6 festgelegt sind und X für Chlor oder Brom steht, mit Monocarbäthoxyhydrazin der Formel
    H O
    Il
    III
    umsetzt und das so erhaltene Produkt, gegebenenfalls nach seiner Überführung in ein Salz, in an sich bekannter Weise isoliert*
    9.) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
    man die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungsmitteln mit • einem Molverhältnis der Verbindung der Formel II zum
    - 16 -
    409839/1014
    Monocarbäthoxyhydrazin der Forael III von etwa 1 : 2 durchführt;.
    10.) Verfahren nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 100 bis 1800G, vorzugsweise 140 bis 160°C, durchführt.
    A09839/10U
DE2410201A 1973-03-07 1974-03-04 6-Substituierte 3-Carbäthoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre Salze sowie solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben Expired DE2410201C3 (de)

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DE2410201B2 DE2410201B2 (de) 1977-12-08
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GB (1) GB1407581A (de)
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IL (1) IL44341A (de)
NL (1) NL165156C (de)
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