DE3218757C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft neue Isoprenylaminderivate und deren Säureadditionssalze, die wertvolle Verbindungen zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei Wirbeltieren darstellen.
Es sind bereits verschiedene Substanzen bekannt, von denen behauptet wird, daß sie präventive oder lindernde Effekte bei Erkrankungen aufweisen, die durch Viren hervorgerufen werden, deren Wirt ein Wirbeltier ist, oder bei denen nachgewiesen wurde, daß sie in der Lage sind, die Symptome der Erkrankungen zu mildern durch signifikante Erhöhung der Antikörperaktivität in dem Tier. Zu den bisher beschriebenen Antivirotika gehören Interferon, Substanzen, die Interferon induzieren können, d. h. Induziermittel (Interferon-Induziermittel) und synthetische Substanzen, wie z. B. Amantadinhydrochlorid oder Methisazon, die direkt einen Inhibierungseffekt auf die Virusvermehrung ausüben. Bei Interferon handelt es sich um ein Glycoprotein mit Antiviren- und Antitumoraktivitäten, das in situ von den Zellen eines Wirbeltieres gebildet wird, wenn die Zellen mit einem Virus infiziert sind, und von dem bekannt ist, daß es bei der Therapie von infektiösen Virenerkrankungen sowie von Krebs wirksam ist. Zu bekannten Induziermitteln, die bei Wirbeltieren nach einem anderen Verfahren als durch Virusinfektion die Bildung von Interferon induzieren, gehören natürliche hochmolekulare Substanzen, wie Doppelstrang-Ribonucleinsäure des Bacteriophagus einer bestimmten Species oder synthetische hochmolekulare Substanzen, wie Doppelstrang-Ribonucleinsäure, für die ein typischer Vertreter Polyinosinsäure-Polycytidylsäure ist, oder niedermolekulare Induziermittel, wie Tiloron.
Die vorstehenden Ausführungen basieren auf folgenden Literaturstellen:
Aus Report Nr. PB-296 432 des Department of Veterinary Science der University of Wisconsin vom 06. 02. 1978 "Swine Model Systems for the Study of Interferon, Interferon Inducers, and Other Antiviral Substances" geht hervor, daß Amantaditin, bei dem es sich um 1-Adamantanamin handelt, eine inhibierende Wirkung auf die Vermehrung von Viren ausübt. In ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, April 1977, Seiten 756-759, wird die Interferon induzierende Wirkung von Polyinosinsäurepolycytidylsäure beschrieben. In CANCER RESEARCH 40, 873-876, März 1980, Seiten 873-876, und Journal of Medicinal Chemistry, 1978, Vol. 21, Nr. 10, Seiten 1084-1086 wird die Wirkung von Tiloron auf die Induktion vom Typ II Interferon in Mäuse-Tumoren beschrieben. Bei Tiloron handelt es sich um 2,7-Bis[2-(diethylamino)-ethoxy]fluoren-9-on. SCIENCE, VOL. 186, Seiten 1172-1178, und Eur. J. Biochem. 107, 1980, Seiten 279-288, beschreiben die Interferon induzierende Wirkung bzw. die Antivirenaktivität von Doppelstrang-Ribonukleinsäuren. Bei keinem dieser bekannten Interferon induzierenden Substanzen und antiviralen Mittel handelt es sich um Isoprenylaminderivate.
Bei der Herstellung von Interferon tritt jedoch das Problem auf, wie seine Reinigung durchzuführen ist, und in der Tat gibt es bis heute kein wirtschaftliches Verfahren zu seiner Herstellung. Andererseits sind konventionelle Interferon-Induziermittel bisher in der Praxis nicht angewendet worden, hauptsächlich wegen ihrer Toxizität, Synthetische Antivirenmittel, die direkt einen Inhibierungseffekt auf die Virusvermehrung ausüben, die derzeit im Handel erhältlich sind, weisen einen eher engen Anwendungsbereich bei durch Viren hervorgerufenen Erkrankungen auf, die durch Verabreichung dieser Agentien geheilt werden können, so daß man eifrig bemüht ist, neue synthetische Antivirenmittel zu finden.
Unter Berücksichtigung dieser Umstände wurden nun umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zu finden, die Interferon mit einem hohen Wirkungsgrad bilden und darüber hinaus auf dem biologischen Gebiet eine Antivirenaktivität aufweisen. Dabei wurden überraschend Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) und Säureadditionssalze davon gefunden, die eine ausgezeichnete interferoninduzierende Wirkung und gleichzeitig selbst im biologischen Test eine ausgezeichnete Antivirenaktivität aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Isoprenylaminderivate der allgemeinen Formel
in der
n die Zahl 9 oder 10,
(Alkylen) eine Alkylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, das einen Hydroxysubstituenten aufweisen kann, und
Y NH₂, Diethanolamino, Benzylamino oder Dimethoxybenzylamino bedeuten,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
N-(3-Decaprenylaminopropyl)diethanolamin,
N-Solanesyl-N′-(3,4-dimethoxybenzyl)ethylendiamin-dihydrochlorid,
1-Amino-3-solanesylamino-2-propanoldihydrochlorid und
1-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-3-solanesylamino-2-propanol.
Zur Herstellung der Isoprenylaminderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze kann Isoprenylalkohol (z. B. Decaprenol oder Solanesol) der allgemeinen Formel
worin n die oben angegebenen Bedeutungen hat, in an sich bekannter Weise in ein entsprechendes Halogenid (z. B. in Solanesylbromid oder Decaprenylbromid) oder in einen entsprechenden Arylsulfonsäureester (z. B. in Decaprenyltosylat oder Sonaesyltosylat) umgewandelt werden und das dabei erhaltene Halogenid oder der dabei erhaltene Ester dann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin (Alkylen) und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagieren gelassen werden. Diese Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Organische Lösungsmittel, die in der Reaktion bevorzugt verwendbar sind, sind übliche Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Chloroform, Isopropylether, Benzol und Ethylacetat. Bei der praktischen Durchführung der vorgenannten Reaktion wird vorzugsweise ein großer Überschuß einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet oder die Reaktion wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 100°C in Gegenwart einer Base (wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylaminderivat erhalten werden durch Behandeln der dabei erhaltenen Reaktionsflüssigkeit unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie und Kristallisation.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Benzylaminogruppen oder Dimethoxybenzylaminogruppen enthalten, kann ein anderes Verfahren angewendet werden, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel
R′COX (V)
worin R′ Phenyl oder Dimethoxyphenyl und X Halogen bedeuten, bei einer Temperatur von 0 bis zu 50°C in Gegenwart einer Base (wie z. B. eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triäthylamin) reagieren gelassen wird, wobei man eine Verbindung erhält, in der nur eine primäre Aminogruppe acyliert worden ist, und die dabei erhaltene N-acylierte Verbindung mit einem Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) weiter reduziert wird. Die obengenannte Reduktionsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 60°C in einem organischen Lösungsmitel, z. B. in Tetrahydrofuran oder Äther, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylaminderivat hergestellt werden durch Behandeln der erhaltenen Reaktionsflüssigkeit unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie und Kristallisation.
Ein Säureadditionssalz des auf diese Weise hergestellten Isoprenylaminderivats kann erhalten werden durch Mischen dieses Derivats in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. in Aceton oder Äthylacetat) mit der gewünschten Säure unter Bildung eines Salzes und durch Anwendung geeigneter Verfahrensmaßnahmen, beispielsweise Konzentration und Kristallisation auf das Salz. Zu Säureadditionssalzen, die geeignet sind für die Verwendung als Arzneimittel, gehören beispielsweise diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und Milchsäure.
Die Erfindung wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele von erfindungsgemäßen Isoprenylaminderivaten näher erläutert.
Herstellungsbeispiel 1 N-(3-Decaprenylaminopropyl)diäthanolamin
Zu 100 ml einer Äthanollösung, die 25 g N-(3-Aminopropyl)diäthanolamin enthielt, wurden 100 ml einer Isopropylätherlösung, die 30 g Decaprenylbromid enthielt, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in 500 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegossen und mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (30,1 g) wurde mit einem Chloroform/Methanol-Gemisch über eine mit 300 g Silicagel gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 10,5 g eines öligen Produkts aus der zuerst eluierten Fraktion erhielt. Das erhaltene ölige Produkt wurde in 50 ml Aceton gelöst und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 6,3 g N-(3-Decaprenylaminopropyl)diäthanolamin der folgenden Formel erhielt
Nachstehend werden die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung angegeben:
Schmelzpunkt (F.): 45,2-49,4°C
NMR (δ-Wert in CDCl₃)
4,85-5,16 (10H, br), 3,60 (4H, t, J=6 Hz), 3,22 (2H, d, J=7 Hz), 2,23-2,85 (8H, m), 1,98 (38H, br-s), 1,60 (33H, s)
Elementaranalyse für C₅₇H₉₈N₂O₄ · 1/2 H₂O:
ber. C 80,32%, H 11,70%, N 3,29%;
gef. C 80,36%, H 11,53%, N 3,08%.
Herstellungsbeispiel 2 N-Solanesyl-N′-(3,4-dimethoxybenzyl)äthylendiamindihydrochlorid
Zu 200 ml einer Chloroformlösung, die 100 g Äthylendiamin enthielt, wurden 200 ml einer Chloroformlösung, die 89 g Solanesylbromid enthielt, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Aus der Reaktionsflüssigkeit wurde das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt und das dabei erhaltene Konzentrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 88,3 g Konzentrat erhielt. Das Konzentrat wurde in 200 ml Isopropyläther gelöst und es wurden 40 g Natriumcarbonat zugegeben. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden unter Kühlen mit Eiswasser 40 ml Trifluoressigsäureanhydrid über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren zugetropft und nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 3 Stunden lang unter Kühlen gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit filtriert zur Abtrennung der unlöslichen Materialien und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 50 ml Benzol versetzt und unter vermindertem Druck weiter eingeengt. Dieses Konzentrat (93,5 g) wurde mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch über eine mit 1000 g Silicagel gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 47,1 g N-Solanesyl-N,N′-ditrifluoracetyläthylendiamin erhielt.
Diese 47,1 g N-Solanesyl-N,N′-ditrifluoracetyläthylendiamin wurden mit 200 ml einer Äthanollösung, die 10% Kaliumhydroxid enthielt, versetzt und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 300 ml Wasser versetzt und dann mit Äthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 44,5 g öliges N-Solanesyläthylendiamin erhielt. Zu 100 ml einer Chloroformlösung, die 23,5 g des erhaltenen N-Solanesyläthylendiamins enthielt, wurden 20 ml Pyridin zugegeben und unter Rühren wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde 30 ml einer Chloroformlösung, die 6,1 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid enthielt, zugetropft, während auf einem Wasserbad gekühlt wurde, anschließend wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Isopropyläther extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser, 5%iger Chlorwasserstoffsäure, einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung in der genannten Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (24,5 g) wurde mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch über eine mit 300 g Silicagel gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 9,5 g N-Solanesyl-N′-(3,4-dimethoxybenzoyl)äthylendiamin erhielt. Zu 100 ml einer wasserfreien Diäthylätherlösung, die 9,5 g des erhaltenen N-Solanesyl-N′-(3,4-dimethoxybenzoyl)äthylendiamins enthielt, wurden unter Rühren in kleinen Portionen bei Raumtemperatur 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und außerdem 3 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung (100 ml) versetzt und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (8,2 g) wurde in 100 ml Aceton gelöst, mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt, bis es schwach sauer war, und über Nacht stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 5,8 g N-Solanesyl-N′-(3,4-dimethoxybenzyl)äthylendiaminhydrochlorid der folgenden Formel erhielt
Die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung sind nachstehend angegeben:
Schmelzpunkt (F.): karamelartig; 187,8°C (Zers.)
NMR (δ-Wert in CDCl₃) (freie Base):
6,70-6,93 (3H, br), 4,86-5,57 (9H, br), 3,85, 3,82 (6H, s), 3,71 (2H, s), 3,20 (2H, d, J=7 Hz), 2,73 (4H, s), 2,00 (32H, br), 1,60 (30H, s)
Elementaranalyse für C₅₆H₉₀N₂O₂ · 2 HCl · H₂O:
ber. C 73,57%, H 10,36%, N 3,06%;
gef. C 73,31%, H 10,27%, N 3,01%.
Herstellungsbeispiel 3 1-Amino-3-solanesylamino-2-propanoldihydrochlorid
Zu 400 ml einer Chloroformlösung, die 100 g 1,3-Diamino-2-propanol enthielt, wurden unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur 100 ml einer Chloroformlösung, die 100 g Solanesylbromid enthielt, zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt zur Entfernung des Chloroforms daraus und das Konzentrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 101,8 g Konzentrat erhielt. Dieses Konzentrat wurde in 200 ml Isopropyläther gelöst, mit 50 g Natriumcarbonat versetzt und dann wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Kühlen mit Eiswasser unter Rühren 45 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 3 Stunden lang unter Kühlen bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit filtriert zur Entfernung der unlöslichen Stoffe daraus und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das dabei erhaltene Konzentrat wurde mit etwa 50 ml Benzol versetzt und unter vermindertem Druck weiter eingeengt. Das erhaltene Konzentrat (119,3 g) wurde mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch über eine mit 1000 g Silicagel gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 51,3 g 2-Trifluoracetoxy- N-solanesyl-N,N′-ditrifluoracetylpropylendiamin erhielt. 51,3 g des erhaltenen 2-Trifluoracetoxy-N-solanesyl-N,N′- ditrifluoracetylpropylendiamins wurden mit 200 ml einer Äthanollösung von 10% Kaliumhydroxid versetzt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 500 ml Wasser versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 45,8 g öliges 1-Amino-3-solanesylamino-2-propanol erhielt. 45,8 g des erhaltenen öligen Produkts wurden in 200 ml Aceton gelöst, mit einer Chlorwasserstoff-Äther-Lösung versetzt, bis es schwach sauer war, und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 31,3 g 1-Amino-3-solanesylamino-2-propanoldihydrochlorid der folgenden Formel erhielt
Die gemessenen Werte für die physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung sind nachstehend angegeben:
Schmelzpunkt (F.): karamelartig; 187,9°C (Zers.)
NMR (δ-Wert in CDCl₃) (freie Base);
4,84-5,44 (9H, br), 4,05-4,48 (1H, br), 2,32 (2H, d, J=7 Hz), 2,41-2,89 (4H, br), 2,00 (32H, br), 1,60 (30H, s)
Elementaranalyse für C₄₈H₈₂N₂O · 2 HCl · 2 H₂O:
ber. C 70,99%, H 10,92%, N 3,45%;
gef. C 70,83%, H 10,76%, N 3,30%.
Herstellungsbeispiel 4 1-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-3-solanesylamino-2-propanol
Zu 100 ml einer Chloroformlösung, die 25 g 1-Amino-3- solanesylamino-2-propanoldihydrochlorid, wie es in Herstellungsbeispiel 3 erhalten worden war, enthielt, wurden 20 ml Pyridin zugegeben und außerdem wurden unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Kühlen auf dem Eisbad (0°C) 30 ml einer Chloroformlösung, die 6,5 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid enthielt, zugetropft, dann wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Isopropyläther extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser, 5%iger Chlorwasserstoffsäure, einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung in der genannten Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (24,3 g) wurde mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch über eine mit 300 g Silicagel gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 10,3 g 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3-solanesylamino-2-propanol erhielt.
Zu 100 ml einer wasserfreien Diäthylätherlösung, welche 10,3 g des erhaltenen 1-(3,4-Dimethoxybenzoylamino)-3-solanesylamino-2-propanols enthielt, wurden unter Rühren bei Raumtemperatur in kleinen Portionen 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und dann wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde 3 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (9,1 g) wurde in 100 ml Aceton gelöst, mit einer Chlorwasserstoff-Äther-Lösung schwach sauer gemacht und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet, wobei man 7,1 g 1-(3,4- Dimethoxybenzylamino)-3-solanesylamino-2-propanoldihydrochlorid der folgenden Formel erhielt:
Die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung sind nachstehend angegeben:
Schmelzpunkt (F.): 73,5-77,8°C
NMR (δ-Wert in CDCl₃) (freie Base):
6,70-6,94 (3H, br), 4,80-5,53 (9H, br), 3,87, 3,81 (6H, s), 3,70 (2H, s), 3,20 (2H, d, J=7 Hz), 2,41-2,89 (4H, br), 2,00 (32H, br), 1,60 (30H, s)
Elementaranalyse für C₅₇H₉₂N₂O₃ · 2 HCl · H₂O:
ber. C 72,50%, H 10,25%, N 2,97%;
gef. C 72,38%, H 10,46%, N 2,79%.
Die physiologischen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend näher erläutert. In den in den folgenden Testergebnissen angegebenen chemischen Strukturformeln steht D für Decaprenyl und S steht für Solanesyl.
1) Effekt auf mit Vacciniavirus infizierte Mäuse
Gruppen zu jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 15 g wurden 0,1 ml einer verdünnten Lösung des Vacciniavirus an einer Stelle 2 cm von der Basis des Schwanzes entfernt intravenös injiziert. Am 8. Tag nach der Inokulation wurde die Anzahl der Defekte (krankhaften Veränderungen) in Form von kleinen Pocken auf der Schwanzoberfläche nach dem Anfärben des Schwanzes mit einer äthanolischen Lösung von 1% Fluorescein und 0,5% Methylenblau gezählt. Eine in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde intraperitoneal in einer Menge von 50 mg/kg 24 Stunden vor der Inokulation des Virus an die Mäuse verabreicht, wodurch die Antivirus-Aktivität der Testverbindung beurteilt wurde an Hand der Inhibierung der Schwanzdefekte, berechnet in jeder Testgruppe im Vergleich zu einer Gruppe, der nur die Surfactant-Lösung verabreicht worden war. Die Rate der Schwanzdefektinhibierung der Testverbindung ist in der folgenden Tabelle angegeben.
2) Antitumor-Aktivität
Gruppen, die jeweils aus 6 männlichen Balb/c-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g bestanden, wurden intraperitoneal 5×10⁵ Tumorzellen KN₇-8 verabreicht. Eine in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde den Mäusen 24 Stunden vor der Inokulation der Tumorzellen und am 2. Tag und am 5. Tag nach der Inokulation, insgesamt dreimal, intraperitoneal verabreicht (jedesmal in einer Menge von 30 mg/kg), und es wurde die Antitumor-Aktivität ermittelt, ausgedrückt durch die Anzahl der Überlebenden am 30. Tage nach der Inokulation. Die Anzahl der Überlebenden, bezogen auf die Testverbindung, ist nachstehend angegeben.
3) Humaninterferon-induzierende Aktivität (in vitro)
Nach dem Verfahren von Edward A. Havel et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dec. 1972, S. 476-484, wurde die Interferon-Bildung induziert durch Behandeln von normalen Diploid-Zellen (Fibroplast), die von Menschen stammten, mit einer Testverbindung in Form einer Äthanollösung, verdünnt mit PBS (-) (25 n molare Suspension). Unter Anwendung des Radioisotopen-Mikroassay-Verfahrens von H. Ishitsuka et al. wurde die Interferonbildung gemessen an Hand der 3H-Uridin- Aufnahme-Inhibierungsrate. Die Rate der 3H-Uridin-Aufnahme-Inhibierung der Testverbindung wurde gemessen, wobei das nachstehend angegebene Ergebnis erhalten wurde.
4) Anti-Vacciniavirus-Aktivität (in vitro)
Die Virus-Plaque-Bildungs-Inhibierungsrate einer Testverbindung wurde erhalten durch Behandeln von aus der Niere einer afrikanischen grünen Meerkatze stammenden Verozellen mit der Testverbindungssuspension (die Verbindung in Form einer Äthanollösung wurde in der Hanks-Kulturflüssigkeit suspendiert, 50 n molare Konzentration) und der verdünnten Viruslösung. Die Inhibierungsrate der Testverbindung wurde gemessen, wobei das nachstehend angegebene Ergebnis erhalten wurde.
5) Toxizität
Unter Verwendung von männlichen ddY-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurde durch intravenöse Verabreichung die LD₅₀-Dosis jeder Testverbindung bestimmt, wobei das nachstehend angegebene Ergebnis erhalten wurde.
Wie aus den vorstehenden Testergebnissen hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) eine die Interferonbildung induzierende Aktivität in vivo auf und gleichzeitig weisen sie eine geringe Toxizität auf bei einer ausgezeichneten Antiviren-Aktivität. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß nicht immer eine strikte Korrelation zwischen der Interferonbildungsaktivität und den einzelnen Antiviren-Aktivitäten bei den erfindungsgemäßen Wirkstoffen zu beobachten ist, wird auch die Möglichkeit in Erwägung gezogen, daß die Antivirus-Aktivitäten dieser Wirkstoffe im biologischen Bereich nicht nur die Interferonbildung, sondern auch andere Abwehrmechanismen des Wirtes betreffen. Als Humanerkrankungen, die durch Viren hervorgerufen werden, sind eine Reihe von Symptomen bekannt, wie z. B. die Herpesinfektionerkrankungen, wie Herpes simplex, Influenza und Masern. Wenn nun die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) für die Verhinderung einer Virusinfektion und für die Behandlung von Virusinfektionserkrankungen eingesetzt werden, werden sie auf oralem Wege, durch Inhalieren oder auf ähnliche Weise sowie durch subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion an Patienten verabreicht. Je nach Zustand des Patienten, z. B. je nach Alter, Symptom und Art der Verabreichung des Wirkstoffes, wird der erfindungsgemäße aktive Bestandteil (Wirkstoff) in einer Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg, vorzugsweise von 3 bis 5 mg/kg, mehrmals (2- bis 4mal) am Tage verabreicht).
Die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) können zu Präparaten für die Behandlung verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulver, flüssigen Präparaten für die orale Verwendung, Augenlotionen, Suppositorien, Salben und Injektionspräparaten.
Wenn die erfindungsgemäßen Bestandteile (Wirkstoffe) oral verabreicht werden, können sie zu Tabletten, Kapseln, Körnchen (Granulat) oder Pulver verarbeitet werden. Diese festen Präparate für die orale Verwendung können üblicherweise verwendete Hilfsstoffe enthalten, z. B. Kieselsäureanhydrid, Metakieselsäure, Magnesiumalginat, synthetisches Aluminiumsilicat, Lactose, Rohrzucker, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, hydroxypropylierte Stärke oder Glycin; sowie Bindemittel, z. B. Gummiarabicum, Gelatine, Traganth, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Gleitmittel (Schmiermittel), z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, z. B. Kartoffelstärke und Carboxymethylcellulosecalcium; oder Netzmittel, z. B. Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylen-hydriertes Rizinusöl und Natriumlaurylsulfat. Bei der Herstellung von weichen Kapseln können die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) insbesondere formuliert werden durch Auflösen oder Suspensionen derselben in Polyäthylenglykol oder üblicherweise verwendeten öligen Substraten, wie z. B. Sesamöl, Erdnußöl, Keimöl, fraktioniertem Kokosnußöl, wie Miglyol®. Tabletten- oder Granulatpräparate können nach dem üblichen Verfahren beschichtet werden.
Flüssige Präparate für die orale Verwendung in Form einer wäßrigen oder öligen Emulsion oder in Form eines Sirups oder alternativ in Form eines trockenen Produkts, das vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehiculum wieder aufgelöst werden kann, vorliegen. Zu diesem flüssigen Präparaten können üblicherweise verwendete Zusätze zugegeben werden, z. B. Emulgierhilfsmittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Gelatine oder Hydroxyäthylcellulose; oder Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylen-hydriertes Rizinusöl; nicht-wäßrige Vehicula, wie fraktioniertes Kokosnußöl, Mandelöl oder Erdnußöl; oder Antiseptica, wie Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure. Außerdem können diese Präparate für die orale Verwendung erforderlichenfalls Konservierungsmittel, Stabilisatoren und ähnliche Zusätze enthalten.
Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Komponenten (Wirkstoffe) in Form eines nicht-oralen Suppositoriums verabreicht werden, können sie unter Anwendung des üblichen Verfahrens unter Verwendung von oleophilen Substraten, wie Kakaoöl oder Witepsol® formuliert werden oder sie können in Form einer Rectumkapsel verwendet werden, die erhalten wird durch Einhüllen einer Mischung aus Polyäthylenglykol, Sesamöl, Keimöl, Erdnußöl und fraktioniertem Kokosnußöl in einer Gelatinefolie. Die Rectumkapseln können erforderlichenfalls mit wachsartigen Materialien beschichtet sein.
Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) in Form eines Injektionspräparats verwendet werden, können sie zu Präparaten einer Öllösung, einer emulgierten Lösung oder einer wäßrigen Lösung formuliert werden und sie können üblicherweise verwendete Emulgiermittel, Stabilisatoren oder ähnliche Zusätze enthalten.
Je nach Art der Verabreichung können die obengenannten Präparate die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) in einer Menge von mindestens 1%, vorzugsweise von 5 bis 50%, enthalten.
Die Verfahren der Formulierung der erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) zu verschiedenen Präparaten werden in den nachstehenden pharmazeutischen Beispielen näher erläutert.
Pharmazeutisches Beispiel 1 Harte Kapselpräparate für die orale Verwendung
Ein Gemisch aus 25 g N-(3-Decaprenylaminopropyl)diäthanolamin und 7,5 g Polyoxyäthylen-Rizinusöl in Aceton wurde mit 25 g Kieselsäureanhydrid gemischt. Nach dem Eindampfen des Acetons wurde die Mischung mit 5 g Calciumcarboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose weiter gemischt und es wurden 30 ml Wasser zugegeben und durchgeknetet zur Herstellung einer körnigen Masse. Die Masse wurde unter Verwendung einer Pelletisiervorrichtung (ECK-Pelletizer der Firma Fuji Paudal Co., Japan), die mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,70 mm (24 mesh B.S.) ausgestattet war, pelletisiert, wobei man Körnchen erhielt. Die Körnchen wurden bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5% getrocknet und mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,0 mm (16 mesh B.S.) gesiebt. Die gesiebten Körnchen wurden unter Verwendung einer Kapselfüllvorrichtung in eine Kapsel eingefüllt, so daß sie darin in einer Menge von 190 mg pro Kapsel enthalten waren.
Pharmazeutisches Beispiel 2 Weiches Kapselpräparat für die orale Verwendung
Es wurde eine homogene Lösung hergestellt durch Mischen von 50 g N-(3-Decaprenylaminopropyl)diäthanolamin mit 130 g Polyäthylenglykol (Macrogol 400). Getrennt davon wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10 g D-Sorbit, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propyl-p-hydroxybenzoat und 0,4 g Titanoxid enthielt und die als Kapselfilmbildungsagens verwendet wurde. Die vorher hergestellte Lösung wurde zusammen mit dem Kapselfilmbildungsagens mit einer flachen Stanzvorrichtung vom manuellen Typ behandelt, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von jeweils 180 mg erhielt.
Pharmazeutisches Beispiel 3 Injektionspräparate
Ein Gemisch aus 5 g N-Solanesyl-N′-(3,4-dimethoxybenzyl)äthylendiamindihydrochlorid, einer geeigneten Menge Erdnußöl und 1 g Benzylalkohol wurde durch Zugabe von Erdnußöl auf ein Gesamtvolumen von 100 cm³ gebracht. Die Lösung wurde portionsweise in einer Menge von 1 cm³ unter aseptischen Arbeitsbedingungen in eine Ampulle gegossen, die dann versiegelt wurde.
Pharmazeutisches Beispiel 4 Injektionspräparate
Ein Gemisch aus 1,0 g 1-Amino-3-solanesylamino-2-propanoldihydrochlorid, 5,0 g Nikkol HCO-60 (Handelsname) (hydrierter Rizinusöl-Polyoxyäthylen (60 Mol)-Äther), 20 g Propylenglykol, 10 g Glycerin und 5,0 g Äthylalkohol wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gemischt und gerührt. Unter aseptischen Arbeitsbedingungen wurde die Lösung portionsweise in einer Menge von 1,4 ml in eine Ampulle gegossen, die dann versiegelt wurde.

Claims (2)

1. Isoprenylaminderivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der
n die Zahl 9 oder 10,
(Alkylen) eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die einen Hydroxysubstituenten aufweisen kann, und
Y NH₂, Diethanolamino, Benzylamino oder Dimethoxybenzylamino bedeuten,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder Hilfsstoff, enthalten.
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