FR2505823A1

FR2505823A1 - Derives d'isoprenylamine et compositions pharmaceutiques renfermant ces derives

Info

Publication number: FR2505823A1
Application number: FR8208703A
Authority: FR
Inventors: Yoshiyuki Tahara; Yasuhiro Komatsu; Hiroyasu Koyama; Reiko Kubota; Teruhito Yamaguchi; Toshihiro Takahashi
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1981-05-18
Filing date: 1982-05-18
Publication date: 1982-11-19
Also published as: DE3218757C2; JPH0128737B2; GB2108105A; FR2505823B1; DE3218757A1; GB2108105B; JPS57192341A

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE LES DERIVES D'ISOPRENYLAMINE ET LEURS SELS ACIDES D'ADDITION, CES DERIVES ETANT REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE N VAUT 9 OU 10, (ALKYLENE) DESIGNE UNE CHAINE ALKYLENE AYANT 2 OU PLUS DE 2C, EN PARTICULIER 2 OU 3 C, ET PEUT COMPORTER UN SUBSTITUANT OH SUR LES C, ET Y EST UN GROUPE NH, DIETHANOLAMINO, OU BENZYLAMINO QUI PEUT ETRE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE SUR LE NOYAU. UTILISATION DE CES DERIVES D'ISOPRENYLAMINE POUR COMBATTRE LES INFECTIONS VIRALES CHEZ LES ANIMAUX VERTEBRES.

Description

Dérivés d'isoprénylamine et compositions pharmaceutiques

renfermant ces dérivés.

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'isopré-

nylamine et leurs sels d'addition avec un acide, utiles pour combattre les infections virales de l'homme et des animaux vertébrés. On connait diverses substances auxquelles on attribue des effets préventifs ou calmants pour des maladies provoquées par des virus sur un animal vertébré ou qu'on a reconnuescomme pouvant soulager les symptômes de maladies en augmentant de façon significative l'activité anti-corps de l'animal Les

produits anti-viraux connus englobent l'interféron, les subs-

tances capables d'induire l'interféron, telles que les induc-

teurs (inducteurs d'interféron) et les substances synthétiques telles que le chlorhydrate d'amantadine ou méthisazone qui exercent directement un effet d'inhibition sur la propagation du virus L'interféron est une glycoprotéine ayant une activité antivirale et antitumorale,ladite glycoprotéine étant produite, in situ par des cellules d'un animal vertébré lorsque lesdites cellules sont infectées par un virus L'interféron est connu comme étant thérapeutiquement efficace contre les maladies infectieuses virales ainsi que contre le cancer Des inducteurs connus qui induisent l'interféron dans des animaux vertébrés,

par un procédé autre qu'infection virale, englobent des subs-

tances naturelles à haut poids moléculaire telles que l'acide ribonucléique à double hélice de bactériophage de certaines espèces ou des substances synthétiques à haut poids moléculaire

telles que l'acide ribonucléique à double hélice Comme repré-

sentants caractéristiques de ce dernier, on peut citer l'acide polyinosinique l'acide polycytidylique ou des inducteurs

de bas poids moléculaire tels que la tirolone.

Cependant, la production de l'interféron comporte le problème de sa purification et on n'a pas encore trouvé un procédé économique pour la production d'interféron Par ailleurs, des inducteurs classiques d'interféron n'ont pas encore été

mis en pratique, principalement à cause de leur toxicité.

Les agents antiviraux synthétiques qui exercent directement un effet d'inhibition sur la propagation des virus et qui sont commercialement disponibles à présent, ne peuvent être utilisés pour la guérison que d'un nombre limité de maladies causées par des virus et un besoin existe de nouveaux agents synthé- tiques antiviraux Les inventeurs ont fait de nombreuses recherches pour trouver des composés capables de produire l'interféron de haute efficacité et ayant en outre une activité antivirale dans le domaine biologique et ils ont découvert que les composés ayant la formule générale (I) ainsi que leur sel d'addition avec un acide présentent une excellente aptitude d'induire l'interféron et présentent en même temps une activité

antivirale dans les essais biologiques.

Par conséquent, la présente invention concerne la four-

niture d'une nouvelle classe de dérivés d'isoprénylamine représentés par la formule générale suivante: CH 3 H +CH 2-C=CH-CH 2 nNH-(Alkylene)-Y ( 1) n dans laquelle N vaut 9-10, (alkylène) désigne une cha Ine

alkylène ayant 2 ou plus de deux atomes de carbone, particu-

lièrement 2 ou 3 atomes de carbone, et peut comporter un subs-

tituant hydroxyle sur les atomes de carbone, et Y est NH 2, un

groupe diéthanolamino, ou benzylamino qui peut être éventuel-

lement substitué sur le noyau, et des sels acides d'addition de ces dérivés Pour la préparation des dérivés isoprénylamine représentés par la formule générale (I) et leurs sels acides d'addition, on peut adopter le procédé connu dans lequel un alcool isoprényle,(par exemple le décaprénol ou le solanesol) représenté par la formule générale: -CH

H {CH CóH-CH 2)OH (I)

2 n dans laquelle nest comme défini ci-dessus, est converti en

un halogénure correspondant (par exemple le bromure de sola-

nesyle ou bromure de décaprényle) ou en un ester d'acide aryl-

sulfonique (par exemple le tosylate de décaprényle ou le tosylate de solanesyle) et l'halogénure ou l'ester résultant sont ensuite mis à réagir en présence ou en l'absence d'une base avec un composé représenté par la formule générale H 2 N (alkylène) Y (III)

dans laquelle le terme(alkylène)et Y sont comme définis ci-

dessus Cette réaction est habituellement mise en oeuvre dans un solvant organique Comme solvants organiques utilisés de préférence, on peut citer les solvants courants tels que le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, l'éther isopropylique, le benzène et l'acétate d'éthyle Dans la pratique de la réactioi mentionnée ci-dessus, il est préférable d'utiliser un grand excès du composé amino représenté par la formule générale III, ou bien la réaction est mise en oeuvre à la température comprise entre la température ambiante et 1000 C, en présence d'une base (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium) Après la fin de la réaction, on peut obtenir une isoprénylamine désirée en traitant le liquide réactionnel résultant, selon des techniques usuelles d'isolation, de purification telles qu'extraction, concentration, chromatographie surcolonne, cristallisation et

des techniques similaires.

Pour la production des composés de formule générale (I) qui contiennent le groupe benzylamino, on peutadopter un autre procédé selon lequel on fait réagir, à une température de O à 500 Cun composé représenté par la formule générale

R' COX (V)

o R' représente un groupe phényle substitué et X représente de l'halogène, en présence d'une base (par exemple une amine tertiaire telle que la pyridine ou la triéthylamine) pour obtenir un composé dans lequel un seul groupe amino a été acylé, et le composé N-acylé ainsi obtenu est ensuite réduit

avec un agent réducteur (par exemple l'hydrure de lithium-

aluminium) La réaction de réduction sus-mentionnée est ef-

fectuée de préférence à une température comprise entre la tem-

pérature ordinaire et 600 C, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, l'éther et similaires Après la fin de la réaction, le dérivé d'isoprénylamine désiré peut être produit

en traitant le liquide réactionnel selon des techniques usuel-

les d'isolation et de purification telles que extraction, con-

centration, chromatographie sur colonne, cristallisation et

techniques similaires.

Un sel d'addition avec un acide de dérivé de l'iso-

prénylamine ainsi produite peut être obtenu, en mélangeant ledit dérivé dans un solvant approprié (par exemple l'acétone ou l'acétate d'éthyle) avec un acide désiré pour former un sel et en utilisant des techniques telles que concentration, cristallisation et techniques similaires 1 du sel Les sels d'addition avec un acide appropriés pour être utilisés comme médicaments englobent, par exemple, ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, acétique, citrique, fumarique, lactique et

desacides similaires.

Ci-dessous sont illustrés des exemples de préparation

de dérivés d'isoprénylamine de la présente invention.

Exemple de préparation 1

N-( 3-décaprénylaminopropyl)diéthanolamine.

A 100 ml d'une solution éthanolique contenant 25 g de N-( 3-aminopropyl) diéthanolamine, 100 ml d'une solution d'éther isopropylique contenant 30 g de bromure de décaprényle sont ajoutés goutte à goutte à la température ordinaire en l'espace d'une heure et le mélange est agité à la température ordinaire pendant encore 3 heures Le liquide réactionnel est versé dans 500 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 % et extrait avec de l'éther isopropylique L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite Les ,1 g du concentré obtenu sont chromatographiés avec un mélange chloroforme-méthanol sur une colonne remplie avec 300 g de gel de silice pour obtenir 10,5 g d'un produit huileux à partir de la fraction initialement éluée Le produit huileux ainsi obtenu est dissous dans 50 ml d'acétone puis laissé reposé toute la nuit dans un réfrigérateur La masse cristallisée est séparée par filtration, puis séchée pour obtenir 6,3 g de N-( 3-décaprénylaminopropyl) diéthanolamine représenté par la Iformule suivante H +CH CH CC)1 N Hl '-t NO

2 10 2-

Ci-desssous, sont données les valeurs des propriétés

physiaues mesurées du composé en titre.

Poin

RM 4 N

t de fusioj 45 2-4940 C (Valeur dans> CDCI 3 > 4 ( 10 H, br 3 6 T ( 4 H, t, 3 2 ( 2 H, d, 2 23-z 2-857 ( 8 H, m) i 98Z ( 38 H, br i 60 ( 33 H, s) Analvse éléventaiire 7 (pàur:-c 57 ailc Tr

C (% 80 32 80

H (%) --'-1:3 70 i N (%)j 329 3 > J= 6 z J= 7 Hz) -s) N 8 i/ 2 H 0)': ouvé Exemple de préparation 2 Dichlorhydrate de N-solanésyl-N' -( 3, 4diméthoxybenzyl) éthylènediamine A 200 ml d'une solution chloroformique contenant 100 g d'éthylènediamine, 200 ml d'une solution chloroformique contenant 89 g de bromure de solanésyle sont ajoutés goutte à goutte à la température ord naire en l'espace d'une heure et le mélange est agité à la température ordinaire pendant

encore 3 heures Le chloroforme est chassé du liquide réaction-

nel sous pression réduite et le concentré résultant est extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de leau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite pour obtenir 88,3 g de concentré Le concentré est dissous dans 200 ml d'éther isopropylique et on y ajoute 40 g de carbonate de sodium Au mélange résultant tout en refroidissant avec de Peau

glacée, sont ajoutés goutte à goutte 40 ml d'anhydride trifluo-

ro-acétique,en l'espace d'une heureen agitant et une fois 1 ' addition terminée, le mélange est encore agité pendant 3 heures tout en refroidissant Une fois la réaction terminée, le liquide réactionnel est filtré pour séparer les matières insolubles et le filtrat est concentré sous pression réduite On ajoute au concentré 50 ml de benzène, puis on concentre encore sous

pression réduite Les 93,5 g de concentré obtenu sont chroma-

tographiés avec un mélange benzène-acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec 1000 g de gel de silice pour obtenir 47,lg de N-solanésyl-N, N'-ditrifluoroacétyléthylènediamine A ces 47,1 g de N-solanésyl-N,N'ditrifluoroacétyléthylènediamine, on ajoute 200 ml d'une solution éthanolique contenant 10 % d'hydroxyde de potassium, puis on chauffe au reflux pendant 1 heure Au liquide réactionnel on ajoute 300 ml d'eau puis on extrait avec de l'éther éthylique L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite pour obtenir 44,5 g de Nsolanésyléthylènediamine huileuse A une

solution chloroformique ( 100 ml) contenant 23,5 g de N-sola-

nésyléthylènediamine ainsi obtenue,sont ajoutés 20 ml de pyridine et sont ajoutés encore goutte à gouttelen agitanten l'espace d'une heure 30 ml d'une solution chloroformique contenant 6,1 g de chlorure de 3,4diméthoxybenzoyle tout en refroidissant sur un bain d'eau, suivi encore d'une agitation

à la température ordinaire pendant 2 heures Le liquide réaction-

nel est extrait avec de l'éther isopropylique, l'extrait est lavé avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 5 %; 'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution saline saturéedans cet ordre, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite Les 24,5 g de concentré obtenu sont chromatographiés avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec 300 g de gel de silice pour obtenir 9,5 g de N-solanésyl-N'-( 3,4- diméthoxybenzoyl) éthylènediamine A 100 ml d'une solution

d'éther diéthylique anhydre contenant 9,5 g de N-solanésyl-N'-

( 3,4-diméthoxybenzoyl)éthylènediamine ainsi obtenue, est ajouté par petites portions,à la température ordinaire,1,5 g d'hydrure de lithiumaluminium en agitant Le mélange résultant est agité à la température ordinaire pendant 1 heure puis chauffé au reflux pendant 3 heures en agitant Une fois la réaction terminée, on ajoute au liquide réactionnel 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium puis on extrait avec l'éther isopropylique L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite Les 8,2 g de concentré obtenu sont dissous dans 100 ml d'acétone, on y ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique pour acidifier faiblement et on laisse reposer toute la nuit La masse cristallisée est séparée par filtration, puis séchée

pour obtenir 5,8 g de dichlorhydrate de N-solanésyl-N'-( 3,4-

diméthoxybenzy J)thylènediamine représenté par la formule suivante: CH OCH 3

H *CH 2-C=CH-CH 2 + XH NH C 3

OCH 3

3

Les valeurs des propriétés physiques mesurées du

composé en titre sont indiquées ci-dessous.

( 1 oin% de fusion: scrubable aticaramej 148718 C (Decomposition) R"Y (Valeur C dans CDC

6 70 6 93-

J" 4 v,_ 4 86-s,

3 8 5 3 '-B 2

3 71;;

273 ':

1 60 o::

__ _ ?::-"

Analyse élésnentaire (P 1 ur À, ".

-.T';"-x:-

úal c

C <% -1-3 57

H (%);:__ 6

N r :13)

( 3 H,

(Base libre): br) ( 9 H, br) ( 6 H, s) ( 2 H s) , -1 ( 2 H, d, J= 7 Hz) ( 4 H, s) ( 32 H, br) ( 30 H, s) ->

C H NO 2 HC 1 -HP) -

56 90 2 2 HC 2

Trouvé 27 3 j O. Exemple de préparation 3 Dichlorhydrate de 1-amino-3solanésylamino-2-propanol A 400 ml d'une solution chloroformique contenant l O Og de l,3-diamino-2-propanol, sont ajoutés goutte à goutte à la température ordinaire, 100 ml d'une solution chloroformique contenant 100 g de bromure de solanésyle en l'espace d'une heure en agitant et le mélange est agité pendant encore 3 heures à la température ordinaire Le liquide réactionnel est concentré sous pression réduite pour en chasser le chloroforme et le concentré est extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite pour obtenir 101,8 g de concentré Ce concentré est dissous dans 200 ml d'éther isopropylique, additionné de 50 g de carbonate de sodium,

puis on y ajoute goutte à goutte 45 ml d'anhydride trifluoro-

acétique en l'espace d'une heure tout en refroidissant avec de l'eau glacée et en agitant Une fois l'addition goutte à goutte terminée, le mélange est agité à la température ordinaire pendant 3 heures tout en refroidissant Une fois la réaction terminée, le liquide réactionnel est filtré pour en éliminer les matières insolubles et le filtrat est concentré sous pression réduite Au concentré ainsi obtenu, on ajoute environ 50 ml de benzene puis on concentre sous pression réduite Les 119, 3 g de concentré ainsi obtenu sont chromatographiés avec un mélange benzene-acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec 1000 g de gel de silice pour

obtenir 51,3 g de 2-trifluoro-acétoxy-N-solanésyl-N,N'-ditri-

fluoro-acétylpropylènediamine Aux 51,3 g de 2-trifluoroacétoxy-

N-solanésyl-N,N'-trifluoroacétylpropylènediamine ainsi obtenus, on ajoute 200 ml d'une solution éthanolique à 10 % d'hydroxyde de potassium et on chauffe au reflux pendant 1 heure Au liquide réactionnel, on ajoute 500 ml d'eau puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre, puis concentré sous pression réduite pour obtenir 45,8 g de 1-amino-3-solanésylamino-2-propanol huileux Les ,8 g de produit huileux ainsi obtenu sont dissous dans 200 ml d'acétone, additionnés d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther pour faiblement acidifier puis laissés toute la nuit à la température ordinaire La masse cristallisée est séparée par filtration puis séchée pour obtenir 31,3 g de dichlorhydrate de 1-amino-3-solanésyl-amino-2-propanol représenté par la formule suivante: CH

H +CH -C=CH NH 2 2 HC 1

H +CH 2-C=CH H NH 2 '2 HC 1

-UÉ; OH

Ci-dessous sont indiquées les valeurs des propriétés

physiques mesurées du composé en titre.

Point de on:semblable au carael; 1879 C(Decomposition) Point de fusion:seroblable au caramel; 1871,90 C(Decomposition) RN (Valeur C dans 7 7

4 84-5 -44-

4 05-4:-48::Q

2 32 ': *':::

2 j 41:2 89.

2 00

11 60;:;,

Analyse élémentaire (po c (% -7 O;

(:__' '-''5

CDC 13) (Base libre): ( 9 H, br) ( 1 H, br) ( 2 H, d, J= 7 HZ) ( 4 H, br) ( 32 H, br) ( 30 H, s) Ur C 48 H 82 N 20 2 HC 1 2 H 20): Trouvé 83 1076, t 3 Exemple de préparation 4

1-( 3,4-diméthoxybenzylamino)-3-solanésylamino-2-

propanol A 100 ml d'une solution chloroformique contenant g de dichlorhydrate de 1-amino-3-solanésylamino-2-propanol obtenu dans l'exemple de préparation 3, sont ajoutés 20 ml de pyridine puis on y ajoute goutte à goutteen agitant,et en l'espace d'une heure 130 ml d'une solution chloroformique contenant 6,5 g de chlorure de 3,4diméthoxybenzoyle tout en refroidissant sur un bain de glace (O C) suivi encore d'une agitation à la température ordinaire pendant 2 heures Le liquide réactionnel est extrait avec de l'éther isopropylique; l'extrait est lavé avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 5 %, une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution saline saturée, dans cet ordre, séché sur du sulfate de sodium anhydre, puis concentré sous pression réduite Les 24,3 g de concentré obtenu sont chromatographiés avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec 300 g de gel de silice pour obtenir 10,3 g de 1-( 3, 4-diméthoxybenzoy J)3-solanésylamino-2-propanol A 100 ml d'une solution d'éther diéthylique anhydre contenant 10,3 g de 1-( 3,4diméthoxybenzclamino)3-solanésylamino-2-propanol

ainsi obtenu, sont ajoutés par petites portions,à la tempé-

rature ordinaire, 2 g d'hydrure de lithium-aluminium en agitant puis on agite pendant 1 heure à la température ordinaire et on chauffe ensuite au reflux pendant 3 heures en agitant Une fois laréaction terminée, on ajoute au liquide réactionnel 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium puis on extrait avec de l'éther isopropylique L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite Les 9,1 g de concentré obtenu sont dissous dans 100 ml d'acétone, additionnés d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther pour acidifier faiblement puis laissés reposer toute la nuit à la température ordinaire La masse cristallisée est séparée par filtration et séchée pour obtenir 7, 1 g du chlorhydrate de 1,3,4-diméthoxybenzylamino-3-solanésylamino-2- propanol représenté par la formule suivante: CH 3

I OCH

H +CH 2-C=C Hl C NH NH 3 OH v O OCH 3 m Ci Ci-dessous sont indiquées les valeurs des propriétés

physiques mesurées du composé en titre.

point de fusion À 7315-77; 8 C RMN: (Valeurjdan

6 70 -E 94 '

t.-1 -, r _ _

4 X 80 53

r 3,87, 3 j- 11 3 70; Àô:;__s - r _ Analyse C H N s CDC 13) (Base libre) : ( 3 H, br) ( 9 H, br) ( 6 H, s) ( 2 H, s) ( 2 H, d, J= 7 Hz) ( 4 H, br) ( 32 H, br) ( 30 H, s) l(pour: CH 2 HC H' Trouv"

O 7238

10146

7 2 79

Les effets physiologiques des composés de là présente invention sont illustrés en détail ci-dessous Dans les formules chimiques développées mentionnées dans les résultats d'essais suivants,"D" représente le groupe décaprényle et "S"

représente le groupe solanésyle.

Effet sur les souris contaminées par un virus vaccinal.

On injecte a des groupes de souris comprenant 10 souris femelles ICR, pesant environ 15 g, par voie intraveineuse, une solution diluée ( 0,1 ml) de virus vaccinal à une partie se trouvant à 2 cm de la base de la queue Le 8 ème jour après l'inocculation, on compte le nombre de lésions, sous forme de petites pustules, a la surface de la queue, après avoir teint la queue avec une solution éthanolique contenant 1 % de ( 1) fluorescéine et 0,5 % de bleu de méthylène Chaque composé

à essayer est mis en suspension dans une solution de tensio-

actif et est administré à la souris par voie intrapéritonéale, à la dose de 50 mg/kg, 24 heures avant l'inocculation du virus, et on évalue l'activité antivirale du composé essayé, en comparant l'inhibition de lésions sur la queue, calculée pour chaque groupe d'essais, par rapport à un groupe témoin auquel

on a administré seulement la solution de tensio-actif.

Le taux d'inhibition de lésions de la queue, pour chaque

composé d'essai, est donné ci-dessous.

Prévention de l'infection vaccinale Composé d'essai (Taux d'inhibition de pustules)

D-NH N) 54,8

( 2) Activité anti-tumorale On a injecté par voie intrapéritonéale à des groupes de souris, comprenant chacun 6 souris mâles Balb/c, pesant chacun 20 g, 5 x 105 de cellules tumorales KN 7-8 On a injecté par voie intrapéritonéale un composé d'essai en suspension dans une solution de tensio-actif, à un taux de 30 mg/kg, à chaque souris, 24 heures avant l'inocculation des cellules de la tumeur, ensuite le deuxième jour et le cinquième jour après l'inocculation, c'est-à-dire au total trois injections et on a déterminé l'activité anti-tumorale le 30 ème jour après l'inocculation en exprimant cette activité sous forme de nombre de survivants Le nombre des survivants figure ci-dessous Activité antitumorale Corposé d'essai (Survivant au -30 e jour) /6

D NH 5 /,

I 2 ( 3) Activité induisant 1 ' interféron humain (in vitro) On induit de l'interféron, selon le procédé de Edward A Havell et al, en traitant des cellules diploïdes normales (fibroblaste) provenant d'êtres humains, avec

chaque composé d'essai sous la forme d'une solution éthano-

lique diluée avec PBS (-) (solution physiologique saline tamponnée au phosphate) suspension 25 N molaire En utilisant la méthode de microdosage radioisotopique de H Ishitsuka et al., on mesure l'interféron sous forme de taux d'inhibition d'absorption de 3 H-uridine Le taux mesuré pour chaque

composé d'essai figure ci-après.

Taux d'inhibition (%) de l'absorption de la Caposé d' essai 3 H-uridine de l'interféron humain _

BD-NH 2 06

( 4) Activité anti-virus vaccinal (in vitro) Le taux d'inhibition de la formation de plaques de virus pour chaque composé d'essai était obtenu en traitant des cellules virales provenant de reins de singe vert d'Afrique avec le composé d'essai en suspension (le composé sous la forme de solution éthanolique était misen suspension dans le liquide de Hanks, à la concentration de 50 N molaire) et la solution diluée du virus Le taux d'inhibition mesuré

pour chaque composé d'essai figure ci-après.

Activité anti-virus vaccinal croéd'essai Coxsé d' essai (Inhibition de la formation de plaques virales (taux %)

D-NH S 66,8

( 5) Toxicité On a déterminé la dose léthale 50 % de chaque composé essayé, injecté par voie intraveineuse, en utilisant des souris

mâles dd Y pesant 20-25 g; les résultats figurent ci-dessous.

LD 50 d'eai Ineetion intraveineuse Composé d'essai (mg/kg)

D-NH 2 34

Il résulte des essais ci-dessus indiqués que les composés actifs selon l'invention présentent une activité induisant de l'interféron, in vivo, et en même temps ont une faible toxicité et présentent une excellente activité antivirale En prenant en considération le fait qu'on n'observe

pas toujours pour les composés selon l'invention, une cor-

rélation stricte entre l'activité de l'interféron et les activités antivirales individuelles, on a également considéré la possibilité que les activités antivirales desdits composés au niveau biologique concernent non seulement l'interféron,

mais également d'autres mécanismes défensifs de l'hôte.

Comme maladies humaines causées par des virus, on connait de nombreux sympt Omes, par exemple des maladies provenant d'une infection d'herpès, telle que l'herpès simplex, la grippe, la rougeole, etc Par conséquent, lorsqu'on utilise les composés actifs, selon l'invention, pour la prévention de l'infection par virus et pour le traitement de maladies provenant d'une contamination par unvirus, ces composés actifs peuvent être

pris par les patients par des techniques comprenant l'adminis-

tration orale, l'inhalation, injection sous-cutanée, intra-

musculaire et intraveineuse Selon la condition du patient telle que l'age, le symptôme et la voie d'administration du composé actif, ledit composé actif selon l'invention est utilisé à une dose de 0,5-20 mg/kg, de préférence de 3-5 mg/kg

plusieurs fois ( 2-4 fois) par jour.

Les composés actifs selon l'invention peuvent être formulés dans des compositions pharmaceutiques, par exemple

sous forme de comprimés, capsules, granules, poudre,prépa-

rations liquides pour utilisation orale, lotions pour les

yeux, suppositoires, onguents, injections et similaires.

Lorsque l'on administre les composés actifs selon l'invention, par voie orale, on peut les présenter sous forme de comprimés, capsules, granules oupoudre Ces préparations solides pour usage oral peuvent contenir des excipients habituellement utilisés, par exemple l'anhydride silicique, l'acide métasilicique, l'alginate de magnésium, le silicate d'aluminium synthétique, le lactose, le sucre de canne, l'amidon de mals, la cellulose microcristalline, l'amidon hydroxypropylé ou la glycine et des excipients similaires; des liants,par exemple la gomme arabique, la gélatine, la

gomme adragante, l'hydroxypropyl cellulose ou la polyvinyl-

pyrrolidone; des lubrifiants, par exemple stéarate de magnésium, talc ou silice; des agents désintégrants, par exemple amidon de pomme de terre et carboxyméthyl-cellulose

de calcium; des agents mouillants, par exemple polyéthylène-

glycol, monooléate de sorbitane, huile de ricin hydrogénée et polyoxyéthylénée, laurylsulfate de sodium et composés

similaires Lorsqu'on prépare des capsules molles, en parti-

culier, les composés actifs selon l'invention peuvent être formulés en les dissolvant ou en les mettant en suspension

dans du polyéthylèneglycol ou dans un support huileux habituel-

lement utilisé tel que l'huile de sésame, l'huile d'arachide, l'huile de germe, l'huile de coprah fractionnée vendue sous

la marque "Miglyol" et des produits similaires Les prépa-

rations sous forme de comprimés ou de granules peuvent être

revêtues selon un procédé connu.

Les préparations liquides pour usage par voie orale peuvent être sous la forme d'émulsions aqueuses ou huileuses, ou de sirop, ou bien de façon alternative, sous forme de produits secs à faire dissoudre avant utilisation dans un véhicule approprié On peut ajouter à ces préparations liquides des additifs habituellement utilisés, par exemple

des aides émulsifiants,par exemple sirop de sorbitol, méthyl-

cellulose, gélatine, hydroxyéthylcellulose et produits similaires; ou des émulsifiants, par exemple, lécithine,

monooléate de sorbitanne, huile de ricin hydrogénée poly-

oxyéthylénée; des véhicules non aqueux, par exemple huile de coprah fractionnée, huile d'amandes, l'huile d'arachide et produits similaires; des antiseptiques, par exemple p-hydroxy-

benzoate de méthyle, p-hydroxybenzoate de propyle, ou acide sorbique En outre, ces préparations à administrer par voir orale peuvent renfermer, si nécessaire, des produits de

conservation, des stabilisants et des adjuvants similaires.

Lorsque les produits actifs selon l'invention sont administrés sous la forme non orale de suppositoires, on peut les formuler, selon les procédés habituels, en utilisant des supports oléophiles tels quel'huile de cacao ou le produit vendu sous la marque "Witepsol" ou bien on peut les utiliser sous forme de capsules rectales obtenues en enveloppant dans une feuille de gélatine un mélange de polyéthylèneglycol, d'huile de sésame, d'huile d'arachide, d'huile de germe, d'huile de coprah fractionnée et d'huiles similaires La capsule rectale peut être enrobée, si nécessaire, avec des

matières cireuses.

Lorsqu'on utilise les composés actifs selon l'invention sous forme d'injections, on peut les formuler sous forme de solutions huileuses, solutionsémulsifiées ou solutions aqueuses et ces solutions peuvent renfermer des émulsifiants habituellement utilisés et ainsi que des stabiliants et des

adjuvants similaires.

Selon le procédé d'administration, les compositions susmentionnées peuvent renfermer les composés actifs

selon l'invention en une quantité d'au moins 1 % et de préfé-

rence 5 à 50 %.

Le procédé de formulation des composés actifs selon l'invention sous forme de préparations diverses est illustré

ci-après en se référant aux exemples pharmaceutiques.

Exemple pharmaceutique 1

Préparation de capsules dures pour usage par voie orale.

On mélange 25 g de N-( 3-décaprénylaminopropyl)di-

éthanolamine et 7,5 g d'huile de ricin polyoxyéthylénée dans l'acétone avec 25 g d'anhydride silicique Après évaporation

de l'acétone, on continue de mélanger avec 5 g de carboxy-

méthylcellulose de calcium, 5 g d'amidon de mais, 7,5 g d'hydroxypropylcellulose et 20 g de cellulose microcristalline et on ajoute 30 ml d'eau et on pétrit pour obtenir une masse granulaire On transforme la masse en granules au moyen d'un granulateur (ECK de Fuji Paudal Co, Japon)équipé avec un tamis comportant des ouvertures de 633 microns Les granules sont séchées à une teneur en humidité inférieure à 5 % et tamisées sur un tamis comportant des ouvertures de 1003 microns Les granules tamisées sont encapsulées au moyen d'une machine à remplir des capsules de façon qu'une capsule

en contienne 190 mg.

Exemple pharmaceutique 2 Préparation de capsules molles pour usage par voie orale On prépare une solution homogène en mélangeant 50 g de N-( 3décaprénylaminopropyl)diéthanolamine avec 130 g de

polyéthylèneglycol (Macrogol 400).

On prépare séparément une solution de gélatine

contenant 93 g de gélatine, 19 g de glycérine, 10 g de D-

sorbitol, 0,4 g de p-hydroxybenzoate d'éthyle, 0,2 g de p-

hydroxybenzoate de propyle et 0,4 g d'oxyde de titane et on utilise ce mélange comme agent formateur de pellicule pour capsules La solution préalablement obtenue ensemble avec l'agent formateur de pellicule pour capsules est transformée au moyen d'une machine fonctionnant à lamain, en capsules

contenant chacune 180 mg de produit.

Exemple pharmaceutique 3 Injections

Un mélange contenant 5 g de dichlorhydrate de N-sola-

nésyl-N'-( 3,4-diméthoxybenzyl)éthylènediamine, une quantité appropriée d'huile d'arachide et 1 g d'alcool benzylique est complété à 100 ml par addition d'huile d'arachide On verse de cette solution 1 ml dans des conditions aspetiques,

dans des ampoules que l'on scelle.

Exemple pharmaceutique 4 Injections

On mélange 1,0 g de dichlorhydrate de 1-amino-3-

solanésylamino-2-propanol, 5,0 g de mélange dhuile de ricin

hydrogénée polyoxyéthylénée avec 60 moles d'oxyde d'éthylène-

éther vendue sous la marque "Nikkol HCO-60 ", 20 g de propylène glycol, 10 g de glycérol et 5,0 g d'alcool éthylique avec ml d'eau distillée et on agite On verse de cette solution 1,4 ml dans des conditions asptiques, dans des ampoules que

l'on scelle.

Claims

REVENPICATIONS

1 Dérivé isoprénylamine représenté par la formule générale:

CH 3

H CH 2-C=CH-CH 2 N NH-(Alkylene)-Y dans laquelle N est 9 ou 10, (alkylène) désigne une chaîne alkylène ayant 2 ou plus de 2 atomes de carbone, en particulier 2 ou 3 atomes de carbone, et peut avoir un substituant hydroxyl

sur les atomes de carbone, et Y est un groupe NH 2, diéthanola-

mino ou benzylamino qui peut être éventuellement substitué

sur le noyau, et les sels acides d'addition de ce dérivé.

2 Composé selon la revendication 1, caractérisé par

le fait qu'il est la N-( 3-décaprénylaminopropyl)diéthanolamine.

3 Composé selon la revendication 1, caractérisé par

le fait qu'il est le dichlorhydrate de N-solanésyl-N'-( 3,4-

diméthoxybenzyl)éthylènediamine. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé

par le fait qu'il est le dichlorhydrate de l-amino-3-sola-

nésylamino-2-propanol. Composé selon la revendication 1, caractérisé par

le fait qu'il est le 1-( 3,4-diméthoxybenzylamino)-3-solanésyl-

amino-2-propanol.

6 Composition pharmaceutiquecaractérisée par le fait qu'elle est constituée par au moins un composé tel que défini dans la revendication 1, ou par un sel acide d'addition de ce composé,en même temps que des excipients et/ou des

matières auxiliaires pharmaceutiquement acceptables.