FR2553663A1 - Derives du 1,2-dithiolanne, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES DERIVES DU 1,2-DITHIOLANNE, SPECIALEMENT DES COMPOSES DE FORMULEI: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R REPRESENTE UN GROUPE HYDROXY, ALCOXY INFERIEUR, AMINO, CYCLO-ALKYLAMINO OU MONO-(ALKYL INFERIEUR)-AMINO OU DI-(ALKYL INFERIEUR)-AMINO DANS LESQUELS LES RESTES ALKYLE SONT NON SUBSTITUES OU SUBSTITUES PAR UN GROUPE ARYLE, HETEROARYLE OU CYCLOALKYLE, ET N SIGNIFIE UN NOMBRE ENTIER COMPRIS ENTRE 0 ET 10. CES COMPOSES EXERCENT UNE ACTIVITE IMMUNOSTIMULANTE.

Description

La présente invention a pour objet l'utilisation en

thérapeutique de dérivés du 1,2 dithiolanne.

L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I (CH 2)n-COR 1 S S o dans laquelle R 1 représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, cycloalkylamino ou mono-(alkyl inférieur)-amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétéroaryle ou 15 cycloalkyle et,

n signifie un nombre entier compris entre O et 10.

Les composés de formule I peuvent, selon les cas, se présenter également sous forme de sels lorsque R 1 représente un groupe hydroxy ou un groupe basique, notamment un groupe amino éventuellement substitué tel que spécifié ci-dessus L'invention comprend par conséquent l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel

pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule I et, selon les cas, leurs sels, 25 seront désignés dans la suite de la présente description "les

composés de l'invention".

Divers acides libres et esters alkyliques et sels de ces composés sont connus, par exemple d'après Tetrahedron Letters 13, 1073-5 ( 1973); Arch Biochem Biophys 185, 576-83, ( 1978);J. 30 Org Chem 40, 58-62 ( 1975); Arkiv Kemi 25 ( 14-4), 263-77 ( 1966); la demande de brevet japonais publiée 49/117616, comme l'est le monooxyde du 6,8-dithiooctanamide (voir la demande de brevet japonais JP Kokoku 10931/64) Ces documents cependant ne mentionnent

aucune utilisation thérapeutique de ces composés.

La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante

que les 1,2-dithiolannes de l'invention possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, en particulier une activité immunostimulante comme décrit ci-après.

Parmi les composés de formule I, les composés de formule Ip (((CH 2)n COR 1 S S(CH COR (Ip)

J

lo il dans laquelle R'1 représente un groupe cycloalkylamino ou mono(alkyl inférieur)amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes 15 alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, = hétéroaryle ou cycloalkyle et n signifie un nombre entier compris entre O et 10, et leurs sels, sont des composés nouveaux Ils font aussi partie de la présente

invention de même que leur procédé de préparation.

Les composés de formule Ip constituent un groupe préféré des composés de formule I. Selon le procédé de l'invention, les composés de formule Ip peuvent être obtenus par oxydation d'un composé correspondant de formule I Ip / (CH 2)n'COR 1 (I Ip) S-S

dans laquelle R'i et N sont tels que définis plus haut.

Le procédé de l'invention peut être effectué en utilisant les procédés d'oxydation habituels, par exemple en utilisant l'acide mchloroperbenzoïque La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure chloré tel que le dichlorométhane, de préférence à basse température, par exemple sous refroidissement par de la glace Le produit final peut être isolé et

purifié selon les méthodes habituelles.

Les autres composés peuvent être préparés de manière analogue ou par exemple comme décrit dans la littérature mentionnée plus haut. Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme d'isomères syn ou anti et sous forme d'isomères optiques Les mélanges provenant de leur préparation peuvent être séparés

selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie.

Lorsque les composés sont sous une forme isomère particulière il en

sera fait mention.

Parmi les composés de formule I Ip, les composés de

formule I Ip A sont nouveaux et font également partie de l'invention.

Ces composés peuvent être préparés comme suit: CH 2)n COOH S -S IV

(CH 2)n.

À- III R 2

N-IR 2

+H No R 3

(CH), R

r"-l 2 n-CO-'- 1 R 3 S-S I Ip A dans laquelle R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle et l'un des

symboles R 2 et R 3 peut en plus représenter l'hydrogène.

Ces deux procédés peuvent être effectués selon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit ci-après dans les exemples Les composés de formule III sont aussi nouveaux et font

également partie de l'invention.

Les autres produits intermédiaires sont connus ou peuvent

être préparés de manière analogue à des procédés connus.

Les produits intermédiaires peuvent être isolés et

purifiés selon les méthodes habituelles ou, lorsque cela est approprié, être directement soumis à la réaction ultérieure.

Les restes alkyle inférieur contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, spécialement i ou 2 atomes de carbone Le groupe aryle signifie par exemple un groupe phényle qui peut être substitué ou de préférence non substitué Le groupe hétéroaryle signifie de préférence un hétérocycle qui peut être éventuellement 15 condensé à un cycle benzénique qui peut lui-même être non substitué ou substitué Comme exemple de substituant on peut citer le groupe alcoxy Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence de 3 à 10 chaînons, spécialement de 6 à 8 chaînons N signifie de préférence

un nombre pair spécialement 0, 2 ou 4.

On a maintenant trouvé de façon surprenante que les

composés de l'invention exercent une activité immunostimulante.

Plus particulièrement,on a trouvé que ces composés stimulent non seulement la prolifération lymphocytaire en réponse aux antigènes, mais aussi la production d'anticorps (immunoréponse primaire et secondaire) ainsi que l'immunoréponse à médiation cellulaire. L'activité immunostimulante des composés en question peut être montrée dans des essais classiques in vitro et in vivo Ainsi, l'activité immunostimulante positive peut être montrée pour les composés de l'invention, par exemple dans les essais suivants:

IN VITRO:

ESSAI I: Essai Mishell/Dutton développement d'une réponse humorale par immunisation primaire de cellules spléniques 10 de souris vis à vis de globules rouges hétérologues, dans des cultures en suspension lScience 153, 1004 ( 1966) et

J Exp Med 126, 423 ( 1967)l.

Des cellules spléniques de souris sont cultivées pendant 3 à 4 jours en présence de l'antigène (érythrocytes de mouton, GRM) 15 et de la substance à essayer Les cellules sont recueillies, lavées: et disposées sur des plaques avec de l'antigène frais (GRM) dans de l'agar semi-solide Apres incubation pendant 60 minutes, le complément est ajouté et l'incubation est poursuivie pendant encore minutes La sensibilisation des lymphocytes de souris à l'anti20 gène durant la culture primaire a pour résultat une libération d'anticorps En présence du complément et de l'anticorps secrété spécifique aux GRM, les érythrocytes de mouton seront par conséquent lysés (formation de plage) On observe une stimulation des cellules

formant plage en utilisant les composés de l'invention à une 25 concentration de 0,01 à 10,0 pg/ml.

ESSAI II: Réaction lymphocytaire mixte lJ F Bach et coll, J. Exp Med 135, 1430 ( 1972)l La réaction, c'est-à-dire la prolifération et la différentiation des lymphocytes lcellules spléniques de souris 30 (Balb/c) l par co-incubation pendant des jours avec des cellules spléniques allogéniques provenant de souris irradiées (CBA k), est mesurée en présence et en l'absence de la substance à essayer La réaction en l'absence de la substance à essayer sert de témoin et est considérée comme 100 % La réaction en présence de la substance à 5 essayer est exprimée comme le changement en %, comparé à la réaction

de témoin 100 % On observe une stimulation de réaction en utilisant les composés de l'invention à une concentration de 0,4 à 10 Mg/ml-1.

ESSAI III: Immunoréponse humorale secondaire au "dinitrophenylkeyhole limpet hemocyanin" (DNP-KLH), antigène spécifique 10 des cellules T. Trois semaines après immunisation avec le DNP-KLH, les souris reçoivent une injection de rappel du même antigène Les rates des animaux sont prélevées une à quatre semaines après "provocation" et une culture cellulaire est préparée Les anticorps spécifiques 15 développés en réponse à l'antigène DNP-KLH sont récupérés du surnageant et mesurés selon la technique ELISA La substance à essayer est ajoutée à diverses concentrations durant l'incubation in vitro de la culture cellulaire Le développement des anticorps en l'absence de la substance à essayer est utilisé comme témoin et est pris comme réaction à 100 % La réaction en présence de la substance à essayer est exprimée comme le changement en % de

réaction, comparé avec la réaction témoin 100 %.

On observe une stimulation de réaction (réponse

immunitaire) en utilisant les composés de l'invention à une concen25 tration de 0,4 à 10 pg/ml.

ESSAI IV: Stimulation de la production d'interféron immun induit par les antigènes Des lymphocytes lcellules spléniques de souris (Balb/c)l sont co-incubés pendant 5 jours avec des cellules spléniques allo30 géniques provenant de souris irradiées (CBA), de manière analogue à l'essai II cidessus, en présence ou en l'absence de la substance essayer Les surnageants sont recueillis et examinés pour leur teneur en interféron immun (protection des fibroblastes L 929 infectés par des virus), les unités d'interféron mesurées étant normalisées en utilisant une préparation d'interféron de leucocytes

humains d'activité connue.

On observe une stimulation de la production d'interféron immun dans l'essai ci-dessus, en utilisant les composés de l'invention à une concentration d'environ 0,2 à 5,0 pg/ml. 10 IN VIVO: ESSAI V: Essai de réaction d'hypersensibilité de type retardé (immunité à médiation cellulaire) lDietrich et coll,

Int Arch Allergy 38, 246 ( 1970)l.

Des souris sont sensibilisées par voie topique en badigeonnant l'abdomen avec l'antigène (oxazolone) au jour O La substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale ou par voie orale à chacun des 5 jours suivants La dose d'antigène provoquant la réaction est appliquée au 9 ème jour en badigeonnant l'oreille droite L'épaisseur de la peau de l'oreille droite et de 20 l'oreille gauche non traitée, est mesurée 24 heures après à l'aide d'un micro-compas à calibrer La différence moyenne d'épaisseur

entre les deux oreilles sert de paramètre pour évaluer la réaction.

On observe une stimulation prononcée de la réaction d'hypersensibilité de type retardé chez les souris adultes en bonne santé 25 ayant une réponse immunitaire normale, après administration des composés de l'invention à une dose quotidienne de 0,1 à 10 mg/kg

pendant 5 jours, par voie intrapéritonéale ou par voie orale.

ESSAI VI: Essai de Jerne développement d'une réponse humorale (essai pour les cellules formant des plages d'hémolysel lJerne et coll, "Cell Bound Antibodies" (ed Amos and

Koprowski), Wistar Inst Press, Philadelphia, U S A. pp 109-12213.

Des souris sont sensibilisées par injection intraveineuse d'érythrocytes de moutons (GRM), et la substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale au jour O Au bout de 4 à 10 jours les souris sont sacrifiées et on prépare une suspension de cellules spléniques La suspension de cellules est disposée sur des plaques, ensemble avec de l'antigène frais (GRM), dans de l'agar semi-solide et est incubée pendant 2 heures 1/2 en présence du complément Les lymphocytes sensibilisés secrètent des anticorps en réponse à l'antigène et, en présence du complément, l'antigène (GRM)

est lysé (formation de plage).

L'administration des composés de l'invention à une dose de 0,1 à 1,0 mg/kg a pour résultat l'augmentation des anticorps Ig M ainsi que des anticorps Ig G. ESSAI VII: Activation des cellules K naturelles La substance à essayer est administrée par voie intra = 15 péritonéale ou par voie orale à des souris nudes (athymiques) (Balb/c ou C 57/BL) Après 16 heures les rates des animaux sont prélevées et les cellules spléniques incubées pendant 4 heures avec des cellules cibles marquées au chrome (YAK-1) Les cellules K naturelles détruisent les cellules cibles, libérant le chrome marqué 20 dans le surnageant Le surnageant est recueilli et la quantité de

chrome libéré est mesurée au moyen d'un compteur à scintillation.

La libération à partir des cellules cibles incubées avec les cellules spléniques provenant de souris non traitées sert de témoin et est considérée comme 100 % La libération après l'administration 25 de la substance à essayer est exprimée comme le changement en %

de libération,comparé au témoin.

On observe une augmentation de la libération de chrome à la suite de l'administration des composés de l'invention à des doses

de 0,1 à 10,0 mg/kg.

Les composés de l'invention sont donc indiqués pour l'utilisation comme immunostimulants, par exemple comme adjuvants immunologiques, comme immunopotentiateurs systémiques et comme stimulants de la résistance non spécifique de l'hâte Les composés sont donc indiqués par exemple pour le traitement ou le traitement d'appoint (c'est--dire en combinaison avec une autre thérapie spécifique ou d'appoint) d'ftats associés à une réponse iriuunitaire amoindrie, spécialenient une réponse hurorale et/ou une hyper: sensibilité de type retarde iloindries, et d e&s o une augmentation de la r Jponse imqrunitaire est indiquke En particulier, lcs óomprs 6 de l invengtii on sont indi 17 S pour le traitement ou i trait e ent l appnoint des 6 tats minoriides provenant de df nce i ii esr< iaiouati hiques ou tels qua ils se ildél: let bru CC Sn Li unît en) ri î, C i ii i; S à; dû; pes i liô CJO ou 8 î_ e 1 S qs cy rs ies pr 6 sen", ch les patis-nt$ S G 5 escent et les patients ayant des br Qlures S cveres ou e infescins ralis;es Les comiposts de l'invent ionri sent égaimen idi Iq U pour le traiteient ou le: traitermen d'appoint Je maladi ' es vir'les (telles que 1 herpès dissémine 6 la vaccine progressive et la varicelle diss&min&e) ainsi que de la minaladie dc H o k Ii 5 S et autres tumeurs ma-lignes Pour les utilisations thérapeutiques mentionnées ci20 dessus, une dose indiquée par voie orale est d'environ O r mg a environ 70 mg, administrée en une seule Fois pour un effet adjuvant, par exemple dans le traitement d'appoint, ou quotidiennemento l'administration dans ce dernier cas étant avantageusement réalisée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour ou sous une forme a 25 libération retardée Les doses unitaires indiquées pour une administration par voie orale comprennent par conséquent d'environ 0,025 mg à environ 35 mg de principe actif, lorsqu'une administration quotidienne est désirée, ou jusqu'à 70 mg de principe

actif, lorsqu'un traitement adjuvant unique est désiré.

En raison de leur activité immunostimulante, les composés

de l'invention sont également indiqués comme adjuvants pour vaccins.

Pour cette utilisation, une dose indiquée par voie orale est de 0,5 mg à 100 mg, de préférence environ 70 mg, administrée le jour de la vaccination avec éventuellement un rappel à la même dose 2 à 4

semaines plus tard.

Les composés de formule I dans laquelle RI représente un groupe hydroxy ou amino,peuvent être utilisés sous formle libre ou sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, ces derniers

ayant le même ordre d'activité que les formes libres.

Les composés peuvent être administrés par voie orale, ou par voie parentérale, par exemple sous une forme appropriée pour l'injection. Les compositions pharmaceutiques comprenant les composés de l'invention peuvent être préparées selon les méthodes galéniques classiques, par exemple par admixtion avec des diluants, véhicules 15 ou autres excipients habituels, pharmaceutiquement acceptables De telles compositions pharmaceutiques se présentent avantageusement par exemple sous forme de comprimés ou de capsules ou sous une forme

appropriée pour l'injection.

Conformément à ce qui précède, la présente invention concerne aussi un composé de formule I, sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament, en particulier pour l'utilisation comme immunostimulant, spécialement pour l'utilisation dans le

traitement ou le traitement d'appoint, par exemple d'états associés 25 à une réponse immunitaire amoindrie comme indiqué plus haut.

L'invention concerne également un médicament comprenant, comme principe actif, un composé de formule I sous forme libre ou,

selon les cas, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

Selon un autre aspect, l'invention concerne également une 30 composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I, sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ensemble avec un diluant ou véhicule

pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les composés de l'invention, les composés de il

formule Ip sont particulièrement intéressants.

Les significations préférées des substituants sont les suivante R 1 = a) b) c) d) e) es: OH, O Alk ou NH 2, NH-alkyle, N(alkyle)2, un groupe monoalkylamino substitué, un groupe NH-CH 2 ( 1 ou 2)-phényle, cycloalkyle, -hétéroaryle bicyclique, un nombre pair O, 2 ou 4, o 10 N = a) b) c) O, position de COR 1

a) 3 ou 5 15 b) 4.

Un groupe particulier de composés comprend ceux de formule Ip, dans laquelle R'l représente un groupe monoalkylamino substitué par un groupe cycloalkyle, phényle ou hétéroaryle bicyclique, ces deux derniers groupes pouvant être non substitués ou substitués par 20 un groupe alcoxy; ou un groupe cycloalkylamino et N signifie O. Un autre groupe de composés oemprendceux de frmulel 1, dans laquelle R 1 représente un groupe hydroxy, amino, mono-(alkyl inférieur)-amino, di-(alkyl inférieur)-amino, alcoxy inférieur ou Me O, dans lequel Me représente un équivalent de métal et les restes 25 alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle et n signifie un nombre entier de O à 10 Parmi ce groupe, on préfère les composés dans lesquels R 1 a une autre signification que hydroxy,

Me O, alcoxy inférieur ou amino.

Dans chacun des groupes de composés ci-dessus, le groupe 30 portant R 1 est situé de préférence en position 4.

Pour l'utilisation indiquée plus haut, les composés sont

de préférence sous forme anti.

Un composé particulièrement préféré est le 1-S-oxyde du anti-Ncyclohexylméthyl-1,2-dithiolanne-4-carboxamide. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1: 1S-oxyde du syn et anti-N-3,4-diméthoxybenzyl-1,2-dithiolanne-4-carboxamide

On dissout 0,3 g de vératrylamide de l'acide asparagusique (acide 1,2dithiolanne-4-carboxylique) dans 15 ml de dichloro10 méthane anhydre et on refroidit le mélange avec un bain de glace.

On ajoute ensuite 0,21 g d'acide m-chloroperbenzoïque dissous dans 15 ml de dichlorométhane anhydre Au bout d'une heure, on agite le mélange réactionnel avec une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore On reprend le résidu cristallin dans un peu de dichlorométhane et on sépare le mélange sur une colonne à pression moyenne (Merck

Li Chro Sorb Si 60, dimension C; éluant: acétate d'éthyle).

Isomère syn: Rf = 0,23, F = 164-166Isomère anti: Rf = 0,35, F = 191-193 '.

Les composés suivants peuvent être obtenus de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 (la colonne "position" indique le point de fixation de la chaîne latérale; les valeurs Rf

sont mesurées dans un mélange toluène/acétate d'éthyle = 1/1).

15 JJ Ex Pou N

R 1 I,_____ _

2 -NH CH 2-H/n \{ oj

-NH CH 2 C 6 H 5

\ H %C

_ /

-NH CH

2 \ */

oe 3 -NH CH 2 _/ s il Ml'il l II I %Ne, <' H

-NH CH 2 D

O F Rf: syn 103-105 e anti 131-1330 syn 99-103 anti 161-1630 syn 139144 anti 179-180 syn sirop anti sirop syn 125-145 anti 198-2010 syn 131-134 anti 139-141 i

0,18 0,25

0,1 0,28

0,44 0,51 ent f Les produits de départ peuvent A Vératrylamide de l'acide asparagusique être préparés comme suit: a) Ester de l'acide asparagusique avec le N-hydroxysuccinimide A 0,32 g d'acide asparagusique dissous dans 20 ml de 25 dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,62 g de carbonate de di(Nsuccinimidyle), 0,3 ml de pyridine et 1 g de sulfate de magnésium anhydre On chauffe le mélange à 500 sous balayage d'azote et on le chauffe au reflux sous agitation pendant 3 heures On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel, on élimine le sulfate de magnésium 30 par filtration et on évapore le filtrat On purifie le résidu sur une colonne à pression moyenne (Merck Li Chro Sorb Si 60, dimension C,

éluant: toluène/acétate d'éthyle = 1/1, Rf = 0,56), F = 129 '.

b) Vératrylamide de l'acide asparagusique On dissout 0,062 g de l'ester de l'acide asparagusique 5 avec le N-hydroxysuccinimide dans 5 ml de dichlorométhane anhydre auquel on ajoute ensuite, à la température ambiante, 0,112 g de vératrylamine Au bout de 20 minutes, on évapore le mélange réactionnel et on le purifie sur une colonne à moyenne pression

(Merck Li Chro Sorb Si 60, dimension A; éluant: toluène/acétate 10 d'éthyle = 1/1; Rf = 0,32), F = 154 '.

En procédant de manière analogue, on peut obtenir les produits de départ suivants (la colonne "position" indique le point

de fixation de la chaîne latérale).

20 25 30

R 1 Poo N F

-NH CH 2 H 4 O 119-123 "

_.

C -NH CH 2 C 6 H 5 4 O 120 -123

D H 4 O 159-160

E -NH CH 2 \ 4 O 73-74

F -NH CH 2 CH 2-r Ol C 3 4 O Sirop

-NH CH 2 H 3 O 100-103

D'autres composés qui peuvent être utilisés selon l'invention sont par exemple ceux de formule I décrits dans la littérature susmentionnée telsque le 1-S-oxyde de l'acide syn et anti-1,2-dithiolanne-3carboxylique (respectivement F = 115-7 5 et 148 ' avec décomposition) et le 1-S-oxyde de l'acide syn et anti-1,2-dithiolanne-4-carboxylique (respectivement F = 130-140 '

et 130-136 ').

Claims (8)

REVENDICATIONS

1 L'utilisation en thérapeutique des dérivés du 1,2dithiolanne de formule I -r- 4 (CH 2)n COR S -S o dans laquelle R 1 représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, cyclo-alkylamino ou mono-(alkyl inférieur)- amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle et N signifie un nombre entier compris entre O et 10,

sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

2 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient,comme principe actif, un dérivé du 1,2-dithiolanne de formule I 20 ev (CH 2 V Cn R lr c H)'1 R (I) S -S 4, dans laquelle R 1 représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, cyclo-alkylamino ou mono-(alkyl inférieur)-amino ou di- (alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétéroaryle ou 30 cycloalkyle et n signifie un nombre entier compris entre O et 10,

sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

2553663 x 3 Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule I i (CH 2)n'COR 1 l 1 (I S-S o dans laquelle Rl représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, cycloalkylamino ou mono-(alkyl inférieur)-amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle et, n signifie un nombre entier compris entre O et 10, sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ensemble avec un diluant ou véhicule

pharmaceutiquement acceptable.

4 Une composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que R 1 représente un groupe cycloalkylamino ou 20 mono-(alkyl inférieur)-amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle et N signifie un nombre

entier compris entre O et 10.

Un composé de formule Ip M(CX 2)n COR 1 ' (Ip) dans laquelle R'l représente un groupe cycloalkylamino ou mono-(alkyl inférieur)amino ou di(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle et,

n signifie un nombre entier compris entre O et 10, 35 sous forme libre ou sous forme d'un sel.

6 Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la signification de R'1 est choisie parmi les suivantes: a) NH-alkyle, b) N(alkyle)2, c) un groupe monoalkylamino substitué, d) un groupe NH-CH 2 ( 1 ou 2)-phényle, -cycloalkyle, -hétéroaryle bicyclique, et/ou la position du groupe contenant R'1 est choisie parmi les suivantes: a) 3 ou 5 b) 4 et/ou N est choisi parmi a) un nombre pair b) 0, 2 ou 4, c) 0,

sous forme libre ou sous forme d'un sel.

7 Le 1-S-oxyde du anti-N-cyclohexylméthyl-1,2-dithiolanne-4-carboxamide et ses sels.

8 Un composé choisi parmi le 1-S-oxyde du anti-N20 3,4-diméthoxybenzyl-1, 2-dithiolanne-4-carboxamide, le 1-S-oxyde du anti-N-benzyl-1,2dithiolanne-4-carboxamide, le 1-S-oxyde du anti-N-cyclohexyl-1,2dithiolanne-4-carboxamide, le 1-S-oxyde du anti-N-cyclooctyl-1,2dithiolanne-4-carboxamide, le 1-S-oxyde du

anti-N-( 5-méthoxy-indole-3-yl)-1,2-dithiolanne-4-carboxamide 25 et le 1S-oxyde du anti-N-cyclohexylméthyl-1,2-dithiolanne-3carboxamide et leurs sels.

9 Un procédé de préparation d'un composé selon larevendication 5 et de ses sels,caractérisé en ce qu'on oxyde un composé correspondant de formule I Ip (voir formule page suivante) r CH 2)n-CORI' (IIP) S S dans laquelle R'1 et N sont tels que définis à la revendication 5, et on récupère le composé obtenu sous forme libre ou

sous forme d'un sel.

Un composé de formule I Ip A ou III

R

(CH 2)n-CO-N _ R 2 I Ip A S S Ml (CH 2)n COO-N III S S dans lesquelles R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle et l'un des symboles R 2 et R 3 peut en plus représenter l'hydrogène,

et leurs sels.