NL8403083A - 1,2-dithiolaanderivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing. - Google Patents
1,2-dithiolaanderivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8403083A NL8403083A NL8403083A NL8403083A NL8403083A NL 8403083 A NL8403083 A NL 8403083A NL 8403083 A NL8403083 A NL 8403083A NL 8403083 A NL8403083 A NL 8403083A NL 8403083 A NL8403083 A NL 8403083A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- compounds
- salt
- oxide
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- 1 - 1,2-Dithiolaanderivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing.
De uitvinding heeft betrekking op 1,2-dithiolaan—1-5 oxyde-carbonzuren en esters, amiden en zouten daarvan met een immunostimulerende werking.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule I, waarin Rj een hydroxylgroep, lage alkoxygroep, aminogroep, cycloalkylaminogroep of mono- of 10 di-lage alkylaminogroep voorstelt, waarbij alkylgroepen ongesubstitueerd of door aryl, heteroaryl of cycloalkyl gesubstitueerd kunnen zijn en n een geheel getal· van 0-10 is, in vrije vorm of in de vorm van een zout.
Vele vrije zuren en alkylesters en zouten daarvan 15 zijn bekend uit bijvoorbeeld Tetrahedron Letters 13, 1073-5.(1973);
Arch. Biochem. Biophys. 185, 576-83, (1978); J. Org. Chem. 40, * 58-62 (1975); Arkiv. Kemi. 25 (14-4), 263-77 (1966); JP Kokai 49/117616 evenals 6,8-dithiooctaanzuuramidemonooxyde cf. JP Kokoku 10931/64. Nergens wordt echter de farmaceutische toepas-20 sing van deze verbindingen vermeld.
Men heeft nu verrassenderwijze gevonden dat 1,2-di-thiolaanoxydecarhonzuren en derivaten daarvan farmacologische, in het bijzonder een immunostimulerende werking, zoals hierna J
zal worden beschreven, bezitten. Een bijzonder aspekt van de 25 uitvinding heeft daarom betrekking op farmaceutische preparaten die een of een aantal I,2-dithiolaan-1-oxydecarbonzuren en/of een farmaceutisch aanvaardbare ester, amide en/of zout daarvan bevatten en op dergelijke verbindin^Voor toepassing, als farmaceutica, in het bijzonder als immunostimulerende middelen.
30 De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen met formule I zoals hiervoor gedefinieerd, of desgewenst een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bevatten en op derge-lijke verbindingen voor toepassing als farmaceutica, in het 35 bijzonder als immunostimulerende middelen.
3403083 ï -ji -2-
De verbindingen met formule lp, waarin Rj ’ een cyclo-alkylaminogroep of een mono- of di-lage^ alkylaminogroep voorstelt, waarbij de alkylgroepen ongesubstitueerd of door aryl, hetero-aryl of cycloalkyl gesubstitueerd kunnen zijn en n een geheel 5 getal van 0-10 is, zijn nieuw en maken eveneens deel uit van de uitvinding.
De verbindingen met formule lp omvatten eveneens een aanbevolen groep van verbindingen met formule I.
De verbindingen met formule lp kunnen worden ver-10 kregen door oxydatie van de overeenkomstige verbinding met formule lip,.waarin * en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.
Deze werkwijze volgens de uitvinding kan onder toepassing van gebruikelijke oxydatiewerkwijzen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld onder toepassing van m-ehloorperbenzoezuur. De 15 reaktie kan verlopen in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld in een gechloreerde koolwaterstof, zoals dichloormethaan, bij voorkeur bij lage temperaturen, bijvoorbeeld onder koelen met ijs.
Het eindprodukt kan op een gebruikelijke wijze worden afgescheiden en gezuiverd.
20 De overige verbindingen kunnen op analoge wijze worden bereid of bijvoorbeeld op de wijze als beschreven in de hiervoor genoemde literatuur.
De verbindingen met formule I kunnen in syn- en anti-vormen en in de vorm van optische isomeren voorkomen. De bij de 25 reakties verkregen mengsels kunnen op een gebruikelijke wijze worden gescheiden, bijvoorbeeld chromatografisch. Indien de verbindingen in een speciale isomere vorm zijn, zal dit worden vermeld.
De verbindingen met formule lip zijn ten dele nieuw 30 (IIpA) en deze verbindingen, die eveneens deel uitmaken van de uitvinding, kunnen volgens het op het formuleblad weergegeven reaktieschema A worden bereid, waarin R£ en R^, onafhankelijk van elkaar, een cyeloalkylgroep of een alkylgroep, die ongesubstitueerd of door cycloalkyl, heteroaryl of aryl gesubstitueerd 35 kan zijn, voorstelt en een van de substituenten R£ en R^ bovendien 3493083 » -t - 3 - een waterstofatoom kan weergeven.
Deze twee werkwijzen kunnen op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld op de wijze als hierna in de voorbeelden is beschreven. De verbindingen met formule III 5 zijn eveneens nieuw en vormen een ander aspekt van de uitvinding.
De overige tussenprodükten zijn nieuw of kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid.
De tussenprodukten kunnen worden afgescheiden en op een gebruikelijke wijze worden gezuiverd of, indien dit moge-10 lijk is, rechtstreeks verder in reaktie worden gebracht.
Lage alkylgroepen bevatten bij voorkeur 1-4, in het bijzonder 1 of 2, koolstofatomen. Een arylgroep geeft bijvoorbeeld een fenylgroep aan, die gesubstitueerd kan zijn, doch bij voorkeur ongesubstitueerd is. Heteroaryl geeft een 15 heterocyclische groep aan die desgewenst aan een benzeenring, die zelf weer al of niet gesubstitueerd kan zijn, kan zijn gecondenseerd. Voorbeelden van substituenten zijn alkoxygroepen. Cyclo-alkylgroepen bevatten bij voorkeur 3-10, in het bijzonder 6-8, atomen in de ring. Bij voorkeur is n een geheel getal, in het 20 bijzonder 0, 2 of 4,
Volgens de uitvinding heeft men nu verrassenderwijze gevonden dat 1,2-dithiolaan-l-oxydecarbonzuren en de farmaceutisch aanvaardbare esters, amiden en zouten daarvan, in het bijzonder de verbindingen met formule I (hierna met verbindingen volgens 25 de uitvinding aangeduid), een immunostimulerende werking bezitten.
Meer in het bijzonder is gevonden dat de genoemde verbindingen niet alleen de do<x antigeen' opgewekte lymfouitzaaiing stimuleren, doch eveneens de antilichaamproduktie (primaire en 30 secundaire immuunrespons evenals de via de cel verlopende immuunrespons.
De immunostimulerende werking van de betreffende verbindingen kan volgens standaardproeven, zowel in vitro als in vivo^worden aangetoond. Zo is voor de verbindingen volgens 35 de uitvinding een positieve immunostimulerende werking bijvoor- 8403033 * * - 4 - beeld met de volgende onderzoekmethoden aangetoond:
In vitro: 5 Proef I: De Mishell/Duttonproef - ontwikkeling van humorale respons door. primaire immunisatie van de miltcellen van muizen in suspen-siecultures tegen heterologe rode bloedcellen /Science 153, 1004 (1966) en J. Exp. Med. 126, 423 (1967)7.
10 Miltcellen van muizen worden 3-4 dagen in aanwezig heid van antigeen (schaaperythrocyten, SE) en de te onderzoeken verbinding gekweekt. De cellen worden verzameld, gewassen en bekleed met vers antigeen (SE) in halfvaste agar. Na 60 minuten ineuberen, wordt complement toegevoegd en de incubatie wordt nog 15 90 minuten voortgezet. De sensibilisatie van muis lymf ocy ten tegen het antigeen tijdens de primaire kweek leidt tot het vrijmaken van antilichamen. In aanwezigheid van complement en het afgescheiden, specifieke antilichaam voor SE, zullen de schaaperythrocyten dan worden gelyseerd (plaquevorming). Er wordt een stimulering 20 van de plaque-vormende cellen waargenomen onder toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding in een concentratie van 0,01 tot 10,0 yug/ml.
Proef II: Gemengde lymf ocy treaktie - ^5aeh en med., J. Exp. Med.
25 136, 1430 (1972)J.
De reaktie (dat wil zeggen woekering door celgroei en differentiatie van lymfocyten /muis (Balb/c) miltcelleii7 bij co-ineuhatie gedurende dagen met allogene miltcellen van 30 bestraalde muizen (CBA^ ) wordt gemeten in aan- en afwezigheid van de te onderzoeken verbinding. De reaktie in afwezigheid van de te onderzoeken verbinding dient als controle en wordt als 100 % genomen. De reaktie in aanwezigheid van de te onderzoeken verbinding wordt uitgedrukt als het percentage verandering 35 vergeleken met de 100 % controlereaktie. Er wordt een stimulering 840 3 0 83 * * - 5 - van de reaktie waargenomen bij toepassing van verbindingen volgens de uitvinding in een concentratie van 0,4 tot 10 ^ug/m .
Proef III: Secundaire humorale immuunrespons op het voor T-cellen 5 specifieke antigeen dinitrofenyl-keyhole napslakhemocyanine (DNP-KLH).
Drie weken na de immunisatie met DNP-KLH ontvingen muizen een boosterinjektie van hetzelfde antigeen. De milten 10 worden 1-4 weken na de "challenge" verwijderd en er wordt een celeultuur bereid. De specifieke antilichamen ontwikkeld in respons op DNP-KLH antigeen worden gewonnen uit de bovenstaande vloeistof en gemeten met de ELISA-methode. De te onderzoeken verbinding wordt in variërende concentraties tijdens de in vitro 15 incubatie van de celeultuur toegevoegd. De ontwikkeling van antilichamen in afwezigheid van de te onderzoeken verbinding wordt toegepast als controle en wordt als 100 % reaktie genomen. De reaktie in aanwezigheid van de te onderzoeken verbinding wordt uitgedrukt als het percentage verandering' van de reaktie verge-20 leken met de 100 % controlereaktie.
De stimulering van de reaktie (immuunrespons) wordt waargenomen bij toepassing van verbindingen volgens de uitvinding in een concentratie van 0,4 tot 10 ^ug/ml.
25 Proef IV: Stimulering van de door antigeen geïnduceerde immuun-interferon produktie.
Lymfocyten /muis (Balb/c) mïltcellenj worden 5 dagen geco-incubeerd met allogene miltcellen van bestraalde muizen 30 (CBA^), analoog aan de hiervoor beschreven proef IX, in de aan- of afwezigheid van de te onderzoeken verbinding. De bovenstaande vloeistoffen worden verzameld en onderzocht op het gehalte aan immuuninterferon (bescherming van met virus geinfek-teerde L929 fibrohlasten), waarbij eenheden van de gemeten 35 interferon werden gestandaardiseerd onder toepassing van een 3403083 < % - 6 - humaan leukocyt interferonpreparaat van bekende sterkte.
Er wordt bij de hiervoor beschreven onderzoekmethode een stimulering van de immuuninterferonproduktie waargenomen bij toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding in een 5 concentratie van 0,2 tot 5,0 ^ug/ml.
In vivo:
Proef V; Proef voor de hypersensibiliteitsreaktie van het uitge-10 stelde type (immuniteit via de cel) - /Dietrich en med., Int. Arch. Allergy 38, 246 (1970)7.
Muizen worden plaatselijk op dag 0 gesensibiliseerd door de buik ervan te behandelen met antigeen (oxazolon). De 15 te onderzoeken verbinding wordt i.p. of oraal op elk van de volgende 5 dagen toegediend. De opwekkende dosis (antigeen) wordt op dag 9 toegediend door het rechteroor te bestrijken. De dikte van de huid van zowel het rechter- als het niet-behandelde linkeroor worden na een volgende 2.4 uren gemeten met een micro-20 kalligraaf. Het gemiddelde verschil in dikte van de twee oren wordt als parameter voor het beoordelen van de reaktie genomen.
Een uitgesproken stimulering van de hypersensibilisatiereaktie van het uitgestelde type wordt waargenomen bij gezonde, volwassen muizen met een normaal immuunrespons bij toediening van de ver-25 bindingen volgens de uitvinding in een dosering van 0,1 tot 10 mg/ kg daags, gedurende 5 dagen, i.p. of oraal.
Proef VI: Jerneproef - ontwikkeling van humorale responsen (proef op haemolytjsche plaquevormende cellen) - £Sevne en med., "Cell 30 Bound Antibodies" (ed. Amos and Koprowski), Wistar Inst. Press., Philadelphia, Ü.S.A. biz. 109-122)7.
Muizen worden op dag 0 gesensibiliseerd door i.v. injektie van schaaperythrocyten en de i.p. toegediende te onder-35 zoeken verbinding. Na 4-10 dagen worden de muizen opgeofferd.en 840 3 0 83 r - 7 - wordt een. suspensie van miltcellen bereid. De celsuspensie wordt tezamen met vers antigeen (SE) aangebracht op halfvaste agar en 2,5 uren in aanwezigheid van complement geincubeerd. De gesensibiliseerde lymfocyten scheiden, in respons op het antigeen anti-5 lichamen af en in aanwezigheid van complement wordt het antigeen (SE) gelyseerd (plaque-vorming).
Het toedienen van de verbindingen volgens de uitvinding in een dosering van 0,1 tot 1,0 mg/kg leidt tot een toeneming van zowel IgM als van IgG antilichamen.
10
Proef VII: Aktivering van natuurlijk dodende cellen.
De te onderzoeken verbinding wordt i.p. of p.o. toegediend · aan naakteQathymische^muizen (Balb’c of C57/BL). Na 16 uren 15 worden de milten verwijderd en worden de miltcellen 4 uren geincubeerd met met chroom gemerkte doelwitcellen (YAK-l). Natuurlijke dodende cellen vernietigen de doelwitcellen en maken gemerkt chroom in de bovenstaande vloeistof vrij. De bovenstaande vloeistof wordt verzameld en de hoeveelheid vrijgemaakt chroom wordt 20 gemeten met behulp van een scintillatieteller. De vrijmaking van doelwitcellen geincubeerd met miltcellen uit onbehandelde muizen wordt toegepast als controle en wordt als 100 % genomen en de vrijmaking volgende op de toediening van de te onderzoeken verbinding uitgedrukt in het percentage verandering van de vrij-25 making vergeleken met de controle.
De toename van de vrijgemaakte chroom wordt na het toedienen van de verbindingen volgens de uitvinding in doses van 0,1-10,0 mg/kg waargenomen.
De verbindingen met formule I zijn dus geïndiceerd 30 voor toepassing als immunostimulerende middelen, bijvoorbeeld als immunologische adjuvantia, als systemische immuno-potentiatoren en als stimulatoren van niet-specifieke gastheerresistentie. De verbindingen volgens de uitvinding zijn dus geïndiceerd voor bijvoorbeeld het behandelen of ondersteunend behandelen (dat wil 35 zeggen in combinatie met een andere specifieke of ondersteunende 8403083 - 8 - therapie) van aandoeningen die gepaard gaan met een verslechterde immuunrespons, in het bijzonder een aangetaste humorale respons en/of hypersensihiliteit van het uitgestelde type en van aandoe-! ningen waarbij een verhoging van de immuunrespons op een andere 5 wijze is geïndiceerd. De verbindingen volgens de uitvinding zijn vooral geïndiceerd voor het behandelen of ondersteunend behandelen van ziekteaandoeningen die het gevolg zijn van idiopatische immuundeficienties of die voorkomen bij geriatrische patiënten en patiënten met ernstige brandwonden of algemene infekties. De 10 verbindingen volgens de uitvinding zijn ook geïndiceerd voor het behandelen of ondersteunend behandelen van virale ziekten (zoals uitgezaaide Herpes, progressieve vaccinia en uitgezaaide varicella), evenals de ziekte van Hodgkins en andere kwaadaardige tumoren.
Voor de hiervoor vermelde toepassingen ligt een 15 geïndiceerde orale dosis tussen ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 70 mg, eenmaal voor een versterkend effekt, bijvoorbeeld voor ondersteunende behandeling, of dagelijks, waarbij de toediening in het laatste geval geschikt in gescheiden doses 2-4 malen daags of in een langzaam vrijkomencfe vorm, wordt toegediend. Geïndiceerde een-20 heidsdoseringsvormen voor orale toediening bevatten dientengevolge ongeveer 0,025 mg tot ongeveer 35 mg verbinding met formule I, wanneer een dagelijkse toediening is gewenst of tot 70 mg verbinding met formule I indien een enkele, versterkende behandeling wordt gewenst.
25 Wat betreft hun immunostimulerende werking zijn de verbindingen met formule I eveneens geïndiceerd als adjuvantia voor vaccins. Voor deze toepassing ligt een geïndiceerde, orale dosis tussen 0,5 mg en 100 mg, bij voorkeur zijndé ongeveer 70 mg, op de vaecineringsdag met een desgewenst volgende nabehandeling 30 van dezelfde dosering 2-4 weken later toegediend.
De verbindingen met formule I, waarin Rj een hydroxyl-of aminogroep voorstelt, kunnen zowel in vrije vorm als in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare zouten, worden toegepast, waarbij de zouten een overeenkomstige mate van werkzaamheid be-35 zitten als de vrije vormen.
8403083 » *w - 9 -
De verbindingen kunnen enteraal, bijvoorbeeld oraal of parentaraal, bijvoorbeeld als injekteerbare preparaten, worden toegediend.
Farmaceutische preparaten die de verbindingen volgens 5 de uitvinding bevatten kunnen volgens standaard galenische methoden, worden bereid of vervaardigd, bijvoorbeeld door desgewenst mengen met gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen, dragers of andere excipienten. Dergelijke preparaten worden op een geschikte wijze samengesteld, bijvoorbeeld in een tablet- of cap-10 sulevorm of in vormen die geschikt zijn voor injektiedoeleinden.
Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding eveneens een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding zoals hiervoor gedefinieerd voor toepassing als farma-ceuticum, in het bijzonder voor toepassing als immunostimulant, 15 in het bijzonder voor gebruik bij het behandelen of ondersteunend behandelen, bijvoorbeeld van aandoeningen die verbonden zijn met een gestoorde immunorespons, zoals hiervoor vermeld.
Volgens een ander aspekt van de uitvinding wordt een werkwijze voor het stimuleren van de immunorespons van een patient 20 die een dergelijke behandeling behoeft verschaft, welke methode het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, zoals hiervoor gedefinieerd, omvat.
Weer een ander aspekt van de uitvinding heeft betrek-25 king op een farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding zoals hiervoor gedefinieerd, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings— middel en/of een drager daarvoor, bevat.
Van de verbindingen volgens de uitvinding verdienen 30 die met formule I de voorkeur. Vooral van belang zijn verbindingen met formule lp.
Aanbevolen betekenissen van de substituenten zijn:
Rj = a) OH, OAlk of NH^ i b) NH Alkyl 35 c) N(Alkyl) 2 8403083 s- » : -10- d) gesubstitueerd monoalkylamino e) NH-CI^O of 2)-fenyl, -cycloalkyl, -bicyclisch heteroaryl n = a) even aantal 5 b) 0, 2 of 4 c) 0 plaats van CORj a) 3 of 5 b) 4 10
Een speciale groep verbindingen wordt gevomd door die met formule lp, waarin Rj' een monoalkylaminogroep gesubstitueerd door cycloalkyl, fenyl of een bicyelische heteroarylgroep, waarvan de laatste twee zelf ongesubstitueerd of door alkoxy ge-15 substitueerd kunnen zijn, of een cycloalkylaminogroep. voorstelt en n = 0., Een andere groep verbindingen wordt gevormd door die met formule I, waarin Rj een hydroxyl-, amino-, mono- of di- (lage) alkylamino- of lage alkoxygroep of MeO-groep, waarin Me een metaal-equivalent is en de alkylgroepen ongesubstitueerd of door aryl 20 gesubstitueerd kunnen zijn, voorstelt en n een geheel getal van 0-10 is . Binnen deze groep •verdienen verbindingen de voorkeur waarin Rj een andere betekenis heeft dan hydroxyl, MeO, lage alkoxy en amino.
In elk van de hiervoor genoemde groepen verbindingen 25 bevindt de Rj bevattende groep zich bij voorkeur op de 4-plaats.
Voor de hiervoor vermelde toepassing bevinden de verbindingen zich bij voorkeur in de (anti)-vorm.
Een speciaal aanbevolen afzonderlijke verbinding is (anti)~1,2-dithiolaan-4-carbonzuur cyclohexylmethylamide-S-oxyde.
30 1 8403083 -11-
Voorbeeld t·
Syn- en anti-1,2-dithiolaan-4-cafbonzuur-3,4-dimethoxybenzylamide— l-S-oacyde.
5 Men nam 0,3 g asparaguszuur veratrylamide op in 15 ml droge dichloormethaan en koelde af tot de temperatuur van een ijsbad. Daarna voegde men 0,21 g m-chloorperbenzoezuur opgelost in 15 ml droge dichloormethaan toe. Na 1 uur schudde men het reaktiemengsel met een natriumbicarbonaatoplossing, droogde 10 boven watervrije magnesiumsulfaat en concentreerde door indampen.
Het verkregen, kristallijne residu werd opgenomen in een weinig dichloormethaan en gescheiden in een matige drukkolom.
(Merck LiChroSorb Si60, afmeting C; elutiemiddel: ethylacetaat) syn-isomeer: Rf = 0,23, smeltpunt = 164-166° 15 antl-isomeer;Rf = 0,35, smeltpunt = 191-193°
De volgende verbindingen werden op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I verkregen- (De aanduiding "plaats" in de hierna volgende tabel geeft het bevestigingspunt van de 20 zijketen aan; de Rf-waarden werden gemeten in een mengsel van gelijke delen tolueen en ethylacetaat).
voor- R. plaats n smeltpunt Rf: beeld 1__________ 25 /-\ o i 2 -NH.CH2--/ H \ 4 0 syn 103-105 '-' anti 131-133° 3 -NH. CH--C-H. 4 0 syn 99-103° 2 0 0 anti 161-163 4 -NH-/ h \ 4 0 syn 139-144° 0,18 ' —' anti 179-180° 0,25 5 -ÏH.CH2—C y 4 0 syn siroop 0,16 35 anti siroop 0,28 8403083 3? -12- (vervolg) Tabel och3 6 -NH.CH2CH2—|j—4 O syn 125-125° 0,44 5 anti 198-201° 0,51
H
7 -NH.CH2-/ H \ 3 0 syn 131-134° '-' anti 139-141° 10
De benodigde uitgangsmaterialen kunnen als volgt worden bereid: 15 A. Asparaguszuur-veratrylamide a) N-Kydroxysuccinimideester van asparaguszuur.
Men voegde aan 0,32 g asparaguszuur, opgelost in 20 20 ml droge dichloormethaan, 0,62 g di-(N-succinimidyl)carbonaat, 0,3 ml pyridine en 1 g watervrij magnesiumsulfaat toe. Het mengsel werd onder spoelen met stikstof verwarmd op 50° C en onder roeren 3 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna liet men het reaktie-mengsel afkoelen, filtreerde de magnesiumsulfaat af en concentreer-25 de het filtraat door indampen. Vervolgens werd het residu gezuiverd over een matige drukkolom. (Merck LiChroSorb Si60, afmeting C, elutiemiddel: een mengsel van gelijke delen tolueen en ethyl-acetaat Rf = 0,56), smeltpunt 129°.
30 b) Asparaguszuur-veratrylanri de.
Men loste 0,062 g van de N-hydroxysuccinimideester van asparaguszuur op in 5 ml droge dichloormethaan, waaraan bij kamertemperatuur 0,112 g veratrylamine werden toegevoegd. Na 35 20 minuten concentreerde men het reaktiemengsel door indampen en 8403083 -13- zuiverde over een matige drukkolom. (Merck LiChroSorb Si6Q, afmeting A, elutiemiddel;een mengsel van gelijke delen tolueen en ethylacetaat; Rf = 0,32), smeltpunt 154°.
5 De volgende uitgangsmaterialen werden op analoge wijze bereid (de kolom onder "plaats" geeft het aanhechtingspunt van de zijketen aan).
Rj plaats n smeltpunt 10 --- B -NH.CH2-4 0 119-123° C -NH.GH-.C,H_ 4 0 120-123° z ob 15 D -NH--4 0 159-160° 2Q E -NH.CH2-^^ 4 0 73-74° /0CH3 F -NH.CH2CH2· 4 0 siroop
H
25 G -NH.CH2- 3 0 100-103°
Andere verbindingen die volgens de uitvinding kunnen 2Q worden toegepast zijn bijvoorbeeld die met formule I beschreven in de hiervoor vermelde literatuur, zoals respektievelijk syn- en anti-1,2-dithiolaanr3-carbonzuur-l-oxyde (smeltpunt 115-117° en respektievelijk) en syn- en anti-I,2-dithiolaan-4-carbonzuur-l-oxyde (smeltpunt 130-140° en 130-136° ).
35 8403083
Claims (14)
1. Farmaceutische preparaten, die een of een aantal 1,2-dithiolaan-l-oxydecarbonzuren en/of een farmaceutisch aan- I vaardbare ester, amide en/of zout daarvan, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager 5 daarvoor bevatten.
2. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 1 die een of een aantal verbindingen met formule I, waarin Rj een hydroxylgroep, lage alkoxygroep, aminogroep, cycloalkylamino-groep of mono- en/of di-lage alkylaminogroep voorstelt, waarbij 10 de alkylgroepen ongesubstitueerd of door aryl, heteroaryl en/of cycloalkyl gesubstitueerd kunnen zijn en n een geheel getal van 0-10 is, in vrije vorm.en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, desgewenst met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager daarvoor bevatten.
3. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat in formule I Rj een cycloalkylaminogroep of mono- of di-lage alkylaminogroep voorstelt, waarin de alkylgroepen ongesubstitueerd ofjdoor aryl, heteroaryl en/of cyclo-alkyj/gesubstitueerd kunnen zijn en dat n een geheel getal van 20 0-10 is.
4. Verbindingen met formule lp, waarin Rj ’ een cycloalkylaminogroep of mono- of di-lage alkylaminogroep voorstelt, waarbij de alkylgroepen ongesubstitueerd of door aryl, heteroaryl en/of cycloalkyl, gesubstitueerd kunnen zijn en n een 25 geheel getal van 0-10 is, in vrije vorm of in de vorm van een zout.
5. Verbindingen volgens conclusie 4, waarin Rj' gekozen wordt uit a) NH alkyl 30 b) N(alkyl)2 c) Gesubstitueerde monoalkylamino d) NH-CH2 (1 of 2)-fenyl, -cycloalkyl, -bicyclische heteroaryl . en/of de plaats van de R^f bevattende groep gekozen 8403083 -15- wordt uit a) 3 of 5 b) 4 en/of n wordt gekozen uit 5 a) even getal b) 0, 2 of 4 c) 0, in vrije vorm of in de vorm van een zout.
6. Verbindingen volgens conclusie 4, waarin ’ 10 een monoalkylaminogroep, gesubstitueerd door cycloalkyl, fenyl en/of bicyclisch heteroaryl, waarbij de laatste twee groepen zelf ongesubstitueerd of door alkoxy gesubstitueerd kunnen zijn, of cycloalkylamino voorstelt en n = 0, in vrije vorm of in de vorm van een zout.
7. Een verbinding volgens een der conclusies 4-6, waarin de Rj' bevattende groep zich op de 4-plaats bevindt.
8. (Anti)-l,2-dithiolaan-4-carbonzuur cyclohexylmethyl-amide-1-S-oxyde.
9. Een verbinding gekozen uit (anti)-1,2-dithiolaan-20 4-carbonzuur-3,4-dimethoxybenzylamide-I-S-oxyde, (anti)-1,2- dithiolaan-4-carbonzuur benzylamide-I-S-oxyde, (anti)-l,2-dithio-laan-4-carbonzuur cyclohexylamide-1-S-oxyde, (anti)-1,2-dith.io-laan-4-carbonzuur cyclooctylamide-1-S-oxyde, (anti)-l,2-dithio-laan-4-carbonzuur-5-methoxy-indool-3-ylamine-1-S-oxyde en (anti)-25 1,2-dithiolaan-3-carbonzuur cyclohexylmethylamide-I-S-oxyde.
10. Een verbinding volgens een der conclusies 4-9 in de anti-vorm.
11. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens con- 30 clusie 4 en/of een zout daarvan bereidt door de overeenkomstige verbinding met formule lip, waarin R^1 en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, te oxyderen en de verbinding verkregen in zoutvorm of in de vorm van een zout te winnen.
12. Verbindingen met formules IIpA of III, zoals 35 hiervoor gedefinieerd. 8403083 I ** A i i -16-
13. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden,
14. Gevormde preparaten, vervaardigd onder toepassing van een werkwijze volgens een der voorgaande conclusies. 5 r é ^ 8403083 ^>^(CHi— C0Ri ^^rc^cofy s—s l_1 J 1 \ * cor; S-S lp —Δ— JCHj) COOH s—s UT 'l O y, (^..000-^ s s—s 0 r2 + HN - | XR, (CHi~ CO - N ^Ra [ Ί XR, IpA s—s 840 3 0 83 SANDOZ A.G. te Bazel, Zwitserland
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5746/83A CH656382A5 (de) | 1983-10-24 | 1983-10-24 | Sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| CH574683 | 1983-10-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8403083A true NL8403083A (nl) | 1985-05-17 |
Family
ID=4298650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8403083A NL8403083A (nl) | 1983-10-24 | 1984-10-10 | 1,2-dithiolaanderivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60115574A (nl) |
| AU (1) | AU3454984A (nl) |
| BE (1) | BE900854A (nl) |
| CH (1) | CH656382A5 (nl) |
| DE (1) | DE3438585A1 (nl) |
| DK (1) | DK505684A (nl) |
| ES (1) | ES537010A0 (nl) |
| FI (1) | FI844153L (nl) |
| FR (1) | FR2553663A1 (nl) |
| GB (1) | GB2148296A (nl) |
| GR (1) | GR80730B (nl) |
| HU (1) | HUT36823A (nl) |
| IL (1) | IL73278A0 (nl) |
| IT (1) | IT1199212B (nl) |
| LU (1) | LU85607A1 (nl) |
| NL (1) | NL8403083A (nl) |
| PT (1) | PT79389B (nl) |
| SE (1) | SE8405275L (nl) |
| ZA (1) | ZA848303B (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT500684B8 (de) * | 1989-11-09 | 2006-11-15 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Verwendung von schwefelhältigen carbonsäuren zur herstellung eines arzneimittels zur bekämpfung von erkrankungen durch retroviren |
| JPH05337004A (ja) * | 1992-06-09 | 1993-12-21 | Gotoujiyuu:Kk | ランドセル |
| JPH077521U (ja) * | 1993-07-13 | 1995-02-03 | ナース鞄工株式会社 | ランドセル |
| US5801195A (en) * | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
| WO1998001440A2 (en) * | 1996-07-05 | 1998-01-15 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-viral pharmaceutical compositions containing saturated 1,2-dithiaheterocyclic compounds and uses thereof |
| IL123887A0 (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-30 | Sankyo Co | Dithiolan derivatives their use and pharmaceutical compositions containing the same |
| JP2000169371A (ja) * | 1998-10-02 | 2000-06-20 | Sankyo Co Ltd | ジチオラン誘導体を含有する医薬 |
| FR2787109B1 (fr) * | 1998-12-15 | 2001-01-19 | Adir | Nouveaux derives de 1,2-dithiolane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2933430A (en) * | 1959-01-22 | 1960-04-19 | Du Pont | Lipoic acid compositions |
-
1983
- 1983-10-24 CH CH5746/83A patent/CH656382A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-10 HU HU843804A patent/HUT36823A/hu unknown
- 1984-10-10 NL NL8403083A patent/NL8403083A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-10-18 FR FR8416101A patent/FR2553663A1/fr active Pending
- 1984-10-19 BE BE1/11125A patent/BE900854A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-20 DE DE19843438585 patent/DE3438585A1/de not_active Withdrawn
- 1984-10-22 GB GB08426657A patent/GB2148296A/en active Pending
- 1984-10-22 PT PT79389A patent/PT79389B/pt unknown
- 1984-10-22 AU AU34549/84A patent/AU3454984A/en not_active Abandoned
- 1984-10-22 FI FI844153A patent/FI844153L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-10-22 SE SE8405275A patent/SE8405275L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-10-22 GR GR80730A patent/GR80730B/el unknown
- 1984-10-22 IL IL73278A patent/IL73278A0/xx unknown
- 1984-10-23 JP JP59223821A patent/JPS60115574A/ja active Pending
- 1984-10-23 ES ES537010A patent/ES537010A0/es active Granted
- 1984-10-23 DK DK505684A patent/DK505684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-10-24 ZA ZA848303A patent/ZA848303B/xx unknown
- 1984-10-24 LU LU85607A patent/LU85607A1/fr unknown
- 1984-10-24 IT IT49056/84A patent/IT1199212B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK505684A (da) | 1985-04-25 |
| HUT36823A (en) | 1985-10-28 |
| DK505684D0 (da) | 1984-10-23 |
| IT8449056A0 (it) | 1984-10-24 |
| FR2553663A1 (fr) | 1985-04-26 |
| ES8601183A1 (es) | 1985-11-01 |
| FI844153A0 (fi) | 1984-10-22 |
| PT79389B (en) | 1986-09-08 |
| BE900854A (fr) | 1985-04-19 |
| IL73278A0 (en) | 1985-01-31 |
| GB2148296A (en) | 1985-05-30 |
| PT79389A (en) | 1984-11-01 |
| ES537010A0 (es) | 1985-11-01 |
| DE3438585A1 (de) | 1985-05-02 |
| SE8405275L (sv) | 1985-04-25 |
| IT1199212B (it) | 1988-12-30 |
| JPS60115574A (ja) | 1985-06-22 |
| GR80730B (en) | 1985-02-20 |
| GB8426657D0 (en) | 1984-11-28 |
| AU3454984A (en) | 1985-05-02 |
| SE8405275D0 (sv) | 1984-10-22 |
| ZA848303B (en) | 1986-06-25 |
| LU85607A1 (fr) | 1985-06-19 |
| IT8449056A1 (it) | 1986-04-24 |
| CH656382A5 (de) | 1986-06-30 |
| FI844153L (fi) | 1985-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0429685A1 (en) | Oxoindole derivative | |
| CN112424185A (zh) | 含苯环的化合物、其制备方法及应用 | |
| EP3807261B1 (en) | Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt | |
| EP0516588B1 (de) | Substituierte Diaminophthalimide und Analoga | |
| KR970002640B1 (ko) | 티에노디아제핀 화합물 및 그의 용도 | |
| KR101133959B1 (ko) | 면역조절 헤테로고리 화합물 | |
| NL8403083A (nl) | 1,2-dithiolaanderivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing. | |
| EP0207124A1 (en) | Use of podophyllotoxin and its derivatives. | |
| JPH1081666A (ja) | フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPS61246183A (ja) | 置換１，８‐ナフチリジノン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| JP4277015B2 (ja) | ストレプトグラミン誘導体、その製造およびそれを含む製薬組成物 | |
| CN111108083A (zh) | 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途 | |
| KR20240054339A (ko) | Tyk2/jak1 슈도키나아제 도메인 억제제로서의 화합물 및 합성과 사용 방법 | |
| KR100251996B1 (ko) | 면역 억제제로서 유용한 트랜스 시클로펜타닐 퓨린 동족체 | |
| EP0058134B1 (en) | Novel bis- and poly-disulfides having immunostimulant activity | |
| JPH03223290A (ja) | チエノジアゼピン化合物 | |
| CN108864114B (zh) | 选择性a2a受体拮抗剂 | |
| JPS58116477A (ja) | 抗高血圧剤としてのパ−ヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オンおよびパ−ヒドロ−１，４−チアゾシン−５−オン誘導体 | |
| JPS60208939A (ja) | 免疫抑制を誘発する方法 | |
| JPH0559087A (ja) | ウリジン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| JPS6219583A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| JPWO2018088439A1 (ja) | Ｔ細胞集団の改変方法 | |
| CN115340526B (zh) | 邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
| US3290312A (en) | Triamino pteridine compounds | |
| US3494929A (en) | 1-keto octahydroquinolizine-4-carboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |