FR2505824A1 - Derives d'isoprenylamine et leur application a des compositions pharmaceutiques - Google Patents

Abstract

DERIVES DE L'ISOPRENYLAMINE DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU N 2 A 10, A ET B DESIGNENT CHACUN HYDROGENE ETOU FORMENT ENSEMBLE UNE LIAISON SIMPLE; R DESIGNE HYDROGENE, BENZOYLE, BENZYLE, ALKYLE INFERIEUR OU ACYLE INFERIEUR, P 2 OU 3; Q 2-3; ET LEURS SELS D'ADDITION AVEC UN ACIDE. CES COMPOSES PEUVENT ETRE PREPARES EN TRANSFORMANT UN ISOPRENYL-ALCOOL DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) EN HALOGENURE OU EN ESTER D'ACIDE ARYLSULFONIQUE QUE L'ON FAIT REAGIR AVEC UN COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) EN PRESENCE OU EN L'ABSENCE D'UNE BASE ET DE PREFERENCE DANS UN SOLVANT ORGANIQUE. LES DERIVES D'ISOPRENYLAMINE SONT UTILISABLES DANS DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DE MALADIES VIRALES ET DES TUMEURS.

Description

Dérivés d'isoprénylamine et leur application à des compositions

pharmaceutiques. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'isoprénylamine et leurs sels d'addition avec un acide utiles pour combattre les infec- tions virales de l'homme et d'animaux vertébrés ainsi que les composés intermédiaires.

On connait diverses substances auxquelles on attribue des ef-

fets préventifs ou calmants pour des maladies provoquées par des virus sur un animal vertébré ou qu'on a reconnus comme pouvant soulager les symptômes de maladies en augmentant de façon significative l'activité

anti-corps de l'animal Les produits anti-viraux connus englobent l'inter-

féron, les substances capables d'induire l'interféron, telles que les inducteurs (inducteurs d'interféron) et les substances synthétiques telles que le chlorhydrate d'amantadine ou méthisazone qui exercent directement un effet d'inhibition sur la propagation du virus L'interféron est une glycoprotéine ayant une activité antivirale et antitumorale, ladite glycoprotéine étant produite in situ par des cellules d'un animal

vertébré lorsque lesdites cellules sont infectées par un virus L'in-

terféron est connu comme étant thérapeutiquement efficace contre les maladies infectieuses virales ainsi que contre le cancer Des inducteurs connus qui induisent l'interféron dans des animaux vertébrés par un procédé autre qu'infections virales englobent des substances naturelles à haut poids moléculaire telles que l'acide ribonucléique à double

hélicesde bactériophage de certaines espèces ou des substances synthé-

tiques à haut poids moléculaire telles que l'acide ribonucléique à double hélice Comme représentants caractéristiques de ce dernier on peut citer l'acide polyinosinique l'acide polycytidylique ou des inducteurs de

bas poids moléculaire tels que la tirolone.

Cependant la production de l'interféron comporte le problème de sa purification et on n'a pas encore trouvé un procédé économique pouer la production d'interféron Par ailleurs, des inducteurs classiques d'interféron n'ont pas encore été mis en pratique, principalement à cause

de leur toxicité Les agents antiviraux synthétiques qui exercent direc-

tement un effet d'inhibition sur la propagation des virus et qui sont commercialement disponibles à présent, ne peuvent être utilisés pour la guérison que d'un nombre limité de maladies causées par des virus et un besoin existe de nouveaux agents synthétiques antiviraux Les inventeurs ong fait de nombreuses recherches pour trouver des composés capables de'produire l'interféron de haute efficacité et ayant en outre une activité antivirale dans le domaine biologique et ils ont découvert que les composés ayant la formule générale (I) ainsi que leur sel d'addition avec un acide présentent une excellente aptitude d'induire l'interféron et présentent en même temps une activité antivirale dans les essais biologiques.

L'invention a pour objet une nouvelle classe de dérivés d'iso-

prénylamîne représentés par la formule générale: CH H +CR 2-C-CH-CH N l(CH 2)p NH-R ( 1 2 'n 2 p A B R q o N désigne 2 à 10, A et B désignent chacun un atome d'hydrogène ou bien A et B forment ensemble une liaison simple, et lorsque N désigne 4, A et

B peuvent combiner les deux significations; R désigne hydrogène-, benzoyle.

benzyle, alkyle intérieur ou acyle inférieur; p désigne 2 ou 3; q désigne au moins 2, et plus particulièrement 2 ou 3; ainsique leurs ns d'adlition

avec un acide.

Pour la production des dérivés de l'isoprénylamine représentés par la formule générale (I) et de leurs sels d'addition avec un acide on peut adopter le procédé connu selon lequel l'isoprénylalcool (par exemple décaprénol, solanésol, phytol ou géraniol) représettés par la formule générale CH ?" 3 H CH 2-C-CH-CH 2 n OH (II) AB

o*A, B et N ont la signification ci-dessus indiquée, estd'abord trans-

f Qurae en un halogénure correspondant (par exemple bromure de géranyle) bromure de solanésyle, bromure de phytyle ou bromure de décaprényle) ou en ester d'acide aryle sulfonique (par exemple tosylate de décaprényle ou tosylate de solanésyle) et on fait réagir l'halogénure ou l'ester résultant, en la présence ou en l'absence d'une base avec un composé représenté par la formule générale:

H CH 2 + NHR (III)

o R p et q ont les significations ci-dessus indiquées Cette réaction est habituellement mise en oeuvre dans un solvant organique Comme solvants organiques utilisés-de préférence, on peut citer les sobants courants tels que le méthanol l'éthanol, le chloroforme, l'éther isopropylique, le benzène et l'acétate d'éthyle La réaction est mise en oeuvre en utilisant un grand excès de composés amino de formule (III-), à une température allant de la température ambiante jusqu'à 1000 C> en présence d'une base (hydroxyde de sodium ou de potassium ou carbonate de potassium) Après la fin de la réaction, on peut obtenir un

dérivé désiré de l'isoprénylamineen traitant le liquide réactionnel résul-

tant selon des techniques usuelles d'isolation et de purification telles

que extraction, concentration, chromatographie sur colonne ou cristallisa-

tion, Pour la production des composés de formule générale (I) o R désigne benzoyle, bensyle, alkyle inférieur ou acyle inférieur, on peut adopter un autre procédé selon lequel un composé représenté par la formule générale

CH 3

H +CH 2-C-CH-CH NH (IV)

211 2 N NI-C 2 p 2 A B q o A, B n, p et q ont les significations cidessus indiquées, est obtenu dans les mêmes conditions que ci-dessus indiqué et on fait réagir le compose résultant, en présence d'une base (par exemple une amine tertiaire telle que la pyridine ou la triéthylamine) à une température de 0-500 C> avec un

composé représenté par la formule générale -

R' COX (V)

o R' désigne méthyle ou phényle et X est un atome d'halogène, pour obtenir un composé représenté par la formule générale (VI) CH H +C Hi-CCH-CH N-(CH 2 t NHCOR' (VI) 2 1 n

A B COR'

o R' représente méthyle ou phényle et A B n, p et q ont les significations ci-dessus indiquées, et on ajoute au composé résultant un agent réducteur (par exemple hydrure d'aluminium et de lithium) et on laisse la réaction s'effectuer dans un solvant organique Les solvants utilisés dans la réaction sont de préférence l'éther, le tetrahydrofurane et des solvants similaires La réaction est de préférence mise en oeuvre à une température

comprise entre la température ambiante et 600 C Après la fin de la réaction.

le dérivé désiré de l'isoprénylamine peut être produit en traitent le liquide réactionnel résultant selon les techniques usuelles d'isolation et de purification telles que extraction, concentration, chromatographie sur

colonne, cristallisation et des techniques similaires.

Un sel d'addition avec un acide du dérivé de l'isopropylamine ainsi produit peut être obtenu en mélangeant ledit dérivé,dans un solvant approprié (par exemple l'acétone ou l'acétate d'éthyle),avec un acide désiré pour former un sel et en utilisant des techniques telles de concentration ou cristallisation du sel Les sels d'addition avec un acide approprié pour être utilisés comme médicaments englobent, par exemple, ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, acétique, citrique,

fumarique, lactique et les acides similaires.

On décrit ci-après des exemples illustrant la préparation des dérivés de l'isoprénylamine selon l'invention, Exemple de préparation 1 Ndecaprényltriéthylènetetramine A 100 ml d'une solution chloroformique contenant 47,0 g de triéthylènetétramine, on ajoute> goutte à goutte, à la température ambiante, ml d'une solution chloroformique contenant 40 g de bromure de decaprényle, en l'espace d'une heure, tout en agitant et on continue à agiter le mélange à la température ambiante pendant 3 heures On concentre le liquide réactionnel, sous pression réduite, et on extrait le concentré avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec de l'eau, avec une solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre, sous pression réduite, pour obtenir 41,4 g de concentré A une solution du concentré ainsi obtenu dans 100 ml d'éther isopropylique, on ajoute 20 g de carbonate de sodium On ajoute au mélange, tout en refroidissant avec de l'eau glacée, goutte à goutte, 30 ml d'anhydride trifluoro-acétique, en l'espace d'une heure, tout en agitant et on continue à agiter le mélange pendant 3 heures, tout en refroidissant avec de l'eau glacée On filtre ensuite le liquide réactionnel pour en séparer les insolubles et on concentre le filtrat sous pression réduite On ajoute au concentré 50 ml de benzène et on continue à concentrer sous pression réduite On chromatographie le concentré ( 43 9 g) avec un mélange benzène-acétate d'éthyle, sur une

colonne remplie avec 450 g de gel de silice,pour obtenir la N-décaprényl-

N,N',N",N"t Ltetratrifluoro-acétifltriéthylèneteramine ( 10,1 g) Un mélange de N-decaprényl-N,N',N", N'"tetratrifluoroacétyltriéthylènetetramine ( 10,lg) ainsi obtenu et une solution méthanolique ( 100 ml) d'hydroxyde de potassium à 10 % est chauffée sous reflux pendant 1 heure On ajoute au mélange réactionnel de l'eau ( 300 ml), et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec de l'eau et avec une solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite pour obtenir, sous forme d'un produit huileux, 9 5 g de Ndecaprdnvltriéthylènetetramine représenté par la formule: CH 3 H +CH 2C=CH-CH 2)10 NH ' N Hz\ NH"\'NH 2 Les caractéristiques physiques de ce composé figurent ci-après:

28,0 O

n D 8 '0 = 1,5109 R.M N (valeur dans CDC 13): 4-9-5,3 (IOH, br) 3,20 ( 2 H, d, J-7 Hz) 2,72 ( 12 H, s) 2.00 ( 36 H, br) 1 60 ( 33 H, s) Analyse élémentaire (de D 56 H 98 N 4 2 H 20) Caleulé Trouvé

C(%) 77,90 77,98

H( _) 11,91 11,75

N(%) 6,49 6,36

Exemple de préparation 2

Chlorhydrate de N-decaprényl-N,N',N",N'-tetrabenzyltriéthylène-

tétramine

A 50 ml de solution chloroformique contenant 5,0 g de N-deca-

prényltriéthylènetetramine obtenu dans l'exemple de préparation 1, on ajoute 10 ml de pyridine puis, goutte à goutte, tout en agitant, 30 ml d'une solution chroroformique contenant 4,5 g de chlorure de benzoyle, en l'espace d'une heure, tout en refroidissant dans un bain de glace et on continue à agiter le mélange résultant, à la température ambiante, pendant 2 heures On extrait le liquide réactionnel avec de l'éther isopropylique et on lave l'extrait avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et avec une solution saline, dans l'ordre indiqué,et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on concentre sous pression réduite On traite les 6,7 g de concentré par chromatographie avec un mélange de chloroforme-acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec 100 g de gel de silice pour obtenir

4,2 g de N-decaprényl-N,N' N",N"'-tetrabenzoyltriéthylènetetramine.

A une solution de diéthyléther anhydre ( 50 ml) contenant les 4,2 g de Ndecaprényl-N,N',N",N'"-tetrabenzoyltriéthylènetetramine, on ajoute, par petites portions, à la température ambiante, 2,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, Après la fin de l'addition goutte à goutte, on agite le mélange à la température ambiante, pencdnt 1 heure puis on chauffe

au reflux pendant 3 heures, tout en agitant On ajoute au liquide réaction-

nel 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % et on extrait avec de l'éther isopropylique On lave l'extrait avec de l'eau et avec une solution saline saturée et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite On dissout les 3,8 g de concentré dans ml d'acétone, on y ajoute une solution d'acide chlorhydrique-éther pour l'acidifier légèrement et on concentre, sous pression réduite,

jusqu'à siccité,pour obtenir 3,8 gde tetradloxhydrate de N-decaprényl-N, N'-

N",N"'-tetrabenzyltriéthylènetetramine représenté par la formule ciaprès:

CR 3 _

H *CH -C=CH

H i CH 2-= CH 210 NN-' N N-N-'-N H4 H Cl -7 Les propriétés physiques de ce composé figurent ci-après: Point de fusion: état similaire au caramel R.M N (valeur dans CDC 13) (base libre) 7.13 ( 20 H, s) 4.9-5 3 ( 10 H, br) 3.46 ( 2 H, s) 3.40 ( 6 H, br-s) 2.90 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2.2-2 6 ( 12 H, m) 2.00 ( 36 H, br) 1 60 ( 33 H, s) Analyse élémentaire (de C 84 H 122 N 4 4 H Cl 3/2 H 20): Calculé Trouvé

C(%) 74,14 74,32

H(%) 9 55 9 65

N(%) 4,12 4 11

Exemple de préparation 3 N-geranyl-N,N',N",N'"tetraéthyltriéthylènetetramine

A 200 ml de solution chloroformique contenant 60 g de triéthylène-

tetramine, on ajoute, goutte à gouttes tout en agitant, 100 ml de solution chloroformique contenant 20 g de bromure de geranyle, à la température ambiante et on continue à agiter le mélange à la température ambiante pendant 3 heures Après la fin de la réaction, on concentre le liquide réactionnel, sous pression réduite, pour éliminer le chloroforme et on extrait le concentré avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % puis avec une solution saturée saline, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduitepour obtenir 21 g de concentré On dissout le concentré dans 100 ml de benzène, on y ajoute 30 ml d'anhydride acétique et 10 g d'acétate de sodium et on chauffe au reflux pendant 4 heures,tout en agitant On verse le liquide réactionnel dans 300 ml d'une solution aqueuse

d'hydroxyde de sodium à 10 X et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.

On lave l'extrait avec une solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite On traite

les 23,5 g de concentré par chromatographie avec un mélange d'éthanol-

acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec 250 g d'alumine pour obteni;

sous forme huileuse,9,3 g de N-geranyl-N,N',N",N"'-tetraacétyltriéthylène-

tetramine On dissout les 9,3 g de N-geranyl-N,N',Nm,N"'-tetra-acétyltrié-

thylènetetramine ainsi obtenu dans 100 ml de tetrahydrofurane anhydre et on y ajoute, par petites portions, à la température ambiante, de l'hydrure

de lithium aluminium, tout en agitant On agite le mélange, à la tempé-

rature ambiante, pendant 1 heure puis on chauffe au reflux, tout en agitant, pendant 3 heures Après refroidissement, on introduit dans le liquide réactionnel 5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium & %, on filtre pour en séparer les insolubles et on concentre le filtrat

sous pression réduite On extrait le concentré avec de l'éther isopro-

pylique, on lave avec de l'eau et avec une solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre,sous pression

réduite,pour obtenir,sous forme d'un produit huileux, 5,1 g de N-geranyl-

N,N',N" N"'-tetraéthyltriéthylènetetramine représenté par la formule:

C H C H

2 5 C 2 5

CH 3 C 2 H 5 125

H +CH 2-C=CH-CH 2-t N' N" N N

Les propriétés physiques de ce composé figurent ci-après.

n 22 D 1,4851 R.M N (valeur S dans CDC 13) ,0-5,4 ( 2 H, m) 3,10 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 0,8-2,9 ( 484 t m) Analyse élémentaire (de C 24 H 50 N 4 H 20)

24 50 4 2

Calculé Trouvé

C(%) 69,85 69,98

H(%) 12,70 12,81

N(%) 13,58 13,35

Exemple de préparation 4 N-phytyl-N N' N" N'"tetraéthyltriéthylènetetramine A 200 ml d'une solution chloroformique contenant 60 g de triéthylènetetramine, on ajoute, goutte à goutte, tout en agitant, à la température ambiante, 100 ml de solution chloroformique contenant 31 g de bromure de phytyle en l'espace d'une heure et on continue à agiter le

mélange à la température ambiante pendant 3 heures Après la fin de l'ad-

dition goutte à goutte, on concentre le liquide réactionnel,sous pression réduite, pour en éliminer le chloroforme et on extrait le concentré avec

de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution aqueuse d'hydro-

xyde de sodium à 10 % puis avec une solution saturée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre, sous pression réduite,pour obtenir 30 g de concentré On dissout le concentré dans 100 ml de benzène, on y introduit 30 ml d'anhydride acétique et 10 g d'acétate de sodium et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 4 heures,tout en agitant, Après la fin de la réaction, on verse le liquide réactionnel dans 300 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % et on extrait avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution saline saturée,on sèch

sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite.

On traite les 41 g de concentré par chromatographie avec un mélange éthanol-acétate d'éthylesur une colonne remplie avec 250 g d'alumine,pour

obtenir, sous forme huileuse, 11 g de N-phytyl-N N' N" N"'-tetra-acétyl-

triéthylènetetramine (llg) On dissout les 11 g ainsi obtenus de N-phytyl-

NN',N",N"'-tetra-acétyltriéthylènetetramine dans 100 ml de tetrahydro-

furamte anhydreet on y ajoute, par petites portions, de l'hydrure de lithium aluminium 4 à la température ambiante, tout en agitant On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on chauffe au reflux, tout en agitant, pendant 3 heures Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 %, on la filtre pour en séparer les insolubles puis on concentre le filtrat sous pression réduite On extrait le concentré avec de l'éther isopropylique, on lave avec de l'eau et avec une solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression

réduite,pour obtenir, sous forme d'un produit huileux, 7:3 g de N-phytyl-

NN',N",N"'-tetraéthyltriéthylènetetramine représenté par la formule:

C 2 H 5 C 2 H 5

CH CH 3 12 5 5 2 5

H +rt CH 2-_ CH 2 _ CH 2 i3 CH 2-C=CH-CH N N N NH Les caractéristiques physiques de ce composé figurent ci-après n D 1,4721 R M N (valeur de à dans CDC 13) ,30 ( 1 H, t, J7 Hz) 3,05 ( 2 H, dJ= 7 Hz) 2,0-2 9 ( 20 H, m) 0,8-2 0 ( 49 H, m) Analyse élémentaire (de C 34 H 72 N 4H 20) Calculé Trouvé

C(%) 73,58 73,78

H(%) 13 44 13 51

N(%) 10,10 7,89

Exple de préparation 5 N-decaprényldiéthylènetriamine

On procède,comme dans l'exemple de préparation l,pour la réac-

tion du bromure de decaprényle avec la diéthylènetriamine pour obtenir la N-decaprényldiéthylènetriamine représentée par la formule ci-après CH 3

H +CH 2-C=CH-CH 21-0 NH/ "NH,\NH 2

Les caractéristiques physiques de ce composé figurent sur le

tableau 1,

Exemple de préparation 6 Tetrachlorhydrate de Nsolanésyltriéthylènetetramine

On procèdelcomme dans l'exemple de préparation l,pour la réac-

tion du bromure de solanésyle avec la triéthylènetetramine,pour obtenir la tetrachlorhydrate de N-solanésyltriéthylènetetramine représentée par la formule suivante: CH NH//NHN\ N H 2 f 4 H Cl

H +CH 2 C=CH-CH 2

Les caractéristiques physiques mesurées de ce composé figurent sur le tableau 1 Exemple de préparation 7 Trichlorhydrate de Ndecaprényldipropylènetriamine On procède,comme dans l'exemple de préparation 1,pour faire réagir le bromure de decaprényle avec la dipropylènetriamine pour obtenir la trichlorhydrate de Ndecaprényldipropylènetriamine représentée par la formule CH

3

H {CH 2-C=CH-CH 2 NH NH NH 2 3 H Cl Les caractéristiques physiques mesurées de ce composé

figurent au tableau 1.

Dans les tableaux ci-après, "D" représente decaprényle, "S" représente solanésyle et "Phy" représente phytyle dans chaque formule développée. Formule développée

D-NR#VNIW 4 NH 2

Tableau 1

Formule R M N. moléculaire n D Meyrd dans

N 7 H O

C 54 H 93 N 3 H 2 n D 1 51 ? 74 9-53 ( 1 OE br) 3.20 < 2 Hj,d J-7 Hz)j 2. 71 ( 8 H,s) 2 00 (, br) 1 60 ( 33 H,s) (libre) Analyse élémentaire calculé (% Trouvé (% C il N C H N ,84 11,93 5,24 80,93 11 > 845 i 12 S - NHA 44 H,NHA 4 o 11 2 -4 H Cl

C 51 H 90 JN 4

4 H Cl 3/2 H 2 O r es semblant au caramel 4.9-5 3 < 9 H, br) 3.20 < 2 H,d, J= 7 Hz)67 114960 2:212 H s) 2 00 ( 361 î 0,961 1.030 H 5 (libre)

65.,94 10,54 5)91

D-NH/ol'NHNNH 2 3 HCI

C 56 97 N 3

3 H Cl 2 H 20 ressemblant au caramel 4.9-5 3 (l O Htbr) 3.20 ( 2 H,d,J= 7 Hz) 2.50-2 9 ( 8 H m) 2.00 < 36 H,br 3 1.60 ( 37 H, s) (lit,,)

,22 10,94 4,39

,15 10,71 4,28

cm J Lnl C'. e.4

Les effets physiologiques des composésselon l'invention sont illus-

trés ci-après en détail.

( 1) Effet sur la souris infectée par le virus vaccinal.

On injecte à des groupes de souris comprenant 10 souris femelles ICR, pesant environ 15 g, par voie intraveineuse, à 2 cm de la base de la queue, une solution diluée ( 0, 1 ml) de virus vaccinali Le Sème jour après l'inocculation, on compte le nombre de lésions, sous forme de pustules, à la surface de la queue, après avoir teint la queue avec un e solution éthanolique contenant 1 % de fluorescéine et 0,5 % de bleu de méthylène, Chaque composé à essayer est mis en suspension dans une solution d'agent de surface et admiristré à la souris,par voie intrapéritonéale, à la dose de mgfkgt 24 heures avant l'inocculation du virus et on évalue l'activité antivirale du composé essayé en comparant l'inhibition de lésions sur la queue, calculée pour chaque groupe d'essais, par rapport à un groupe témoin auquel on a administré seulement la solution d'agent de surface Le taux d'inhibition des lésions de la queue pour chaque composé d'essai figure sur le tableau 2

Tableau 2

C omposé d'essai Prévention de l'injection vaccinale (formule développée) (Taux d'inhibition des pustules)

_ _ _ _ _ _ _ _ __ _ ___ _ (%)

D-NH/VNH Vx NH/VNH 2 87 9

D-NHVNHVNH 51 9 À

SNH/VNHVNH//NH 2 4 H Cl 76 1 ( 2) Activité antitumorale On administre à des groupes de souris, contenant chacun 6 souris mâle Balb/c,pesant environ 20 g, par voie intrapéritonéale 1 5 x 105 de cellules tumorales KN 7 8 Chaque composé d'essai est administré à la souris en solution dans un agent de surface, chaque fois à raison de 30 mg/kg, avant l'inocculation des cellules tumorales, le deuxième jour et le cinquième jour après l'inocculation, au total trois fois et on évalue l'activité antitumorale en tenant compte du nombre de survivantes le ème jour après l'inocculation Le nombre de survivantes pour chaque

composé d'essai figure sur le tableau 3.

Tableau 3

Composé d'essai Activité anti-tumorale (Formule développée) (Survivantes au 30 ème jour)

D-NHNH\NNH"NH 2 5/6

l O D-NH-"N It NH 1/6 S.NH-'X 1 Hx NH NHNH 2 4 HC 1 3/6 D-NH/-N Hr/-NH 2 ' 3 H Cl 2/6 ( 3) Activité induisant l'interféron humain (in vitro) On induit l'interféron selon le procédé de Edward A Havell et a 120 en traitant des cellules diploïdes normales (fibroblaste d'origine humaine, avec chaque composé d'essai, sous forme d'une solution éthanolique diluée avec du PBS (solution saline tamponée au phosphate) suspension N molaire On détermine l'interféron sous forme de taux d'inhibition d'absorption de 3 H-uridine, en utilisant le procédé de microdétermination aux radios isotopes de H; Ishitsuka et al Le taux d'inhibition de l'absorption de 3 H-uridine mesuré pour chaque composé d'essai figure au

tableau 4.

Tableau 4

Composé d'essai Taux d'inhibition (%) d'absorption (Formule developpée) de 3 H-uridine de l'interféron humain (in vitro), ''z J _,i_ i _,, I i I _J _,, I rag

D-N" "N' N NH 4 HC 1 23 2

D-NH/f NH\/NH 2 15 1 ( 4) Activité anti-virus vaccinal (in vitro) On obtient le taux d'inhibition de la formation de plaques de virus d'un composé d'essai,en traitant des cellles de virus provenant du rein du singe vert d'Afrique, le composé d'essai étant en suspension (le composé sous forme de solution éthanolique est mis en suspension dans le liquide de culture de Hanks à la concentration de 50 n molaire) le virus étant en solution diluée Le taux d'inhibition mesurée

pour le composé d'essai figure au tablea 5.

Tableau 5

Composé d'essai Activité anti-vitus vaccinal (in vitro) (Formule développée) Inhibition de la formation de plaques virales (taux %) D-NH" /NH/N Ht VNH 2 445 ( 5) Toxicité Utilisant des souris mâles dd Y pesant 20-25 g, on détermine la dose léthale 50 % pour chaque composé d'essai administré par voie

intraveineuse, Les résultats figurent sur le tableau 6-

Tableau 6

Composé d'essai LD 50 (mg/kg)

C H C H C H C H

12 5 125 2 5

Phy N N-''-N-" -NH 34 D-NH NH '-z NH/'-NH 2 '57

D-NH NHA NH NH 2 ' 4 HC 1 21

Les résultats d'essais figurant ci-dessus montrent que les composés actifs selon l'invention ont une activité induisant l'interféron, in vivo et présentent en même temps une faible toxicité et une excellente activité antivirale Tenant compte de fait qu'une corrélation stricte de l'activité interféron avec les activités antivirales individuelles ne sont pas toujours observées pour lesdits composés, on considère également la possibilité que les activités antivirales desdits composés au niveau biologique dépendent non seulement de l'interféron mais également d'autres mécanismes défensifs de l'hôte Comme maladieshumainescauséespar des virus, on connaîit de nombreux symptômes,par exemple des maladies infectées par des herpès telles que herpès simplex, la grippe, la rougeole etc Par conséquent lorsque les composés actifs selon l'invention sont utilisés pour la prévention d'infectiongviraleset pour le traitement de maladies contaminées par des virus, on les administre aux patiente par des techniques comprenant l'administration orale, l'inhalation ou voie

similaire ainsi que l'injection sous-cutanée, intramusculaire et intra-

veineuse Selon la condition du patient, notamment l'age, le symptôme et la voie choisie pour l'administration, le composé actif selon l'invention

est utilisé à la dose de 0,5-20 mg/kg et de préférence 3-5 mg/kg -

plusieurs fois ( 2-4 fois) par jour On peut formuler les composés actifs selon l'invention sous forme de compositions pharmaceutiques, par exemple comprimés, capsules, granules, poudres, préparations liquides pour utilisation orale, lotions occulaires# suppositoires, OOU Zentt, injections et des présentations simileres; Lorsque l'on administre les composés selon l'invention par voie orale, on peut les formuler sous forme de comprimés, de capsules, de granules ou de poudres Les préparations solides pour l'utilisation orale peuvent renfermer des excipients couramment utilisés, par exemple l'anhydride silicique, l'acide métasilicique, l'alginate de magnésium, le silicate d'aluminium synthétique, le lactose, le sucre de canne,

l'amidon de mais, la cellulose microcristalline, l'amidon hydroxy-

propylé ou la glycine et des excipients similaires; comme liants on peut utiliser par exemple la gomme arabique, la gélatines la gomme adragante, l'hydroxypropylcellulosela polyvinylpyrolidone; comme lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice; comme agents

de désintégration, par exemple l'amidon de pommes de terre et le carboxy-

méthylcellulose de calcium: comme agents mouillants, par exemple le polyéthylèneglycol, le mono-oléate de sor 4 itan, l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée} le laurylsulfate de sodium et des composés similaires.

Pour préparer des capsules souples, on peut formuler les composés actifs selon l'invention en les dissolvant ou en les mettant en suspension dans le polyéthylèneglycol ou dans des supports huileux habituellement utilisés tels que l'huile sésame, l'huile d'arachide, l'huile de germes, l'huile coprah fractionné,tel que le produit vendu pour la marque Miglyol Jou des produits similaires Les préparations sous forme de

comprimés ou de granules peuvent être enrobées selon le procédé habituel.

Les préparations liquides pour l'utilisation orale peuvent être sous forme d'émulsion aqueuse ou huileuses ou sous forme de sirops ou

alternativement sous la forme d'un produit sec à redissoudre avant l'uti-

lisation dans un véhicule approprié, On peut ajouter à ces préparations liquides les additifs habituellement utiliséspar exemple des aides émulsie fiants tels que Iesi snsorbitol, la méthylcellulose, la gélatine, l'hydroxyéthylcellulose et des produits similaires; ou des émulsifiants, par exemple la lécithine, le mono-oléate de sorbitan, l'huile de ricin hydrogéné polyoxyéthylénée des véhicules non aqueux, par exemple l'huile coprah fractionnée, l'huile d'amandes, l'huile d'arachide et des

produits similaires; ou des antiseptiques, par exemple le p-hydroxy-

benzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle ou l'acide sorbique.

En outre les préparations pour l'utilisation par voie orale peuvet renfermer, si nécessaire, des préservatifs, des stabilisants et des additifs similaires Lorsque les composés selon l'invention sont administrés sous forme de suppositoires non-orales, ces derniers peuvent être formulés selon le procédé habituelen utilisant un support oléopihetel que l'huile de cacao ou le produit vendu sous la marque Witepsole On peut également les utiliser sous forme de capsules rectales obtenues en envelppant dans une feuille de gélatine un mélange de polyéthylèneglycol, d'huile de sésame, d'huile d'arachide d'huile de germes, d'huile de coprah fractionné et produits similaires La capsule rectale peut être

enrobée si nécessaire avec des matières cireuses.

Lorsque les composés actifs selon l'invention sont utilisés sous forme d'injection, on peut les présenter sous forme de solutions huileuses, de solutions émulsifiées et/ou de solutions aqueuses qui peuvent renfermer des émulsifiants, des stabilisants ou autres additifs habituellement utilisés. Selon la méthode d'administration, les compositions susmentionnées peuvent renfermer les compces actifs selon i'invention,en une quantité d'au moins 1 / et de préférence de 5 à 50 e/-, La formulation des composés actifs selon l'invention sois forme

de préparations diverses est illustrée ci-après par les exemples phar-

maceutiques Exemple pharmaceutique 1 Capsule dure pour utilisation par voie orale Un mélange de 25 g de N-decaprényltriéthylènetetramine et 7,5 g d'huile de ricin polyoxyéthyléné dans l'acétone est mélangé avec 25 g d'anhydride silicique Après l'évaporation de l'acétone, on mélange ensuite avec 5 g de carboxyméthylcellulose de calcium, 5 g d'amidon de mats 7,5 g d'hydroxypropylcellulose et 20 g de cellulose microcristalline,

on y ajoute 30 ml d'eau et on pétrit pour obtenir une masse granulaire.

On transforme en granulesladite masse,au moyen d'un granulateur (granulateur ECK de Fuji Paudal Co Japon) équipé avec un tamis ayant une ouverture de 633 microns, pour obtenir des granules On laisse sécher les granules à une teneur d'humidité inférie-ure à 5 % et on les tamise avec un tamis ayant des ouverturerde maillesde 1003 microns Les granules taminées sont transformées en capsules au moyen d'une encapsuleuse de façon que

chaque capsulecontienne un poids de 190 mg.

Exemple pharmaceutique 2

Préparation de capsules souples pour absorption par voie orale.

On prépare une solution homogène en mélangeant 50 g de tetra-

chlorhydrate de N-decaprényl-N,N',N",N"'-tetrabenzyltriéthylènetetramine avec 130 g de polyéthylèneglycol (Macrogol 400) On prépare séparément une solution de gélatine contenant 93 g de gélatine, 19 g de glycérine, 10 g

de D-sorbitol% 0,4 g de p-hydroxybenzoate d'éthyle, 0,2 g de p-hydroxy-

benzoate de propyle et 0,4 g d'oxyde de titane et on utilise cette solution comme agent filmogène pour capsules La solution préalablement préparée et ainsi que l'agent filmogèné pour capsules sont transformés, dans une machine manuelle, pour obtenir des capsules souples, chacuneayant une

teneur de 180 mg.

Exemple pharmaceutique 3 Injections

Un mélange de 5 g de N-geranyl-N,N',N",N"'-tetraéthyltriéthylène-

tetramine, une quantité appropriée d'huile d'arachide et 1 g d'alcool benzylique sont complétés à un volume total de 100 cm par addition d'huile d'arachide On verse cette solution, par portion de 1 cc, en

asepsie, dans une ampoule que l'on scelle.

Exemple pharmaceutique 4 Injections Un mélange de 1,0 g de Ndecaprényltriéthylènetetramine, 5,0 g d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénéeà 60 moles éther vendue sous la marque "Nikkol HCO 60 ", 20 g de propylèneglycol, 10 g de glycérol et 5,0 g d'alcool éthylique sont mélangés avec 100 ml d'eau distillée, sous agitation On verse cette solutionen asepsie, par fraction

de 1,4 ml,dans une ampoule que l'on scelle.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1 Dérivé d'isoprénylamine représenté par la formule gémérale CH 3

H +CH 2-C -CH -CH 2 N (CH)M-

A B Rq o N désigne 2-10, A et B désignent chacun un atome d'hydrogène ou bien A et B forment ensemble une liaison simple et lorsque N désigne 4, A et B peuvent avoir les deux significations, R désigne hydrogène, benzoyle, benzyle, alkyle inférieur ou acyle inférieur p désigne 2 ou 3 q désigne au moins 2 et plus particulièrement 2 ou 3; ainsi que les sels d'addition

formés *wwc un acide -

2 La N-decaprényl-triéthylènetetramine.

3 Le tetrachlorhydrate de N-decaprényl-N,Nf,Ntt,N Iutetrabenzy I-

trie'thylènetetramine.

4.La N-geranyl-N,N', N"t N"'ltetraéthyl-triéthylènetetra ine-

La N-phytyl-N,N',N",N"'-te traéthyl-triéthylènetetramine-

6 La N-decaprényl-diéthylènetriamine,.

7 La tetrachlorhydrate de N-solanesyl-triéthylènetetramine.

8 Le trichlorhydrate de N-decaprényldipropylènetria ine.

9 Composition pharmaceutique contenant au moins un dérivé de

l'isoprénylamine selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou ne

sel d'addition:avecun acide, et un excipient pharmaceutiquement coeptablie.