FR2539413A1 - Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation - Google Patents
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Abstract
CARBOSTYRILOXIMINOPROPANOLAMINES DE FORMULE GENERALE A: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : R EST UN ATOME D'HYDROGENE, OU UN RADICAL ALCOYLE CONTENANT DE 1 A 3 ATOMES DE CARBONE; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALCOYLOXY, ARYLOXY, CONTENANT DE 1 A 10 ATOMES DE CARBONE, ALIPHATIQUES OU AROMATIQUES; R EST UN RADICAL ALCOYLE OU ARYLALCOYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE CONTENANT DE 2 A 30 ATOMES DE CARBONE, LINEAIRES OU RAMIFIES, ALIPHATIQUES OU AROMATIQUES. L'INVENTION A EGALEMENT POUR OBJET UN PROCEDE DE PREPARATION DE CES COMPOSES. APPLICATION : TRAITEMENT DES AFFECTIONS CARDIO-VASCULAIRES ET OPHTALMIQUES.
Description
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés béta-bloquants à noyau carbostyril, à leurs procédés de préparation ainsi qu t à leurs applications dans le domaine thé- rapeutique, en particulier en tant que médicaments utiles dans les domaines cardio-vasculaire et ophtalmique.
Les substances béta-bloquantes actuellement commer cialisées appartiennent
- soit à la famille des phénylétanolamines de formule générale
- soit à celle des aryloxypropanolamines de formule générale
- soit à celle des carbostyriloxypropanolamines de formule generale
- soit à la famille des phénylétanolamines de formule générale
- soit à celle des aryloxypropanolamines de formule générale
- soit à celle des carbostyriloxypropanolamines de formule generale
Ces derniers composés ont fait l'objet par exemple des brevets US 4.322.425, 4.223.137, 4.072.683, 4.068.076, 4.026.897, 4.022.784, 4.022.776, décrivant des dérivés du Cartéolol, de formule
Ce produit est utilisé sous forme de collyre dans le traitement du glaucome et commercialisé sous forme de comprimé dans le traitement de l'hypertension artérielle.
D'autres dérivés à noyau carbostyril ont déjà été proposés, et il existe une littérature très riche à ce sujet.
Cependant, les composés synthétisés restent limités dans leurs possibilités d'utilisation, soit parce que leur activité n'est pas suffisamment intense, soit parce que celle-ci ne se prolonge pas suffisamment dans le temps.
La demanderesse a découvert que certaines carbostyriloximino-propanolamines dont la structure présente une différence fondamentale avec les dérivés cités plus haut, provenant de la présence d'une fonction oximino
entre le noyau carbostyril et la channe latérale propanolamine, exercent de façon surprenante une activité béta-bloquante utile d'une part dans le traitement de troubles vasculaires, mais également une activité oculaire dans le traitement du glaucome.
entre le noyau carbostyril et la channe latérale propanolamine, exercent de façon surprenante une activité béta-bloquante utile d'une part dans le traitement de troubles vasculaires, mais également une activité oculaire dans le traitement du glaucome.
L'invention a pour objet, à titre de produit nouveau, des carbostyriloximinopropanolamines de formule générale ('S)
aans laquelle
- R1 est un atome d'hydrogàne, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
- R2 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyloxy, aryloxy, contenant de I à 10 atomes de carbone, aliphatiques ou aromatiques,
- R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle éventuellement substitué contenant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, aliphatiques ou aromatiques.
aans laquelle
- R1 est un atome d'hydrogàne, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
- R2 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyloxy, aryloxy, contenant de I à 10 atomes de carbone, aliphatiques ou aromatiques,
- R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle éventuellement substitué contenant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, aliphatiques ou aromatiques.
Par radical arylalcoyle, on désigne ci-dessus des radicaux comportant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie aliphatique, la partie aryle étant de préférence le radical phényle, par exemple radical benzyle, éventuellement substitué.
Les composés A pourront être saturés en 3,4 ou comporter une double liaison à ce niveau.
L'invention a également pour objet les sels d'acides thérapeutiquement acceptables de ces composés. Il s'agit dessels d'acides minéraux tels que l'acide .phosphorique ou d'acides organiques notamment monocarboxyliques ou dicarboxyliques, maléique et fumarique*par exemple.
Dans le cas des polyacides, les sels peuvent être les sels correspondant à la neutralisation d'une ou plusieurs des fonctions acides.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés béta-bloquantes..Ils trouvent une application particulierement intéressante dans le traitement des troubles cardiovasculaires et dans le domaine de l'ophtalmologie.
Ils peuvent être synthétisés selon divers procédés, en fonction de la nature des substituants.
De manière générale, les composés de ltinvention sont obtenus à partir du dérivé acetyl-5,R1, R2, substitué correspondant (B) de formule
qui est transformé en la methylcetone oxime (C) correspondante par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine selon le schéma
ladite methylcetone oxime (C) étant transformée en le (car bsty-ril-5 methylcetone oxime) - 3 epoxypropane - 1,2 de formule (D) correspondant par réaction avec de l'épibromhydrine selon le schéma
ledit composé (D) étant enfin soumis à réaction avec une amine
R3 NH2 pour conduire aux composés de formule (A).
qui est transformé en la methylcetone oxime (C) correspondante par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine selon le schéma
ladite methylcetone oxime (C) étant transformée en le (car bsty-ril-5 methylcetone oxime) - 3 epoxypropane - 1,2 de formule (D) correspondant par réaction avec de l'épibromhydrine selon le schéma
ledit composé (D) étant enfin soumis à réaction avec une amine
R3 NH2 pour conduire aux composés de formule (A).
Selon la nature des substituants R1 et R2, trois schémas de synthèse globaux peuvent être envisagés, qui englobent tous cependant le processus ci-dessus.
Schéma N 1
Ce schéma est utilisé en particulier lorsque R2 est un radical alcoyloxy.
Il a permis en particulier de synthétiser les composés suivants
R1 <SEP> R2 <SEP> R3
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> C(CH3)3
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH(CH3)2
<tb> <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> C(CH3)3
<tb> <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> CH2-CH2-C6H3-3,4(OCH3)2
<tb>
Schéma N 2
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> C(CH3)3
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH(CH3)2
<tb> <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> C(CH3)3
<tb> <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> CH2-CH2-C6H3-3,4(OCH3)2
<tb>
Schéma N 2
Ce schéma est utilisé en particulier lorsque R2 est hydroxy ou aryloxy.
Il a permisen particulier de synthétiser les composés suivants
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3
<tb> H <SEP> OCH2C6H5 <SEP> CH2CH2C6H5-3,4 <SEP> (OCH3)2 <SEP> dihydro-3,4
<tb> H <SEP> OH <SEP> C(CH3)3 <SEP>
<tb> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)2
<tb> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)CH2C6H5
<tb> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH2CH2C6H3-3,4(OCH3)2 <SEP> - <SEP>
<tb> OH <SEP> CH2CH2C6H5-3,4 <SEP> (OCH3)2 <SEP> dihydro-3,4
<tb> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)CH2C6H5 <SEP> dihydro-3,4
<tb>
Schéma N 3
<tb> H <SEP> OCH2C6H5 <SEP> CH2CH2C6H5-3,4 <SEP> (OCH3)2 <SEP> dihydro-3,4
<tb> H <SEP> OH <SEP> C(CH3)3 <SEP>
<tb> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)2
<tb> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)CH2C6H5
<tb> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH2CH2C6H3-3,4(OCH3)2 <SEP> - <SEP>
<tb> OH <SEP> CH2CH2C6H5-3,4 <SEP> (OCH3)2 <SEP> dihydro-3,4
<tb> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)CH2C6H5 <SEP> dihydro-3,4
<tb>
Schéma N 3
Il est utilisé~lorsque R1 et R2 sont tous les deux un atome d'hydrogène.
Les exemples suivants décrivent la fabrication de quelques composés initiaux mentionnés dans les schémas de synthèse 1,2 et 3.
A) ACETYL-5 METHOXY-8 CARBOSTYRILE (III)
Dans un tricol de 21, muni d'un réfrigérant et d'une agita
tion pneumatique, introduire 500 ml de disulfure de carbone.
Dans un tricol de 21, muni d'un réfrigérant et d'une agita
tion pneumatique, introduire 500 ml de disulfure de carbone.
On ajoute 27g (0,15 mole) de méthoxy-8 carbostyrile, puis
32ml (0,45 mole) de chlorure d'acétyle.
32ml (0,45 mole) de chlorure d'acétyle.
Refroidir le mélange à l'aide d'un bain de glace, puis addi
tionner par petites portions 60g (0,45 mole) de chlorure d'alu
minium. Après addition, enlever le bain de glace et chauffer
à 80"C pendant 10h sous agitation.
tionner par petites portions 60g (0,45 mole) de chlorure d'alu
minium. Après addition, enlever le bain de glace et chauffer
à 80"C pendant 10h sous agitation.
Après ce temps, laisser refroidir. Décanter le disulfure de
carbone. Hydrolyser doucement en refroidissant et en agitant.
carbone. Hydrolyser doucement en refroidissant et en agitant.
Filtrer, laver à l'eau. Reprendre le solide avec du chloro
forme. La phase aqueuse est extraite 3 fois au chloroforme.
forme. La phase aqueuse est extraite 3 fois au chloroforme.
Rassembler les phases chloroformiques. Sécher au S04Mg, éva
porer le chloroforme. Obtenir 26g (rendement 79 %).
porer le chloroforme. Obtenir 26g (rendement 79 %).
B) ACETYL-5 HYDROXY-8 CARBOSTYRILE(VII)
Introduire dans un ballon d'un litre 38,5 g (0,177 M) d'acé
tyl-5 méthoxy-8 carbostyrile (III). Placer le ballon sous
atmosphère d'argon.
Introduire dans un ballon d'un litre 38,5 g (0,177 M) d'acé
tyl-5 méthoxy-8 carbostyrile (III). Placer le ballon sous
atmosphère d'argon.
Rajouter rapidement 61,37 g (0,531 M) de chlorhydrate de py
ridinium sous argon.
ridinium sous argon.
Mettre tout le montage sous argon, puis plonger le ballon dans
un bain d'huile chauffé à 1900C. Maintenir à 1900C pendant
2h30 sous agitation magnétique.
un bain d'huile chauffé à 1900C. Maintenir à 1900C pendant
2h30 sous agitation magnétique.
Additionner 500 ml d'eau, filtrer, laver à l'eau, puis au
cyclohexane. Sécher. Obtenir 33,6 g(rendement 93 %).
cyclohexane. Sécher. Obtenir 33,6 g(rendement 93 %).
F = > 2600C
C) ACETYL-5 BENZYLOXY-8 CARBOSTYRILE (VIII)
Dans un ballon de 500 ml, introduire 1,4 g de NaI, 18 g
(0,088 M) d'acetyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) et 5,13g
(0,0434 M) de Na2C03sec (+ 20 % en exces).
C) ACETYL-5 BENZYLOXY-8 CARBOSTYRILE (VIII)
Dans un ballon de 500 ml, introduire 1,4 g de NaI, 18 g
(0,088 M) d'acetyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) et 5,13g
(0,0434 M) de Na2C03sec (+ 20 % en exces).
Solubiliser ce mélange avec une solution Acétone-Eau (200ml).
Laisser agiter 1 h à 600C pour que le sel de Na se forme bien.
Ajouter 10 ml (0,088 M) de chlorure de benzyle.
Laisser refluer une nuit sous agitation magnétique. Evaporer
à sec. Le produit benzylé cristallise dans l'eau. Filtrer,
sécher.
à sec. Le produit benzylé cristallise dans l'eau. Filtrer,
sécher.
Obtenir 26 g (rendement 100 % environ).
F = 17O0C.
D) BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL-5 METHYL CETONE OXIME (IX)
Dans un ballon de 250 ml, introduire 25,8 g (0,088 M) d'acé
tyl-5 benzyloxy-8 carbostyril (VIII) et 12,23 g (0,176 M) de
chlorhydrate d'hydroxylamine. Solubiliser le tout dans envi
ron 70 ml de pyridine.
Dans un ballon de 250 ml, introduire 25,8 g (0,088 M) d'acé
tyl-5 benzyloxy-8 carbostyril (VIII) et 12,23 g (0,176 M) de
chlorhydrate d'hydroxylamine. Solubiliser le tout dans envi
ron 70 ml de pyridine.
Chauffer à reflux pendant 2 heures sous agitation magnétique.
Refroidir. Verser ensuite le mélange réactionnel dans environ
2 1 d'eau glace.
2 1 d'eau glace.
Agiter pendant une demi-heure, le produit précipite.
Filtrer, laver à l'eau. Recristalliser dans un mélange MeOH
AcOEt.
AcOEt.
Obtenir 18,5 g(rendement 68 %).
(BENZYLOXY-8 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME -3 EPOXY
PROPANE -1,2 (X)
Mélanger dans un ballon de 250 ml 30,8 g (0,1 mole) de ben
zyloxy-8 carbostyril-5 méthylcetone oxime (IX) et 50 ml de
DMF.
PROPANE -1,2 (X)
Mélanger dans un ballon de 250 ml 30,8 g (0,1 mole) de ben
zyloxy-8 carbostyril-5 méthylcetone oxime (IX) et 50 ml de
DMF.
Placer le ballon sous ar-gon. Rajouter lentement par petites
fractions, sous un courant d'argon, 5,28 g (0,22 M) de NaH .
fractions, sous un courant d'argon, 5,28 g (0,22 M) de NaH .
Laisser agiter 2 heures. Après ce temps, ajouter le sel de
sodium en solution dans le DMF à 13,7 g (0,1 mole)d'.épibrom-
hydrine.
sodium en solution dans le DMF à 13,7 g (0,1 mole)d'.épibrom-
hydrine.
Laisser agiter encore 2 heures à températùre ambiante. Verser
ensuite le mélange dans environ 4 1 d'eau froide. Agiter
pendant 15 mn.
ensuite le mélange dans environ 4 1 d'eau froide. Agiter
pendant 15 mn.
Extraire au chloroforme, sécher sur MgS04. Evaporer.
Chromatographier le produit sur silice en utilisant le chlo
roforme comme éluant.
roforme comme éluant.
Obtenir 16,5 g (rendement 45 %).
F) METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (II)
Dans une bombe autoclave avec agitation par balancement,
placer 17,5 g (O,lmole) de méthoxy-8 carbostyrile (I) dissout
dans 200 ml d'alcool absolu.
Dans une bombe autoclave avec agitation par balancement,
placer 17,5 g (O,lmole) de méthoxy-8 carbostyrile (I) dissout
dans 200 ml d'alcool absolu.
Ajouter 30 gouttes d'acide perchlorique et 1,5 g de rhodium
sur alumine à 5 % ; placer une pression de 20 kg/cm pendant
24 heures.
sur alumine à 5 % ; placer une pression de 20 kg/cm pendant
24 heures.
Filtrer le catalyseur, évaporer l'alcool. Purifier le produit
par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant
AcOEt 80 CHCî3 20.
par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant
AcOEt 80 CHCî3 20.
Obtenir 13,5 g (rendement 76 %).
F = 980 (+ 1)" C.
G) ACETYL-5 MESYLOXY-8 CARBOSTYRILE (XI)
Dans un ballon de 2 1, introduire 24,7 g (0,12 mole) d'acé
tyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) dans une solution de 16g
de potasse (0,28 mole) dans 900 ml d'eau.
Dans un ballon de 2 1, introduire 24,7 g (0,12 mole) d'acé
tyl-5 hydroxy-8 carbostyrile (VII) dans une solution de 16g
de potasse (0,28 mole) dans 900 ml d'eau.
Refroidir au bain de glace, puis ajouter goutte à goutte
13,75 g (0,12 mole) de chlorure de mésyle.
13,75 g (0,12 mole) de chlorure de mésyle.
Laisser agiter 1 heure. Filtrer le solide qui. s'est formé.
Recristalliser dans le méthanol. Filtrer l'insoluble qui
est le bon produit.
est le bon produit.
Obtenir 22,4 g (rendement 66 %).
H) ACETYL-5 CARBOSTYRILE (XII)
Dans un ballon de 2 litres, introduire 26,1 g (0,093 mole)
d'acétyl-5 mésyloxy-8 carbostyrile (XI).
Dans un ballon de 2 litres, introduire 26,1 g (0,093 mole)
d'acétyl-5 mésyloxy-8 carbostyrile (XI).
Ajouter 16,7 g (0,3 mole) de potasse dans 1 1 d'eau. Agiter.
Ajouter 3g de palladium à 10 Z sur charbon et agiter sous
atmosphère d'hydrogène pendant 20 h.
atmosphère d'hydrogène pendant 20 h.
Acidifier le milieu réactionnel avec HC1 concentré jusqu'à
pH = 5 et filtrer le solide qui se forme.
pH = 5 et filtrer le solide qui se forme.
Obtenir 12,1 g de 2 produits. D'après la chromatographie sur
couche mince, le produit le plus polaire est l'acétyl-5 hy
droxy-8 carbostyrile (VII).
couche mince, le produit le plus polaire est l'acétyl-5 hy
droxy-8 carbostyrile (VII).
Pour séparer les deux, dissoudre les 12,1 g dans 200 ml de
potasse (N), diluer avec 500 ml d'eau et extraire en continu
à l'acétate d'éthyle.
potasse (N), diluer avec 500 ml d'eau et extraire en continu
à l'acétate d'éthyle.
Obtenir 6,4 g (rendement 37 %).
F = 252 - 2540C.
I) ACETYL-5 METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (III)
Fabriqué à partir du méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (II)
et de chlorure d'acétyle conformément à l'exemple A.
Fabriqué à partir du méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyrile (II)
et de chlorure d'acétyle conformément à l'exemple A.
Rendement 93 %.
J) ACETYL-5 HYDROXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VII)
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 car
bostyrile (III) et de chlorhydrate de pyridinium conformément
à l'exemple B.
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 car
bostyrile (III) et de chlorhydrate de pyridinium conformément
à l'exemple B.
Rendement 89 Z.
K) ACETYL-5 BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRILE (VIII)
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 hydroxy-8 dihydro-3,4 carbo
styrile (VII) et de chlorure de benzyle, conformément à 1'
exemple C.
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 hydroxy-8 dihydro-3,4 carbo
styrile (VII) et de chlorure de benzyle, conformément à 1'
exemple C.
Rendement 90 %.
L) (BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME(IX)
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 benzyloxy-8 dihydro-3,4
carbostyrile (VIII) et de chlorhydrate d'hydroxylamine,
conformément à exemple D.
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 benzyloxy-8 dihydro-3,4
carbostyrile (VIII) et de chlorhydrate d'hydroxylamine,
conformément à exemple D.
Rendement 93 %.
M) (BENZYLOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME
-3 EPOXYPROPANE -1,2 (X)
Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)
méthylcetone oxime (IX) et d'épibromhydrine, conformément
à l'exemple E.
-3 EPOXYPROPANE -1,2 (X)
Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)
méthylcetone oxime (IX) et d'épibromhydrine, conformément
à l'exemple E.
Rendement 45 %.
N) (METHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME (IV)
Fabriqué à partir d'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 carbosty
rile (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamine conformément
à l'exemple D.
Fabriqué à partir d'acétyl-5 méthoxy-8 dihydro-3,4 carbosty
rile (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamine conformément
à l'exemple D.
Rendement 72 %.
O) [tMETHOXY-8 DIHYDRO-3,4 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME]-3
EPOXYPROPANE -1,2 (V)
Fabriqué à partir de la (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)
-5 méthylcétone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformément
à l'exemple E.
EPOXYPROPANE -1,2 (V)
Fabriqué à partir de la (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)
-5 méthylcétone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformément
à l'exemple E.
Rendement 59 %.
P) ACETYL-5 METHOXY-8 METHYL-1 CARBOSTYRILE (III)
Fabriqué à partir d méthoxy-8 méthyl-1 carbostyrile et de
chlorure d'acétyle, conformément à l'exemple A.
Fabriqué à partir d méthoxy-8 méthyl-1 carbostyrile et de
chlorure d'acétyle, conformément à l'exemple A.
Rendement 80 %.
Q) (METHOXY-8 METHYL-1 CARBOSTYRILE)-5 METHYLCETONE OXIME (IV)
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 méthyl-1 carbosty
rile (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément
à l'exemple D.
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 méthoxy-8 méthyl-1 carbosty
rile (III) et de chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément
à l'exemple D.
Rendement 75 %.
R) [(METHOXY-8 METHYL-1 CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME]-3
EPOXYPROPANE -1,2 (V)
Fabriqué à partir de (méthoxy-8 mEthyl-1 carbostyril)-5
méthylcétone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformément à
l'exemple E.
EPOXYPROPANE -1,2 (V)
Fabriqué à partir de (méthoxy-8 mEthyl-1 carbostyril)-5
méthylcétone oxime (IV) et d'épibromhydrine, conformément à
l'exemple E.
Rendement 65 %.
S) CARBOSTYRIL-5 METHYLCETONE OXIME (XIII)
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 carbostyrile (XII) et de
chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément à l'exemple D.
Fabriqué à partir de l'acétyl-5 carbostyrile (XII) et de
chlorhydrate d'hydroxylamine, conformément à l'exemple D.
Rendement 90 %.
T) [(CARBOSTYRIL)-5 METHYLCETONE OXIME]-3 EPOXYPROPANE-1,2 (XIV)
Fabriqué à partir de carbostyril-5 méthylcetone oxime (XIII)
et d'épibromhydrine, conformément à exemple E.
Fabriqué à partir de carbostyril-5 méthylcetone oxime (XIII)
et d'épibromhydrine, conformément à exemple E.
Rendement 45%.
Les exemples suivants illustrent la fabrication des nouveaux composés selon l'invention, qui sont repris sur le tableau ci-apres
composé <SEP> liaison <SEP> en <SEP> Formula <SEP> brute <SEP> a,b <SEP> Recros <SEP> Rdt <SEP> Solubilité
<tb> N <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> position <SEP> F <SEP> tallisa- <SEP> (mg/kg)
<tb> <SEP> 3,4 <SEP> P.M.<SEP> et <SEP> c <SEP> ( C) <SEP> tion <SEP> %
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> C(CH3)3 <SEP> Double <SEP> 465,49 <SEP> C20H29N3O4.C2H2O4 <SEP> 180 <SEP> CH3CN <SEP> 8 <SEP> 40
<tb> 2 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> Double <SEP> 451,46 <SEP> C19H27N3O4.C2H2O4 <SEP> 197 <SEP> CH3CN <SEP> 7,2 <SEP> 30
<tb> 3 <SEP> H <SEP> OH <SEP> C(CH3)3 <SEP> Double <SEP> 445,39 <SEP> C18H25N3O4.H3PO4 <SEP> 257 <SEP> CH3CH.H2O <SEP> 3,7 <SEP> 50
<tb> 4 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)2 <SEP> Double <SEP> 431,37 <SEP> C17H23N3O4.H3PO4 <SEP> 250 <SEP> CH3CN.H20 <SEP> 2,9 <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)CH2C6H5 <SEP> Double <SEP> 599,4 <SEP> C23H27N3O4.C2H2O4 <SEP> 213 <SEP> CH2CH <SEP> 2,4 <SEP> 10
<tb> 6 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 <SEP> Double <SEP> 545,53 <SEP> C24H29N3O6.C2H2O4 <SEP> 240 <SEP> H2O-CH3OH <SEP> 1,4 <SEP> 5
<tb> 7 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 <SEP> simple <SEP> 547,54 <SEP> C24H31N3O6.C2H2O4 <SEP> 214 <SEP> CH3OH <SEP> 1,1 <SEP> 5
<tb> 8 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)CH2C6H5 <SEP> simple <SEP> 501,52 <SEP> C23H29N3O4.C2H2O4 <SEP> 139 <SEP> (CH3)2CHOH <SEP> 0,6 <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> H <SEP> OCH2C6H5 <SEP> CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 <SEP> simple <SEP> 637,66 <SEP> C31H37N3O6.C2H2O4 <SEP> 122 <SEP> (CH3)2CHOH <SEP> 2 <SEP> 10
<tb> 10 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> C(CH3)3 <SEP> simple <SEP> 408,46 <SEP> C19H29N3O4.0,5C2H2O4 <SEP> 216 <SEP> CH3OH <SEP> 2,7 <SEP> 10
<tb> 11 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 <SEP> simple <SEP> 561,57 <SEP> C25H33N3O6.C2H2O4 <SEP> 153 <SEP> (CH3)2CHOH <SEP> 0,5 <SEP> 20
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> C(CH3)3 <SEP> Double <SEP> 465,49 <SEP> C18H25N3O3.C4H4O4H2O <SEP> 136 <SEP> CH3CN-N2O <SEP> 1,1 <SEP> 10
<tb> a) C2H2O4 = Acide oxalique b) C4H4O4 = Acide fumarique c) Solubilité = 9 g # NaCl
Exemple 1 : 0-(tertbutylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 car
bostyrile)-5 méthylcétone oxime.
<tb> N <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> position <SEP> F <SEP> tallisa- <SEP> (mg/kg)
<tb> <SEP> 3,4 <SEP> P.M.<SEP> et <SEP> c <SEP> ( C) <SEP> tion <SEP> %
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> C(CH3)3 <SEP> Double <SEP> 465,49 <SEP> C20H29N3O4.C2H2O4 <SEP> 180 <SEP> CH3CN <SEP> 8 <SEP> 40
<tb> 2 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> Double <SEP> 451,46 <SEP> C19H27N3O4.C2H2O4 <SEP> 197 <SEP> CH3CN <SEP> 7,2 <SEP> 30
<tb> 3 <SEP> H <SEP> OH <SEP> C(CH3)3 <SEP> Double <SEP> 445,39 <SEP> C18H25N3O4.H3PO4 <SEP> 257 <SEP> CH3CH.H2O <SEP> 3,7 <SEP> 50
<tb> 4 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)2 <SEP> Double <SEP> 431,37 <SEP> C17H23N3O4.H3PO4 <SEP> 250 <SEP> CH3CN.H20 <SEP> 2,9 <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)CH2C6H5 <SEP> Double <SEP> 599,4 <SEP> C23H27N3O4.C2H2O4 <SEP> 213 <SEP> CH2CH <SEP> 2,4 <SEP> 10
<tb> 6 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 <SEP> Double <SEP> 545,53 <SEP> C24H29N3O6.C2H2O4 <SEP> 240 <SEP> H2O-CH3OH <SEP> 1,4 <SEP> 5
<tb> 7 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 <SEP> simple <SEP> 547,54 <SEP> C24H31N3O6.C2H2O4 <SEP> 214 <SEP> CH3OH <SEP> 1,1 <SEP> 5
<tb> 8 <SEP> H <SEP> OH <SEP> CH(CH3)CH2C6H5 <SEP> simple <SEP> 501,52 <SEP> C23H29N3O4.C2H2O4 <SEP> 139 <SEP> (CH3)2CHOH <SEP> 0,6 <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> H <SEP> OCH2C6H5 <SEP> CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 <SEP> simple <SEP> 637,66 <SEP> C31H37N3O6.C2H2O4 <SEP> 122 <SEP> (CH3)2CHOH <SEP> 2 <SEP> 10
<tb> 10 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> C(CH3)3 <SEP> simple <SEP> 408,46 <SEP> C19H29N3O4.0,5C2H2O4 <SEP> 216 <SEP> CH3OH <SEP> 2,7 <SEP> 10
<tb> 11 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2-C6H5-3,4(OCH3)2 <SEP> simple <SEP> 561,57 <SEP> C25H33N3O6.C2H2O4 <SEP> 153 <SEP> (CH3)2CHOH <SEP> 0,5 <SEP> 20
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> C(CH3)3 <SEP> Double <SEP> 465,49 <SEP> C18H25N3O3.C4H4O4H2O <SEP> 136 <SEP> CH3CN-N2O <SEP> 1,1 <SEP> 10
<tb> a) C2H2O4 = Acide oxalique b) C4H4O4 = Acide fumarique c) Solubilité = 9 g # NaCl
Exemple 1 : 0-(tertbutylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 car
bostyrile)-5 méthylcétone oxime.
Dans un ballon de 250 ml, introduire 3,6 g (0,01 mole
de [(benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime]
-3 epoxypropane -1,2 (X), 3,2 ml (0,03 mole) de tert
butylamine et 50 ml d'alcool absolu. Chauffer à re
flux pendant 12. heures sous agitation magnétique.
de [(benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime]
-3 epoxypropane -1,2 (X), 3,2 ml (0,03 mole) de tert
butylamine et 50 ml d'alcool absolu. Chauffer à re
flux pendant 12. heures sous agitation magnétique.
Evaporer à sec sous vide. Passer le produit sur une
colonne de silice en utilisant comme éluant AcOEt 95
MeOH 5 HNEt2 5.
colonne de silice en utilisant comme éluant AcOEt 95
MeOH 5 HNEt2 5.
Rendement 2,9 g (70 %).
Exemple 2 : Phosphate de O-(tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (hy
droxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime (compo
sé NO 3).
droxy-8 carbostyrile)-5 méthylcetone oxime (compo
sé NO 3).
Dans un ballon de 250 ml, dissoudre 2,8 g (0,0066
mole) de0-(tertbutylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy
-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime dans 100 ml de
méthanol. Ajouter 400 mg de palladium à 10 Z sur
charbon actif en suspension dans un peu de méthanol.
mole) de0-(tertbutylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy
-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime dans 100 ml de
méthanol. Ajouter 400 mg de palladium à 10 Z sur
charbon actif en suspension dans un peu de méthanol.
Agiter pendant 10 mn sous atmosphère d'hydrogène.
Filtrer ensuite le catalyseur sur papier filtre.
Evaporer le méthanol sous vide.
Rendement 2,1 g (91%).
On convertit la base en phosphate en la dissolvant
dans de l'eau, en additionnant de l'acide phosphori
que. Additionner de l'acétonitrile, laisser cris
talliser.
dans de l'eau, en additionnant de l'acide phosphori
que. Additionner de l'acétonitrile, laisser cris
talliser.
P.F. = 256 - 2570C
C18H25N3 04 .H3P04 (445,39)
Calculé : C 48,54 ; H 6,34 ; N 9,43
Trouvé : 48,7 6,35 9,57.
C18H25N3 04 .H3P04 (445,39)
Calculé : C 48,54 ; H 6,34 ; N 9,43
Trouvé : 48,7 6,35 9,57.
Exemple 3 : 0-(isopropylamino-1 ol-2 propyl) (benzyloxy-8 car
bostyrile)-5 méthylcétone oxime.
bostyrile)-5 méthylcétone oxime.
Fabriqué à partir de [(benzyloxy-8 carbostyrile)-5
méthylcétone oxime] -3 époxypropane-1,2 (X) et d'iso
propylamine, conformément à l'exemple 1.
méthylcétone oxime] -3 époxypropane-1,2 (X) et d'iso
propylamine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 60 %.
Exemple 4 : Phosphate de O-(isopropylamino-1 ol-2 propyl) (hy
droxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime (compo
sé N" 4).
droxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime (compo
sé N" 4).
Fabriqué à partir de O-(isopropylamino-1 ol-2
propyl) (benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone
oxime et du palladium à 10 % sur charbon actif,
conformément à l'exemple 2.
propyl) (benzyloxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone
oxime et du palladium à 10 % sur charbon actif,
conformément à l'exemple 2.
Rendement 95 %.
P.F. = 230 - 231 C
C17H23N3O4.H3PO4 (431,37)
Calculé : C 47,33 ; H 6,07 ; N 9,74
Trouvé : 47,46 (0- 6,02 9,89.
C17H23N3O4.H3PO4 (431,37)
Calculé : C 47,33 ; H 6,07 ; N 9,74
Trouvé : 47,46 (0- 6,02 9,89.
Exemple 5 : [α-méthyl p-phényléthylamino-1 > ol-2 propyl
(benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime.
(benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime.
Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 carbostyrile)-5
méthylcétone oxime -3 époxypropane-1,2 (X) et d' < -
méthyl ss-phényléthylamine, conformément à l'exemple 1
Rendement 57 %.
méthylcétone oxime -3 époxypropane-1,2 (X) et d' < -
méthyl ss-phényléthylamine, conformément à l'exemple 1
Rendement 57 %.
Exemple 6 : Oxalate de 0- [( -méthyl ss-phényléthylamino-1) o1-2
propyl j (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N 5).
propyl j (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N 5).
Fabriqué à partir d@ 0-[(α-méthyl ss-phényl-éthyla
mino-1) ol-2 propyl] (benzyloxy-8 carbostyril)-5
méthylcétone oxime et du palladium à 10 Z sur charbon
actif, conformément à l'exemple 2.
mino-1) ol-2 propyl] (benzyloxy-8 carbostyril)-5
méthylcétone oxime et du palladium à 10 Z sur charbon
actif, conformément à l'exemple 2.
Rendement 93 %.
P.F. = 213 - 214 C
C23H27N3O4.C2H2O4 (499,5)
Calculé : C 60,11 ; H 5,85 ; N 8,41
Trouvé : 60,22 5,92 8,39.
C23H27N3O4.C2H2O4 (499,5)
Calculé : C 60,11 ; H 5,85 ; N 8,41
Trouvé : 60,22 5,92 8,39.
Exemple 7 : 0-(dyméthoxy-3,4 phénylethylamino-1) ol-2 propyl
(benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime.
(benzyloxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime.
Fabriqué à partir de (benzyloxy-8 carbostyril)-5
méthylcétone oxime -3 époxypropane -1,2 (X) et de
diméthoxy-3,4 phényléthylamine, conformément à
l'exemple 1.
méthylcétone oxime -3 époxypropane -1,2 (X) et de
diméthoxy-3,4 phényléthylamine, conformément à
l'exemple 1.
Rendement 60 %.
Exemple 8 : Oxalate de O- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino-1)
o1-2 propyîj (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N 6).
o1-2 propyîj (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N 6).
Fabriqué à partir de 0- [(diméthoxy-3,4 phényléthy
lamino-1) o1-2 propyl (benzyloxy-8 carbostyril)-5
méthylcétone oxime et du palladium à 10 % sur char
bon actif, conformément à l'exemple 2.
lamino-1) o1-2 propyl (benzyloxy-8 carbostyril)-5
méthylcétone oxime et du palladium à 10 % sur char
bon actif, conformément à l'exemple 2.
Rendement 93 %
P.F. = 240 - 241 C
C24H29N306.C2H24 (545,53)
Calculé : C 57,24 ; H 5,73 ; N 7,70
Trouvé : 57,22 5,80 7,74.
P.F. = 240 - 241 C
C24H29N306.C2H24 (545,53)
Calculé : C 57,24 ; H 5,73 ; N 7,70
Trouvé : 57,22 5,80 7,74.
Exemple 9 : O- |(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 o1-2 propyl]
(benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime.
(benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime.
Fabriqué à partir de [(benzyloxy-8 dihydro-3,4
carbostyril)-5 méthylcétone oxime]-3 époxypropane
-1,2 (X) et de dimethoxy -3,4 phényléthylamine, con
formément à l'exemple 1.
carbostyril)-5 méthylcétone oxime]-3 époxypropane
-1,2 (X) et de dimethoxy -3,4 phényléthylamine, con
formément à l'exemple 1.
Rendement 45 %.
Exemple 10: Oxalate de la 0- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)
-1 ol-2 propyl] (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)
-5 méthylcetone oxime (composé NO 7).
-1 ol-2 propyl] (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)
-5 méthylcetone oxime (composé NO 7).
Fabriqué à partir de 0- [(diméthoxy-3,4 phényléthy
lamino) ol-2 propyll (benzyloxy-8 dihydro-3,4 car
bostyril)r5 méthylcétone oxime et de palladium à
10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2.
lamino) ol-2 propyll (benzyloxy-8 dihydro-3,4 car
bostyril)r5 méthylcétone oxime et de palladium à
10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2.
Rendement 93 %.
P.F. = 214 - 2150C
C24H31N3O6.C2H2O4 (547,54)
Calculé : C 57,02 ; H 6,07 ; N 7,67
Trouvé : 56,95 6,04 7,77.
C24H31N3O6.C2H2O4 (547,54)
Calculé : C 57,02 ; H 6,07 ; N 7,67
Trouvé : 56,95 6,04 7,77.
Exemple 11: O- [(s-méthyl ss-phényléthylamino)-1 o1-2 propyl
(benzyloxy-8 dihydro -3,4 carbostyril)-5 méthylcé
tone oxime.
(benzyloxy-8 dihydro -3,4 carbostyril)-5 méthylcé
tone oxime.
Fabriqué à partir de t(benzyloxy-8 dihydro-3,4 car
bost-yril)-5 méthylcétone oxime epoxypropane-1,2
(X) et de l' -méthyl ss-phényléthylamine. conformé
ment à l'exemple 1.
bost-yril)-5 méthylcétone oxime epoxypropane-1,2
(X) et de l' -méthyl ss-phényléthylamine. conformé
ment à l'exemple 1.
Rendement 59 %.
Exemple 12: Oxalate de la 0- [(alpha;-méthyl ss-phénylamino)-1
01-2 propyî] (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5
méthylcétone oxime (composé NO 8).
01-2 propyî] (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5
méthylcétone oxime (composé NO 8).
Fabriqué à partir de 0- [(α-méthyl ss - phényléthyla
mino)-1 ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4 car
bostyril)-5 méthylcétone oxime et de palladium à
10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2
Rendement 94 %. P.F. = 140 -142 C
C23H29N3O4.C2H2O4 (5Ol, 52)
Calculé : C 59,86 ; H 6,23 ; N 8,37
Trouvé : 60,01 6,33 8,29.
mino)-1 ol-2 propyl] (benzyloxy-8 dihydro-3,4 car
bostyril)-5 méthylcétone oxime et de palladium à
10 % sur charbon actif, conformément à l'exemple 2
Rendement 94 %. P.F. = 140 -142 C
C23H29N3O4.C2H2O4 (5Ol, 52)
Calculé : C 59,86 ; H 6,23 ; N 8,37
Trouvé : 60,01 6,33 8,29.
Exemple 13: Oxalate de la 0- (diméthoxy-3,4 phényléthylamino)
-1 o1-2 propyl (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyr
-5 méthylcétone oxime (compôpé N 9)
Fabriqué à partir d:: [(benzyloxy-8 dihydro-3,4
carbostyril)-5 méthylcétone oxime]-3 époxypropane
-1,2 (X) et de diméthoxy-3,4 phényléthylamine,
conformément à l'exemple 1. Rendement 46 %
P.F. = 122 -1230C
C31H37NO6. C 2H204 (637,66)
Calcule : C 62,15 ; H 6,16 ; N 6,59
Trouvé : 62,08 6,19 6,47
Exemple 14: Oxalate de la O-(tertbutylamino-1 ol-2 propyl) (mé
thoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N 10).
-1 o1-2 propyl (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyr
-5 méthylcétone oxime (compôpé N 9)
Fabriqué à partir d:: [(benzyloxy-8 dihydro-3,4
carbostyril)-5 méthylcétone oxime]-3 époxypropane
-1,2 (X) et de diméthoxy-3,4 phényléthylamine,
conformément à l'exemple 1. Rendement 46 %
P.F. = 122 -1230C
C31H37NO6. C 2H204 (637,66)
Calcule : C 62,15 ; H 6,16 ; N 6,59
Trouvé : 62,08 6,19 6,47
Exemple 14: Oxalate de la O-(tertbutylamino-1 ol-2 propyl) (mé
thoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N 10).
Fabriqué à partir de (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbos
tyril)-5 méthylcétone oxime -3 époxypropane -1,2 ('
et de tertbutylamine, conformément à exemple 1.
tyril)-5 méthylcétone oxime -3 époxypropane -1,2 ('
et de tertbutylamine, conformément à exemple 1.
Rendement 87 %
P.F. = 216 - 2170C C19H29N304.0, C2H204 (408,46)
Calculé : C 58,80 ; H 7,40 ; N 10,28
Trouvé : 58,83 6,82 10,27.
P.F. = 216 - 2170C C19H29N304.0, C2H204 (408,46)
Calculé : C 58,80 ; H 7,40 ; N 10,28
Trouvé : 58,83 6,82 10,27.
Exemple 15: Oxalate de la 0- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)
-1 o1-2 propyli (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril
-5 méthylcétone oxime (composé N 11).
-1 o1-2 propyli (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril
-5 méthylcétone oxime (composé N 11).
Fabriqué à partir de [(méthoxy-8 dihydro-3,4 carbo
styril)-5 methylcetone oxime ]-3 epoxypropane-1 ,2
et de diméthoxy-3,4 phényléthylamine. conformément
l'exemple 1.
styril)-5 methylcetone oxime ]-3 epoxypropane-1 ,2
et de diméthoxy-3,4 phényléthylamine. conformément
l'exemple 1.
^Rendement 50 %
P.F. = 153 - 155 0 C
C25H33NO6. C2H204 (561,57)
Calculé : C 57,74 ; H 6,28 ; N 7,48
Trouvé : 57,56 6,33 7,62
Exemple 16 : Oxalate de la. O- (tert.butylamino-1 ol-2 propyl)
(méthoxy-8 methyl-1 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N 1).
P.F. = 153 - 155 0 C
C25H33NO6. C2H204 (561,57)
Calculé : C 57,74 ; H 6,28 ; N 7,48
Trouvé : 57,56 6,33 7,62
Exemple 16 : Oxalate de la. O- (tert.butylamino-1 ol-2 propyl)
(méthoxy-8 methyl-1 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N 1).
Fabriqué à partir de [(méthoxy-8 méthyl-1 carbo
styril)-5 méthylcétone oxime -3 époxypropane-1,2
(V) et de tertbutylamine, conformément à l'exemple
1.
styril)-5 méthylcétone oxime -3 époxypropane-1,2
(V) et de tertbutylamine, conformément à l'exemple
1.
Rendement 95 %
P.F. = 180 - 1810C C20H29N0 C2H204 (465,49)
Calculé : C 56,76 ; H 6,71 ; N 9,03
Trouvé : 56,86 6,67 9;16.
P.F. = 180 - 1810C C20H29N0 C2H204 (465,49)
Calculé : C 56,76 ; H 6,71 ; N 9,03
Trouvé : 56,86 6,67 9;16.
Exemple 17 : Oxalate de la 0-(isopropylamino-1 o1-2 propyl)
(méthoxy-8 methyl-1 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N 2).
(méthoxy-8 methyl-1 carbostyril)-5 méthylcétone
oxime (composé N 2).
Fabriqué à pàrtir de [(méthoxy-8 methyl-1 carbo
styril)-5 méthylcétone oxime ] -3 époxypropane-1,2
(V) et d'isopropylamine, conformément à l'exemple
1.
styril)-5 méthylcétone oxime ] -3 époxypropane-1,2
(V) et d'isopropylamine, conformément à l'exemple
1.
Rendement 85 %
P.F. = 197 - 1980C C19H27NO4. C2H204 (451:,46)
Calculé : C 55,87 ; H 6,47 ; N 9,31
Trouvé : 56,04 6,40 9,30.
P.F. = 197 - 1980C C19H27NO4. C2H204 (451:,46)
Calculé : C 55,87 ; H 6,47 ; N 9,31
Trouvé : 56,04 6,40 9,30.
Exemple 18 : Fumarate de la 0-( tertbutylamino-1 o1-2 propyl)
(carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N 12).
(carbostyril)-5 méthylcétone oxime (composé N 12).
Fabriqué à partir de l(carbostyril)-5 méthylcétone
oxime -3 époxypropane-1,2 (XIV) et de tertbutyla
mine, conformément à l'exemple 1.
oxime -3 époxypropane-1,2 (XIV) et de tertbutyla
mine, conformément à l'exemple 1.
Rendement 87 Z
P.F. = 136 - 1380C
C18H25NO3. C4H404.H20 (465,5)
Calculé : C 56,76 ; H 6,71 ; N 9,03
Trouvé : 57,13 6,76 9,67.
P.F. = 136 - 1380C
C18H25NO3. C4H404.H20 (465,5)
Calculé : C 56,76 ; H 6,71 ; N 9,03
Trouvé : 57,13 6,76 9,67.
Résultats pharmacologiques
La présente invention concerne également l'utilisa-
tion des composés de formule A à titre de médica
ment, ainsi que des co-mpositions pharmaceutiques
contenant ces médicaments.
La présente invention concerne également l'utilisa-
tion des composés de formule A à titre de médica
ment, ainsi que des co-mpositions pharmaceutiques
contenant ces médicaments.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent comporter un ou plusieurs composés de formule
A éventuellement en association avec d'autres principes actifs.
A éventuellement en association avec d'autres principes actifs.
Des médicaments à base de produits susvisés et destinés à l'administration par voie locale, sous forme de solutions aqueuses, collyres, suspensions aqueuses et pommades ophtalmiques, se sont révélés très efficaces comme antihypertensifs et antiglaucomateux, en particulier lors du traitement des glaucomes lorsque la pression intraoculaire est supérieure à 22 mm
de mercure. Des séries d'expériences et observations, faites sur
des collyres préparés selon l'invention avec 0,1 à 1 Z en poids
d'agent actif, dans les domaines : toxicologie, pharmacologie,
thérapeutique ont donné des résultats très intéressants.
de mercure. Des séries d'expériences et observations, faites sur
des collyres préparés selon l'invention avec 0,1 à 1 Z en poids
d'agent actif, dans les domaines : toxicologie, pharmacologie,
thérapeutique ont donné des résultats très intéressants.
Au plan de la toxicité, les expériences d'administra
tion par voie orale et par voie intrapéritonéale à des souris et à des rats ont montré une absence totale de toxicité aigüe et une dose léthale DL 50 nettement supérieure aux doses maximales d'administration. Le test cytogénétique de mutagénèse (ou test micronucleus) s'est avéré négatif chez le rat. En outre, l'indice d'irritation oculaire est pratiquement nul chez le lapin et l'on a pu conclure à une très bonne tolérance dans l'oeil de l'homme.
tion par voie orale et par voie intrapéritonéale à des souris et à des rats ont montré une absence totale de toxicité aigüe et une dose léthale DL 50 nettement supérieure aux doses maximales d'administration. Le test cytogénétique de mutagénèse (ou test micronucleus) s'est avéré négatif chez le rat. En outre, l'indice d'irritation oculaire est pratiquement nul chez le lapin et l'on a pu conclure à une très bonne tolérance dans l'oeil de l'homme.
Dans le domaine pharmacologique, les résultats d dgex- périmentations sur les lapins ont été hautement significatifs.
Les essais de mesure de degré d'allergénicité (test de Magnusson) effectués sur cobayes, ont montré qu'il ne pouvait se produire aucun accident allergique.
Par ail-leurs, les espéri-encas- d'activité mutagène sur diverses -bactéries Ont permis de conclure à l'absence de pouvoir mutagène des substances conformes à l'invention.
Enfin, les séries de nombreuses études cliniques sur malades, entreprises en divers centres hospitaliers par des
experts cliniciens en ophtalmologie, ont mis en évidence la grande efficacité du médicament.
experts cliniciens en ophtalmologie, ont mis en évidence la grande efficacité du médicament.
En pratique, les compositions selon l'invention sont particulièrement aptes à l'utilisation comme collyres. Outre
le constituant actif (ou mélange) choisi dans la classe susvisée de formule (A), le collyre peut renfermer divers autres
constituants à fonctions diverses et jouant notamment les
rôles : d'agents isotoniques, comme par exemple le chlorure de
sodium ou le chlorure de potassium ; d'agents tampons, comme
par exemple les phosphates de sodium ou de potassium, le borate de sodium : éventuellement d'agents conservateurs comme par exemple des sels de mercure non toxiques, les ammoniums quaternaires, les sels de chlorhexidine. Bien entendu, comme dans le cas des autres collyres, les compositions sont diluées par de l'eau distillée.
le constituant actif (ou mélange) choisi dans la classe susvisée de formule (A), le collyre peut renfermer divers autres
constituants à fonctions diverses et jouant notamment les
rôles : d'agents isotoniques, comme par exemple le chlorure de
sodium ou le chlorure de potassium ; d'agents tampons, comme
par exemple les phosphates de sodium ou de potassium, le borate de sodium : éventuellement d'agents conservateurs comme par exemple des sels de mercure non toxiques, les ammoniums quaternaires, les sels de chlorhexidine. Bien entendu, comme dans le cas des autres collyres, les compositions sont diluées par de l'eau distillée.
La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter et l'affection en cause, peut être par exemple de 1 à 4 applications par jour, d'un collyre renfermant de 0,1 Z- à 1 Z de principe actif, chez l'homme.
A titre d'exemple non limitatif des propriétés et de l'application de compositions selon l'invention, on indiquera ci-dessous les résultats résumés de l'étude pharmacologique, en vue de l'activité antiglaucomateuse, entreprise sur des lapins albinos avec divers collyres selon l'invention, par comparaison avec des collyres ayant les memes concentrations en éthers-oxydes aromatiques d'aminoalcools de type connu, notamment le maléate de timolol, de formule ci-dessous
Les collyres expérimentés selon l'invention avaient la composition- suivante,donnée à titre d'exemple non limitatif
agent actif (voir ci-dessous) 0,05 à 0,5 g Z
créatinine 0,5 g %
acide citrique 0,5 g Z
chlorure de sodium 0,225 g Z
hydroxyéthylcellulose 0,2 g Z
soude... quantité pour avoir
pH 7,3
eau purifiée q.s.p. pour 100 ml.
agent actif (voir ci-dessous) 0,05 à 0,5 g Z
créatinine 0,5 g %
acide citrique 0,5 g Z
chlorure de sodium 0,225 g Z
hydroxyéthylcellulose 0,2 g Z
soude... quantité pour avoir
pH 7,3
eau purifiée q.s.p. pour 100 ml.
Parmi les agents actifs de formule (A) on a expérimenté entre autres les produits dans lesquels on avait les doses d'agent actif dans le collyre de 0,1 Z puis 0,25 % et 0,50 Z (en poids du collyre).
On a plus particulièrement effectué ces tests sur les composés No 1 et 3, dont la formule est reprise dans le tableau ci-dessus.
Les expérimentations ont été menées sur des séries de lapins albinos néozélandais de 3,5 à 4,5 kg en opérant en double aveugle avec chacune des dilutions ci-dessus et avec des repos therapeutiques entre les traitements. Des mesures sans traitement ont également été faites, par anesthésie locale de l'oeil des lapins avec de la posicaine, afin de pouvoir suivre l'évolution de la P.I.O. (pression intra-oculaire) chez les animaux.
On a provoqué un glaucome dans les yeux droits des lapins par injection intra-oculaire de : alpha-chymotrypsine selon la méthode de SEARS (Am. J. ophtalmo 1974, 71p. 378) modifiée par VAREILLES & Al (Am. J. ophtalmo 1979, 2 10, P.561).
La présence du glaucome est caractérisée par la détermination du coefficient d'écoulement, à partir de mesures tonographiques, l'oeil étant considéré comme glaucomateux lorsque ce coefficient est inférieur à 0,12 (ZANEN, J. FR. ophtalmol 1980,3,9, p.
209-218).
Les P.I.O. étaient mesurées toutes les demi-heures au cours des trois premières heures puis toutes les heures jusqu'à la 7ème heure. Parallèlement, on mesurait l'effet d'anesthésie locale, chaque mesure étant faite sur les deux yeux en meme temps, les résultats de l'oeil gauche non traité servant d'essais témoins.
L'ensemble des résultats obtenus n'est pas donné ici avec tous les détails mais il peut être résumé comme suit
- pour, pratiquement toutes les compositions de collyre selon l'invention avec l'un quelconque des 5 agents actifs précités, on obtenait une efficacité supérieure à celle des drivés du Timolol, à concentrations égales, dans l'activité antiglaucomateuse ; ceci joint à une grande rapidité d'action.
- pour, pratiquement toutes les compositions de collyre selon l'invention avec l'un quelconque des 5 agents actifs précités, on obtenait une efficacité supérieure à celle des drivés du Timolol, à concentrations égales, dans l'activité antiglaucomateuse ; ceci joint à une grande rapidité d'action.
En moyenne, pour les 5 agents actifs, la P.I.O. passait par un minimum trois heures après l'instillation et ne retrouvait pas sa valeur initiale après un temps de sept heures.
- l'effet anesthésique produit par les diverses compositions sur la cornée de lapin était généralement nul ou très faible pour les composés de l'invention contrairement au cas du timolol.
- l'action hypotensive ne variait pas de manière significative avec la concentration pour tous les produits expérimentes.
- l'efficacité des produits actifs selon l'invention passait par un maximum pour les diverses concentrations préci tées, la dose optimum étant de 0,1 Z , 0,25 Z ou encore 0,50 Z selon les cas (% par rapport au poids total de collyre).
- l'étude d'activité sur la pression intra-oculaire normale chez l'homme a montré que les médicaments testés faisaient chuter rapidement la pression intra-oculaire après instillation d'une seule goutte de collyre. Chez les malades atteints de glaucome chronique à angle ouvert, la chute tensionnelle moyenne était de 13 à 16 mm Hg pour une instillation de collyre dosé à 0,25 % en principe actif.
- enfin, les essais cliniques sur l'homme n'ont pas permis de mettre en évidence les effets secondaires tels que par exemple troub-les bronchiques ou cardiovasculaires constatés consécutivement à l'emploi d'éthers-oxydes ou d'éthers-oximes de constitution voisine de celle des produits de l'invention.
Les nouveaux collyres selon 1 invention se sont révd- les être, d'une façon générale, d'excellents agentsthérapeuti quels pour le traitement du glaucome1
Claims (4)
- R3 est un radical alcoyle ou arylalcoyle éventuellement substitué contenant de 2 à 30 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, aliphatiques ou aromatiques.R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyloxy, aryloxy, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, aliphatiques ou aromatiques,R1 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone,dans laquelle
REVENDICATIONS 1. Carbostyriloximinopropanolamines de formule générale (A) : - 2. Composés selon la revendication 1, choisis parmi les composés suivants- O- (tert-butylamino-1 o1-2 propyl) (méthoxy-8 méthyl1 carbostyril)-5 méthylcétone oxime,-O- (isopropylamino-1 ol-2 propyl) (méthoxy-8 méthyl1 carbostyril)-5 méthylcétone oxime,- O- (tert-butylamino-1 ol-2 propyl) (hydroxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime,- O- (isopropylamino-1 o1-2 propyl) (hydroxy-8 carbostyrile)-5 méthylcétone oxime,- O- $[(α;-méthyl ss-phényléthylamino-1) ol-2 propyl] (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime,- 0- t(diméthoxy-3,4 phényléthylamino-1) ol-2 propyl] (hydroxy-8 carbostyril)-5 méthylcétone oxime,- O- [(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 01-2 propyl] (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril -5 méthylcétone oxime,- O- [(α; -méthyl ss-phényléthylamino)-1 01-2 propyl] (hydroxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime,- 0- [ (diméthoxy-3,4 phényléthylamino) -1 ol-2 propyîj (benzyloxy-8 dihydro-3,4 carbostyril-5 méthylcétone oxime,- O- (tert-butylamino-1 o1-2 propyl) (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime,- 0- l(diméthoxy-3,4 phényléthylamino)-1 ol-2 propyîj (méthoxy-8 dihydro-3,4 carbostyril)-5 méthylcétone oxime,- 0- (tert-butylamino-1 o1-2 propyl) (carbostyril)-5 méthylcétone oxime.
- 3. Procédé de préparation d'un composé (A) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on part du dérivé acétyl-5 ,R1,R2 substitué correspondant (B) de formule
qui est transformé en la méthylcétone oxime (C) correspondante par réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine selon le schéma
R3NH2 pour conduire aux composés de formule (A).ledit composé (D) étant enfin soumis à réaction avec une amine
ladite méthylcétone oxime (C) étant transformée en le (carbostyril-5 méthylcétone oxime)-3 époxypropane -1,2 de formule (D) correspondant par réaction avec de l'épibromhydrine selon le schéma
- 4. A titre de médicaments nouveaux utilisables dans le domaine cardio-vasculaire et ophtalmique, les composés de formule (A) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables 1
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| FR8300745A FR2539413A1 (fr) | 1983-01-17 | 1983-01-17 | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| PCT/FR1984/000007 WO1984002908A1 (fr) | 1983-01-17 | 1984-01-10 | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| EP84900392A EP0131595A1 (fr) | 1983-01-17 | 1984-01-10 | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| AU24158/84A AU2415884A (en) | 1983-01-17 | 1984-01-10 | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| IT19167/84A IT1174468B (it) | 1983-01-17 | 1984-01-16 | Carbostirilossiminopropanolamine utili come medicamenti e procedimento per la loro preparazione |
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR8300745A FR2539413A1 (fr) | 1983-01-17 | 1983-01-17 | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
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| FR2539413B1 FR2539413B1 (fr) | 1985-05-03 |
Family
ID=9285057
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| FR (1) | FR2539413A1 (fr) |
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| IT (1) | IT1174468B (fr) |
| WO (1) | WO1984002908A1 (fr) |
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|---|---|---|---|---|
| DK167187A (da) * | 1986-04-02 | 1987-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og laegemiddel indeholdende disse |
| KR940000785B1 (ko) * | 1986-04-02 | 1994-01-31 | 오오쓰까세이야꾸 가부시끼가이샤 | 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조 방법 |
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| IL97759A0 (en) * | 1990-04-11 | 1992-06-21 | Ciba Geigy Ag | Hydroxylamine compounds |
| US20070060748A1 (en) * | 2002-11-27 | 2007-03-15 | Hamilton Gregory S | Compounds with mixed pde-inhibitory and beta-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2344538A1 (fr) * | 1976-03-17 | 1977-10-14 | Otsuka Pharma Co Ltd | Nouveaux derives de carbostyrile, utiles notamment comme b-bloquants cardio-selectifs, et leur procede de preparation |
| FR2447721A1 (fr) * | 1979-01-30 | 1980-08-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compositions pour le traitement du glaucome, contenant un derive de carbostyrile comme constituant actif |
| EP0020765A1 (fr) * | 1978-07-14 | 1981-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Remede contre le glaucome |
-
1983
- 1983-01-17 FR FR8300745A patent/FR2539413A1/fr active Granted
-
1984
- 1984-01-10 WO PCT/FR1984/000007 patent/WO1984002908A1/fr active Application Filing
- 1984-01-10 EP EP84900392A patent/EP0131595A1/fr not_active Withdrawn
- 1984-01-16 IT IT19167/84A patent/IT1174468B/it active
- 1984-01-17 IN IN48/DEL/84A patent/IN161149B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2344538A1 (fr) * | 1976-03-17 | 1977-10-14 | Otsuka Pharma Co Ltd | Nouveaux derives de carbostyrile, utiles notamment comme b-bloquants cardio-selectifs, et leur procede de preparation |
| EP0020765A1 (fr) * | 1978-07-14 | 1981-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Remede contre le glaucome |
| FR2447721A1 (fr) * | 1979-01-30 | 1980-08-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compositions pour le traitement du glaucome, contenant un derive de carbostyrile comme constituant actif |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| FR2539413B1 (fr) | 1985-05-03 |
| IT8419167A0 (it) | 1984-01-16 |
| WO1984002908A1 (fr) | 1984-08-02 |
| EP0131595A1 (fr) | 1985-01-23 |
| IN161149B (fr) | 1987-10-10 |
| IT1174468B (it) | 1987-07-01 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |