JPH04230394A - 抗アテロ−ム性動脈硬化症剤としての新規なビス［４−（２，６−ジ−アルキル）フェノ−ル］シラン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は抗アテロ−ム性動脈硬化
症剤としての新規なビス［４−（２，６−ジ−アルキル
）フェノ−ル］シラン誘導体類に関する。

【発明が解決しようとする課題】アテロ−ム性動脈硬化
症は、その主な臨床上の合併症の阻血性心臓病に於いて
示される様に、工業化された国に於いて主な死亡の原因
であり続けている。アテロ−ム性動脈硬化症は動脈の内
皮への局所的傷害で始まり得、これに続いて病巣に於け
る脂質の沈着及び泡沫細胞の蓄積と共に、中間層から内
膜層への動脈の平滑筋細胞の増殖が生じる。アテロ−ム
性動脈硬化症プラ−クが発達するにつれ、それが益々冒
された血管をふさぎ、遂に虚血又は梗塞に至る。従って
患者のアテロ−ム性動脈硬化症の進行を阻止する方法を
提供することが望ましい。今日過コレステリン血症が心
臓病と関連している重要な危険因子であることを実証す
る証拠が沢山ある。例えば１９８４年１２月、ナショナ
ル　インスティテュ−ト　オブ　ヘルス　コンセンサス
　デベロップメント　カンファレンス　パネルは明確な
上昇した血液コレステロ−ルレベル（特に低密度リポ蛋
白質コレステロ−ルの血液レベル）の低下は冠状動脈性
心臓病による心臓発作の危険を減少させると結論した。 典型的には、コレステロ−ルはキロミクロン（乳糜脂粒
）、極低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）、低密度リポ蛋白
質（ＬＤＬ）、及び高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）等のあ
る種の脂質−蛋白質複合体として、温血動物の血液に運
び込まれる。血管壁中のＬＤＬコレステロ−ルの蓄積を
直接生じるように、ＬＤＬが機能すること、そして、そ
の血管壁からコレステロ−ルを拾い上げこれが代謝され
る肝臓に輸送するようにＨＤＬが機能すること、が広く
認められている。［ブラウン及びゴルドシュタイン，Ａ
ｎｎ．　Ｒｅｖ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　５２，　２３３
（１９８３）；　ミラ−、Ａｎｎ．　Ｒｅｖ．　Ｍｅｄ
．　３１，　９７（１９８０）］。例えば種々の流行病
の研究に於いてＬＤＬのコレステロ−ル水準が、冠状動
脈性心臓病の危険と良く相関しているが、一方、ＨＤＬ
コレステロ−ル水準は冠状動脈性心臓病と逆比例的に関
連している［パットン等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．　２９
，　１８９０（１９８３）］。当業者には異常に高いＬ
ＤＬコレステロ−ル水準を減少することが過コレステロ
−ル結晶の処置のみならず、アテロ−ム性動脈硬化症の
処置にも有効な療法であることが、一般に受け入れられ
ている。さらにＬＤＬコレステリルエステルの不飽和脂
肪酸部分及び燐脂質等の、ＬＤＬ脂質のパ−オキシデ−
ションは、単核細胞／マクロファ−ジ中のコレステロ−
ルの蓄積を促進し、そのコレステロ−ルは究極的に泡沫
細胞に移されて、血管壁の内皮下の空間中に蓄積される
ようになるという動物、及び実験室における発見に基づ
く証拠が存在する。血管壁中の泡沫細胞の蓄積は、アテ
ロ−ム性動脈硬化症プラ−クの形成における初期のでき
ごとであると認識されている。従ってＬＤＬ脂質のパ−
オキシデ−ションは、血管壁中のコレステロ−ルの蓄積
促進及びその後のアテロ−ム性動脈硬化症プラ−クの形
成に対する重要な前提条件である。例えば単核細胞／マ
クロファ−ジは、比較的遅い速度で、そして顕著なコレ
ステロ−ルの蓄積なしに元来存在するＬＤＬを取り出し
て分解することが示されてきた。これと対称的に酸化さ
れたＬＤＬはこれらの単核細胞／マクロファ−ジによっ
てずっと早い速度で取上げられ、そして顕著なコレステ
ロ−ルの蓄積を伴う［パルササラシ−等、Ｊ．　Ｃｌｉ
ｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　７７，　６４１（１９８６）］
。従って必要とする患者に於いてＬＤＬ脂質パ−オキシ
デ−ションを抑制する方法を提供するのが望ましい。本
発明はＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションの抑制剤、そし
て抗アテロ−ム性動脈硬化症剤として有用なある種のビ
ス［４−（２，６−ジ−アルキル）フェノ−ル］シラン
誘導体類に関するものである。本発明は式（１）の新規
化合物を提供する。

【化６】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＣ１
〜Ｃ６アルキル基であり、Ｚはチオ、オキシ又はメチレ
ン基であり、ＡはＣ１〜Ｃ４アルキレン基である。本発
明はまた式（１）の化合物の抗アテロ−ム性動脈硬化症
有効量を患者に投与することからなる、必要とする患者
のアテロ−ム性動脈硬化症の進行を抑制する方法を提供
する。本発明はさらに式（１）の化合物のアンチオキシ
ダント有効量を患者に投与することからなる、患者のＬ
ＤＬ脂質のパ−オキシデ−ションを抑制する方法を提供
する。本明細書で　”Ｃ１〜Ｃ６アルキル”という用語
は、直鎖、分枝鎖又は環状の形態の１〜６個の炭素原子
からなっている飽和ヒドロカルビル基を指す。この用語
の範囲内に含まれるものは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブ
チル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シク
ロヘキシルなどである。同様に”Ｃ１〜Ｃ４アルキレン
”という用語は、１〜４個の炭素原子からなる直鎖又は
分枝鎖形態の飽和ヒドロカルビルジル基を指す。この用
語の範囲内に含まれるものは、メチレン、１，２−エタ
ン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパ
ン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタ
ン−ジイル、１，４−ブタン−ジイルなどである。式（
１）の化合物は、当業者の一人に良く知られ、認められ
た手順及び技術を用いて製造できる。Ｚが硫黄又は酸素
を表わす、式（１）の化合物を製造する一般合成経路は
、反応経路Ａに述べられ、ここで全ての置換基は、他に
示されないかぎり前に定義したとおりである。 反応経路Ａ

【化７】 Ｚ’＝Ｓ又はＯ Ｘ＝塩素又は臭素 一般に、構造１ａのビスフェノ−ルは、構造式２の適当
な２，６−ジアルキル−４−メルカプトフェノ−ル又は
２，６−ジアルキルヒドロキノン（又は適当に保護され
たその誘導体）を、非親核塩基、例えば水素化ナトリウ
ム又は炭酸カリウム、及び０．５当量の構造式３の適当
なビス−ハロアルキレンシラン、例えば適当なクロロア
ルキレンシランと、適当な中性（非プロトン性）溶媒、
例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド
中で反応させることによって製造できる。反応経路Ａに
概略を示した一般合成手順で使用する出発物質は、当業
者に容易に入手できる。例えばＺが硫黄である式（１）
の種々の化合物に対するある種のフェノ−ル出発物質、
例えば２，６−ジ−第三級ブチル−４−メルカプトフェ
ノ−ルは、米国特許３，５７６，８８３、米国特許３，
９５２，０６４、米国特許３，４７９，４０７及び特願
昭４８−２８４２５に記載されている。また式（１）の
種々の化合物に対するシリル出発物質は容易に入手でき
、また、この分野で良く知られ認められた標準の技術及
び手順に従って製造できる。構造式２の化合物の１−フ
ェノ−ル官能基が反応の条件下で構造式３の化合物と反
応し得る場合には、構造式２の化合物の１−フェノ−ル
官能基は、この分野で良く知られ認められている標準の
フェノ−ル封鎖剤で封鎖できる。特定の封鎖基の選択と
使用は、当業者に良く知られている。一般に封鎖基は、
その後の合成段階の間、問題のフェノ−ルを適切に保護
し、そして所望の生成物の分解を生じない条件下で容易
に除去出来るようなものとして選択されるべきである。 適当なフェノ−ル保護基の例は、エ−テル例えば、メト
キシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒド
ロピラニル、ｔ−ブチル及びベンジル；シリルエ−テル
類、例えば、トリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチル
シリル；エステル類例えば、アセテ−ト及びベンゾエ−
ト；炭酸塩類、例えば、メチルカ−ボネ−ト及びベンジ
ルカ−ボネ−ト；ならびにスルホネ−ト類、例えば、メ
タンスルホネ−ト及びトルエンスルホネ−トである。Ｒ
１とＲ２が各々ｔ−ブチルである場合には、反応経路Ａ
の反応は、１−フェノ−ル官能基の封鎖なしで都合良く
実施できる。次の実施例は反応経路Ａに記載される典型
的な合成を示すものである。これらの実施例は説明のみ
のものであって、いかなることがあっても本発明の範囲
を限定する意図ではない。ここで使用される次の用語は
、次の示された意味を有する。ｇはグラムを表わし、ｍ
ｍｏｌはミリモルを表わし、ｍＬはミリリットルを表わ
し、ｂｐは沸点を表わし、℃は摂氏の度を表わし、ｍｍ
　Ｈｇ　は水銀ミリメ−タ−を表わし、ｍｐは融点を表
わし、ｍｇはミリグラムを表わし、μＭはマイクロモル
を表わし、μｇはマイクログラムを表わす。

【実施例】実施例１　　　　４，４’−［（ジメチルシ
リレン）ビス（メチレンチオ）］−ビス［２，６−ジ−
ｔ−ブチル］フェノ−ル２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−
メルカプトフェノ−ル　（２．４ｇ，　１０　ｍｍｏｌ
）、炭酸カリウム（１．４　ｇ，　１０　ｍｍｏｌ）、
ビス（クロロメチル）ジメチルシラン（０．８　ｇ，　
５　ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５０　ｍＬ
）を混合し、室温でアルゴン雰囲気で一夜攪拌する。エ
チルエ−テルで希釈し、氷水上に注ぎ、層を分離する。 エ−テル層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、フルオロシル
−Ｎａ２ＳＯ４を通して瀘過し、蒸発させて黄色の油と
する（２．８　ｇ）。最初に蒸留　（　１８０〜２２０
℃　、０．１５　ｍｍ　Ｈｇ）で次にシリカゲルクロマ
トグラフィ（ＣＣｌ４）にかけることによって精製し、
明るい白色固体として表題化合物を得る（２．０　ｇ）
。融点１１６〜１１８℃（ヘキサン）。 元素分析　　Ｃ３２Ｈ５２Ｏ２Ｓ２Ｓｉの計算値：Ｃ，
　６８．５１；　Ｈ，　９．３４；　Ｓ，　１１．４３
、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
実測値：Ｃ，　６８．５５；　Ｈ，　９．３６；　Ｓ，
　１１．０８。 実施例２　　　　４，４’−［（ジメチルシリレン）ビ
ス（メチレンオキシ）］ビス−［２，６−ジメチル］フ
ェノ−ル２，６−ジメチルヒドロキノン　（２．８　ｇ
，　２０　ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム　（２．８　ｇ，
　２０　ｍｍｏｌ）、　ビス（クロロメチル）ジメチル
シラン　（１．６　ｇ，　１０　ｍｍｏｌ）、及びジメ
チルホルムアミド　（１００　ｍＬ）を混合する。室温
で不活性雰囲気下で反応完了まで攪拌する。エチルエ−
テルで希釈し、氷水上に注ぎ、層を分離する。エ−テル
層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、フルオロシル−Ｎａ２
ＳＯ４を通して瀘過し、蒸発させて表題化合物を与える
。シリカゲルクロマトグラフィで精製する。 ４，４’−［（ジメチルシリレン）ビス（メチレンチオ
）］ビス［２，６−ジメチル］フェノ−ル４，４’−［
（ジエチルシリレン）ビス（メチレンチオ）］ビス［２
，６−ジメチル］フェノ−ル４，４’−［（ジブチルシ
リレン）ビス（メチレンチオ）］ビス［２，６−ジメチ
ル］フェノ−ル４，４’−［（ジメチルシリレン）ビス
（メチレンチオ）］ビス［２，６−ジエチル］フェノ−
ル４，４’−［（ジエチルシリレン）ビス（メチレンチ
オ）］ビス［２，６−ジエチル］フェノ−ル４，４’−
［（ジブチルシリレン）ビス（メチレンチオ）］ビス［
２，６−ジエチル］フェノ−ル４，４’−［（ジメチル
シリレン）ビス（メチレンチオ）］ビス［２，６−ジプ
ロピル］フェノ−ル４，４’−［（ジエチルシリレン）
ビス（メチレンチオ）］ビス［２，６−ジプロピル］フ
ェノ−ル４，４’−［（ジブチルシリレン）ビス（メチ
レンチオ）］ビス［２，６−ジプロピル］フェノ−ル４
，４’−［（ジメチルシリレン）ビス（メチレンチオ）
］ビス［２，６−ジ−イソプロピル］フェノ−ル４，４
’−［（ジエチルシリレン）ビス（メチレンチオ）］ビ
ス［２，６−ジ−イソプロピル］フェノ−ル４，４’−
［（ジブチルシリレン）ビス（メチレンチオ）］ビス［
２，６−ジ−イソプロピル］フェノ−ル４，４’−［（
ジメチルシリレン）ビス（メチレンチオ）］ビス［２，
６−ジ−ブチル］フェノ−ル４，４’−［（ジエチルシ
リレン）ビス（メチレンチオ）］ビス［２，６−ジ−ブ
チル］フェノ−ル４，４’−［（ジブチルシリレン）ビ
ス（メチレンチオ）］ビス［２，６−ジ−ブチル］フェ
ノ−ル４，４’−［（ジメチルシリレン）ビス（メチレ
ンチオ）］ビス［２，６−ジ−イソブチル］フェノ−ル
４，４’−［（ジエチルシリレン）ビス（メチレンチオ
）］ビス［２，６−ジ−イソブチル］フェノ−ル４，４
’−［（ジブチルシリレン）ビス（メチレンチオ）］ビ
ス［２，６−ジ−ｔ−ブチル］フェノ−ル４，４’−［
（ジメチルシリレン）ビス（メチレンチオ）］ビス［２
，６−ジ−ｔ−ブチル］フェノ−ル４，４’−［（ジエ
チルシリレン）ビス（メチレンチオ）］ビス［２，６−
ジ−ｔ−ブチル］フェノ−ル４，４’−［（ジブチルシ
リレン）ビス（メチレンチオ）］ビス［２，６−ジ−ｔ
−ブチル］フェノ−ル４，４’−［（ジメチルシリレン
）ビス（メチレンオキシ）］ビス［２，６−ジメチル］
フェノ−ル４，４’−［（ジエチルシリレン）ビス（メ
チレンオキシ）］ビス［２，６−ジメチル］フェノ−ル
４，４’−［（ジブチルシリレン）ビス（メチレンオキ
シ）］ビス［２，６−ジメチル］フェノ−ル４，４’−
［（ジメチルシリレン）ビス（メチレンオキシ）］ビス
［２，６−ジエチル］フェノ−ル４，４’−［（ジエチ
ルシリレン）ビス（メチレンオキシ）］ビス［２，６−
ジエチル］フェノ−ル４，４’−［（ジブチルシリレン
）ビス（メチレンオキシ）］ビス［２，６−ジエチル］
フェノ−ル４，４’−［（ジメチルシリレン）ビス（メ
チレンオキシ）］ビス［２，６−ジプロピル］フェノ−
ル４，４’−［（ジエチルシリレン）ビス（メチレンオ
キシ）］ビス［２，６−ジプロピル］フェノ−ル４，４
’−［（ジブチルシリレン）ビス（メチレンオキシ）］
ビス［２，６−ジプロピル］フェノ−ル４，４’−［（
ジメチルシリレン）ビス（メチレンオキシ）］ビス［２
，６−ジイソプロピル］フェノ−ル４，４’−［（ジエ
チルシリレン）ビス（メチレンオキシ）］ビス［２，６
−ジイソプロピル］フェノ−ル４，４’−［（ジブチル
シリレン）ビス（メチレンオキシ）］ビス［２，６−ジ
イソプロピル］フェノ−ル４，４’−［（ジメチルシリ
レン）ビス（メチレンオキシ）］ビス［２，６−ジブチ
ル］フェノ−ル４，４’−［（ジエチルシリレン）ビス
（メチレンオキシ）］ビス［２，６−ジブチル］フェノ
−ル４，４’−［（ジブチルシリレン）ビス（メチレン
オキシ）］ビス［２，６−ジブチル］フェノ−ル４，４
’−［（ジメチルシリレン）ビス（メチレンオキシ）］
ビス［２，６−ジイソブチル］フェノ−ル４，４’−［
（ジエチルシリレン）ビス（メチレンオキシ）］ビス［
２，６−ジイソブチル］フェノ−ル４，４’−［（ジブ
チルシリレン）ビス（メチレンオキシ）］ビス［２，６
−ジイソブチル］フェノ−ル４，４’−［（ジメチルシ
リレン）ビス（メチレンオキシ）］ビス［２，６−ジ−
ｔ−ブチル］フェノ−ル４，４’−［（ジエチルシリレ
ン）ビス（メチレンオキシ）］ビス［２，６−ジ−ｔ−
ブチル］フェノ−ル４，４’−［（ジブチルシリレン）
ビス（メチレンオキシ）］ビス［２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル］フェノ−ル Ｚがメチレンである式（１）の化合物を製造する一般合
成経路は、反応経路Ｂに記載されており、ここで全ての
置換基は、他に示されない限り、前に定義した通りであ
る。 反応経路Ｂ

【化８】 一般に構造式１ｂのビス−フェノ−ルは、二段階方法で
反応経路Ｂに従って製造出来る。段階ａに於いて構造式
３の適当なビス−ハロアルキレンシランは、適当な中性
（非プロトン性）溶媒、例えばエチルエ−テル中で、ビ
ス（ハロゲン化マグネシウム）塩を形成するために、マ
グネシウム金属と反応させられる。このビス（ハロゲン
化マグネシウム）塩（グリニヤ−ル試薬）は次に２当量
の構造式４の適当な３，５−ジアルキル−４−ヒドロキ
シ−ベンズアルデヒド（又は適当に保護された誘導体）
と反応させられ、構造式５のジオ−ルを与える。段階ｂ
に於いて構造式５のジオ−ルをこの分野で良くしられ認
められている種々の還元技術および手順により、所望の
構造式１ｂのビス−フェノ−ルに還元できる。例えば構
造式５のジオ−ルはビルチ還元によってこれを液体アン
モニア中でナトリウムと反応させることによって還元す
ることができる。反応経路Ｂに概略を示した一般合成手
順において使用する出発物質は、容易に入手出来るか又
は、標準の技術及び手順に従って容易に製造できる。望
まれない副反応を防止することが必要な場合には、反応
経路Ｂで構造式４の３，５−ジアルキル−４−ヒドロキ
シ−ベンズアルデヒドの１−フェノ−ル官能基は、反応
経路Ａで前に記載したように標準のフェノ−ル封鎖剤で
グリニヤ−ル反応に先立って封鎖することができる。次
の実施例は反応経路Ｂに記載される典型的な合成を表わ
している。この実施例は、説明のみのものであり、いか
なることがあっても本発明の範囲を限定する意図ではな
いことが理解される。 実施例３　　　　４，４’−［（ジメチルシリレン）ジ
−２，１−エタンジイル］ビス−［２，６−ジメチル］
フェノ−ル段階ａ：マグネシウム屑（４８０　ｍｇ，　
２０　ｍｍｏｌ）、及び無水エチルエ−テルを不活性雰
囲気下で混合する。無水エチルエ−テル中のビス（クロ
ロメチル）ジメチルシラン（１．９　ｇ，　１０　ｍｍ
ｏｌ）の溶液を加える。マグネシウム金属が溶解するま
で攪拌する。無水エチルエ−テル中の３，５−ジメチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ，　２０
　ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応が完了するまで攪拌
する。反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和塩化アン
モニウム溶液を加える。エ−テル層を分離し、水で洗浄
し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。蒸発させてシリカゲルク
ロマトグラフィで精製し、α，α’−［（ジメチルシリ
レン）ビス（メチレン）］−ビス［４−ヒドロキシ−３
，５−ジメチル］ベンゼンメタノ−ルを与える。　　 段階ｂ：ナトリウム金属（１．４　ｇ，　６１　ｍｍｏ
ｌ）及び液体アンモニア（２６　ｍＬ）を混合する。こ
の溶液に滴下により、エチルアルコ−ル（０．５ｇ）及
びエチルエ−テル（５ｍＬ）中のα，α’−［（ジメチ
ルシリレン）ビス（メチレン）］ビス［４−ヒドロキシ
−３，５−ジメチル］ベンゼンメタノ−ル　（３．６　
ｇ，　１０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。青色が消失した
のちに注意深く水（１３　ｍＬ）を加え、エチルエ−テ
ルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させ、
表題化合物を与える。シリカゲルクロマトグラフィで精
製する。別の方法としてＺがメチレンである式（１）の
化合物は、反応経路Ｃに述べた手順に従って製造でき、
ここですべての置換基は、他に示されない限り、まえに
定義した通りである。 反応経路Ｃ

【化９】 一般に構造式１ｂのビス−フェノ−ルは、まず適当な構
造式３のビス−ハロアルキレンシランを適当な中性（非
プロトン性）溶媒、例えばエチルエ−テル中で、ビス（
ハロゲン化マグネシウム）塩を形成するために、２当量
のマグネシウム金属と反応させる。ビス（ハロゲン化マ
グネシウム）塩（グリニヤ−ル試薬）は次に、構造式６
の適当な３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシ−ベンズ
アルデヒド（又は適当に保護された誘導体）の２当量と
反応されて、所望の構造式１ｂのビス−フェノ−ルを与
える。反応経路Ｃに概略を述べた一般合成手順で使用す
る出発物質は、標準の技術及び手順に従って容易に合成
出来るか、または容易に入手出来る。例えば、３，５−
ジメチル−４−アセトキシ−ベンジルブロマイドの製造
は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３３，　３０９７−１０
３（１９７７）に記載されている。３，５−ジメチル−
４−アセトキシ−ベンジルブロマイドは、標準の加水分
解手順によって対応するフェノ−ル出発物質に転換でき
る。 望まれない副反応防止することが必要な場合には、反応
経路Ｃ中で構造式６の３，５−ジアルキル−４−ヒドロ
キシ−ベンズアルデヒドの１−フェノ−ル官能基は、反
応経路Ａで以前に記載したように、グリニヤ−ル反応に
先立って標準のフェノ−ル封鎖剤で封鎖できる。次の実
施例は反応経路Ｃに記載される典型的な合成を示す。こ
の実施例は、例示のみのものであって、いかなることが
あっても本発明の範囲を限定する意図ではない。実施例
４　　　　４，４’−［（ジメチルシリレン）ジ−２，
１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジエチル］フェノ
−ル不活性雰囲気下で、マグネシウム屑（４８０　ｍｇ
，　２０　ｍｍｏｌ）及び無水エチルエ−テルを混合す
る。無水エチルエ−テル中にビス（クロロメチル）−ジ
メチルシラン　（１．９　ｇ，　１０　ｍｍｏｌ）の溶
液を加える。マグネシウム金属が溶解するまで混合する
。無水エチルエ−テル中の４−ブロモメチル−２，６−
ジエチルフェノ−ル　（４．８６　ｇ，　２０　ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加え、反応が完了するまで混合物を還流す
る。氷／塩酸の混合物上に注ぎ層を分離する。エ−テル
層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発さ
せて表題化合物を与える。シリカゲルクロマトグラフィ
で精製する。次の化合物が実施例３及び４中の上に記載
したのと類似の手順によって製造できる。４，４’−［
（ジメチルシリレン）ジ−２，１−エタンジイル］−ビ
ス［２，６−ジプロピル］フェノ−ル４，４’−［（ジ
エチルシリレン）ジ−２，１−エタンジイル］−ビス［
２，６−ジプロピル］フェノ−ル４，４’−［（ジブチ
ルシリレン）ジ−２，１−エタンジイル］−ビス［２，
６−ジプロピル］フェノ−ル４，４’−［（ジメチルシ
リレン）ジ−２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−
ジブチル］フェノ−ル４，４’−［（ジエチルシリレン
）ジ−２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジブチ
ル］フェノ−ル４，４’−［（ジブチルシリレン）ジ−
２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジブチル］フ
ェノ−ル４，４’−［（ジ−ｔ−ブチルシリレン）ジ−
２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジブチル］フ
ェノ−ル４，４’−［（ジメチルシリレン）ジ−２，１
−エタンジイル］−ビス［２，６−ジ−イソプロピル］
フェノ−ル４，４’−［（ジエチルシリレン）ジ−２，
１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジ−イソプロピル
］フェノ−ル４，４’−［（ジブチルシリレン）ジ−２
，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジ−イソプロピ
ル］フェノ−ル４，４’−［（ジメチルシリレン）ジ−
２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジ−イソブチ
ル］フェノ−ル４，４’−［（ジエチルシリレン）ジ−
２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジ−イソブチ
ル］フェノ−ル４，４’−［（ジブチルシリレン）ジ−
２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジ−イソブチ
ル］フェノ−ル４，４’−［（ジメチルシリレン）ジ−
２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル］フェノ−ル４，４’−［（ジエチルシリレン）ジ−
２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル］フェノ−ル４，４’−［（ジブチルシリレン）ジ−
２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル］フェノ−ル４，４’−［（ジメチルシリレン）ジ−
２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジメチル］フ
ェノ−ル４，４’−［（ジエチルシリレン）ジ−２，１
−エタンジイル］−ビス［２，６−ジメチル］フェノ−
ル４，４’−［（ジブチルシリレン）ジ−２，１−エタ
ンジイル］−ビス［２，６−ジメチル］フェノ−ル　　
本発明は式（１）の化合物のＬＤＬ脂質のパ−オキシデ
−ションを抑制すること、及び必要とする患者のアテロ
−ム性動脈硬化症の進行を抑制することにおける用途に
関する。本明細書で患者という用語は、げっ歯類及び人
を含めたアテロ−ム性動脈硬化症の治療を必要とする温
血動物又は哺乳類を指す。アテロ−ム性動脈硬化症は、
アテロ−ム硬化性病巣又はプラ−クの発達及び生育によ
って特徴付けられる病気の症状である。これらのアテロ
−ム性動脈硬化症を発達させる危険を有している患者の
同定及びアテロ−ム性動脈硬化症にかかっている患者の
アテロ−ム性動脈硬化症の診断は当業者の能力及び知識
の範囲内にある。例えば臨床的に有意義なアテロ−ム性
動脈硬化症にかかっているか、又は臨床的に有意義なア
テロ−ム性動脈硬化症を生じる危険のある者は、アテロ
−ム性動脈硬化症の治療を必要とする患者である。臨床
（医）者は臨床試験、身体検査、医学的／家族的病歴を
使用して、ある者がアテロ−ム性動脈硬化症の治療を必
要とするかどうかを容易に判断できる。式（１）の化合
物の有効抗アテロ−ム性動脈硬化症量はアテロ−ム性動
脈硬化症の発達又は生育を抑制するのに有効な量である
。 そのようなものとしてアテロ−ム性動脈硬化症の患者を
うまく治療することは、アテロ−ム性動脈硬化症の病巣
又はプラ−クの発達又は生育を効果的に遅らせ阻止し、
抑制し又は止めることを含み、アテロ−ム性動脈硬化症
を完全に除去することを必ずしも意味しない。更に、ア
テロ−ム性動脈硬化症の処置の成功にはアテロ−ム性動
脈硬化症の病巣又はプラ−ク形成を防止することに於け
る予防が含まれることが当業者に理解され認められる。 ＬＤＬ脂質例えば、ＬＤＬコレステリルエステルの不飽
和脂肪酸部分及び燐脂質のパ−オキシデ−ションは、マ
クロファ−ジ−中のコレステロ−ルの沈積を促進するこ
とが知られている。このコレステロ−ルはその後血管壁
中に沈着され、そして泡沫細胞に移される。ＬＤＬ脂質
のパ−オキシデ−ションの抑制を必要とする患者を同定
することは、当業者の能力及び知識の範囲内のことであ
る。例えば、上に定義したアテロ−ム性動脈硬化症の処
置を必要とする人はまた、ＬＤＬ脂質のパ−オキシデ−
ションの抑制を必要とするものである患者である。式（
１）の化合物の有効アンチオキシダント量は、患者の血
液中のＬＤＬ脂質のパ−オキシデ−ションを抑制するの
に有効な量である。有効抗アテロ−ム性動脈硬化症又は
抗オキシダント投与量は、慣用の技術を用いることによ
り、そして類似の状況下で得られた結果を観測すること
によって容易に決定できる。有効投与量を決定するにあ
たり以下のものに限られるものでないが、幾つかの因子
が考慮される。患者の種、その大きさ、年齢、及び一般
的健康状態、関与する特定の病気、病気の併発の度合又
は病気のひどさ、個々の患者の応答、投与される特定の
化合物、投与方法、投与される製剤の生物利用可能特性
、選ばれる投与レギメン、及び同時に与える薬物の使用
。式（１）の化合物の有効抗アテロ−ム性動脈硬化症又
は抗オキシダント量は一般に一日当たり体重キログラム
当たり約１ｍｇ〜約５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）である。 １ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの毎日の投与量が好
ましい。患者の処置を実施するに当たり式（１）の化合
物は、有効量で化合物を生物利用可能にする任意の形態
又は方法で投与出来、これには経口及び非経口経路が含
まれる。例えば、化合物は経口的、皮下的、筋肉内、静
脈内、経皮、鼻内、直腸内などで投与できる。経口投与
が一般に好ましい。処方物を製造する技術の熟達者は、
容易に特定の選ばれる化合物の特性、処置される病気の
状態、病気の段階、及び他の関連する状況に依存して適
当な形態及び投与方法を容易に選ぶことが出来る。化合
物は式（１）の化合物を製薬上受け入れられる担体又は
賦形薬と組合わせることによってつくられる製剤又は薬
物の形態で投与出来、その割合及び性質は選ばれる化合
物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路、及び標
準の製剤学的慣用法によって決定される。製剤組成物又
は薬物は製剤技術で良く知られた方法でつくられる。担
体又は賦形薬は固体、半固体、又は液体物質であり得、
これらは活性成分のビヒクル又は媒体として役目をし得
る。適当な担体又は賦形剤はこの技術で良く知られてい
る。製薬組成物は経口又は非経口の使用のために適合化
することが出来、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液
などの形態で患者に投与できる。製剤組成物は経口的、
例えば不活性希釈剤又は食べることの出来る担体と共に
投与できる。これらはゼラチンカプセル中に包むか又は
錠剤に圧縮することが出来る。経口治療用投与の目的の
ためには、式（１）の化合物は賦形剤と共に混入させる
ことが出来、錠剤、トロ−チ、カプセル、エルキシル、
懸濁液、シロップ、ウエハ−、チュ−インガムなどの形
態で使用できる。これらの製剤は少なくとも４％の式（
１）の化合物、即ち活性成分を含有すべきであるが、特
定の形態に依存して変化出来、そしてユニットの４％〜
約７０重量％の間であるのが都合が良い。組成物中に存
在する活性成分の量は、投与に適した単位投与形が得ら
れるような量である。錠剤、丸薬、カプセル、トロ−チ
などはまた１又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結
合剤、例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントゴム又は
ゼラチン、賦形剤、例えば澱粉又は乳糖、崩壊剤、例え
ばアルギン酸、プライモゲル、コ−ンスタ−チなど、潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテッ
クス、滑剤、例えばコロイド状二酸化シリコン、及び甘
味剤、例えば庶糖又はサッカリンが加えられ得るもので
あり、又は香味剤、例えばペパ−ミント、サリチル酸メ
チル又はオレンジフレ−バ−も加えられ得る。投与単位
形がカプセルであるときは上記の種類の物質に加えて液
体担体、例えばポリエチレングリコ−ル又は脂肪族油を
含有し得る。他の投与単位形は投与単位の物理的形態を
変更する他の種々の物質、例えばコ−ティングを含有し
得る。このように錠剤又は丸薬は糖、シェラック、又は
他の腸溶皮剤で被覆することができる。シロップは活性
成分のほか甘味剤として庶糖及びある種の防腐剤、染料
及び着色及び香味剤を含有し得る。これらの種々の組成
物を製造するのに使用する物質は、製薬学的に純粋であ
るべきであり、使用される量で無毒であるべきである。 非経口投与の目的には式（１）の化合物は溶液又は懸濁
液中に混入できる。これらの製剤は少なくとも０．１％
の本発明の化合物を含有すべきであるが、０．１重量％
と約５０重量％の間で変化し得る。そのような組成物中
に存在する活性成分の量は適当な投与物が得られるよう
な量である。溶液又は懸濁液はまた１又はそれ以上の次
の助剤を含有できる。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩
水溶液、不揮発油、ポリエチレングリコ−ル類、グリセ
リン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶媒、抗細菌
剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラベン、抗
酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム
、キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝
剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はホスフェ−ト及び毒
性を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデ
キストロ−ス。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射器
又はガラス又はプラスチック製の複数投与バイアル中に
封入することが出来る。次の実施例は本発明に従う式（
１）の化合物の用途を説明する。 これらの実施例は説明のみのものであって、いかなるこ
とがあっても本発明の範囲を限定する意図ではない。 実施例５　　　　ＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションの抑
制ＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションの抑制の程度を八木
等、［（Ｖｉｔａｍｉｎｓ　３９，　１０５（１９６８
）］の方法によって測定した。２５０μｇの人ＬＤＬを
含有している０．５ｍＬの溶液を０〜３０μｇで変化す
る試験化合物と共に３０分間４２℃で培養した。この混
合物に１ｍＬの硫酸第二銅溶液（最終濃度１２．５μＭ
）を加え、混合物を３７℃で２．５時間培養した。ＬＤ
Ｌ脂質のパ−オキシデ−ションの量はチオバルビツ−ル
酸検定によって測定した。５０％のＬＤＬ脂質パ−オキ
シデ−ションを抑制するのに必要とする試験化合物の濃
度（ＩＤ５０）を測定し た。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　表１　　　　　　　　　ＬＤＬ
脂質パ−オキシデ−ションに対する試験化合物の効果　
　　　　　　　　　　　　　　　　　試験化合物　　　
　　　　　　　　　ＩＤ５０　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ａ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　９．５μＭ　　ａ化合物Ａ＝４，４’−［（ジ
メチルシリレン）ビス（メチレンチオ）］−ビス［２，
６−ジ−ｔ−ブチル］フェノ−ル ゼネリックな特定用途を有する構造的に関連する化合物
の任意の群がそうであるようにある種の群及び形態が最
終用途の応用において式（１）の化合物に対して好まし
い。置換基Ｒ１及びＲ２に関して、Ｒ１及びＲ２が第三
級ブチルである式（１）の化合物は一般に好ましい。置
換基Ｒ３及びＲ４に関し、Ｒ３とＲ４がメチル又はエチ
ルである式（１）の化合物が一般に好ましく、メチルが
特に好ましい。Ｚ基に関し、Ｚがチオである式（１）の
化合物が好ましい。Ａ基に関し、Ａがメチレンである式
（１）の化合物が好ましい。さらに式（１）の化合物は
、例えば、ゴム、プラスチック、脂肪、石油製品などの
酸化的な劣化に通常さらされる有機物質に於ける、化学
的な抗酸化添加物として使用出来る。一般に保護される
べき材料の酸化的な劣化を抑制するのに十分な濃度であ
る式（１）の化合物の保存量が、酸化にさらされる材料
と共に混合される。 この式（１）の保存量は一般に約０．０１％から約１．
０重量％まで変化する。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ
   ６アルキル基であり、Ｚはチオ、オキシ又はメチレン基
   であり、ＡはＣ１〜Ｃ４アルキレン基である〕の化合物
   。
2. 【請求項２】　　Ｒ１とＲ２が第三級ブチルである請求
   項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ａがメチレンである請求項２に記載の
   化合物。
4. 【請求項４】　　Ｚがチオである請求項３に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】　　Ｚがオキシである請求項３に記載の化
   合物。
6. 【請求項６】　　Ｚがメチレンである請求項３に記載の
   化合物。
7. 【請求項７】　　化合物が４，４’−［（ジメチルシリ
   レン）ビス（メチレンチオ）］−ビス［２，６−ジ−ｔ
   −ブチル］フェノ−ルである請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】　　化合物が４，４’−［（ジメチルシリ
   レン）ビス（メチレンオキシ）］−ビス［２，６−ジメ
   チル］フェノ−ルである請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　化合物が４，４’−［（ジメチルシリ
   レン）ジ−２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−ジ
   メチル］フェノ−ルである請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　化合物が４，４’−［（ジメチルシ
    リレン）ジ−２，１−エタンジイル］−ビス［２，６−
    ジエチル］フェノ−ルである請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　請求項１に記載の化合物の抗アテロ
    −ム性動脈硬化症有効量を含んでいる、アテロ−ム性動
    脈硬化症の進行を抑制する薬剤。
12. 【請求項１２】　　請求項１に記載の化合物の有効アン
    チオキシダント量を含んでいる、ＬＤＬ脂質のパ−オキ
    シデ−ションを抑制する薬剤。
13. 【請求項１３】　　式 【化２】 〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ
    ６アルキル基であり、Ｚ’はチオ又はオキシ基であり、
    ＡはＣ１〜Ｃ４アルキレン基である〕の化合物を製造す
    る方法であって、式 【化３】 の化合物を適当な中性（非プロトン性）溶媒中で、非親
    核塩基及び０．５当量の適当なビス−ハロアルキレンシ
    ランと反応させることからなる方法。
14. 【請求項１４】　　式 【化４】 〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ
    ６アルキル基であり、ＡはＣ１〜Ｃ４アルキレン基であ
    る〕の化合物を製造する方法であって、 （ａ）　　適当なビス−ハロアルキレンシランを適当な
    中性（非プロトン性）溶媒中でマグネシウム金属と反応
    させて、ビス（ハロゲン化マグネシウム）塩を形成し、
    （ｂ）　　このビス（ハロゲン化マグネシウム）塩を２
    当量の適当な３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシベン
    ズアルデヒドと反応させて対応するジオ−ルを形成し、
    そして（ｃ）　　このジオ−ルを還元することからなる
    方法。
15. 【請求項１５】　　式 【化５】 〔Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ
    ６アルキル基であり、ＡはＣ１〜Ｃ４アルキレン基であ
    る〕の化合物を製造する方法であって、 （ａ）　　適当なビス−ハロアルキレンシランを適当な
    中性（非プロトン性）溶媒中でマグネシウム金属と反応
    させて、ビス（ハロゲン化マグネシウム）塩を形成し、
    （ｂ）　　このビス（ハロゲン化マグネシウム）塩を２
    当量の適当な３，５−ジアルキル−４−ヒドロキシベン
    ズアルデヒドと反応させることからなる方法。