JP2963557B2 - 抗アテロ−ム性動脈硬化症剤としての新規なビス［４−（２，６−ジ−アルキル）フェノ−ル］シラン誘導体類 - Google Patents
抗アテロ−ム性動脈硬化症剤としての新規なビス［４−（２，６−ジ−アルキル）フェノ−ル］シラン誘導体類Info
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Description
【産業上の利用分野】本発明は抗アテロ−ム性動脈硬化
症剤としての新規なビス[4-(2,6-ジ-アルキル)フェノ−
ル]シラン誘導体類に関する。
症剤としての新規なビス[4-(2,6-ジ-アルキル)フェノ−
ル]シラン誘導体類に関する。
【発明が解決しようとする課題】アテロ−ム性動脈硬化
症は、その主な臨床上の合併症の阻血性心臓病に於いて
示される様に、工業化された国に於いて主な死亡の原因
であり続けている。アテロ−ム性動脈硬化症は動脈の内
皮への局所的傷害で始まり得、これに続いて病巣に於け
る脂質の沈着及び泡沫細胞の蓄積と共に、中間層から内
膜層への動脈の平滑筋細胞の増殖が生じる。アテロ−ム
性動脈硬化症プラ−クが発達するにつれ、それが益々冒
された血管をふさぎ、遂に虚血又は梗塞に至る。従って
患者のアテロ−ム性動脈硬化症の進行を阻止する方法を
提供することが望ましい。今日過コレステリン血症が心
臓病と関連している重要な危険因子であることを実証す
る証拠が沢山ある。例えば1984年12月、ナショナル イ
ンスティテュ−ト オブ ヘルス コンセンサス デベロッ
プメント カンファレンス パネルは明確な上昇した血液
コレステロ−ルレベル（特に低密度リポ蛋白質コレステ
ロ−ルの血液レベル）の低下は冠状動脈性心臓病による
心臓発作の危険を減少させると結論した。典型的には、
コレステロ−ルはキロミクロン（乳糜脂粒）、極低密度
リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）、低密度リポ蛋白質（ＬＤ
Ｌ）、及び高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）等のある種の脂
質-蛋白質複合体として、温血動物の血液に運び込まれ
る。血管壁中のＬＤＬコレステロ−ルの蓄積を直接生じ
るように、ＬＤＬが機能すること、そして、その血管壁
からコレステロ−ルを拾い上げこれが代謝される肝臓に
輸送するようにＨＤＬが機能すること、が広く認められ
ている。［ブラウン及びゴルドシュタイン，Ann. Rev.
Biochem. 52, 233(1983); ミラ−、Ann. Rev. Med. 31,
97(1980)]。例えば種々の流行病の研究に於いてＬＤＬ
のコレステロ−ル水準が、冠状動脈性心臓病の危険と良
く相関しているが、一方、ＨＤＬコレステロ−ル水準は
冠状動脈性心臓病と逆比例的に関連している［パットン
等、Clin.Chem. 29, 1890(1983)]。当業者には異常に高
いＬＤＬコレステロ−ル水準を減少することが過コレス
テロ−ル結晶の処置のみならず、アテロ−ム性動脈硬化
症の処置にも有効な療法であることが、一般に受け入れ
られている。さらにＬＤＬコレステリルエステルの不飽
和脂肪酸部分及び燐脂質等の、ＬＤＬ脂質のパ−オキシ
デ−ションは、単核細胞／マクロファ−ジ中のコレステ
ロ−ルの蓄積を促進し、そのコレステロ−ルは究極的に
泡沫細胞に移されて、血管壁の内皮下の空間中に蓄積さ
れるようになるという動物、及び実験室における発見に
基づく証拠が存在する。血管壁中の泡沫細胞の蓄積は、
アテロ−ム性動脈硬化症プラ−クの形成における初期の
できごとであると認識されている。従ってＬＤＬ脂質の
パ−オキシデ−ションは、血管壁中のコレステロ−ルの
蓄積促進及びその後のアテロ−ム性動脈硬化症プラ−ク
の形成に対する重要な前提条件である。例えば単核細胞
／マクロファ−ジは、比較的遅い速度で、そして顕著な
コレステロ−ルの蓄積なしに元来存在するＬＤＬを取り
出して分解することが示されてきた。これと対称的に酸
化されたＬＤＬはこれらの単核細胞／マクロファ−ジに
よってずっと早い速度で取上げられ、そして顕著なコレ
ステロ−ルの蓄積を伴う［パルササラシ−等、J. Clin.
Invest. 77, 641(1986)]。従って必要とする患者に於
いてＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションを抑制する方法を
提供するのが望ましい。本発明はＬＤＬ脂質パ−オキシ
デ−ションの抑制剤、そして抗アテロ−ム性動脈硬化症
剤として有用なある種のビス[4-(2,6-ジ-アルキル)フェ
ノ−ル]シラン誘導体類に関するものである。本発明は
式(1)の新規化合物を提供する。
症は、その主な臨床上の合併症の阻血性心臓病に於いて
示される様に、工業化された国に於いて主な死亡の原因
であり続けている。アテロ−ム性動脈硬化症は動脈の内
皮への局所的傷害で始まり得、これに続いて病巣に於け
る脂質の沈着及び泡沫細胞の蓄積と共に、中間層から内
膜層への動脈の平滑筋細胞の増殖が生じる。アテロ−ム
性動脈硬化症プラ−クが発達するにつれ、それが益々冒
された血管をふさぎ、遂に虚血又は梗塞に至る。従って
患者のアテロ−ム性動脈硬化症の進行を阻止する方法を
提供することが望ましい。今日過コレステリン血症が心
臓病と関連している重要な危険因子であることを実証す
る証拠が沢山ある。例えば1984年12月、ナショナル イ
ンスティテュ−ト オブ ヘルス コンセンサス デベロッ
プメント カンファレンス パネルは明確な上昇した血液
コレステロ−ルレベル（特に低密度リポ蛋白質コレステ
ロ−ルの血液レベル）の低下は冠状動脈性心臓病による
心臓発作の危険を減少させると結論した。典型的には、
コレステロ−ルはキロミクロン（乳糜脂粒）、極低密度
リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）、低密度リポ蛋白質（ＬＤ
Ｌ）、及び高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）等のある種の脂
質-蛋白質複合体として、温血動物の血液に運び込まれ
る。血管壁中のＬＤＬコレステロ−ルの蓄積を直接生じ
るように、ＬＤＬが機能すること、そして、その血管壁
からコレステロ−ルを拾い上げこれが代謝される肝臓に
輸送するようにＨＤＬが機能すること、が広く認められ
ている。［ブラウン及びゴルドシュタイン，Ann. Rev.
Biochem. 52, 233(1983); ミラ−、Ann. Rev. Med. 31,
97(1980)]。例えば種々の流行病の研究に於いてＬＤＬ
のコレステロ−ル水準が、冠状動脈性心臓病の危険と良
く相関しているが、一方、ＨＤＬコレステロ−ル水準は
冠状動脈性心臓病と逆比例的に関連している［パットン
等、Clin.Chem. 29, 1890(1983)]。当業者には異常に高
いＬＤＬコレステロ−ル水準を減少することが過コレス
テロ−ル結晶の処置のみならず、アテロ−ム性動脈硬化
症の処置にも有効な療法であることが、一般に受け入れ
られている。さらにＬＤＬコレステリルエステルの不飽
和脂肪酸部分及び燐脂質等の、ＬＤＬ脂質のパ−オキシ
デ−ションは、単核細胞／マクロファ−ジ中のコレステ
ロ−ルの蓄積を促進し、そのコレステロ−ルは究極的に
泡沫細胞に移されて、血管壁の内皮下の空間中に蓄積さ
れるようになるという動物、及び実験室における発見に
基づく証拠が存在する。血管壁中の泡沫細胞の蓄積は、
アテロ−ム性動脈硬化症プラ−クの形成における初期の
できごとであると認識されている。従ってＬＤＬ脂質の
パ−オキシデ−ションは、血管壁中のコレステロ−ルの
蓄積促進及びその後のアテロ−ム性動脈硬化症プラ−ク
の形成に対する重要な前提条件である。例えば単核細胞
／マクロファ−ジは、比較的遅い速度で、そして顕著な
コレステロ−ルの蓄積なしに元来存在するＬＤＬを取り
出して分解することが示されてきた。これと対称的に酸
化されたＬＤＬはこれらの単核細胞／マクロファ−ジに
よってずっと早い速度で取上げられ、そして顕著なコレ
ステロ−ルの蓄積を伴う［パルササラシ−等、J. Clin.
Invest. 77, 641(1986)]。従って必要とする患者に於
いてＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションを抑制する方法を
提供するのが望ましい。本発明はＬＤＬ脂質パ−オキシ
デ−ションの抑制剤、そして抗アテロ−ム性動脈硬化症
剤として有用なある種のビス[4-(2,6-ジ-アルキル)フェ
ノ−ル]シラン誘導体類に関するものである。本発明は
式(1)の新規化合物を提供する。
【化６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ6
アルキル基であり、Ｚはチオ、オキシ又はメチレン基で
あり、ＡはＣ1〜Ｃ4アルキレン基である。本発明はまた
式(1)の化合物の抗アテロ−ム性動脈硬化症有効量を患
者に投与することからなる、必要とする患者のアテロ−
ム性動脈硬化症の進行を抑制する方法を提供する。本発
明はさらに式(1)の化合物のアンチオキシダント有効量
を患者に投与することからなる、患者のＬＤＬ脂質のパ
−オキシデ−ションを抑制する方法を提供する。本明細
書で "Ｃ1〜Ｃ6アルキル"という用語は、直鎖、分枝鎖
又は環状の形態の１〜６個の炭素原子からなっている飽
和ヒドロカルビル基を指す。この用語の範囲内に含まれ
るものは、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピ
ル、ｎ-ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチ
ル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロヘキシルなどで
ある。同様に"Ｃ1〜Ｃ4アルキレン"という用語は、１〜
４個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖形態の飽和ヒド
ロカルビルジル基を指す。この用語の範囲内に含まれる
ものは、メチレン、1,2-エタン-ジイル、1,1-エタン-ジ
イル、1,3-プロパン-ジイル、1,2-プロパン-ジイル、1,
3-ブタン-ジイル、1,4-ブタン-ジイルなどである。式
(1)の化合物は、当業者の一人に良く知られ、認められ
た手順及び技術を用いて製造できる。Ｚが硫黄又は酸素
を表わす、式(1)の化合物を製造する一般合成経路は、
反応経路Ａに述べられ、ここで全ての置換基は、他に示
されないかぎり前に定義したとおりである。 反応経路Ａ
アルキル基であり、Ｚはチオ、オキシ又はメチレン基で
あり、ＡはＣ1〜Ｃ4アルキレン基である。本発明はまた
式(1)の化合物の抗アテロ−ム性動脈硬化症有効量を患
者に投与することからなる、必要とする患者のアテロ−
ム性動脈硬化症の進行を抑制する方法を提供する。本発
明はさらに式(1)の化合物のアンチオキシダント有効量
を患者に投与することからなる、患者のＬＤＬ脂質のパ
−オキシデ−ションを抑制する方法を提供する。本明細
書で "Ｃ1〜Ｃ6アルキル"という用語は、直鎖、分枝鎖
又は環状の形態の１〜６個の炭素原子からなっている飽
和ヒドロカルビル基を指す。この用語の範囲内に含まれ
るものは、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピ
ル、ｎ-ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチ
ル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、シクロヘキシルなどで
ある。同様に"Ｃ1〜Ｃ4アルキレン"という用語は、１〜
４個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖形態の飽和ヒド
ロカルビルジル基を指す。この用語の範囲内に含まれる
ものは、メチレン、1,2-エタン-ジイル、1,1-エタン-ジ
イル、1,3-プロパン-ジイル、1,2-プロパン-ジイル、1,
3-ブタン-ジイル、1,4-ブタン-ジイルなどである。式
(1)の化合物は、当業者の一人に良く知られ、認められ
た手順及び技術を用いて製造できる。Ｚが硫黄又は酸素
を表わす、式(1)の化合物を製造する一般合成経路は、
反応経路Ａに述べられ、ここで全ての置換基は、他に示
されないかぎり前に定義したとおりである。 反応経路Ａ
【化７】 Ｚ’＝Ｓ又はＯ Ｘ＝塩素又は臭素 一般に、構造１aのビスフェノ−ルは、構造式２の適当
な2,6-ジアルキル-4-メルカプトフェノ−ル又は2,6-ジ
アルキルヒドロキノン（又は適当に保護されたその誘導
体）を、非親核塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸
カリウム、及び0.5当量の構造式３の適当なビス-ハロア
ルキレンシラン、例えば適当なクロロアルキレンシラン
と、適当な中性（非プロトン性）溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド又はジメチルアセトアミド中で反応させる
ことによって製造できる。反応経路Ａに概略を示した一
般合成手順で使用する出発物質は、当業者に容易に入手
できる。例えばＺが硫黄である式(1)の種々の化合物に
対するある種のフェノ−ル出発物質、例えば2,6-ジ-第
三級ブチル-4-メルカプトフェノ−ルは、米国特許3,57
6,883、米国特許3,952,064、米国特許3,479,407及び特
願昭48-28425に記載されている。また式(1)の種々の化
合物に対するシリル出発物質は容易に入手でき、また、
この分野で良く知られ認められた標準の技術及び手順に
従って製造できる。構造式２の化合物の1-フェノ−ル官
能基が反応の条件下で構造式３の化合物と反応し得る場
合には、構造式２の化合物の1-フェノ−ル官能基は、こ
の分野で良く知られ認められている標準のフェノ−ル封
鎖剤で封鎖できる。特定の封鎖基の選択と使用は、当業
者に良く知られている。一般に封鎖基は、その後の合成
段階の間、問題のフェノ−ルを適切に保護し、そして所
望の生成物の分解を生じない条件下で容易に除去出来る
ようなものとして選択されるべきである。適当なフェノ
−ル保護基の例は、エ−テル例えば、メトキシメチル、
2-メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔ
−ブチル及びベンジル；シリルエ−テル類、例えば、ト
リメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル；エステ
ル類例えば、アセテ−ト及びベンゾエ−ト；炭酸塩類、
例えば、メチルカ−ボネ−ト及びベンジルカ−ボネ−
ト；ならびにスルホネ−ト類、例えば、メタンスルホネ
−ト及びトルエンスルホネ−トである。Ｒ1とＲ2が各々
ｔ−ブチルである場合には、反応経路Ａの反応は、1-フ
ェノ−ル官能基の封鎖なしで都合良く実施できる。次の
実施例は反応経路Ａに記載される典型的な合成を示すも
のである。これらの実施例は説明のみのものであって、
いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意図で
はない。ここで使用される次の用語は、次の示された意
味を有する。ｇはグラムを表わし、mmolはミリモルを表
わし、mLはミリリットルを表わし、bpは沸点を表わし、
℃は摂氏の度を表わし、mm Hg は水銀ミリメ−タ−を表
わし、mpは融点を表わし、mgはミリグラムを表わし、μ
Mはマイクロモルを表わし、μgはマイクログラムを表わ
す。
な2,6-ジアルキル-4-メルカプトフェノ−ル又は2,6-ジ
アルキルヒドロキノン（又は適当に保護されたその誘導
体）を、非親核塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸
カリウム、及び0.5当量の構造式３の適当なビス-ハロア
ルキレンシラン、例えば適当なクロロアルキレンシラン
と、適当な中性（非プロトン性）溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド又はジメチルアセトアミド中で反応させる
ことによって製造できる。反応経路Ａに概略を示した一
般合成手順で使用する出発物質は、当業者に容易に入手
できる。例えばＺが硫黄である式(1)の種々の化合物に
対するある種のフェノ−ル出発物質、例えば2,6-ジ-第
三級ブチル-4-メルカプトフェノ−ルは、米国特許3,57
6,883、米国特許3,952,064、米国特許3,479,407及び特
願昭48-28425に記載されている。また式(1)の種々の化
合物に対するシリル出発物質は容易に入手でき、また、
この分野で良く知られ認められた標準の技術及び手順に
従って製造できる。構造式２の化合物の1-フェノ−ル官
能基が反応の条件下で構造式３の化合物と反応し得る場
合には、構造式２の化合物の1-フェノ−ル官能基は、こ
の分野で良く知られ認められている標準のフェノ−ル封
鎖剤で封鎖できる。特定の封鎖基の選択と使用は、当業
者に良く知られている。一般に封鎖基は、その後の合成
段階の間、問題のフェノ−ルを適切に保護し、そして所
望の生成物の分解を生じない条件下で容易に除去出来る
ようなものとして選択されるべきである。適当なフェノ
−ル保護基の例は、エ−テル例えば、メトキシメチル、
2-メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔ
−ブチル及びベンジル；シリルエ−テル類、例えば、ト
リメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル；エステ
ル類例えば、アセテ−ト及びベンゾエ−ト；炭酸塩類、
例えば、メチルカ−ボネ−ト及びベンジルカ−ボネ−
ト；ならびにスルホネ−ト類、例えば、メタンスルホネ
−ト及びトルエンスルホネ−トである。Ｒ1とＲ2が各々
ｔ−ブチルである場合には、反応経路Ａの反応は、1-フ
ェノ−ル官能基の封鎖なしで都合良く実施できる。次の
実施例は反応経路Ａに記載される典型的な合成を示すも
のである。これらの実施例は説明のみのものであって、
いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意図で
はない。ここで使用される次の用語は、次の示された意
味を有する。ｇはグラムを表わし、mmolはミリモルを表
わし、mLはミリリットルを表わし、bpは沸点を表わし、
℃は摂氏の度を表わし、mm Hg は水銀ミリメ−タ−を表
わし、mpは融点を表わし、mgはミリグラムを表わし、μ
Mはマイクロモルを表わし、μgはマイクログラムを表わ
す。
【実施例】実施例１ 4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス
(メチレンチオ)]-ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル 2,6-ジ-t-ブチル-4-メルカプトフェノ−ル (2.4g, 10 m
mol)、炭酸カリウム(1.4 g, 10 mmol)、ビス(クロロメ
チル)ジメチルシラン(0.8 g, 5 mmol)及びジメチルホル
ムアミド(50 mL)を混合し、室温でアルゴン雰囲気で一
夜攪拌する。エチルエ−テルで希釈し、氷水上に注ぎ、
層を分離する。エ−テル層を水で洗浄し、塩水で洗浄
し、フルオロシル-Na2SO4を通して瀘過し、蒸発させて
黄色の油とする(2.8 g)。最初に蒸留 ( 180〜220℃ 、
0.15 mm Hg)で次にシリカゲルクロマトグラフィ(CCl4)
にかけることによって精製し、明るい白色固体として表
題化合物を得る(2.0 g)。融点116〜118℃（ヘキサ
ン）。 元素分析 C32H52O2S2Siの計算値：C, 68.51; H, 9.34; S, 11.43、 実測値：C, 68.55; H, 9.36; S, 11.08。 実施例２ 4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレン
オキシ)]ビス-[2,6-ジメチル]フェノ−ル 2,6-ジメチルヒドロキノン (2.8 g, 20 mmol)、炭酸カ
リウム (2.8 g, 20 mmol)、 ビス(クロロメチル)ジメチ
ルシラン (1.6 g, 10 mmol)、及びジメチルホルムアミ
ド (100 mL)を混合する。室温で不活性雰囲気下で反応
完了まで攪拌する。エチルエ−テルで希釈し、氷水上に
注ぎ、層を分離する。エ−テル層を水で洗浄し、塩水で
洗浄し、フルオロシル-Na2SO4を通して瀘過し、蒸発さ
せて表題化合物を与える。シリカゲルクロマトグラフィ
で精製する。 4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,
6-ジメチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス
(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジメチル]フェノ−ル4,4'-
[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ
メチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチ
レンチオ)]ビス[2,6-ジエチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエ
チルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジエチル]
フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンチ
オ)]ビス[2,6-ジエチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシ
リレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジプロピル]フェ
ノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]
ビス[2,6-ジプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリ
レン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジプロピル]フェノ
−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビ
ス[2,6-ジ-イソプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシ
リレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-イソプロピ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレン
チオ)]ビス[2,6-ジ-イソプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジ
メチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-ブチ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレン
チオ)]ビス[2,6-ジ-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチル
シリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-ブチル]フ
ェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンチ
オ)]ビス[2,6-ジ-イソブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチ
ルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-イソブチ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレン
チオ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチ
ルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレン
チオ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチ
ルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレン
オキシ)]ビス[2,6-ジメチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチ
ルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジメチル]
フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンオ
キシ)]ビス[2,6-ジメチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチル
シリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジエチル]フ
ェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレンオキ
シ)]ビス[2,6-ジエチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシ
リレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジエチル]フェ
ノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンオキ
シ)]ビス[2,6-ジプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチル
シリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジプロピル]
フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンオ
キシ)]ビス[2,6-ジプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチ
ルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジイソプ
ロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチ
レンオキシ)]ビス[2,6-ジイソプロピル]フェノ−ル4,4'
-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-
ジイソプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)
ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジブチル]フェノ−ル
4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス
[2,6-ジブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビ
ス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジブチル]フェノ−ル4,
4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,
6-ジイソブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)
ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジイソブチル]フェノ
−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]
ビス[2,6-ジイソブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシ
リレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチル]
フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレンオ
キシ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチ
ルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチ
ル]フェノ−ル Ｚがメチレンである式(1)の化合物を製造する一般合成
経路は、反応経路Ｂに記載されており、ここで全ての置
換基は、他に示されない限り、前に定義した通りであ
る。 反応経路Ｂ
(メチレンチオ)]-ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル 2,6-ジ-t-ブチル-4-メルカプトフェノ−ル (2.4g, 10 m
mol)、炭酸カリウム(1.4 g, 10 mmol)、ビス(クロロメ
チル)ジメチルシラン(0.8 g, 5 mmol)及びジメチルホル
ムアミド(50 mL)を混合し、室温でアルゴン雰囲気で一
夜攪拌する。エチルエ−テルで希釈し、氷水上に注ぎ、
層を分離する。エ−テル層を水で洗浄し、塩水で洗浄
し、フルオロシル-Na2SO4を通して瀘過し、蒸発させて
黄色の油とする(2.8 g)。最初に蒸留 ( 180〜220℃ 、
0.15 mm Hg)で次にシリカゲルクロマトグラフィ(CCl4)
にかけることによって精製し、明るい白色固体として表
題化合物を得る(2.0 g)。融点116〜118℃（ヘキサ
ン）。 元素分析 C32H52O2S2Siの計算値：C, 68.51; H, 9.34; S, 11.43、 実測値：C, 68.55; H, 9.36; S, 11.08。 実施例２ 4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレン
オキシ)]ビス-[2,6-ジメチル]フェノ−ル 2,6-ジメチルヒドロキノン (2.8 g, 20 mmol)、炭酸カ
リウム (2.8 g, 20 mmol)、 ビス(クロロメチル)ジメチ
ルシラン (1.6 g, 10 mmol)、及びジメチルホルムアミ
ド (100 mL)を混合する。室温で不活性雰囲気下で反応
完了まで攪拌する。エチルエ−テルで希釈し、氷水上に
注ぎ、層を分離する。エ−テル層を水で洗浄し、塩水で
洗浄し、フルオロシル-Na2SO4を通して瀘過し、蒸発さ
せて表題化合物を与える。シリカゲルクロマトグラフィ
で精製する。 4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,
6-ジメチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス
(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジメチル]フェノ−ル4,4'-
[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ
メチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチ
レンチオ)]ビス[2,6-ジエチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエ
チルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジエチル]
フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンチ
オ)]ビス[2,6-ジエチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシ
リレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジプロピル]フェ
ノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]
ビス[2,6-ジプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリ
レン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジプロピル]フェノ
−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビ
ス[2,6-ジ-イソプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシ
リレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-イソプロピ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレン
チオ)]ビス[2,6-ジ-イソプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジ
メチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-ブチ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレン
チオ)]ビス[2,6-ジ-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチル
シリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-ブチル]フ
ェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンチ
オ)]ビス[2,6-ジ-イソブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチ
ルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-イソブチ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレン
チオ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチ
ルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレン
チオ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチ
ルシリレン)ビス(メチレンチオ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレン
オキシ)]ビス[2,6-ジメチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチ
ルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジメチル]
フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンオ
キシ)]ビス[2,6-ジメチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチル
シリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジエチル]フ
ェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレンオキ
シ)]ビス[2,6-ジエチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシ
リレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジエチル]フェ
ノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンオキ
シ)]ビス[2,6-ジプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチル
シリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジプロピル]
フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンオ
キシ)]ビス[2,6-ジプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチ
ルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジイソプ
ロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチ
レンオキシ)]ビス[2,6-ジイソプロピル]フェノ−ル4,4'
-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-
ジイソプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)
ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジブチル]フェノ−ル
4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス
[2,6-ジブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビ
ス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジブチル]フェノ−ル4,
4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,
6-ジイソブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)
ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジイソブチル]フェノ
−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]
ビス[2,6-ジイソブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシ
リレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチル]
フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ビス(メチレンオ
キシ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチ
ルシリレン)ビス(メチレンオキシ)]ビス[2,6-ジ-t-ブチ
ル]フェノ−ル Ｚがメチレンである式(1)の化合物を製造する一般合成
経路は、反応経路Ｂに記載されており、ここで全ての置
換基は、他に示されない限り、前に定義した通りであ
る。 反応経路Ｂ
【化８】 一般に構造式１bのビス-フェノ−ルは、二段階方法で反
応経路Ｂに従って製造出来る。段階ａに於いて構造式３
の適当なビス-ハロアルキレンシランは、適当な中性
（非プロトン性）溶媒、例えばエチルエ−テル中で、ビ
ス(ハロゲン化マグネシウム)塩を形成するために、マグ
ネシウム金属と反応させられる。このビス(ハロゲン化
マグネシウム)塩（グリニヤ−ル試薬）は次に2当量の構
造式４の適当な3,5-ジアルキル-4-ヒドロキシ-ベンズア
ルデヒド（又は適当に保護された誘導体）と反応させら
れ、構造式５のジオ−ルを与える。段階ｂに於いて構造
式５のジオ−ルをこの分野で良くしられ認められている
種々の還元技術および手順により、所望の構造式１bの
ビス-フェノ−ルに還元できる。例えば構造式５のジオ
−ルはビルチ還元によってこれを液体アンモニア中でナ
トリウムと反応させることによって還元することができ
る。反応経路Ｂに概略を示した一般合成手順において使
用する出発物質は、容易に入手出来るか又は、標準の技
術及び手順に従って容易に製造できる。望まれない副反
応を防止することが必要な場合には、反応経路Ｂで構造
式４の3,5-ジアルキル-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
の1-フェノ−ル官能基は、反応経路Ａで前に記載したよ
うに標準のフェノ−ル封鎖剤でグリニヤ−ル反応に先立
って封鎖することができる。次の実施例は反応経路Ｂに
記載される典型的な合成を表わしている。この実施例
は、説明のみのものであり、いかなることがあっても本
発明の範囲を限定する意図ではないことが理解される。 実施例３ 4,4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,1-エタン
ジイル]ビス-[2,6-ジメチル]フェノ−ル 段階ａ：マグネシウム屑(480 mg, 20 mmol)、及び無水
エチルエ−テルを不活性雰囲気下で混合する。無水エチ
ルエ−テル中のビス(クロロメチル)ジメチルシラン(1.9
g, 10 mmol)の溶液を加える。マグネシウム金属が溶解
するまで攪拌する。無水エチルエ−テル中の3,5-ジメチ
ル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g, 20 mmol)の溶
液を加える。反応が完了するまで攪拌する。反応混合物
を０℃に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加
える。エ−テル層を分離し、水で洗浄し、乾燥する(MgS
O4)。蒸発させてシリカゲルクロマトグラフィで精製
し、α,α'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレン)]-ビス
[4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル]ベンゼンメタノ−ルを与
える。 段階ｂ：ナトリウム金属(1.4 g, 61 mmol)及び液体アン
モニア(26 mL)を混合する。この溶液に滴下により、エ
チルアルコ−ル(0.5g)及びエチルエ−テル(5mL)中のα,
α'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレン)]ビス[4-ヒド
ロキシ-3,5-ジメチル]ベンゼンメタノ−ル (3.6 g, 10m
mol)の溶液を加える。青色が消失したのちに注意深く水
(13 mL)を加え、エチルエ−テルで抽出し、乾燥し(MgSO
4)、そして蒸発させ、表題化合物を与える。シリカゲル
クロマトグラフィで精製する。別の方法としてＺがメチ
レンである式(1)の化合物は、反応経路Ｃに述べた手順
に従って製造でき、ここですべての置換基は、他に示さ
れない限り、まえに定義した通りである。 反応経路Ｃ
応経路Ｂに従って製造出来る。段階ａに於いて構造式３
の適当なビス-ハロアルキレンシランは、適当な中性
（非プロトン性）溶媒、例えばエチルエ−テル中で、ビ
ス(ハロゲン化マグネシウム)塩を形成するために、マグ
ネシウム金属と反応させられる。このビス(ハロゲン化
マグネシウム)塩（グリニヤ−ル試薬）は次に2当量の構
造式４の適当な3,5-ジアルキル-4-ヒドロキシ-ベンズア
ルデヒド（又は適当に保護された誘導体）と反応させら
れ、構造式５のジオ−ルを与える。段階ｂに於いて構造
式５のジオ−ルをこの分野で良くしられ認められている
種々の還元技術および手順により、所望の構造式１bの
ビス-フェノ−ルに還元できる。例えば構造式５のジオ
−ルはビルチ還元によってこれを液体アンモニア中でナ
トリウムと反応させることによって還元することができ
る。反応経路Ｂに概略を示した一般合成手順において使
用する出発物質は、容易に入手出来るか又は、標準の技
術及び手順に従って容易に製造できる。望まれない副反
応を防止することが必要な場合には、反応経路Ｂで構造
式４の3,5-ジアルキル-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
の1-フェノ−ル官能基は、反応経路Ａで前に記載したよ
うに標準のフェノ−ル封鎖剤でグリニヤ−ル反応に先立
って封鎖することができる。次の実施例は反応経路Ｂに
記載される典型的な合成を表わしている。この実施例
は、説明のみのものであり、いかなることがあっても本
発明の範囲を限定する意図ではないことが理解される。 実施例３ 4,4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,1-エタン
ジイル]ビス-[2,6-ジメチル]フェノ−ル 段階ａ：マグネシウム屑(480 mg, 20 mmol)、及び無水
エチルエ−テルを不活性雰囲気下で混合する。無水エチ
ルエ−テル中のビス(クロロメチル)ジメチルシラン(1.9
g, 10 mmol)の溶液を加える。マグネシウム金属が溶解
するまで攪拌する。無水エチルエ−テル中の3,5-ジメチ
ル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g, 20 mmol)の溶
液を加える。反応が完了するまで攪拌する。反応混合物
を０℃に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加
える。エ−テル層を分離し、水で洗浄し、乾燥する(MgS
O4)。蒸発させてシリカゲルクロマトグラフィで精製
し、α,α'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレン)]-ビス
[4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル]ベンゼンメタノ−ルを与
える。 段階ｂ：ナトリウム金属(1.4 g, 61 mmol)及び液体アン
モニア(26 mL)を混合する。この溶液に滴下により、エ
チルアルコ−ル(0.5g)及びエチルエ−テル(5mL)中のα,
α'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレン)]ビス[4-ヒド
ロキシ-3,5-ジメチル]ベンゼンメタノ−ル (3.6 g, 10m
mol)の溶液を加える。青色が消失したのちに注意深く水
(13 mL)を加え、エチルエ−テルで抽出し、乾燥し(MgSO
4)、そして蒸発させ、表題化合物を与える。シリカゲル
クロマトグラフィで精製する。別の方法としてＺがメチ
レンである式(1)の化合物は、反応経路Ｃに述べた手順
に従って製造でき、ここですべての置換基は、他に示さ
れない限り、まえに定義した通りである。 反応経路Ｃ
【化９】 一般に構造式１bのビス-フェノ−ルは、まず適当な構造
式３のビス-ハロアルキレンシランを適当な中性（非プ
ロトン性）溶媒、例えばエチルエ−テル中で、ビス(ハ
ロゲン化マグネシウム)塩を形成するために、2当量のマ
グネシウム金属と反応させる。ビス(ハロゲン化マグネ
シウム)塩（グリニヤ−ル試薬）は次に、構造式６の適
当な3,5-ジアルキル-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
（又は適当に保護された誘導体）の2当量と反応され
て、所望の構造式１bのビス-フェノ−ルを与える。反応
経路Ｃに概略を述べた一般合成手順で使用する出発物質
は、標準の技術及び手順に従って容易に合成出来るか、
または容易に入手出来る。例えば、3,5-ジメチル-4-ア
セトキシ-ベンジルブロマイドの製造は、Tetrahedron 3
3, 3097-103(1977)に記載されている。3,5-ジメチル-4-
アセトキシ-ベンジルブロマイドは、標準の加水分解手
順によって対応するフェノ−ル出発物質に転換できる。
望まれない副反応防止することが必要な場合には、反応
経路Ｃ中で構造式６の3,5-ジアルキル-4-ヒドロキシ-ベ
ンズアルデヒドの1-フェノ−ル官能基は、反応経路Ａで
以前に記載したように、グリニヤ−ル反応に先立って標
準のフェノ−ル封鎖剤で封鎖できる。次の実施例は反応
経路Ｃに記載される典型的な合成を示す。この実施例
は、例示のみのものであって、いかなることがあっても
本発明の範囲を限定する意図ではない。実施例４ 4,
4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,
6-ジエチル]フェノ−ル不活性雰囲気下で、マグネシウ
ム屑(480 mg, 20 mmol)及び無水エチルエ−テルを混合
する。無水エチルエ−テル中にビス(クロロメチル)-ジ
メチルシラン (1.9 g, 10 mmol)の溶液を加える。マグ
ネシウム金属が溶解するまで混合する。無水エチルエ−
テル中の4-ブロモメチル-2,6-ジエチルフェノ−ル (4.8
6 g, 20 mmol)の溶液を加え、反応が完了するまで混合
物を還流する。氷／塩酸の混合物上に注ぎ層を分離す
る。エ−テル層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして
蒸発させて表題化合物を与える。シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製する。次の化合物が実施例３及び４中の上
に記載したのと類似の手順によって製造できる。4,4'-
[(ジメチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-
ジプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ジ-2,
1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジプロピル]フェノ−ル4,4'
-[(ジブチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-
ジプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,
1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジブチル]フェノ−ル4,4'-
[(ジエチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-
ジブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ジ-2,1-
エタンジイル]-ビス[2,6-ジブチル]フェノ−ル4,4'-
[(ジ-t-ブチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,
6-ジブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,
1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジ-イソプロピル]フェノ−
ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビ
ス[2,6-ジ-イソプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシ
リレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジ-イソプロピ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,1-エタン
ジイル]-ビス[2,6-ジ-イソブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジ
エチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジ-イ
ソブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ジ-2,1-
エタンジイル]-ビス[2,6-ジ-イソブチル]フェノ−ル4,
4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,
6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ジ
-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル
4,4'-[(ジブチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス
[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレ
ン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジメチル]フェノ−
ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビ
ス[2,6-ジメチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)
ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジメチル]フェノ−ル
本発明は式(1)の化合物のＬＤＬ脂質のパ−オキシデ−
ションを抑制すること、及び必要とする患者のアテロ−
ム性動脈硬化症の進行を抑制することにおける用途に関
する。本明細書で患者という用語は、げっ歯類及び人を
含めたアテロ−ム性動脈硬化症の治療を必要とする温血
動物又は哺乳類を指す。アテロ−ム性動脈硬化症は、ア
テロ−ム硬化性病巣又はプラ−クの発達及び生育によっ
て特徴付けられる病気の症状である。これらのアテロ−
ム性動脈硬化症を発達させる危険を有している患者の同
定及びアテロ−ム性動脈硬化症にかかっている患者のア
テロ−ム性動脈硬化症の診断は当業者の能力及び知識の
範囲内にある。例えば臨床的に有意義なアテロ−ム性動
脈硬化症にかかっているか、又は臨床的に有意義なアテ
ロ−ム性動脈硬化症を生じる危険のある者は、アテロ−
ム性動脈硬化症の治療を必要とする患者である。臨床
（医）者は臨床試験、身体検査、医学的／家族的病歴を
使用して、ある者がアテロ−ム性動脈硬化症の治療を必
要とするかどうかを容易に判断できる。式(1)の化合物
の有効抗アテロ−ム性動脈硬化症量はアテロ−ム性動脈
硬化症の発達又は生育を抑制するのに有効な量である。
そのようなものとしてアテロ−ム性動脈硬化症の患者を
うまく治療することは、アテロ−ム性動脈硬化症の病巣
又はプラ−クの発達又は生育を効果的に遅らせ阻止し、
抑制し又は止めることを含み、アテロ−ム性動脈硬化症
を完全に除去することを必ずしも意味しない。更に、ア
テロ−ム性動脈硬化症の処置の成功にはアテロ−ム性動
脈硬化症の病巣又はプラ−ク形成を防止することに於け
る予防が含まれることが当業者に理解され認められる。
ＬＤＬ脂質例えば、ＬＤＬコレステリルエステルの不飽
和脂肪酸部分及び燐脂質のパ−オキシデ−ションは、マ
クロファ−ジ−中のコレステロ−ルの沈積を促進するこ
とが知られている。このコレステロ−ルはその後血管壁
中に沈着され、そして泡沫細胞に移される。ＬＤＬ脂質
のパ−オキシデ−ションの抑制を必要とする患者を同定
することは、当業者の能力及び知識の範囲内のことであ
る。例えば、上に定義したアテロ−ム性動脈硬化症の処
置を必要とする人はまた、ＬＤＬ脂質のパ−オキシデ−
ションの抑制を必要とするものである患者である。式
(1)の化合物の有効アンチオキシダント量は、患者の血
液中のＬＤＬ脂質のパ−オキシデ−ションを抑制するの
に有効な量である。有効抗アテロ−ム性動脈硬化症又は
抗オキシダント投与量は、慣用の技術を用いることによ
り、そして類似の状況下で得られた結果を観測すること
によって容易に決定できる。有効投与量を決定するにあ
たり以下のものに限られるものでないが、幾つかの因子
が考慮される。患者の種、その大きさ、年齢、及び一般
的健康状態、関与する特定の病気、病気の併発の度合又
は病気のひどさ、個々の患者の応答、投与される特定の
化合物、投与方法、投与される製剤の生物利用可能特
性、選ばれる投与レギメン、及び同時に与える薬物の使
用。式(1)の化合物の有効抗アテロ−ム性動脈硬化症又
は抗オキシダント量は一般に一日当たり体重キログラム
当たり約1mg〜約5mg（mg/kg/日）である。1mg/kg〜約50
0mg/kgの毎日の投与量が好ましい。患者の処置を実施す
るに当たり式(1)の化合物は、有効量で化合物を生物利
用可能にする任意の形態又は方法で投与出来、これには
経口及び非経口経路が含まれる。例えば、化合物は経口
的、皮下的、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸内など
で投与できる。経口投与が一般に好ましい。処方物を製
造する技術の熟達者は、容易に特定の選ばれる化合物の
特性、処置される病気の状態、病気の段階、及び他の関
連する状況に依存して適当な形態及び投与方法を容易に
選ぶことが出来る。化合物は式(1)の化合物を製薬上受
け入れられる担体又は賦形薬と組合わせることによって
つくられる製剤又は薬物の形態で投与出来、その割合及
び性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性質、選ば
れた投与経路、及び標準の製剤学的慣用法によって決定
される。製剤組成物又は薬物は製剤技術で良く知られた
方法でつくられる。担体又は賦形薬は固体、半固体、又
は液体物質であり得、これらは活性成分のビヒクル又は
媒体として役目をし得る。適当な担体又は賦形剤はこの
技術で良く知られている。製薬組成物は経口又は非経口
の使用のために適合化することが出来、錠剤、カプセ
ル、座薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与でき
る。製剤組成物は経口的、例えば不活性希釈剤又は食べ
ることの出来る担体と共に投与できる。これらはゼラチ
ンカプセル中に包むか又は錠剤に圧縮することが出来
る。経口治療用投与の目的のためには、式(1)の化合物
は賦形剤と共に混入させることが出来、錠剤、トロ−
チ、カプセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ
−、チュ−インガムなどの形態で使用できる。これらの
製剤は少なくとも4％の式(1)の化合物、即ち活性成分を
含有すべきであるが、特定の形態に依存して変化出来、
そしてユニットの4％〜約70重量％の間であるのが都合
が良い。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適
した単位投与形が得られるような量である。錠剤、丸
薬、カプセル、トロ−チなどはまた1又はそれ以上の次
の助剤を含有できる。結合剤、例えば微結晶セルロ−
ス、トラガカントゴム又はゼラチン、賦形剤、例えば澱
粉又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲ
ル、コ−ンスタ−チなど、潤滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウム又はステロテックス、滑剤、例えばコロイ
ド状二酸化シリコン、及び甘味剤、例えば庶糖又はサッ
カリンが加えられ得るものであり、又は香味剤、例えば
ペパ−ミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレ−バ
−も加えられ得る。投与単位形がカプセルであるときは
上記の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレ
ングリコ−ル又は脂肪族油を含有し得る。他の投与単位
形は投与単位の物理的形態を変更する他の種々の物質、
例えばコ−ティングを含有し得る。このように錠剤又は
丸薬は糖、シェラック、又は他の腸溶皮剤で被覆するこ
とができる。シロップは活性成分のほか甘味剤として庶
糖及びある種の防腐剤、染料及び着色及び香味剤を含有
し得る。これらの種々の組成物を製造するのに使用する
物質は、製薬学的に純粋であるべきであり、使用される
量で無毒であるべきである。非経口投与の目的には式
(1)の化合物は溶液又は懸濁液中に混入できる。これら
の製剤は少なくとも0.1％の本発明の化合物を含有すべ
きであるが、0.1重量％と約50重量％の間で変化し得
る。そのような組成物中に存在する活性成分の量は適当
な投与物が得られるような量である。溶液又は懸濁液は
また1又はそれ以上の次の助剤を含有できる。滅菌希釈
剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発油、ポリエチレ
ングリコ−ル類、グリセリン、プロピレングリコ−ル又
は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えばベンジルアルコ−ル
又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸
又は重亜硫酸ナトリウム、キレ−ト化剤、例えばエチレ
ンジアミン四酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩
又はホスフェ−ト及び毒性を調整するための薬剤、例え
ば塩化ナトリウム又はデキストロ−ス。非経口製剤はア
ンプル、使い捨て注射器又はガラス又はプラスチック製
の複数投与バイアル中に封入することが出来る。次の実
施例は本発明に従う式(1)の化合物の用途を説明する。
これらの実施例は説明のみのものであって、いかなるこ
とがあっても本発明の範囲を限定する意図ではない。 実施例５ ＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションの抑制 ＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションの抑制の程度を八木
等、[(Vitamins 39, 105(1968)]の方法によって測定し
た。250μgの人ＬＤＬを含有している0.5mLの溶液を0〜
30μgで変化する試験化合物と共に30分間42℃で培養し
た。この混合物に1mLの硫酸第二銅溶液（最終濃度12.5
μM）を加え、混合物を37℃で2.5時間培養した。ＬＤＬ
脂質のパ−オキシデ−ションの量はチオバルビツ−ル酸
検定によって測定した。50%のＬＤＬ脂質パ−オキシデ
−ションを抑制するのに必要とする試験化合物の濃度(I
D50)を測定し た。 表１ ＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションに対する試験化合物の効果 試験化合物 ＩＤ50 Ａ 9.5μM a化合物Ａ＝4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]-ビス[2,6-ジ-t- ブチル]フェノ−ル ゼネリックな特定用途を有する構造的に関連する化合物
の任意の群がそうであるようにある種の群及び形態が最
終用途の応用において式(1)の化合物に対して好まし
い。置換基Ｒ1及びＲ2に関して、Ｒ1及びＲ2が第三級ブ
チルである式(1)の化合物は一般に好ましい。置換基Ｒ3
及びＲ4に関し、Ｒ3とＲ4がメチル又はエチルである式
(1)の化合物が一般に好ましく、メチルが特に好まし
い。Ｚ基に関し、Ｚがチオである式(1)の化合物が好ま
しい。Ａ基に関し、Ａがメチレンである式(1)の化合物
が好ましい。さらに式(1)の化合物は、例えば、ゴム、
プラスチック、脂肪、石油製品などの酸化的な劣化に通
常さらされる有機物質に於ける、化学的な抗酸化添加物
として使用出来る。一般に保護されるべき材料の酸化的
な劣化を抑制するのに十分な濃度である式(1)の化合物
の保存量が、酸化にさらされる材料と共に混合される。
この式(1)の保存量は一般に約0.01%から約1.0重量%まで
変化する。
式３のビス-ハロアルキレンシランを適当な中性（非プ
ロトン性）溶媒、例えばエチルエ−テル中で、ビス(ハ
ロゲン化マグネシウム)塩を形成するために、2当量のマ
グネシウム金属と反応させる。ビス(ハロゲン化マグネ
シウム)塩（グリニヤ−ル試薬）は次に、構造式６の適
当な3,5-ジアルキル-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
（又は適当に保護された誘導体）の2当量と反応され
て、所望の構造式１bのビス-フェノ−ルを与える。反応
経路Ｃに概略を述べた一般合成手順で使用する出発物質
は、標準の技術及び手順に従って容易に合成出来るか、
または容易に入手出来る。例えば、3,5-ジメチル-4-ア
セトキシ-ベンジルブロマイドの製造は、Tetrahedron 3
3, 3097-103(1977)に記載されている。3,5-ジメチル-4-
アセトキシ-ベンジルブロマイドは、標準の加水分解手
順によって対応するフェノ−ル出発物質に転換できる。
望まれない副反応防止することが必要な場合には、反応
経路Ｃ中で構造式６の3,5-ジアルキル-4-ヒドロキシ-ベ
ンズアルデヒドの1-フェノ−ル官能基は、反応経路Ａで
以前に記載したように、グリニヤ−ル反応に先立って標
準のフェノ−ル封鎖剤で封鎖できる。次の実施例は反応
経路Ｃに記載される典型的な合成を示す。この実施例
は、例示のみのものであって、いかなることがあっても
本発明の範囲を限定する意図ではない。実施例４ 4,
4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,
6-ジエチル]フェノ−ル不活性雰囲気下で、マグネシウ
ム屑(480 mg, 20 mmol)及び無水エチルエ−テルを混合
する。無水エチルエ−テル中にビス(クロロメチル)-ジ
メチルシラン (1.9 g, 10 mmol)の溶液を加える。マグ
ネシウム金属が溶解するまで混合する。無水エチルエ−
テル中の4-ブロモメチル-2,6-ジエチルフェノ−ル (4.8
6 g, 20 mmol)の溶液を加え、反応が完了するまで混合
物を還流する。氷／塩酸の混合物上に注ぎ層を分離す
る。エ−テル層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして
蒸発させて表題化合物を与える。シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製する。次の化合物が実施例３及び４中の上
に記載したのと類似の手順によって製造できる。4,4'-
[(ジメチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-
ジプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ジ-2,
1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジプロピル]フェノ−ル4,4'
-[(ジブチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-
ジプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,
1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジブチル]フェノ−ル4,4'-
[(ジエチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-
ジブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ジ-2,1-
エタンジイル]-ビス[2,6-ジブチル]フェノ−ル4,4'-
[(ジ-t-ブチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,
6-ジブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,
1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジ-イソプロピル]フェノ−
ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビ
ス[2,6-ジ-イソプロピル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシ
リレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジ-イソプロピ
ル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,1-エタン
ジイル]-ビス[2,6-ジ-イソブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジ
エチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジ-イ
ソブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)ジ-2,1-
エタンジイル]-ビス[2,6-ジ-イソブチル]フェノ−ル4,
4'-[(ジメチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,
6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ジ
-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル
4,4'-[(ジブチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス
[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ル4,4'-[(ジメチルシリレ
ン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジメチル]フェノ−
ル4,4'-[(ジエチルシリレン)ジ-2,1-エタンジイル]-ビ
ス[2,6-ジメチル]フェノ−ル4,4'-[(ジブチルシリレン)
ジ-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジメチル]フェノ−ル
本発明は式(1)の化合物のＬＤＬ脂質のパ−オキシデ−
ションを抑制すること、及び必要とする患者のアテロ−
ム性動脈硬化症の進行を抑制することにおける用途に関
する。本明細書で患者という用語は、げっ歯類及び人を
含めたアテロ−ム性動脈硬化症の治療を必要とする温血
動物又は哺乳類を指す。アテロ−ム性動脈硬化症は、ア
テロ−ム硬化性病巣又はプラ−クの発達及び生育によっ
て特徴付けられる病気の症状である。これらのアテロ−
ム性動脈硬化症を発達させる危険を有している患者の同
定及びアテロ−ム性動脈硬化症にかかっている患者のア
テロ−ム性動脈硬化症の診断は当業者の能力及び知識の
範囲内にある。例えば臨床的に有意義なアテロ−ム性動
脈硬化症にかかっているか、又は臨床的に有意義なアテ
ロ−ム性動脈硬化症を生じる危険のある者は、アテロ−
ム性動脈硬化症の治療を必要とする患者である。臨床
（医）者は臨床試験、身体検査、医学的／家族的病歴を
使用して、ある者がアテロ−ム性動脈硬化症の治療を必
要とするかどうかを容易に判断できる。式(1)の化合物
の有効抗アテロ−ム性動脈硬化症量はアテロ−ム性動脈
硬化症の発達又は生育を抑制するのに有効な量である。
そのようなものとしてアテロ−ム性動脈硬化症の患者を
うまく治療することは、アテロ−ム性動脈硬化症の病巣
又はプラ−クの発達又は生育を効果的に遅らせ阻止し、
抑制し又は止めることを含み、アテロ−ム性動脈硬化症
を完全に除去することを必ずしも意味しない。更に、ア
テロ−ム性動脈硬化症の処置の成功にはアテロ−ム性動
脈硬化症の病巣又はプラ−ク形成を防止することに於け
る予防が含まれることが当業者に理解され認められる。
ＬＤＬ脂質例えば、ＬＤＬコレステリルエステルの不飽
和脂肪酸部分及び燐脂質のパ−オキシデ−ションは、マ
クロファ−ジ−中のコレステロ−ルの沈積を促進するこ
とが知られている。このコレステロ−ルはその後血管壁
中に沈着され、そして泡沫細胞に移される。ＬＤＬ脂質
のパ−オキシデ−ションの抑制を必要とする患者を同定
することは、当業者の能力及び知識の範囲内のことであ
る。例えば、上に定義したアテロ−ム性動脈硬化症の処
置を必要とする人はまた、ＬＤＬ脂質のパ−オキシデ−
ションの抑制を必要とするものである患者である。式
(1)の化合物の有効アンチオキシダント量は、患者の血
液中のＬＤＬ脂質のパ−オキシデ−ションを抑制するの
に有効な量である。有効抗アテロ−ム性動脈硬化症又は
抗オキシダント投与量は、慣用の技術を用いることによ
り、そして類似の状況下で得られた結果を観測すること
によって容易に決定できる。有効投与量を決定するにあ
たり以下のものに限られるものでないが、幾つかの因子
が考慮される。患者の種、その大きさ、年齢、及び一般
的健康状態、関与する特定の病気、病気の併発の度合又
は病気のひどさ、個々の患者の応答、投与される特定の
化合物、投与方法、投与される製剤の生物利用可能特
性、選ばれる投与レギメン、及び同時に与える薬物の使
用。式(1)の化合物の有効抗アテロ−ム性動脈硬化症又
は抗オキシダント量は一般に一日当たり体重キログラム
当たり約1mg〜約5mg（mg/kg/日）である。1mg/kg〜約50
0mg/kgの毎日の投与量が好ましい。患者の処置を実施す
るに当たり式(1)の化合物は、有効量で化合物を生物利
用可能にする任意の形態又は方法で投与出来、これには
経口及び非経口経路が含まれる。例えば、化合物は経口
的、皮下的、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸内など
で投与できる。経口投与が一般に好ましい。処方物を製
造する技術の熟達者は、容易に特定の選ばれる化合物の
特性、処置される病気の状態、病気の段階、及び他の関
連する状況に依存して適当な形態及び投与方法を容易に
選ぶことが出来る。化合物は式(1)の化合物を製薬上受
け入れられる担体又は賦形薬と組合わせることによって
つくられる製剤又は薬物の形態で投与出来、その割合及
び性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性質、選ば
れた投与経路、及び標準の製剤学的慣用法によって決定
される。製剤組成物又は薬物は製剤技術で良く知られた
方法でつくられる。担体又は賦形薬は固体、半固体、又
は液体物質であり得、これらは活性成分のビヒクル又は
媒体として役目をし得る。適当な担体又は賦形剤はこの
技術で良く知られている。製薬組成物は経口又は非経口
の使用のために適合化することが出来、錠剤、カプセ
ル、座薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与でき
る。製剤組成物は経口的、例えば不活性希釈剤又は食べ
ることの出来る担体と共に投与できる。これらはゼラチ
ンカプセル中に包むか又は錠剤に圧縮することが出来
る。経口治療用投与の目的のためには、式(1)の化合物
は賦形剤と共に混入させることが出来、錠剤、トロ−
チ、カプセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ
−、チュ−インガムなどの形態で使用できる。これらの
製剤は少なくとも4％の式(1)の化合物、即ち活性成分を
含有すべきであるが、特定の形態に依存して変化出来、
そしてユニットの4％〜約70重量％の間であるのが都合
が良い。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適
した単位投与形が得られるような量である。錠剤、丸
薬、カプセル、トロ−チなどはまた1又はそれ以上の次
の助剤を含有できる。結合剤、例えば微結晶セルロ−
ス、トラガカントゴム又はゼラチン、賦形剤、例えば澱
粉又は乳糖、崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲ
ル、コ−ンスタ−チなど、潤滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウム又はステロテックス、滑剤、例えばコロイ
ド状二酸化シリコン、及び甘味剤、例えば庶糖又はサッ
カリンが加えられ得るものであり、又は香味剤、例えば
ペパ−ミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレ−バ
−も加えられ得る。投与単位形がカプセルであるときは
上記の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエチレ
ングリコ−ル又は脂肪族油を含有し得る。他の投与単位
形は投与単位の物理的形態を変更する他の種々の物質、
例えばコ−ティングを含有し得る。このように錠剤又は
丸薬は糖、シェラック、又は他の腸溶皮剤で被覆するこ
とができる。シロップは活性成分のほか甘味剤として庶
糖及びある種の防腐剤、染料及び着色及び香味剤を含有
し得る。これらの種々の組成物を製造するのに使用する
物質は、製薬学的に純粋であるべきであり、使用される
量で無毒であるべきである。非経口投与の目的には式
(1)の化合物は溶液又は懸濁液中に混入できる。これら
の製剤は少なくとも0.1％の本発明の化合物を含有すべ
きであるが、0.1重量％と約50重量％の間で変化し得
る。そのような組成物中に存在する活性成分の量は適当
な投与物が得られるような量である。溶液又は懸濁液は
また1又はそれ以上の次の助剤を含有できる。滅菌希釈
剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発油、ポリエチレ
ングリコ−ル類、グリセリン、プロピレングリコ−ル又
は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えばベンジルアルコ−ル
又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸
又は重亜硫酸ナトリウム、キレ−ト化剤、例えばエチレ
ンジアミン四酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩
又はホスフェ−ト及び毒性を調整するための薬剤、例え
ば塩化ナトリウム又はデキストロ−ス。非経口製剤はア
ンプル、使い捨て注射器又はガラス又はプラスチック製
の複数投与バイアル中に封入することが出来る。次の実
施例は本発明に従う式(1)の化合物の用途を説明する。
これらの実施例は説明のみのものであって、いかなるこ
とがあっても本発明の範囲を限定する意図ではない。 実施例５ ＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションの抑制 ＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションの抑制の程度を八木
等、[(Vitamins 39, 105(1968)]の方法によって測定し
た。250μgの人ＬＤＬを含有している0.5mLの溶液を0〜
30μgで変化する試験化合物と共に30分間42℃で培養し
た。この混合物に1mLの硫酸第二銅溶液（最終濃度12.5
μM）を加え、混合物を37℃で2.5時間培養した。ＬＤＬ
脂質のパ−オキシデ−ションの量はチオバルビツ−ル酸
検定によって測定した。50%のＬＤＬ脂質パ−オキシデ
−ションを抑制するのに必要とする試験化合物の濃度(I
D50)を測定し た。 表１ ＬＤＬ脂質パ−オキシデ−ションに対する試験化合物の効果 試験化合物 ＩＤ50 Ａ 9.5μM a化合物Ａ＝4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス(メチレンチオ)]-ビス[2,6-ジ-t- ブチル]フェノ−ル ゼネリックな特定用途を有する構造的に関連する化合物
の任意の群がそうであるようにある種の群及び形態が最
終用途の応用において式(1)の化合物に対して好まし
い。置換基Ｒ1及びＲ2に関して、Ｒ1及びＲ2が第三級ブ
チルである式(1)の化合物は一般に好ましい。置換基Ｒ3
及びＲ4に関し、Ｒ3とＲ4がメチル又はエチルである式
(1)の化合物が一般に好ましく、メチルが特に好まし
い。Ｚ基に関し、Ｚがチオである式(1)の化合物が好ま
しい。Ａ基に関し、Ａがメチレンである式(1)の化合物
が好ましい。さらに式(1)の化合物は、例えば、ゴム、
プラスチック、脂肪、石油製品などの酸化的な劣化に通
常さらされる有機物質に於ける、化学的な抗酸化添加物
として使用出来る。一般に保護されるべき材料の酸化的
な劣化を抑制するのに十分な濃度である式(1)の化合物
の保存量が、酸化にさらされる材料と共に混合される。
この式(1)の保存量は一般に約0.01%から約1.0重量%まで
変化する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シモン ジェン タン マオ アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランドケントンスラン コ−ト 9373 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (15)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基であり、 Ｚはチオ、オキシ又はメチレン基であり、 ＡはＣ1〜Ｃ4アルキレン基である〕の化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1とＲ2が第三級ブチルである請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ａがメチレンである請求項２に記載の化
合物。 - 【請求項４】 Ｚがチオである請求項３に記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ｚがオキシである請求項３に記載の化合
物。 - 【請求項６】 Ｚがメチレンである請求項３に記載の化
合物。 - 【請求項７】 化合物が4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス
(メチレンチオ)]-ビス[2,6-ジ-t-ブチル]フェノ−ルで
ある請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 化合物が4,4'-[(ジメチルシリレン)ビス
(メチレンオキシ)]-ビス[2,6-ジメチル]フェノ−ルであ
る請求項１に記載の化合物。 - 【請求項９】 化合物が4,4'-[(ジメチルシリレン)ジ-
2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジメチル]フェノ−ルであ
る請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１０】 化合物が4,4'-[(ジメチルシリレン)ジ
-2,1-エタンジイル]-ビス[2,6-ジエチル]フェノ−ルで
ある請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物の抗アテロ−
ム性動脈硬化症有効量を含んでいる、アテロ−ム性動脈
硬化症の進行を抑制する薬剤。 - 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物の酸化防止有
効量を含んでいる、ＬＤＬ脂質の過酸化を抑制する薬
剤。 - 【請求項１３】 式 【化２】 〔Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基であり、 Ｚ'はチオ又はオキシ基であり、 ＡはＣ1〜Ｃ4アルキレン基である〕の化合物を製造する
方法であって、 式 【化３】 の化合物を適当な中性（非プロトン性）溶媒中で、非親
核塩基及び0.5当量の適当なビス-ハロアルキレンシラン
と反応させることからなる方法。 - 【請求項１４】 式 【化４】 〔Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基であり、 ＡはＣ1〜Ｃ4アルキレン基である〕の化合物を製造する
方法であって、 (a) 適当なビス-ハロアルキレンシランを適当な中性
（非プロトン性）溶媒中でマグネシウム金属と反応させ
て、ビス(ハロゲン化マグネシウム)塩を形成し、 (b) このビス(ハロゲン化マグネシウム)塩を2当量の適
当な3,5-ジアルキル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドと
反応させて対応するジオ−ルを形成し、そして (c) このジオ−ルを還元することからなる方法。 - 【請求項１５】 式 【化５】 〔Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基であり、 ＡはＣ1〜Ｃ4アルキレン基である〕の化合物を製造する
方法であって、 (a) 適当なビス-ハロアルキレンシランを適当な中性
（非プロトン性）溶媒中でマグネシウム金属と反応させ
て、ビス(ハロゲン化マグネシウム)塩を形成し、 (b) このビス(ハロゲン化マグネシウム)塩を2当量の適
当な3,5-ジアルキル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドと
反応させることからなる方法。
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