KR0186006B1 - 비스(4-(2,6-디-알킬)페놀)실란 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 LDL지질 과산화 억제제 및 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis) 치료제로서 유용한 특정의 비스[4-2,6-디-알킬)페놀]실란유도체에 관한 것이다.
Description
중요한 임상적 합병증인 허혈성(ischaemic) 심장질환으로 확인되는 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)은 산업화된 나라에서 주요한 사망원인이 되어 왔다. 아테롬성 동맥경화증은 국소적인 동맥내피 손상으로부터 시작하여, 병변시의 지질침착 및 포말(foam)세포 집적과 함께, 동맥의 평활근세포를 중간층(medial layer)으로부터 동맥내막층(intimal layer)으로 증식시킬 수 있다는 사실은 이제 널리 인정되고 있다. 아테롬성 동맥경화증 반점(plaque)이 발현됨에 따라 손상된 혈관이 점진적으로 더욱 더 많이 폐색되고, 결국에는 허혈 또는 경색(infarction)이 유발될 수 있다. 따라서, 아테롬성 동맥경화증을 치료할 필요가 있는 환자의 아테롬성 동맥경화증 진행을 억제하는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
과콜레스테롤혈증이 심장질환과 관련된 중요한 위험 인자라는 사실을 입증하는 증거가 다수 존재한다. 예를 들어, 명백하게 증가된 혈액내 콜레스테롤의 양(특히, 혈액내 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 양)을 감소시키면, 심장의 관상동맥 질환으로 인한 심장발작으로의 위험을 감소시킬 수 있는 것으로, 단체[참조 : National Institute of Health Consensus Development]에 의해 1984년 12월에 밝혀졌다.
전형적으로, 콜레스테롤은 온혈동물의 혈액내에서 유미지립(chylomicron), 극저밀도 지단백질(VLDL), 저밀도 지단백질 (LDL) 및 고밀도 지단백질 (HDL)와 같은 특정의 지질-지단백질 복합체의 형태로 운반된다. LDL은 LDL 콜레스테롤이 혈관벽에 직접 침착되는 방식으로 작용하고, HDL은 HDL이 혈관벽으로부터 콜레스테롤을 취하고, 대사작용시 콜레스테롤을 간으로 이동시키는 방식으로 작용하는 것으로 널이 인식되고 있다. [참조 : Brown 및 Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983) : Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)]. 예를 들어, 각종 전염병의 연구 결과, LDL 콜레스테롤의 양은 심장의 관상동맥질환 위험과 매우 깊은 상관관계를 갖는 반면, HDL 콜레스테롤의 양은 심장의 관상동백질환과 역관계를 갖은 것으로 밝혀졌다. [참조 : Patton 등, Clin. Chem. 29, 1890 (1983)]. 비정상적으로 높은 LDL 콜레스테롤 양을 감소시키는 것은 과콜레스테롤혈증 치료시 뿐만 아니라 아테롬성 동맥경화증 치료시에도 효과적인 요법이라는 것이 당해분야의 전문가들에 의해 일반적으로 받아들여 지고 있다.
또한, 결국에는 포말세포로 변형되고 혈관벽의 내피 하층 공간에 침착되는, LDL 콜레스테릴 에스테르의 불포화 지방산 부분 및 인지질과 같은 LDL 지질의 과산화는, 단핵세포/대식세포에서의 콜레스테롤 축적을 촉진 시키는 것으로, 동물을 이용한 증거자료와 실험적 결과에 의해 밝혀졌다. 혈관벽에서의 포말세포 축적은 아테롬성 동맥경화증 반점 형성의 전초적 현상으로 생각된다. 따라서, LDL 지질의 과산화는 혈관벽에서의 촉진된 콜레스테롤 축적, 및 차후의 아테롬성 동맥경화증 반점의 형성에 대한 중요한 예비 요건인 것으로 생각된다. 예를 들어, 단핵세포/대식세포는 콜레스테롤을 상당히 많이 축적시키지는 않으면서 원래의 LDL을 비교적 낮은 비율로 용해시켜 분해시키는 것으로 밝혀졌다. 이와는 달리, 산화된 LDL은 콜레스테롤을 상당히 축적시키면서 단핵세포/대식세포에 상당히 높은 비율로 용해된다. [참조 : Parthasarathy 등, J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. 따라서, 치료할 필요가 있는 한자의 LDL 지질 과산화를 억제하는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명은 LDL 지질 과산화 억제제 및 아테롬성 동맥경화증 치료제로서 유용한 특정의 비스[4-(2,6-디-알킬)페놀]실란유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(1)의 신규한 화합물을 제공한다 :
[일반식 1]
상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-6알킬그룹이고; Z는 티오, 옥시 또는 메틸렌그룹이며 ; A는 C1-4알켈렌그룹이다.
본 발명은 아테롬성 동맥경화증 치료적 유효량의 일반식(1)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여, 상기 환자에서의 아테롬성 동맥경화증 진행을 억제시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 산화방지적 유효량의 일반식(1) 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여, 상기 환자에서의 LDL 지질 과산화를 억제시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 C1-C6알킬은 탄소수 1내지 6의 직쇄, 측쇄, 또는 환식의 포화 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 이 용어의 범주내에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 사이클로헥실 등이 포함된다.
이와 유사하게, 용어 C1-4알킬렌은 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 포화 하이드로카빌디일 라디칼을 의미한다. 이 용어의 범주내에는 메틸렌, 1,2-에탈-디일, 1,1-에탈 -디일, 1,3-프로판-디일, 1,2-프로판-디일, 1,3-부탄-디일, 1,4-부탄-디일 등이 포함된다.
일반식(1)의 화합물을 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 널리 공지되어 있고 인정된 방법 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. Z가 황 또는 산소인 일반식(1)의 화합물을 제고하기 위한 일반적인 합성도식은 반응도식 A로 나타내며, 다른 지시가 없는 한 어느 치환체는 상기 정의한 바와 같다 :
[반응도식 A]
(여기서, Z'는 S 또는 O이고, X는 염소 또는 브롬이다)
일반적으로, 일반식(1a)의 비스-페놀은, 일반식(2)의 적절한 2,6-디알킬-4-머캅토페놀 또는 2,6-디알킬하이드로퀴논(또는 적합하게 보호된 유도체)을 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 비양자성 용매중에서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 비-친핵성 염기, 및 일반식(3)의 적절한 비스-할로알킬렌실란 0.5당량과 반응시킴으로써 제조 할 수 있다.
반응도식 A에서 도식화된 일반 합성법에서 사용하기 위한 출발물질은 당해 분야의 보통의 숙련가에게는 용이하게 입수가능한 물질이다. 예를 들어, Z가 황인 일반식(1)의 각종 화합물들에 대한 특정의 페놀 출발물질 (예 : 2,6-디-3급-부틸-4-머캅토페놀)은 미합중국 특허 제 3,576,883호, 제3,952,064호 및 제 3,479,407호, 및 일본국 특허원 제73-28425호에 기술되어 있다. 또한, 일반식(1)의 각종 화합물에 대한 실릴 출발물질은 용이하게 입수가능하고, 당해 분야에서 널리 공지되어 있고 인정된 표준 기술 및 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(2)의 화합물의 1-페놀 작용기를 상기 반응조건하에서 일반식(3)의 화합물과 반응시킬 경우에 있어서, 일반식(2)의 화합물의 1-페놀-작용기는 당해 분야에 널리 공지되어 있고 인정된 표준 페놀차단제를사용하여 차단시킬 수 있다. 특정 차단 그룹의 선택 및 이용은 당해 분야의 보통의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 일반적으로, 차단그룹은 후속의 합성단계중에서 문제의 페놀을 적합하게 보호하고, 목적 화합물을 분해시키지 않을 조건하에서 용이하게 제거될 수 있는 차단그룹을 선택해야 한다.
적합한 페놀 보호그룹의 예에는 메톡시메틸,2-메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3급-부틸 및 벤질과 같은 에테르;트리메틸실린 및 3급-부틸디메틸실릴과 같은 에테르; 아세테이트 및 벤조에이트와 같은 에스테르; 메틸카보네이트 및 벤질카보네이트와 같은 카보네이트; 및 메탄설포네이트 및 톨루엔설포네이트와 같은 설포네이트가 있다.
R1및 R2가 각각 3급-부틸인 경우, 반응도식 A는 1-페놀작용기를 차단시키지 않고서도 편리하게 수행시킬 수 있다.
하기 실시예는 반응도식 A에서 나타낸 통상의 합성 방법을 기술한 것이다. 본 실시예는 단지 설명을 목적으로 하며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 본 원에서 사용된 용어g는 그램을 의미하며; mmole은 밀리몰을 의미하고, ml는 밀리리터를 의미하며, bp는 비점을 의미하고; ℃는 섭씨온도를 의미하며, mmHg는 수은의 밀리미터를 의미하고; mp는 융점을 의미하며; mg는 밀리그램을 의미하고; μM은 마이크로몰 농도를 의미하며, μg은 마이크로그램을 의미한다.
[실시예 1]
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]-비스[2.6-디-3급-부틸]페놀
2,6-디-3급-부틸-4-머캅토페놀(2.4g, 10밀리몰), 탄산칼륨(1.4g, 10밀리몰), 비스(클로로메틸)디메틸실란(0.8g, 5밀리몰) 및 디메틸포름아미드(50mL)를 혼합하고 아르곤 대기하, 실온에서 밤새 교반한다. 화합물을 에틸 에테르로 희석시키고, 빙수에 부어넣고, 층을 분리한다. 에테르층을 물 및 염수로 차례로 세척하고, 플루오로실(fluorosil)-Na2SO4를 통해 여과시킨 후, 증발시켜 황색 오일(2.8g)을 수득한다. 이를 먼저 증류(180내지 220℃, 0.15mmHg)시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(CCI4)하여, 정제시켜 백색 고체인 표제생성물(2.0g)을 수득하며; 융점은 116내지 118℃(헥산)이다.
C32H52O2S2Si에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 68.51; H, 9.34; S, 11.43;
실측치 : C, 68.55; H, 9.36; S, 11.08.
[실시예 2]
4.4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2.6-디메틸]페놀
2,6-디메틸하이드로퀴논[2.8g, 20밀리몰, 탄산칼륨(2.8g, 20밀리몰), 비스(클로로메틸)디메틸실란(1.6g,10밀리몰) 및 디메틸포름아미드 (100ml)를 혼합한다. 이 화합물을 불활성 대기하, 실온에서 반응이 종결될 때까지 교반한다. 에틸 에테르로 희석시키고, 빙수에 부어 넣고 층을 분리한다. 에테르층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 플루오로실-Na2SO4를 통해 여과시킨 후, 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
하기의 화합물들은 상기 실시예1 및 2에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다 :
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-메틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-메틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-메틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-에틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-에틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-에틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-프로필]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-프로필]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-프로필]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-이소프로필]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-이소프로필]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-이소프로필]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-부틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-부틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-부틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-이소부틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-이소부틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-이소부틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-3급-부틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-3급-부틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]비스[2,6-디-3급-부틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-메틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-메틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-메틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-에틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-에틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-에틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-프로필]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-프로필]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-프로필]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-이소프로필]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-이소프로필]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-이소프로필]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-부틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-부틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-부틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-이소부틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-이소부틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-이소부틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-3급-부틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-3급-부틸]페놀,및
4,4'-[(디부틸실릴렌)비스(메틸렌옥시)]비스[2,6-디-3급-부틸]페놀.
Z가 메틸렌인 일반식(1) 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성도식이 반응도식 B에 나타나며, 여기서, 다른 지시가 없는 한, 모든 치환체는 상기 정의한 바와 같다.
[반응도식 B]
일반적으로, 일반식(1b)의 비스-페놀은 반응도식 B에 따라 2-단계 공정으로 제주할 수 있다. 단계(a)에서는 일반식(3)의 적절한 비스-할로알킬렌실란을 에틸 에테르와 같은 적합한 비양자성 용매중에서 마그네슘 금속과 반응시켜, 비스(마그네슘 할라이드)염을 형성시킨다. 이어서, 이러한 비스(마그네슘 할라이드)염(그리냐드시약(Grignard regent))을 일반식(4)의 적절한 3,5-디알킬-4-하이드록시-벤즈알데하이드(또는 적합하게 보호된 이의 유도체) 2당량과 반응시켜 일반식(5)의 디올을 수득한다. 단계(b)에서는, 일반식(5)의 디올을 당해분야에 잘 공지되어 있고 인정된 각종 환원기술 및 공정에 의해 목적하는 일반식(1b)의 비스-페놀이 되도록 환원시킬 수 있다.
예를 들어, 액체 암모니아중에서 나트륨과 반응시킴으로써 일반식(5)의 디올을 비르히(Birch) 환원반응을 통해 환원시킬 수 있다.
반응도식 B에 도시된 일반 합성 공정에서 사용하기 위한 출발물질은 용이하게 구입할 수 있거나, 표준기술 및 공정에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 바람직하지 않은 부반응을 방지할 필요가 있는 경우, 반응도식 B에서의 일반식(4)의 3,5-디알킬-4-하이드록시벤즈알데히드의 1-페놀작용기를 반응도식 A에서 언급한 바와 같은 표준 페놀 차단제를 사용하여 차단시킨 후 그리냐드 반응시킬 수 있다. 하기 실시예는 반응도식B에 나타낸 통상의 합성공정을 나타낸다.
본 실시예는 설명을 목적으로 하며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 3]
4,4'-[(디메틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]비스-[2,6-디메틸]페놀
단계(a)
마그네슘 조각(480mg, 20밀리몰) 및 무수 에틸 에테르를 불활성대기하에서 혼합한다. 무수 에틸 에테르중의 비스(클로로메틸)-디메틸실란(1.9g,10밀리몰) 용액을가한다. 마그네슘 금속이 용해될 때까지 교반한다. 무수 에틸 에테르중의 3,5-디메틸-4-하이드록시벤즈알데히드(3.0g, 20밀리몰 용액을 가한다. 반응이 종료될 때까지 교반한다. 반응화합물을 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄 포화용액을 가한다. 에테르층을 분리하고 물로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시킨다. 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 α,α'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌)비스[4-하이드록시-3,5-디메틸]벤젠 메탄올을 수득한다.
[단계(b)]
나트륨 금속(1.4g 61밀리몰) 및 액체 암모니아(26ml)를 혼합한다.
이반응 화합물에 에틸 알콜 (0.5g) 및 에텔 에테르 (5ml)중의 α,α' -[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌)비스[4-하이드록시-3,5-디메틸]벤젠 메탈올(3.6g, 10밀리몰) 용액을 적가한다. 청색이 사라지면 물을 조심스럽게 가하고 에틸 에테르로 추출시킨 후, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 표제화합물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
또 다른 방법으로는, Z가 메틸렌인 일반식(1)의 화합물은 반응도식 C(여기서, 다른 언급이 없는 한, 모든 치환체는 상기한 바와 같다)에 나타낸 공정에 따라 제조할 수 있다 :
[반응도식 C]
일반적으로, 일반식(1b)의 비스-페놀은 먼저, 일반식(3)의 적절한 비스-할로알킬렌실란을 에틸 에테르와 같은 적합한 비양자성 용매중의 마그네슘 금속 2당량과 반응시켜 상응하는 비스(마그네슘 할라이드)염을 형성시킴으로써 제주할 수 있다. 이어서, 이러한 비스(마그네슘 할라이드)염(그리냐드 시약)을 일반식(6)의 적절한 3,5-디알킬-4-하이드록시-벤질할라이드(또는 적합하게 보호된 이의 유도체)를 반응시켜 목적하는 일반식(1b)의 비스-페놀을 수득한다.
반응도식 C에 도시한 통상의 합성공정중에서 사용하기 위한 출발물질은 용이하게 구입할 수 있고 또한 이를 표준기술 및 방법에 따라 용이하게 제조할 수도 있다. 예를 들어, 3,5-디메틸-4-아세톡시벤질브로마이드는 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. [참조: Tetrahedron 33, pp. 3097 내지 3103(1977)].
3,5-디메틸-4-아세톡시-벤질브로마이드는 표준 가수분해 공정에 의해 상응하는 페놀성 출발물질으로 전환될 수 있다.
바람직하지 않은 부반응을 방지한 필요가 있을 경우, 반응도식 C에서 일반식(6)의 3,5-디알킬-4-하이드록시-벤질할라이드의 1페놀 작용기를 그리냐드 반응시키기 전에, 반응도식 A에서 상술한 바와 같은 표준 페놀 차단제를 사용하여 차단시킬 수 있다.
하기 실시예에서는 반응도식 C에 도시한 바와 같은 전형적인 합성법을 기술한다. 하기 실시예는 단지 설명을 목적으로 하며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 4]
4,4'-[(디메틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]비스-[2,6-디메틸]페놀
마그네슘 조각(480mg, 26밀리몰) 및 무수 에틸 에테르를 불활성대기하에서 혼합한다. 무수 에틸 에테르중의 비스(클로로메틸)-디메틸실란(1.9g, 10밀리몰)용액을 가한다. 마그네슘 금속이 용해될 때까지 교반시킨다. 무수 에틸 에테르 중의 4-브로모메틸-2,6-디에틸페놀(4.86g, 20밀리몰) 용액을 가하고, 반응이 종료될 때 까지 화합물을 환류시킨다. 빙/염산 화합물에 부어넣고 층을 분리시킨다. 에테르충을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 증발시켜 표제화합물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
하기 화합물들은 실시예 3 및 4에서 기술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다 :
4,4'-[(디메틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디프로필]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디프로필]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디프로필]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디부틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디부틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디부틸]페놀,
4,4'-[(디-3급-부틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디부틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디이소프로필]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디이소프로필]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디이소프로필]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디이소부틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디이소부틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디이소부틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디-3급-부틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디-3급-부틸]페놀,
4,4'-[(디부틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디-3급-부틸]페놀,
4,4'-[(디메틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디메틸]페놀,
4,4'-[(디에틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디메틸]페놀,및
4,4'-[(디부틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]-비스[2,6-디메틸]페놀.
본 발명은 일반식(1)의 화합물을, 한자에서의 LDL 지질의 과산화, 및 아테롬성 동맥경화증의 진행을 억제시키는데 사용하기 위한 일반식(1) 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 환자는 아테롬성 동맥경화증을 치료할 필요가 있는, 설치류 및 사람을 포함한 온혈동물 또는 포유동물을 의미한다.
아테롬성 동맥경화증은 아테롬성 동맥경화증 병변 또는 반점의 발현 및 진행으로 특징화되는 질환이다. 아테롬성 동맥경화증을 치료할 필요가 있는 한자는 당해 분야의 숙련가의 능력 및 지식내에서 쉽게 확인된다. 예를 들어, 임상적으로 상당히 심각한 아테롬성 동맥경화증으로 고통받거나 임상적으로 아테롬성 동맥경화증이 상당히 발전하는 위험에 처해있는 개개인은 아테롬성 동맥경화증을 치료가할 필요가 있는 환자이다. 개개인이 아테롬성 동맥경화증의 치료 요구되는 환자인 경우, 당해분야의 임상전문가는 임상시험, 신체검사 및 의학력/가족력을 이용하여, 한자인지를 용이하게 결정할 수 있다.
일반식(1)의 화합물의 아테롬성 동맥경화증 치료적 유효량은 아테롬성 동맥경화증을 치료할필요가 있는 환자의 아테롬성 동맥경화증의 발현 또는 진행을 억제하는데 효과적인 양이다. 이와 같이, 아테롬성 동맥경화증 환자의 성공적인 치료에는 아테롬성 동맥경화증 병변 또는 반점의 발현 또는 진행을 효과적으로 지체시키거나, 방해하거나, 제어하거나 또는 중단시키는 과정이 포함되는 것으로 인지해야 하며, 성공적인 치료가 곧 완전한 아테롬성 동맥경화증제거를 의미하는 것은 아니다. 성공적인 아테롬성 동맥경화증 치료에는 아테롬성 동맥경화증 병변 또는 반점의 형성을 예방하는 예방책이 포함될 수 있다는 사실도 역시 당해분야의 전문가들에 의해 이해되고 인지된다.
LDL 콜레스테릴 에스테르의 불포화 지방산 분획 및 인지질과 같은 LDL지질의 과산화는 콜레스테롤이 대식세포에 침착되는 것을 촉진시키고, 계속해서 대식세포는 혈관벽에 침착되어 포말세포로 변형되는 것으로 공지되어 있다. LDL 지질의 과산화를 억제시킬 필요가 있는 환자는 당해분야의 전문가의 능력 및 지식내에서 잘 확인된다. 예를 들어 상기한 바와 같은 아테롬성 동맥경화증의 치료를 필요로 하는 개개인들은 또한 LDL지질의 과산화를 억제시킬 필요가 있는 환자이기도 하다.일반식(1) 화합물의 산화방지적 유효량은 환자의 혈액내 LDL 지질의 과산화를 억제하는데 효과적인 양이다.
아테롬성 동맥경화증 치료적 또는 산화방지적 유효 투요량은 종래의 기술은 이용하고 유사환경하에서 수득한 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 유효 투여량을 결정하는데 있어서 환자의 인종; 체격, 연령 및 일반 건강상태; 관련된 특정 질환; 연루도 또는 질환의 중증도; 환자 개개인의 반응도; 투여된 특정 화합물; 투여 양태; 투여된 제제의 생물학적 유용성; 선택된 투요요법; 및 부수적인 약물 사용을 포함하는 다수의 요인을 고려하지만 이로 제한되지는 않는다.
일반식(1) 화합물의 아테롬성 동맥경화증 치료적 또는 산화방지적 유효량은 일반적으로 체중 1kg당 1일 약 1mg (mg/kg/일)내지 약 5g(g/kg/일)범위내에서 가변적일 것이다. 1일 투여량은 약 1내지 약 500mg/kg인 것이 바람직하다.
환자를 치료하는데 있어서, 일반식(1) 화합물은 유효량의 화합물을 생물학적으로 유용하도록 하는, 경구 및 비경구 투여를 포함하는 어떠한 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장등으로 투여할 수 있다. 경구투여가 일반적으로 바람직하다. 제형의 제조분야의 전문가는, 치료하고자 하는 질환 상태, 질환의 단계 및 기타 관련 환경에 따라, 적합한 투여형태 및 투여양식을 용이하게 선택할 수 있다.
일반식(1) 화합물은 이를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합함으로써 제조되고 이의 비율 및 특성은 선택된 투여경료 및 표준 약제학적 실행 조건하에 따라 결정되는 약제학적 조성물 또는 약제형태로 투여할 수 있다.
약제학적 조성물 또는 약제는 약제학적 분야에서 널리 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성성분에 대해 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적합한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구용으로 변형시킬 수도 있고, 정제, 캅셀제, 좌제, 액제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여 할 수도 있다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구투여할 수도 있다. 이들을 젤라틴 캡슐내에 함입시킬 수 있거나 정제로 압축시킬 수도 있다. 경구투여로 치료하고자 하는 경우에는, 일반식(1)의 화합물을 부형제와 혼화시킬 수도 있으며, 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉검 등의 제형으로 사용할 수도 있다. 상기한 제제는 활성성분인 일반식(1)의 화합물을 4% 이상 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라서는 가변적일 수도 있고, 편리하게는 단위 중량의 4내지 약 70%를 구성할 수도 있다. 조성물내에 존재하는 활성성분의 양은 투여용으로 적합한 단위 투여형태를 수득할 수 있는 양이다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 또한 하기와 같은 보조제를 1개 이상 포함할 수도 있다 : 결합제(예 : 미세결정성 셀룰로오즈, 트라가칸트검 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토오즈); 붕해제(예 : 알긴산, 프로모겔(Primogel), 옥수수 전분 등 ); 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex); 활탁제(예 : 콜로이드성 이산화규소); 및 감미제(예 : 슈크로오즈 또는 사카린) 또는 향미제(예 : 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향). 단위 투여 형태가 캅셀제일 경우, 이는 상기한 유형의 물질뿐만 아니라, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액체 담체도 포함할 수 있다. 기타 단위 투여 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키는 기타 각종 물질 (예 : 피복물)을 포함할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셸락 또는 기타 장용 피복제로 피복시킬 수도 있다. 시럽제는 활성 성분뿐만 아니라, 감미제로서의 슈크로오즈, 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제도 포함할 수 있다. 상기한 각종 조성물을 제조하는데 사용하는 물질은 사용량내에서 약제학적으로 순수해야 하며 무독성이어야 한다.
비경구 투여를 목적으로 하는 경우, 일반식(1)의 화합물을 액제 또는 현탁제내로 혼입시킬 수도 있다. 상기 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하지만, 제제의 0.1내지 약 50중량% 의 범위내에서 가변적일 수 있다. 상기한 조성물내에 존재하는 활성성분의 양은 적합한 투여량을 수득할 수 있도록 하는 양이다.
액제 또는 현탁제는 또한 하기와 같은 보조제를 1개 이상 포함할 수도 있다. : 멸균 희석제(예 : 주사용수, 식염수 용액, 비휘발성 유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성용매); 향균제(예 : 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 산화 방지제(예 : 아스코르브산 또는 중아황산나트륨); 킬레이트화제(예 : 에틸렌 디아민테트라아세트산); 완충제(예 : 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염) 및 독성 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로오즈). 비경구용 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어 진 수회-투여용 바이알내에 함입시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 일반식(1) 화합물의 용도를 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 5]
[LDL 지질의 과산화 억제방법]
LDL 지질의 과산화 억제도는 문헌 [참조 : Yagi등 ,Vitamins 39, 105 (1968) ]의 방법으로 결정한다.
시험화합물을 0 내지 30μg의 양으로 변화시키면서, 사람 LDL 지질 250μg을 함유하는 용액 0.5ml를 시험화합물과 함께 42℃에서 30분 동안 배양시킨다. 이 화합물에 황산구리용액 1ml를 가하고 (최종농도 : 12.5μM),화합물을 37℃에서 2.5시간 동안 배양 시킨다.
LDL 지질의 과산화량은 티오바르비투르산 검정에 의해 결정한다. LDL 지질의 과산화를 50% 억제시키기 위해 필요한 시험화합물의 농도(ID50)를결정한다 :
a화합물 A = 4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]-비스[2,6-디-3급-부틸]페놀
유전학적 용도가 특정한 구조적으로 연관된 어떠한 화합물그룹을 함유할지라도 일반식(1) 화합물의 최종 용도 적용에 있어서는 특정한 그룹 및 배열이 바람직하다. 치환체 R1및 R2에 대해서는 R1및 R2가 3급-부틸인 일반식(1) 화합물이 일반적으로 바람직하다. 치환체 R3및 R4에 대해서는 R3및 R4가 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸인 일반식(1)의 화합물이 일반적으로 바람직하다. 그룹 Z에 대해서는, Z가 티오인 일반식(1)의 화합물이 바람직하다. 그룹 A에 대해서는, A가 메틸렌인 일반식(1)의 화합물이 바람직하다.
또한, 일반식(1)의 화합물은 통상적으로, 예를 들어, 고무, 플라스틱, 지방, 석유제품 등과 같은 산화성 열화되기 쉬운 유기물질중에서 화학적 산화방지제로서 사용할 수 있다. 일반적으로, 보호하고자 하는 물질의 산화성 열화를 억제하기 위해 충분한 농도의 일반식(1) 화합물의 방부적인 양을 산화되기 쉬운 물질과 혼합한다.
일반식(1) 화합물의 방부적인 양은 약 0.01내지 약 1.0중량%의 범위로 변화될 것이다.
Claims (15)
- 하기 일반식(1)의 화합물.[일반식 1]상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-6알킬 그룹이고 ; Z는 티오, 옥시 또는 메틸렌그룹이며; A는 C1-4알킬렌 그룹이다.
- 제1항에 있어서, R1및 R2가 3급-부틸인 화합물.
- 제2항에 있어서, A가 메틸렌인 화합물.
- 제3항에 있어서, Z가티오인 화합물.
- 제3항에 있어서, Z가 옥시인화합물.
- 제3항에 있어서, Z가 메틸렌인 화합물.
- 제1항에 있어서, 4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]-비스[2,6-디-3급-부틸]페놀인 화합물.
- 제1항에 있어서, 4,4'-[(디메틸실릴렌)비스(메틸렌티오)]-비스[2,6-디메틸]페놀인 화합물.
- 제1항에 있어서, 4,4'-[(디메틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]비스[2,6-디메틸]페놀인 화합물.
- 제1항에 있어서, 4,4'-[(디메틸실릴렌)디-2,1-에탄디일]비스[2,6-디메틸]페놀인 화합물.
- 하기 일반식(2)의 화합물을 적합한 비양자성 용매중에서 비-친핵성 염기 및 적절한 비스-할로알킬렌실란 0.5당량과 반응시킴을 포함하여, 하기 일반식(1a)의 화합물을 제조하는 방법.[일반식 1a]상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-6알킬 그룹이고; Z는 티오, 또는 옥시그룹이며; A는 C1-4알킬렌 그룹이다.
- (a)적절한 비스-할로알킬실란을 적합한 비양자성 용매중에서 마그네슘 금속과 반응시켜 비스(마그네슘 할라이드)염을 형성시키는 단계;(b)이러한 비스(마그네슘 할라이드)염을 적절한 3,5-디알킬-4-하이드록시-벤즈알데히드 2당량과 반응시켜 상응하는 디올을 형성시키는 단계; 및(c)상기 디올을 환원시키는 단계들을 포함하는 하기 일반식(1b)의 화합물의 제조방법.[일반식 1b]상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-6알킬 그룹이고 ; A는 C1-4알킬렌 그룹이다.
- (a)적절한 비스-할로알킬실란을 적합한 비양자성 용매중에서 마그네슘 금속과 반응시켜 비스(마그네슘 할라이드)염을 형성시키는 단계; (b)이러한 비스(마그네슘 할라이드)염을 적절한 3,5-디알킬-4-하이드록시-벤질할라이드 2당량과 반응시키는 단계들을 포함하는 하기 일반식(1b)의 화합물의 제조방법.[일반식 1b]상기식에서, R1,R2,R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-6알킬 그룹이고 ; A는 C1-4알킬렌 그룹이다.
- 아테롬성 동맥경화증 치료 유효량의 제 1항에 따르는 화합물과, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 아테롬성 동맥경화증 치료제로서 유용한 약제학적 조성물.
- 산화방지적 유효량의 제 1항에 따르는 화합물과, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 저밀도 지단백질(LDL) 지질 과산화 억제제로서 유용한 약제학적 조성물.
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