HU210695B - Process for the preparation of bis [4-(2,6-dialkyl)phenol]-silane derivatives as antiatherosclerotic agents and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Process for the preparation of bis [4-(2,6-dialkyl)phenol]-silane derivatives as antiatherosclerotic agents and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU210695B HU210695B HU912271A HU227191A HU210695B HU 210695 B HU210695 B HU 210695B HU 912271 A HU912271 A HU 912271A HU 227191 A HU227191 A HU 227191A HU 210695 B HU210695 B HU 210695B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- silane
- bis
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 title 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 dimethyl bis [(4-hydroxy-3,5-ditertiary-butyl-phenyl) -thiomethyl] silane Chemical compound 0.000 claims description 37
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 17
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 17
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 22
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 20
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 20
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGWZVZZVXOJRAQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-1,4-benzenediol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1O SGWZVZZVXOJRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-sulfanylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(S)=CC(C(C)(C)C)=C1O NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- TVRFAOJPBXYIRM-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl)-dimethylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)CCl TVRFAOJPBXYIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical class C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
- C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
- C09K15/32—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing two or more of boron, silicon, phosphorus, selenium, tellurium or a metal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, antiatherosclerotikus hatású (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
Rb R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése tio- vagy oxicsoport, és
A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport.
Az isémiás szívelégtelenség, mint az atherosclerosis súlyos klinikai következménye, ma is a halálozás egyik legfőbb oka az iparilag fejlett országokban. Ismert, hogy az atherosclerosis az artériás endothelium (egyrétegű laphám) helyi sérülésével kezdődhet, amit azután az artériás simaizomsejteknek a középső rétegből a belső rétegbe való átburjánzása, lipid-kicsapódás és a habsejtek (foamcells) felgyülemlése követ. Amint az atherosclerzoisos góc növekszik, egyre jobban elzárja az érintett véredényeket, és ez végül isémiához vagy infarktushoz vezethet. Ezért kell módszereket találni az atherosclerosis kifejlődésének megakadályozására.
Ma már egy sor bizonyíték van arra, hogy a hypercholesterinaemia (emelkedett vérkoleszterin-szint) fontos kockázati tényező a szívelégtelenséggel összefüggésben. Például 1984 decemberében a National Institute of Health Consensus Development egyik konferencia-bizottsága arra a megállapításra jutott, hogy a vérkoleszterin-szint (és különösen a kis sűrűségű lipoproteinek szintjének) erőteljes csökkentése csökkenti a koronáriás szívelégtelenségből eredő szívrohamok kockázatát.
A koleszterin a melegvérű állatok vérében általában bizonyos lipid-protein-komplexek, például chylomicronok, igen kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL), kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) és nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) alakjában fordul elő. Általánosan ismert, hogy az LDL közvetlenül úgy hat, hogy koleszterinje lerakódik a véredények falára, a HDL pedig úgy, hogy eltávolítja a koleszterint az érfalakról, és a májba továbbítja, ahol anyagcsere útján lebomlik [Brown and Goldstein, Ann. Rév. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rév. Med. 31. 97 (1980)]. Például különböző epidemiológiai tanulmányokban szerepel, hogy az LDL koleszterin szint jó korrelációban van a koronáriás szívelégtelenség kockázatával, míg a HDL koleszterin szint fordított korrelációban áll a koronáriás szívelégtelenséggel [Patton és munkatársai, Clin. Chem. 29, 1980 (1983)]. A szakemberek körében általánosan elfogadott, hogy az abnormálisán magas LDL koleszterin szint csökkentése nemcsak a hypercholesterinaemia, hanem az atherosclerosis kezelésében is hatásos módszer.
Laboratóriumi és állatkísérletek bizonyítják, hogy az LDL lipidek, például az LDL koleszteril-észterek és foszfolipidek telítetlen zsírsav-részeinek peroxidáciőja elősegíti a koleszterin felgyülemlését a monocyta/makrofágokban, melyek azután habsejtekké átalakulva kicsapódnak az erek endotheliális üregében. A habsejtek felgyülemlését az érfalakban úgy tekinthetjük, mint az atherosclerózisos góc kialakulásának egy korai eseményét. Tehát azt tartják, hogy az LDL lipid peroxidációja fontos előfeltétel ahhoz, hogy a koleszterin felgyűljön az érfalon, amit azután az atherosclerzoisos góc kialakulása követ. Például kimutatták, hogy a monocyta/makrofágok viszonylag kis sebességgel és a koleszterin számottevő felgyülemlése nélkül veszik fel és bontják le a natív LDL-t. Ezzel szemben ezek a monocyta/makrofágok az oxidált LDL-t sokkal nagyobb sebességgel veszik fel, és ez a koleszterin jelentős mértékű felgyülemlésével jár együtt [Parthasarathy és munkatársai, J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. Ezért kell olyan módszerek után kutatni, melyek meggátolják az LDL lipidek peroxidációját a beteg szervezetében.
A találmány tárgyát képező eljárással olyan bisz[4(2,6-dialkil)-fenol]-szilánokat állíthatunk elő, melyek az LDL lipidek peroxidációjának gátlására és így atheroclerosis elleni szerként használhatók oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyületből antioxidánsként hatásos mennyiséget tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk be.
Az atherosclerosis előrehaladásának gátlására az (I) általános képletű vegyületből hatásos antiatherosclerotikus mennyiséget tartalmazó gyógyszerkészítményt kell beadni az arra rászoruló betegnek.
A leírásban az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés 1-6 szénatomból álló, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs szerkezetű telített szénhidrogén-csoportot jelent, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, npentil-, η-hexil-, stb. csoport.
Hasonlóképpen, az „1-4 szénatomos alkiléncsoport” kifejezés olyan 1-4 szénatomból álló, egyenes vagy elágazó láncú, telített, két szabad vegyértékű szénhidrogén-csoportot jelent, mint például metilén-, 1,2-etándiil-, 1,1-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,2-propándiil-, 1,3-butándiil-, 1,4-butándiil-, stb. csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti eljárással történő előállítását az A reakció vázlaton mutatjuk be, ahol minden szubsztituens jelentése hacsak másképp nem említjük - azonos a fentiekben megadottakkal.
Eszerint az (I) általános képletű bisz-fenol-származékot úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű 2,6-dialkil-4-merkapto-fenolt vagy 2,6-dialkilhidrokinont (vagy ezek valamely alkalmas módon védett származékát) alkalmas aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban egy nem nukleofil bázissal, például nátrium-hidriddel vagy kálium-karbonáttal és 0,5 ekvivalensnyi megfelelő (III) általános képletű bisz-alkilén-halogenid-szilánnal reagáltatjuk.
Az A reakcióvázlat szerinti általános szintézis kiindulási anyagai az átlagos szakember számára könnyen hozzáférhetők. Például bizonyos fenol-származékok melyek különböző, a Z szubsztituens helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagaként használhatók, mint például a 2,6-di-terc-butil-4-merkaptofenol - leírása megtalálható a 3 576 883, a 3 952 064 és a 3 479 407 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban valamint a 73-28 425 számú japán szabadalmi bejelen2
HU 210 695 B tésben. Továbbá az 0) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló különféle szilil kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetők, illetve a szakmában ismert módszerekkel előállíthatok.
Az alábbi példák az A reakcióvázlat szerinti szintéziseket mutatnak be. Csak a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják. A rövidítések jelentése a következő: „g” = gramm, „mmol” = millimol, „Pa” = Pascal, „Op.” = olvadáspont, „mg” - milligramm, „mM” = mikromol, „pg” = mikrogramm.
1. példa
Dimetil-bisz[ (4-hidroxi-3,5-ditercier-butil-fenil)tio-metil]-szilán előállítása
2,4 g (10 mmol) 2,6-di-terc-butil-4-merkapto-fenil, 1,4 g (10 mmol) kálium-karbonát, 0,8 g (5 mmol) bisz(klór-metil)-dimetil-szilán és 50 ml dimetil-formamid keverékét argon-atmoszférában egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket etil-éterrel hígítjuk, jeges vízbe öntjük, és a rétegeket elválasztjuk. Az etil-éteres réteget vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, fluoroszil-nátrium-szulfáton át leszűrjük, majd 2,8 g sárga színű olajjá bepároljuk. A kapott terméket először desztillálással (180-220 °C, 20 Pa), majd szilikagélkromatográfiával (szén-tetraklorid) tisztítva 2,0 g fehér, szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Elemanalízis eredmények számított (a C32H52O2S2SI képlet alapján): C: 68,51 H: 9,43 S: 11,43 mért: C: 68,55 H: 9,36 S: 11,08
IR (KBR) cm’1 3634, 3445, 3001, 1634, 1586, 1480,1468,1391, 1375, 1360,1300, 1200,1130,1167, 1053, 885,874, 862, 766,718,623,582.
’H-NMR (CDCI3) 0,24 (s, 6H), 1,40 (s, 18H), 2,25 (s,
4H), 5,05 (s, 2H), 7,20 (s, 4H); op.: 116-118 °C 2
2. példa
Dimetil-bisz[( 4-hidroxi-3,5-ditercier-butil-fenil )oxi-metil]-szilán
2,8 g (20 mmol) 2,6-dimetil-hidrokinon, 2,8 g (20 mmol) kálium-karbonát, 1,6 g (10 mmol) bisz(klór-metil)-dimetil-szilán és 100 ml dimetil-formamid keverékét inért atmoszférában, szobahőmérsékleten a reakció teljes lejátszódásáig keverjük. Ezután a keveréket etil-éterrel meghígítjuk. Jeges vízbe öntjük, és a rétegeket elválasztjuk. Az éteres réteget vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, fluoroszil-nátrium-szulfáton át leszűrjük, és bepároljuk. A kapott terméket szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk.
A fenti 1. és 2. példa szerinti módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-tiometilj-szilán dietil-bisz-[(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-tio-metil]szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-tio-metil]szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dietil-fenil)-tio-metil]szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dietil-fenil)-tio-metil]szilán dibutil-bisz-[(4-hidroxi-3,5-dietil-fenil)-tio-metil]szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dipropil-fenil)-tiometilj-szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dipropil-fenil)-tio-metil]szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dipropil-fenil)-tiometilj-szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizopropil-fenil)-tiometil]-szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizopropil-fenil)-tiometilj-szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizopropil-fenil)-tiometilj-szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dibutil-fenil)-tio-metil]szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dibutil-fenil)-tio-metil]szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dibutil-fenil)-tio-metil]szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizobutil-fenil)-tiometil]-szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizobutil-fenil)-tiometilj-szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizobutil-fenil)-tiometilj-szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diterc-butil-fenil)-tiometilj-szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-tiometilj-szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-tiometilj-szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-oximetilj-szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dimetil-feil)-oxi-metil]szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-oximetilj-szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dietil-fenil)-oxi-metil]szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dietil-fenil)-oxi-metil]szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dietil-fenil)-oxi-metil]szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dipropil-fenil)-oximetilj-szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dipropil-fenil)-oxi-metil] szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dipropil-fenil)-oximetilj-szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizopropil-fenil)-oximetilj-szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizopropil-fenil)-oximetilj-szilán
HU 210 695 B dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizopropil-fenil)-oximetilj-szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dibutil-fenil)-oximetil]-szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dibutil-fenil)-oxi-metil]szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-dibutil-fenil)-oxi-metil]szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizobutil-fenil)-oximetil]-szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizobutil-fenil)-oximetil]-szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-diizobutil-fenil)-oximetil]-szilán dimetil-bisz[(4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-oximetil]-szilán dietil-bisz[(4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-oximetil]-szilán dibutil-bisz[(4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-oxi
-metilj-szilán
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják az LDL lipidek peroxidációját, ezért a hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények az arra rászoruló betegnek beadva az atherosclerosis súlyosbodásának megakadályozására használhatók.
A „beteg” kifejezésen olyan melegvérű állatokat, vagyis emlősöket értünk - beleértve a rágcsálókat és az embert is - akik az atherosclerosis kezelésére szorulnak.
Az atherosclerosis olyan kóros állapot, melyet atherosclerosisos sérülések vagy gócok kialakulása és növekedése jellemez. A szakmában jártasak képesek azonosítani azokat a betegeket, akiknek szükségük van az atherosclerosis kezelésére. Ide tartoznak például azok, akik klinikailag kimutatható atherosclerosisban szenvednek vagy akiknél ennek kockázata áll fenn. A szakmában jártas klinikus klinikai vizsgálatok, fizikai vizsgálat és a családi kórtörténet alapján könnyen eldöntheti, hogy a páciensnek szüksége van-e az atherosclerosis kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyület hatásos antiatherosclerotikus mennyisége az a mennyiség, mely az arra rászoruló betegben megakadályozza az atherosclerosis kialakulását vagy súlyosbodását. Tehát egy atherosclerosisos beteg sikeres kezelése az atherosclerosisos sérülések vagy gócok kialakulásának vagy növekedésének hatásos lelassítását, feltartóztatását, megszakítását vagy megszüntetését jelenti, és nem jelenti szükségszerűen az atherosclerosis teljes meggyógyítását. Továbbá az atherosclerosis sikeres kezelése a szakmában jártasak számára az atherosclerosisos sérülések vagy gócok kialakulásának megelőzését is magába foglalja.
Ismeretes, hogy az LDL lipidek, így például az LDL koleszteril-észterek és foszfolipidek telítetlen zsírsav-részeinek peroxidációja elősegíti a koleszterin kiválását a makrofágokban, melyek azután lerakódnak a véredények falán és habsejtekké alakulnak át. A szakmában jártasak könnyen meg tudják határozni, hogy mely páciensek esetében szükséges az LDL lipidek peroxidációjának gátlása. Például azon betegeknél, akik a fenti meghatározás szerint az atherosclerosis kezelésére szorulnak, egyben az LDL lipidek peroxidációját is gátolni kell. Az (I) általános képletű vegyület antioxidánsként hatásos mennyisége az a mennyiség, mely a beteg vérében meggátolja az LDL lipidek peroxidációját,
A hatásos antiatherosclerostikus vagy antioxidáns dózis könnyen meghatározható a szokásos eljárásokkal valamint a hasonló körülmények között kapott eredmények vizsgálatával. A dózis meghatározásához figyelembe kell venni például a beteg faját, méretét, életkorát és általános egészségi állapotát, a betegség súlyosságát, illetve előrehaladottságát, a beteg reagálását a kezelésre, és továbbá, hogy milyen vegyületet akarunk beadni, a beadás módját, a beadandó készítmény biológiai hozzáférhetőségi jellemzőit, a választott dózistartományt és az esetleg egyidejűleg alkalmazott más kezeléseket.
Az (I) általános képletű vegyület hatásos antiatherosclerostikus vagy antioxidáns mennyisége általában 1 mg/testtömeg-kg/nap és 5 g/testtömeg-kg/nap közötti érték. A napi dózis előnyösen körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 500 mg/kg közé esik.
A kezelés során az (I) általános képletű vegyületet a betegnek bármely olyan formában - így orálisan vagy parenterálisan - beadhatjuk, ami azt hatásos mennyiségben biológiai úton hozzáférhetővé teszi. Ilyen beadási mód például az orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális, stb. Általában előnyös az orális beadás. A szakmában jártasak számára nem jelent problémát a beadás alkalmas formájának és módjának megválasztása a kezelendő állapot, a betegség stádiuma és más fontos körülmények alapján.
Az (I) általános képletű vegyületet beadhatjuk gyógyszerkészítmény alakjában. A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy töltőanyaggal keverjük, melynek fajtáját és mennyiségi arányát a beadás választott módja és az általános gyógyszeripari gyakorlat szerint határozzuk meg.
A gyógyszerkészítményt a szakmában ismert módszerekkel állítjuk elő. A hordozó- vagy töltőanyag, mely a hatóanyag közegeként szolgál, lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony. Az alkalmas hordozóvagy töltőanyagok a szakmában jól ismertek. A készítményt alkalmazhatjuk orálisan vagy parenterálisan, és a betegnek beadhatjuk tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók, stb. alakjában.
A készítményeket orálisan beadhatjuk például egy inért hígítószerrel vagy emészthető hordozóanyaggal, zselatinkapszulába zárva vagy tablettává sajtolva. Orális beadás céljára az (I) általános képletű vegyületeket töltőanyagokba ágyazhatjuk, és tabletták, pirulák, kapszulák, oldatok, szuszpenziók, szirupok, porok, rágógumik, stb. formájában alkalmazhatjuk. E készítményeknek legalább 4 tömeg%-ot kell tartalmazniuk a hatóanyagból, vagyis az (I) általános képletű vegyületből, de ez az érték a készítmény formája szerint 4 és körülbelül 70 tömeg% között változhat. A készítmény
HU 210 695 B hatóanyag-tartalmát úgy választjuk meg, hogy a beadásra alkalmas egységdózisformát kapjunk.
A tabletták, pirulák, kapszulák rombuszgyógyszerek, stb. tartalmazhatnak egyet vagy többet az. alábbi alakékanyagokból is: kötőanyagok, mint mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin, töltőanyagok, mint keményítő vagy laktóz, dezintegráló szerek, mint alginsav, Primogel, kukoricakeményítő, stb., lubrikálószerek, mint magnézium-sztearát vagy Sterotex, csúsztatószerek, mint például kolloid eloszlású szilícium-dioxid, édesítőszerek, mint szacharóz vagy szacharin, vagy ízesítő szerek, mint borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsízű ízesítő por. Ha az egységdózisforma kapszula, akkor az a fenti anyagokon kívül tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például poli(etilénglikol)-t vagy egy zsírolajat. Más egységdózisformák tartalmazhatnak különféle egyéb anyagokat, melyek az egységdózis fizikai formáját módosítják, mint például a bevonatok. A tabletták vagy pirulák bevonására használhatunk cukrot, sellakot, vagy más emészthető bevonó anyagot. A szirupok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak édesítőszerként szacharózt, továbbá tartósító, színező és ízesítőszereket. A készítményekben felhasznált anyagoknak gyógyszeripari szempontból tisztáknak kell lenniük, és az alkalmazott mennyiségben nem lehetnek toxikusak.
Parenterális alkalmazás céljára az (I) általános képletű vegyületet oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozhatjuk fel. E készítményeknek legalább 0,1 tömeg%-ot kell tartalmazniuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből, de ez az érték 0,1 és körülbelül 50 tömeg% között változhat. A készítmény hatóanyagtartalmát úgy választjuk meg, hogy megfelelő adagolást érhessünk el.
Az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatnak még egyet vagy többet az alábbi adalékanyagok közül: steril hígítószerek, mint például injekció céljára szolgáló víz, telített nátrium-klorid-oldat, fixált olajok, poli(etilénglikol)-ok, glicerin, propilén-glikol vagy egyéb szintetikus oldószerek, antibakteriális szerek, mint például benzil-alkohol vagy metil-paraben, antioxidánsok, mint aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit, kelátképző reagensek, mint például etilén-diamin-tetraecetsav, pufferek, például acetátok, cifrátok vagy foszfátok, és a toxicitás szabályozására szolgáló anyagok, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményt ampullákba, egyszer használatos injekciós fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült fiolákba csomagolhatjuk.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazásának illusztrálására szolgálnak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
3. példa
Az LDL lipid peroxidációjának gátlása
Az LDL lipid peroxidációjának gátlását Yagi és munkatársai [Vitamins 39, 105 (1968)] módszerével határoztuk meg.
250 tig humán LDL-t tartalmazó 0,5 ml oldatot a vizsgált vegyület 0 és 30 pg között változó mennyiségével 30 percen át 42 °C-on inkubáltunk. Ehhez a keverékhez 1 ml kupri-szulfát oldatot adtunk (végkoncentráció 12,5 μΜ), majd 37 °C-on 2,5 órán át inkubáltuk. Az LDL lipid peroxidációjának mértékét a tiobarbitursavas vizsgálattal határoztuk meg: mértük a vizsgált vegyületnek azon koncentrációját, amely az LDL lipid peroxidációjának 50%-os gátlásához szükséges (IDjo)·
I. táblázat
A vizsgált vegyületek hatása az LDL lipid peroxidációjára
| Vizsgált vegyület3 | ID50 |
| A | 9,5 μΜ |
3 A vegyület = dimetil-bisz[(4-hidroxi-2,6-di-tercbutil-fenil)-tio-metil]-szilán
Amint az a meghatározott felhasználási területtel bíró, szerkezetileg hasonló vegyületeknél általános, az (I) általános képletű vegyületek bizonyos csoportjai és egyedi konfigurációi előnyösebbek a többieknél a végső felhasználás szempontjából. Általában előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rí és R2 jelentése terc-butil-csoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R3 és R4 jelentése metil- vagy etil-, ezen belül még előnyösebben metilcsoport. A Z szubsztituens tekintetében előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Z jelentése tiocsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek az A szubsztituens helyén metiléncsoportot tartalmaznak.
A fentieken kívül az (I) általános képletű vegyületek kémiai antioxidáns adalékként használhatók olyan szerves anyagokban, melyek általában oxidatív bomlásnak vannak kitéve, mint például gumi, műanyagok, zsírok, ásványolajtermékek, stb. Az oxidációs hatásnak kitett anyagba általában az (I) általános képletű vegyület tartósítóként hatásos mennyiségét keveqük be, ami a megvédendő anyagban az oxidatív bomlás gátlásához elegendő koncentrációt hoz létre. Az (I) általános képletű vegyület tartósítóként hatásos mennyisége általában körülbelül 0,01 és körülbelül 1,0 tömeg% közötti érték.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Rb R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport,Z jelentése tio- vagy oxicsoport, és A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2 és Z jelentése a fenti - alkalmas aprotikus oldószerben egy nem nukleofil bázissal és 0,5 ekvivalensnyi megfelelő (III) általános képletű bisz-alkilén-halogenid-szilánnal - ahol A, R3, R4 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom - reagáltatunk.HU 210 695 B
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekbenRj és R2 jelentése terc-butil-csoport,R3, Rj Aés Z jelentése pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekbenA jelentése metiléncsoport,Rj, R2, R3, R4 és Z jelentése pedig a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekbenZ jelentése tiocsoport,Rj, R2 R3, R4 és A jelentése pedig a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekbenZ jelentési oxicsoport,Rj, R2, R3, R4és Ajelentése pedig a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás dimetil-bisz[(4hidroxi-3,5-ditercier-butil-fenil)-tio-metil]-szilán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás dimetil-bisz[(4hidroxi-3,5-ditercier-butil-fenil)-oxi-metil]-szilán előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot - ahol Rj, R2, R3, R4, Z és Ajelentése az igénypontban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozóés/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, atherosclerosis súlyosbodását gátló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 10. A 8. igénypont szerinti eljárás LDL lipid peroxidációját gátló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.HU 210 695 Β Int. Cl.6: C 07 F 7/08
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54805190A | 1990-07-05 | 1990-07-05 | |
| US69668491A | 1991-05-07 | 1991-05-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912271D0 HU912271D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT58748A HUT58748A (en) | 1992-03-30 |
| HU210695B true HU210695B (en) | 1995-06-28 |
Family
ID=27068750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912271A HU210695B (en) | 1990-07-05 | 1991-07-04 | Process for the preparation of bis [4-(2,6-dialkyl)phenol]-silane derivatives as antiatherosclerotic agents and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5281738A (hu) |
| EP (1) | EP0464844B1 (hu) |
| JP (1) | JP2963557B2 (hu) |
| KR (1) | KR0186006B1 (hu) |
| CN (1) | CN1029614C (hu) |
| AT (1) | ATE132154T1 (hu) |
| AU (1) | AU639807B2 (hu) |
| CA (1) | CA2046050C (hu) |
| DE (1) | DE69115771T2 (hu) |
| DK (1) | DK0464844T3 (hu) |
| ES (1) | ES2084062T3 (hu) |
| FI (1) | FI101704B1 (hu) |
| GR (1) | GR3018926T3 (hu) |
| HU (1) | HU210695B (hu) |
| IE (1) | IE72155B1 (hu) |
| IL (1) | IL98711A (hu) |
| NO (1) | NO179914C (hu) |
| NZ (1) | NZ238807A (hu) |
| PT (1) | PT98219B (hu) |
| TW (1) | TW213919B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2707989B1 (fr) * | 1993-07-22 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de benzylamines silylées, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5677291A (en) * | 1993-12-10 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| EP1468692B1 (en) * | 1993-12-10 | 2006-04-26 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols for treating xanthoma |
| US5449679A (en) * | 1994-07-29 | 1995-09-12 | Leonard; Robert J. | Process and products for reducing biological fluid levels of a lipid soluble waste |
| US5795876A (en) * | 1996-04-30 | 1998-08-18 | Hoechst Marion Rousssel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
| US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| US6121463A (en) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
| AUPO787897A0 (en) | 1997-07-14 | 1997-08-07 | Cardiac Crc Nominees Pty Limited | Silicon-containing chain extenders |
| EP2798024B1 (en) * | 2011-12-30 | 2016-07-20 | Dow Corning Corporation | Solid state light and method of forming |
| CN104817581B (zh) * | 2015-05-07 | 2018-01-02 | 衢州学院 | 一种含硅二元酚及其制备方法 |
| JP2023516912A (ja) * | 2020-02-24 | 2023-04-21 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 金属－配位子錯体触媒のヘテロ原子架橋前駆体の非極低温合成 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3506674A (en) * | 1967-07-03 | 1970-04-14 | Gen Electric | Certain pyridyl thio ether silanes |
| US3853776A (en) * | 1972-09-29 | 1974-12-10 | Monsanto Co | Low pour point fluids and blends containing same |
| US3801617A (en) * | 1973-07-24 | 1974-04-02 | Nasa | Thiophenyl ether disiloxanes and trisiloxanes useful as lubricant fluids |
| AR208203A1 (es) * | 1974-09-10 | 1976-12-09 | Cortial | Proceso para la preparacion de acido p-trialquilsilil benzoico y derivados del mismo |
| JPS61263988A (ja) * | 1985-05-16 | 1986-11-21 | Shionogi & Co Ltd | シリル置換エ−テル類および殺虫・殺ダニ剤 |
| US4636573A (en) * | 1985-09-09 | 1987-01-13 | Pastor Stephen D | Hindered silicon ester stabilizers |
| US4804653A (en) * | 1986-05-02 | 1989-02-14 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Thiomethyl-substituted organosilane compounds and their use as pesticides |
| US4783495A (en) * | 1987-11-20 | 1988-11-08 | Ciba-Geigy Corporation | (Hydroxyphenyl) silane stabilizers |
| US5155250A (en) * | 1990-07-05 | 1992-10-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents |
| DE4031001A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-ethoxyphenyl-3-arylpropyl-(dimethyl)silanen |
-
1991
- 1991-07-01 NZ NZ238807A patent/NZ238807A/en unknown
- 1991-07-02 IL IL9871191A patent/IL98711A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-02 CA CA002046050A patent/CA2046050C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-02 TW TW080105145A patent/TW213919B/zh active
- 1991-07-03 KR KR1019910011223A patent/KR0186006B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-03 AU AU80114/91A patent/AU639807B2/en not_active Ceased
- 1991-07-04 JP JP3189499A patent/JP2963557B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 NO NO912629A patent/NO179914C/no unknown
- 1991-07-04 IE IE234191A patent/IE72155B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 PT PT98219A patent/PT98219B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 ES ES91111220T patent/ES2084062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 FI FI913253A patent/FI101704B1/fi active
- 1991-07-04 HU HU912271A patent/HU210695B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 AT AT91111220T patent/ATE132154T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 CN CN91104474A patent/CN1029614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 DE DE69115771T patent/DE69115771T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-05 EP EP91111220A patent/EP0464844B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-05 DK DK91111220.9T patent/DK0464844T3/da active
-
1992
- 1992-09-02 US US07/939,561 patent/US5281738A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-07 GR GR960400332T patent/GR3018926T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211074B (en) | Process for producing 2,6-dialkyl-4-silyl-phenol derivatives as antiatherosclerotic agents and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4900757A (en) | Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane | |
| HU210695B (en) | Process for the preparation of bis [4-(2,6-dialkyl)phenol]-silane derivatives as antiatherosclerotic agents and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0732928B1 (en) | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols | |
| US5304668A (en) | Bis-[4-(2,6-di-alkyl)phenolisilane derivatives as antiatherosclerotic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |