FI101704B

FI101704B - Menetelmä uusien, antiateroskleroottisina aineina käytettävien bis£4-( 2,6-dialkyyli)fenoli|silaanijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI101704B
Application number: FI913253A
Authority: FI
Inventors: Roger Alan Parker; Simon Jen Tan Mao
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-07-05
Filing date: 1991-07-04
Publication date: 1998-08-14
Also published as: DE69115771D1; JP2963557B2; IE72155B1; AU639807B2; KR920002616A; KR0186006B1; NZ238807A; NO912629D0; CA2046050A1; CN1057842A; AU8011491A; HU912271D0; FI913253A; GR3018926T3; HUT58748A; PT98219A; NO179914B; IL98711A0; EP0464844B1; PT98219B

Description

101704

Menetelmä uusien, antiateroskleroottisina aineina käytettävien bis[4-(2,6-dialkyyli)fenoli]silaanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti sesti käyttökelpoisten, erityisesti antiateroskleroottisina aineina käytettävien bis[4-(2,6-dialkyyli)fenoli]silaani johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (1) 10 Rl R Rl HO — 2-A-Si-A-Z ——OH (1) R2 r< r2 jossa

Rj, R2, R3 ja R4 merkitsevät kukin toisistaan riip-20 pumatta C1.6-alkyyliryhmää; Z on tio-, oksi- tai metyleeniryhmä; ja A on C1.4-alkyleeniryhmä.

Ateroskleroosi, sellaisena kuin se ilmenee kliinisessä pääkomplikaatiossaan, iskeemisenä sydänvikana, on : 25 edelleen tärkein kuolinsyy teollisuusmaissa. Nyt on tun nustettu, että ateroskleroosi voi alkaa valtimon endotee-lin paikallisella vauriolla, jota seuraa valtimon sileän lihaksen solujen lisääntyminen sisäpuolisesta kerroksesta sisimpään kerrokseen samalla kun lipidiä saostuu ja vaah-30 tosoluja kasautuu vauriokohtaan. Kun ateroskleroottinen • täplä kehittyy, se jatkuvasti tukkii yhä enemmän vahin goittunutta verisuonta ja voi lopuksi johtaa iskemiaan tai infarktiin. Sen vuoksi on toivottavaa saada aikaan menetelmiä ateroskleroosin etenemisen inhiboimiseksi tällaisen 35 hoidon tarpeessa olevissa potilaissa.

2 101704

Nykyään on olemassa suuri määrä todisteita, jotka osoittavat, että hyperkolesterolemia on tärkeä sydänvikaan liittyvä vaaratekijä. Esimerkiksi joulukuussa 1984 National Institute of Health Consensus Development Confer-5 ence Panel tuli siihen tulokseen, että selvästi kohonneiden veren kolesteroliarvojen (erityisesti alhaisen tiheyden omaavan lipoproteiinikolesterolin veriarvojen) alentaminen vähentää sepelvaltimosydänviasta johtuvien sydänkohtausten vaaraa.

10 Tavallisesti kolesteroli kulkeutuu lämminveristen eläinten veressä tietyissä lipidiproteiinikomplekseissa, kuten kylomikroneissa, hyvin alhaisen tiheyden omaavassa lipoproteiinissa (VLDL), alhaisen tiheyden omaavassa li-poproteiinissa (LDL) ja suuren tiheyden omaavassa lipopro-15 teiinissa (HDL). On yleisesti hyväksytty, että LDL toimii tavalla, joka suoraan johtaa LDL-kolesterolin saostumiseen verisuonen seinämään, ja että HDL toimii tavalla, joka johtaa siihen, että HDL ottaa kolesterolin suonen seinämästä ja kuljettaa sen maksaan, jossa se metaboloituu 20 [Brown ja Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52 (1983) 223;

Miller, Ann. Rev. Med. 31 (1980) 97]. Esimerkiksi erilaisissa epidemiologisissa kokeissa LDL-kolesteroliarvot korreloivat hyvin sepelvaltimosydänvian vaaran kanssa, kun taas HDL-kolesteroliarvot liittyvät sepelvaltimosydänvi-: 25 kaan käänteisellä tavalla [Patton et ai., Clin. Chem. 29 (1983) 1890]. Alan ammattimiehet tunnustavat yleisesti, että poikkeavan korkeiden LDL-kolesteroliarvojen alentaminen on tehokas terapia hyperkolesterolemian hoidon lisäksi myös ateroskleroosin hoidossa.

30 Edelleen on olemassa eläin- ja laboratoriohavain- * töihin perustuvia todisteita, että LDL-lipidin kuten LDL- kolesteryylin esterien ja fosfolipidien tyydyttymättömien rasvahappo-osien peroksidaatio helpottaa kolesterolin kasautumista monosyyttiin/makrofageihin, jotka lopuksi muut-35 tuvat vaahtosoluiksi ja saostuvat suonen seinämän subendo- 3 101704 teeliseen tilaan. Vaahtosolujen kasautumisen suonen seinämään tiedetään olevan alkutapahtuma ateroskleroottisen täplän muodostumisessa. Siten uskotaan, että LDL-lipidin peroksidaatio on tärkeä ehto kolesterolin helpottuneelle 5 kasautumiselle suonen seinämään ja sitä seuraavalle ateroskleroottisen täplän muodostumiselle. On esimerkiksi osoitettu, että monosyytti/makrofagit ottavat talteen ja hajottavat alkuperäistä LDL:ä suhteellisen alhaisilla nopeuksilla ja ilman merkittävää kolesterolin kasautumista. 10 Nämä monosyytti/makrofagit sitä vastoin ottavat talteen hapettunutta LDL:ää paljon suuremmilla nopeuksilla ja siten, että kolesterolia kasautuu merkittävästi [Parthasa-rathy et ai., J. Clin. Invest. 77 (1986) 641]. Sen vuoksi on toivottavaa saada aikaan menetelmiä LDL-lipidiperoksi-15 daation inhiboimiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa.

Tämä keksintö koskee uusien, kaavan (1) mukaisten bis[4-(2,6-dialkyyli)fenoli]silaanijohdannaisten valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia LDL-lipidiperoksidaation 20 inhibiittoreina ja antiateroskleroottisina aineina.

Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ate-roskleroosin etenemisen inhiboimiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa antamalla potilaalle tehokas, antiateroskleroottinen määrä kaavan (1) mukaista yh-: 25 distettä.

Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää LDL-lipidin peroksidaation inhiboimiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa antamalla potilaalle tehokas, hapettumista estävä määrä kaavan (1) mukaista yhdis-30 tettä.

* Tässä käytettynä termi "C1.6-alkyyli" viittaa tyy dyttyneeseen hydrokarbyyliradikaaliin, jolla on haarautu-maton, haarautunut tai syklinen konfiguraatio ja joka muodostuu 1-6 hiiliatomista. Tämän termin piiriin kuuluvat 35 metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, iso- 4 101704 butyyli, sek-butyyli, tertiaaributyyli, n-pentyyli, n-hek-syyli, sykloheksyyli ja niiden kaltaiset.

Samoin termi "C1.4-alkyleeni” viittaa tyydyttyneeseen hydrokarbyylidiyyliradikaaliin, jolla on haarautuma-5 ton tai haarautunut konfiguraatio ja joka muodostuu 1-4 hiiliatomista. Tämän termin piiriin kuuluvat metyleeni, 1.2- etaanidiyyli, 1,1-etaanidiyyli, 1,3-propaanidiyyli, 1.2- propaanidiyyli, 1,3-butaanidiyyli, 1,4-butaanidiyyli ja niiden kaltaiset.

10 Kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä menettelyjä ja tekniikoita, jotka tavallinen alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää.

Täten keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnus-15 omaista, että A) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on tio- tai oksiryhmä ja A, Rx, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava 20 Rl

HO-'m— ZK

' 25 saatetaan reagoimaan ei-nukleofiilisen emäksen kanssa ja 0,5 ekvivalentin kanssa sopivaa bishalogeenialkyleenisi-laania sopivassa aproottisessa liuottimessa, 30 B) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, \ jossa Z on metyleeniryhmä ja A, Rlf R2, R3 ja R4 merkitse vät samaa kuin edellä kaavassa (1), (a) sopiva bishalogeenialkyylisilaani saatetaan reagoimaan magnesiummetallin kanssa sopivassa aproottises-35 sa liuottimessa, jolloin muodostuu bis(magnesiumhalogeni-di)suola; 5 101704 (b) bis(magnesiumhalogenidi)suola saatetaan reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa sopivaa 3,5-dialkyyli-4-hydrok-sibentsaldehydiä, jolloin muodostuu vastaava dioli; ja (c) pelkistetään dioli, tai 5 C) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on metyleeniryhmä A, Rx, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (1), (a) sopiva bishalogeenialkyylisilaani saatetaan reagoimaan magnesiummetallin kanssa sopivassa aproottises- 10 sa liuottimessa, jolloin muodostuu bis(magnesiumhalogenidi) suola; ja (b) bis(magnesiumhalogenidi)suola saatetaan reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa sopivaa 3,5-dialkyyli-4-hydrok-sibentsyylihalogenidia.

15 Menetelmävaihtoehdon A mukainen yleinen synteetti nen kaavio kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on rikki tai happi, on esitetty kaaviossa A, jossa kaikki substituentit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat edellä määritellyt.

20

Kaavio A

R1 r3 O· Z‘H + X — A - Si - A — X —.. > /D R« «2 2 3 30 Rl r3 r’

ho r -* s! 4 _r °H

R2 R2 35 1a Z' - S tai O X kloori tai bromi 6 101704

Yleensä bisfenoli, jolla on rakenne la, voidaan valmistaa saattamalla sopiva 2,6-dialkyyli-4-merkaptofeno-li tai 2,6-dialkyylihydrokinoni, jolla on rakenne 2 (tai sopivasti suojatut johdannaiset), reagoimaan ei-nukleofii-5 lisen emäksen kuten natriumhydridin tai kaliumkarbonaatin kanssa ja 0,5 ekvivalentin kanssa sopivaa bishalogeenial-kyleenisilaania, jolla on rakenne 3, sopivassa aprootti-sessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dime-tyyliasetamidissa.

10 Kaaviossa A esitetyssä yleisessä synteettisessä me nettelyssä käytettävät lähtöaineet ovat tavanomaisen alan ammattimiehen helposti saatavissa. Esimerkiksi tiettyjä fenolilähtöaineita, kuten 2,6-ditertiaaributyyli-4-mer-kaptofenoli, erilaisia kaavan (1) mukaisia yhdisteitä var-15 ten, joissa Z on rikki, kuvataan US-patentissa 3 576 883, US-patentissa 3 952 064, US-patentissa 3 479 407 ja JP-patenttihakemuksessa 73-28 425. Silyylilähtöaineet erilaisia kaavan (1) mukaisia yhdisteitä varten ovat helposti saatavissa ja ne voidaan valmistaa alan ammattimiesten 20 hyvin tuntemien ja ymmärtämien tavanomaisten tekniikoiden ja menetelmien mukaisesti.

Niissä tapauksissa, joissa rakenteen 2 mukaisen yhdisteen 1-fenolifunktionaalisuus voi reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on rakenne 3, reaktion olosuhteissa, 25 rakenteen 2 mukaisen yhdisteen 1-fenolifunktionaalisuus voidaan suojata tavanomaisilla fenolisuoja-aineilla, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja ja ymmärrettyjä. Tavanomainen alan ammattimies tuntee hyvin tiettyjen suojaryhmien valinnan ja käytön. Yleensä tulisi valita suojaryhmiä, jotka 30 riittävästi suojaavat kyseessä olevaa fenolia seuraavien synteesivaiheiden aikana ja jotka ovat helposti poistettavissa olosuhteissa, jotka eivät aiheuta halutun tuotteen hajoamista.

Esimerkkejä sopivista fenolisuojaryhmistä ovat eet-35 terit, kuten metoksimetyyli, 2-metoksietoksimetyyli, tet- 7 101704 rahydropyranyyli, t-butyyli ja bentsyyli; silyylieetterit, kuten trimetyylisilyyli ja t-butyylidimetyylisilyyli; esterit, kuten asetaatti ja bentsoaatti; karbonaatit, kuten metyylikarbonaatti ja bentsyylikarbonaatti; sekä sulfonaa-5 tit, kuten metaanisulfonaatti ja tolueenisulfonaatti.

Niissä tapauksissa, joissa Rx ja R2 merkitsevät kumpikin t-butyyliä, kaavion A reaktio voidaan toteuttaa sopivasti ilman 1-fenolifunktionaalisuuden suojausta.

Menetelmävaihtoehdon B mukainen yleinen synteetti- 10 nen kaavio kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on metyleeni, on esitetty kaaviossa B, jossa kaikki substituentit, ellei toisin ole ilmoitettu, ovat edellä määritellyt.

Kaavio B

15 D vaihe a 1) Mg X—A-Si”A—X " . 2) R, 20 1

Rj 4 R» OH p, OH R>

_/=\ i ' i /=V

25 HO CH“A “si A-CH \\ //"0H Pelkistys ^ R2 R2 5 30 Ri Rj R.

HO CH2-A - Si - A-CH2 OH

R2 Rl 35 ib 8 101704

Yleisesti bisfenoli, jolla on rakenne Ib, voidaan valmistaa kaavion B mukaisesti kaksivaiheisella prosessilla. Vaiheessa a sopiva bishalogeenialkyleenisilaani, jolla on rakenne 3, saatetaan reagoimaan magnesiummetallin kans-5 sa sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten etyylieet-terissä bis(magnesiumhalogenidi)suolan muodostamiseksi.

Bis(magnesiumhalogenidi)suola (Grignard-reagenssi) saatetaan sitten reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa sopiva 3,5-dialkyyli-4-hydroksibentsaldehydiä, jolla on rakenne 4 10 (tai sopivasti suojatun johdannaisen kanssa), jolloin saadaan dioli, jolla on rakenne 5. Vaiheessa b dioli, jolla on rakenne 5, voidaan pelkistää halutuksi bisfenoliksi, jolla on rakenne Ib, erilaisilla pelkistystekniikoilla ja -menetelmillä, kuten alalla hyvin tiedetään ja ymmärre-15 tään. Esimerkiksi dioli, jolla on rakenne 5, voidaan pelkistää Birch-pelkistyksen avulla saattamalla se reagoimaan natriumin kanssa nestemäisessä ammoniakissa.

Kaaviossa B esitetyissä yleisissä synteettisissä menetelmissä käytettävät lähtöaineet ovat helposti saata-20 vissa ja ne voidaan valmistaa tavanomaisten tekniikoiden ja menetelmien mukaisesti. Mikäli on tarpeen estää ei-toivotut sivureaktiot, 3,5-dialkyyli-4-hydroksibentsalde-hydin, jolla on rakenne 4 kaaviossa B, 1-fenolifunktionaa-lisuus voidaan suojata ennen Grignard-reaktiota tavanomai-• 25 sella fenolisuoja-aineella, kuten edellä kaaviossa A on kuvattu.

Vaihtoehtoisesti kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Z on metyleeni, voidaan valmistaa menetelmävaihto-ehdon C mukaisesti kaaviossa C esitetyn menettelyn mukai-30 sesti, jossa kaaviossa kaikki substituentit, ellei toisin « ilmoiteta, ovat edellä kuvatut.

9 101704

Kaavio C

Rj DMfl I -►- X-A-Si-A-X 2) R, 5 * /==\.

H0 /7 CHjX 3 r—-* r2 i R’ o. R.

10 y=\ ί f H0 “X yh ch2-a - si - a-ch2 -X oh R2 ^2 1b 15

Yleisesti bisfenoli, jolla on rakenne Ib, voidaan valmistaa saattamalla ensin sopiva bishalogeenialkyleeni-silaani, jolla on rakenne 3, reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa magnesiummetallia sopivassa aproottisessa liuotti-20 messa, kuten etyylieetterissä vastaavan bis(magnesiumhalo-genidi)suolan muodostamiseksi. Bis(magnesiumhalogenidi)-suola (Grignard-reagenssi) saatetaan sitten reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa sopivaa 3,5-dialkyyli-4-hydroksibent-syylihalogenidia, jolla on rakenne 6 (tai sopivasti suoja-: 25 tun johdannaisen kanssa), jolloin saadaan haluttu bisfeno li, jolla on rakenne Ib.

Kaaviossa C esitetyissä yleisissä synteettisissä menetelmissä käytettävät lähtöaineet ovat helposti saatavissa ja ne voidaan helposti valmistaa tavanomaisten tek-30 niikoiden ja menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi 3,5-dime-tyyli-4-asetoksibentsyylibromidin valmistus kuvataan julkaisussa Tetrahedron 33 (1977) 3097 - 3103. 3,5-dimetyyli-4-asetoksibentsyylibromidi voidaan muuttaa vastaavaksi fenoliseksi lähtöaineeksi tavanomaisilla hydrolyyttisillä 35 menetelmillä.

10 101704

Mikäli on tarpeen estää ei-toivotut sivureaktiot, 3,5-dialkyyli-4-hydroksibentsyylihalogenidin, jolla on rakenne 6 kaaviossa C, 1-fenolifunktionaalisuus voidaan suojata ennen Grignard-reaktiota tavanomaisella fenolisuo-5 ja-aineella kuten edellä kaaviossa A on kuvattu.

Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää LDL-lipidin peroksidaation inhiboinnissa ja ateroskleroosin etenemisen inhiboinnissa tällaisen hoidon tarpeessa olevissa potilaissa.

10 Tässä käytettynä termi "potilas" viittaa lämminve risiin eläimiin tai nisäkkäisiin, mukaanlukien jyrsijät ja ihmiset, jotka tarvitsevat ateroskleroosin hoitoa.

Ateroskleroosi on sairaustila, jolle on tunnusomaista ateroskleroottisien vaurioiden tai täplän kehitty-15 minen ja kasvu. Alan ammattimies osaa ja tuntee hyvin niiden potilaiden identifioinnin, jotka tarvitsevat ateroskleroosin hoitoa. Esimerkiksi yksilöt, jotka joko kärsivät kliinisesti merkittävästä ateroskleroosista tai joilla on vaarana kehittyä kliinisesti merkittävä ateroskleroosi, 20 ovat potilaita, jotka tarvitsevat ateroskleroosin hoitoa. Kliinikko, joka on alan ammattimies, pystyy helposti määrittämään kliinisiä kokeita, fysikaalista tutkimusta ja lääketieteellistä historiaa / sukuhistoriaa käyttäen, onko yksilö potilas, joka tarvitsee ateroskleroosin hoitoa.

25 Tehokas antiateroskleroottinen määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä on määrä, joka on tehokas ateroskleroosin kehityksen ja kasvun inhiboimiseen tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa. Sellaisenaan potilaan ateroskleroosin menestyksellisen hoidon ymmärretään käsit-30 tävän ateroskleroottisen vaurion tai täplän kehityksen tai kasvun tehokkaan hidastamisen, häiritsemisen, keskeyttämisen tai pysäyttämisen, eikä se välttämättä viittaa ateroskleroosin täydelliseen eliminointiin. Edelleen alan ammattimiehet ymmärtävät ja täysin käsittävät, että atero-35 skleroosin menestyksellinen hoito voi käsittää sairauden 11 101704 ennakkotorjunnan estettäessä ateroskleroottisen vaurion tai täplän muodostumista.

LDL-lipidin kuten LDL-kolesteryylin esterien ja fosfolipidien tyydyttymättömien rasvahappo-osien peroksi-5 daation tiedetään helpottavan kolesterolin saostumista makrofageissa, jotka seuraavaksi saostuvat suonen seinämään ja muuttuvat vaahtosoluiksi. Alan ammattimies osaa ja tuntee hyvin niiden potilaiden identifioinnin, jotka tarvitsevat LDL-lipidin peroksidaation inhibointia. Esimer-10 kiksi yksilöt, jotka tarvitsevat ateroskleroosin hoitoa, kuten edellä on määritelty, ovat myös potilaita, jotka tarvitsevat LDL-lipidin peroksidaation inhibointia. Tehokas hapettumista estävä määrä kaavan (1) mukaista yhdis- tettä on määrä, joka on tehokas LDL-lipidin peroksidaation 15 inhiboimisessa potilaan veressä.

Tehokas antiateroskleroottinen tai hapettumista estävä määrä voidaan helposti määrittää käyttämällä tavanomaisia menetelmiä ja tarkastelemalla analogisissa olosuhteissa saatuja tuloksia. Tehokasta annosta määritettäessä 20 otetaan huomioon useita tekijöitä, joita ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta: potilaan laji; sen koko, ikä ja yleinen terveys; spesifinen kyseessä oleva sairaus; sairauden aste tai liittyminen tai vakavuus; yksilöllisen potilaan vaste; kyseessä oleva annettava yhdiste; antota-• 25 pa; annettavan valmisteen biosaatavuusominaisuudet; vali tut annostushoito-ohjeet; ja samanaikaisen lääkityksen käyttö.

Tehokas antiateroskleroottinen tai hapettumista estävä määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä vaihtelee 30 yleensä noin 1 milligrammasta kilogrammaa kohti kehon pai-V nosta vuorokaudessa (mg/kg/vrk) noin 5 grammaan kilogram maa kohti kehon painosta vuorokaudessa (g/kg/vrk). Noin 1 mg/kg:n - noin 500 mg/kg:n päivittäinen annos on edullinen.

12 101704

Potilaan hoitoa toteutettaessa kaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan antaa missä tahansa muodossa tai millä tahansa tavalla, joka tekee yhdisteen biosaatavaksi tehokkaina määrinä, mukaanlukien oraaliset ja parenteraaliset 5 tavat. Yhdiste voidaan esimerkiksi antaa oraalisesti, ihonalaisesti, lihaksen sisään, laskimonsisäisesti, ihon läpi vaikuttavalla tavalla, nenän sisään, rektaalisesti ja niiden kaltaisella tavalla. Oraalinen antaminen on yleensä edullinen. Formulaatioiden valmistamisen alan ammattimies 10 voi helposti valita oikean antomuodon ja -tavan, joka riippuu hoidettavasta sairaustilasta, sairauden vaiheesta ja muista oleellisista olosuhteista.

Kaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan antaa farmaseuttisten koostumusten tai lääkkeiden muodossa, jotka 15 koostumukset tai lääkkeet valmistetaan yhdistämällä kaavan (1) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai täyteaineiden kanssa, joiden osuuden ja luonteen määrää valittu antotapa ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö.

20 Farmaseuttiset koostumukset tai lääkkeet valmiste taan farmaseuttisella alalla hyvin tunnetulla tavalla. Kantaja tai täyteaine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen aine, joka voi toimia vehikkelinä tai väliaineena aktiivista aineosaa varten. Sopivat kantajat tai 25 täyteaineet tunnetaan alalla hyvin. Farmaseuttinen koostumus voidaan sovittaa oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön ja se voidaan antaa potilaalle tabletteina, kapseleina, peräpuikkoina, liuoksena, suspensioina tai niiden kaltaisina muotoina.

30 Farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa oraali sesti esimerkiksi inertin laimentimen kanssa tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiini-kapseleihin tai puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista antamista varten kaavan (1) mukainen yhdiste voidaan 35 sekoittaa täyteaineiden kanssa ja käyttää tabletteina, 101704 13 pillereinä, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappimaisina aineina, vohveleina, purukumeina ja niiden kaltaisina muotoina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 4 % kaavan (1) mukaista yhdistettä, aktiivista 5 aineosaa, mutta määrä voi vaihdella riippuen kyseessä olevasta muodosta ja se on sopivasti välillä 4 % - noin 70 % yksikön painosta. Koostumuksissa läsnä oleva aktiivisen aineosan määrä on sellainen, että saadaan yksikköannostus-muoto, joka on antamista varten sopiva.

10 Tabletit, pillerit, kapselit ja niiden kaltaiset voivat myös sisältää yhtä tai useampaa seuraavista adju-vanteista: sitovia aineita kuten mikrokiteistä selluloosaa, kumitraganttia tai gelatiinia; täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajottavia aineita, kuten al-15 giinihappoa, Primogeliä, maissitärkkelystä ja niiden kaltaisia aineita; voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia tai Sterotexiä; luistoaineita, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusaineita, kuten sakkaroosia tai sakarii-nia voidaan lisätä tai aromiaineita, kuten piparminttua, 20 metyylisalisylaattia tai appelsiiniaromiainetta. Kun an-nostusyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa kuten polyetyleeniglykolia tai rasvaöljyä. Muut annostus-yksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, 25 jotka modifioivat annostusyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällysteitä. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla entero-pinnoitteilla. Siirappimainen aine voi sisältää aktiivisen aineosan lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä 30 säilöntäaineita, värejä, väriaineita ja aromiaineita. Näi-•j den erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettävien aineiden tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-toksisia käytettyinä määrinä.

Parenteraalisesti antamista varten kaavan (1) mu-35 kainen yhdiste voidaan sekoittaa liuokseen tai suspen- 14 101704 sioon. Näiden valmisteiden pitäisi sisältää vähintään 0,1 % kaavan (1) mukaista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella välillä 0,1 - noin 50 % sen painosta. Tällaisissa koostumuksissa läsnä oleva aktiivisen aineosan määrä 5 on sellainen, että aikaansaadaan sopiva annostus.

Liuokset tai suspensiot voivat myös sisältää yhtä tai useampaa seuraavista adjuvanteista: steriilejä laimen-timia, kuten vettä injektointia varten, suolaliuosta, sitoutuneita öljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyseriiniä, 10 propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteerien vastaisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeniä; antioksidantteja, kuten askorbiinihap-poa tai natriumbisulfiittia; kelatointiaineita, kuten ety-leenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita, kuten asetaat-15 teja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita toksisuuden säätelyyn, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parente-raalinen valmiste voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai lasista tai muovista valmistettuihin moni-annosviaaleihin.

20 Seuraava koe-esimerkki valaisee kaavan (1) mukais ten yhdisteiden käyttöä.

Koe-esimerkki LDL-lipidiperoksidaation inhibointi LDL-lipidiperoksidaation inhibointiaste määritet-·* 25 tiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Yagi et ai.

[Vitamins 39 (1968) 105].

0,5 ml liuosta, joka sisälsi 250 mikrogrammaa (pg) ihmisen LDL:ä, inkuboitiin koeyhdisteen kanssa määrinä, jotka vaihtelivat 0:sta 30 pg:aan, 30 minuuttia 42 eC:ssa.

30 Tähän seokseen lisättiin 1 ml kupari(II)sulfaattiliuosta (loppupitoisuus 12,5 μΜ), ja seosta inkuboitiin 37 °C:ssa 2,5 tuntia. LDL-lipidiperoksidaation määrä määritettiin tiobarbituurihappokokeella. Määritettiin koeyhdisteen pitoisuus, joka vaadittiin LDL-lipidiperoksidaation 50-pro-35 senttiseen inhiboimiseen (ID50).

15 101704

Taulukko 1

Koeyhdisteiden vaikutus LDL-peroksidaatioon

Koeyhdiste* ID50 A 9,5 μΜ 5 * Yhdiste A = 4,4'-[(dimetyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]- bis[2,6-di-t-butyyli]fenoli

Kuten millä tahansa ryhmällä rakenteellisesti läheisiä yhdisteitä, jotka ovat erityisesti geneerisesti 10 käyttökelpoisia, tietyt ryhmät ja konfiguraatiot ovat edullisia kaavan (1) mukaisille yhdisteille niiden lopullisessa käyttösovellutuksessa. Mitä tulee substituenttei-hin Rx ja R2, kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R2 merkitsevät tertiaaributyyliä, ovat yleisesti edullisia.

15 Mitä tulee substituentteihin R3 ja R4, kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R4 merkitsevät metyyliä tai etyyliä, ovat yleisesti edullisia niin, että metyyli on erityisen edullinen. Mitä tulee ryhmään Z, kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Z on tio, ovat edullisia. Mitä tulee 20 ryhmään A, kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa A on me-tyleeni, ovat edullisia.

Lisäksi kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää kemiallisina hapettumista estävinä lisäaineina orgaanisissa aineissa, jotka tavallisesti altistuvat hape-I' 25 tusvaurioitumiselle, kuten esimerkiksi kumissa, muoveissa, rasvoissa, petrolituotteissa ja niiden kaltaisissa aineissa. Yleensä kaavan (1) mukaisen yhdisteen säilöntäaineena toimiva määrä, jonka pitoisuus on riittävä suojeltavan aineen hapetusvaurioitumisen inhiboimiseksi, sekoi-30 tetaan hapetukselle altistuvan aineen kanssa. Tämä säilön- « täaineena toimiva määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä vaihtelee yleensä noin 0,01 painoprosentista noin 1,0 painoprosenttiin.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Esimerkit 1 35 ja 2 ovat tyypillisiä kaaviossa A kuvattuja synteesejä, 16 101704 esimerkki 3 on tyypillinen kaaviossa B kuvattu synteesi ja esimerkki 4 on tyypillinen kaaviossa C kuvattu synteesi. Näiden esimerkkien ymmärretään olevan ainoastaan valaisevia eikä niiden tarkoiteta rajoittavan tämän keksinnön 5 piiriä millään tavalla. Tässä käytettynä seuraavilla termeillä on ilmoitetut merkitykset: "g" viittaa grammoihin; "mmol" viittaa millimooleihin; "ml" viittaa millilitroi-hin; "k.p." viittaa kiehumispisteeseen; ""C" viittaa celsiusasteisiin; "mmHg" viittaa elohopeamillimetreihin; 10 "s.p." viittaa sulamispisteeseen; "mg" viittaa milligram moihin; "μΜ" viittaa mikromolaariseen; "pg" viittaa mikro-grammoihin.

Esimerkki 1 4,4'-[(dimetyylisilyeeni)bis(metyleenitio)] bis-15 [2,6-di-t-butyyli]fenoli

Sekoita 2,6-di-t-butyyli-4-merkaptofenolia (2,4 g, 10 mmol), kaliumkarbonaattia (1,4 g, 10 mmol), bis(kloori-metyyli)dimetyylisilaania (0,8 g, 5 mmol) ja dimetyyli-formamidia (50 ml) ja sekoita yön yli huoneenlämpötilassa 20 argonatmosfäärissä. Laimenna etyylieetterillä, kaada jää- veteen ja erota kerrokset. Pese eetteripitoinen kerros vedellä, sitten suolaliuoksella, suodata fluorosil-Na2S04:n läpi ja haihduta keltaiseksi öljyksi (2,8 g). Puhdista ensin tislaamalla (180 - 220 °C @ 0,15 mmHg), sitten suo-25 rittamalla silikageelikromatografia (CC14), jolloin saadaan otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (2,0 g); s.p.

116 - 118 °C (heksaani).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C32H5202S2Si: C 68,51; H 9,34; S 11,43; 30 Todettu: C 68,55; H 9,36; S 11,08.

*’ Esimerkki 2 4,4'-[(dimetyylisilyeeni)bis(metyleenioksi)]bis- [2,6-dimetyyli]fenoli

Sekoita 2,6-dimetyylihydrokinonia (2,8 g, 20 mmol), 35 kaliumkarbonaattia (2,8 g, 20 mmol), bis(kloorimetyyli)- 17 101704 dimetyylisilaania (1,6 g, 10 mmol) ja dimetyyliformamidia (100 ml). Sekoita yön yli huoneenlämpötilassa argonatmos-fäärissä, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Laimenna etyy-lieetterillä, kaada jääveteen ja erota kerrokset. Pese 5 eetteripitoinen kerros vedellä, sitten suolaliuoksella, suodata fluorosil-Na2S04:n läpi ja haihduta, jolloin saadaan otsikon yhdiste. Puhdista silikageelikromatografial-la.

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa analogisilla 10 menetelmillä edellä esimerkeissä 1 ja 2 kuvattujen menetelmien kanssa: 4,4'-[(dimetyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-dime-tyyli]fenoli 4,4' - [ (dietyylisilyleeni )bis(metyleenitio) ]bis [ 2,6-dime-15 tyyli]fenoli 4,4'-[(dibutyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis(2,6-dime-tyyli]fenoli 4,4’-[(dimetyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di-etyyli]fenoli 20 4,4' -[(dietyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di- etyyli]fenoli 4,4’ -[(dibutyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di-etyyli)fenoli 4,4'-[(dimetyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di-: 25 propyyli]fenoli 4,4'-[(dietyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-dipro-pyyli]fenoli 4,4 ’ -[(dibutyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di-propyyli]fenoli 30 4,4’-[ (dimetyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di- isopropyyli]fenoli 4,4'-[(dietyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di-isopropyyli]fenoli 4,4'-[(dibutyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di-35 isopropyyli]fenoli 18 101704 4,4’-[(dimetyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-dibu-tyyli]fenoli 4,4' -[ (dietyylisilyleeni )bis(metyleenitio) ]bis[2,6-dibu-tyyli]fenoli 5 4,4' - [ (dibutyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-dibu- tyyli]fenoli 4, 4'-[(dimetyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di-isobutyyli]fenoli 4,4' -[(dietyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di-10 isobutyyli]fenoli 4,4'-[(dibutyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di-isobutyyli]fenoli 4,4'-[(dimetyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di-t-butyyli]fenoli 15 4,4'-[(dietyylisilyleeni )bis(metyleenitio)]bis[2, 6-di-t- butyyli]fenoli 4,4' - [ (dibutyylisilyleeni)bis(metyleenitio)]bis[2,6-di~t-butyyli]fenoli 4,4' - [ (dimetyylisilyleeni )bis(metyleenioksi ) ]bis[2,6-di-20 metyy1i]fenoli 4,4'-[(dietyylisilyleeni)bis(metyleenioksi)]bis[2,6-dime-tyyli]fenoli 4.4 ' - [ (dibutyylisilyleeni )bis(metyleenioksi ) ]bis[2,6-di-metyyli]fenoli 25 4,4'-[(dimetyylisilyleeni )bis(metyleenioksi )]bis[2,6-di- etyyli]fenoli 4,4'-[(dietyylisilyleeni)bis(metyleenioksi)]bis[2,6-di-etyyli]fenoli 4.4 ' - [ (dibutyylisilyleeni ) bi s (metyleenioksi ) ] bis [2,6-di-30 etyyli]fenoli 4,4' - [ (dimetyylisilyleeni ) bi s (metyleenioksi ) ] bis [ 2,6-di-propyyli]fenoli 4.4 ' -[(dietyylisilyleeni)bis(metyleenioksi)]bis[2,6-di-propyyli]fenoli 19 101704 4,4' - [ (dibutyylisilyleeni )bis(metyleenioksi ) ]bis[2, 6-di-propyyli]fenoli 4,4' - [ (dimetyylisilyleeni )bis(metyleenioksi) ] bis [2,6-di-isopropyyli]fenoli 5 4,4’-[(dietyylisilyleeni)bis(metyleenioksi)]bis[2,6-di- isopropyyli]fenoli 4.4 ’ - [ (dibutyylisilyleeni)bis(metyleenioksi) ] bis [ 2, 6-di-isopropyyli]fenoli 4,4' -[(dimetyylisilyleeni )bis(metyleenioksi )]bis[2, 6-di-10 butyyli]fenoli 4,4' — [(dietyylisilyleeni)bis(metyleenioksi)]bis[2,6-di-butyyli]fenoli 4,4' - [ (dibutyylisilyleeni )bis(metyleenioksi ) ]bis[2,6-di-butyyli]fenoli 15 4,4'-[(dimetyylisilyleeni) bis (metyleenioksi )]bis[2, 6-di- isobutyyli]fenoli 4.4 ' - [ ( dietyylisilyleeni)bis(metyleenioksi)]bis[2,6-di-isobutyyli]fenoli 4.4 ' - [ (dibutyylisilyleeni )bis(metyleenioksi ) ]bis [2,6-di- 20 isobutyyli]fenoli 4,4' - [ (dimetyylisilyleeni )bis(metyleenioksi ) ]bis[2,6-di-t-butyyli]fenoli 4,4'-[(dietyylisilyleeni)bis(metyleenioksi)]bis[2,6-di-t-butyyli]fenoli 25 4,4'-[(dibutyylisilyleeni)bis(metyleenioksi ) ]bis[2,6-di- t-butyyli]fenoli.

Esimerkki 3 4,4’-[(dimetyylisilyleeni)di-2,l-etaanidiyyli]bis-[2,6-dimetyyli]fenoli 30 Vaihe a: Sekoita magnesiumlastuja (480 mg, 20 mmol) ja vedetöntä etyylieetteriä inertissä atmosfäärissä. Lisää bis(kloorimetyyli)dimetyylisilaanin (1,9 g, 10 mmol) liuosta vedettömässä etyylieetterissä. Sekoita kunnes mag-nesiummetalli liukenee. Lisää 3,5-dimetyyli-4-hydroksi-35 bentsaldehydin (3,0 g, 20 mmol) liuosta vedettömässä etyy- 20 101704 lieetterissä. Sekoita, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Jäähdytä reaktioseos 0 °C:seen ja lisää kylläistä ammo-niumkloridiliuosta. Erota eetteripitoinen kerros, pese vedellä ja kuivaa (MgS04). Haihduta ja puhdista silikagee-5 likromatografiällä, jolloin saadaan a,a'-[(dimetyylisily- leeni)bis(metyleeni) ]bis[4-hydroksi-3, 5-dimetyyli]bent-seenimetanolia.

Vaihe b: Sekoita natriummetallia (1,4 g, 61 mmol) ja nestemäistä ammoniakkia (26 ml). Lisää tähän reaktio-10 seokseen tipoittaan a,a'-[(dimetyylisilyleeni)bis(mety- leeni ) ]bis[4-hydroksi-3,5-dimetyyli]bentseenimetanolin (3,6 g, 10 mmol) liuosta etyylialkoholissa (0,5 g) ja etyylieetterissä (5 ml). Kun sininen väri häviää, lisää varovasti vettä, uuta etyylieetterillä, kuivaa (MgS04) ja 15 haihduta, jolloin saadaan otsikon yhdiste. Puhdista sili-kageelikromatografiällä.

Esimerkki 4 4,4'-[(dimetyylisilyleeni)di-2,l-etaanidiyyli]bis- [2,6-dietyyli]fenoli 20 Sekoita magnesiumlastuja (480 mg, 20 mmol) ja vede töntä etyylieetteriä inertissä atmosfäärissä. Lisää bis-(kloorimetyyli)dimetyylisilaanin (1,9 g, 10 mmol) liuosta vedettömässä etyylieetterissä. Sekoita kunnes magnesium-metalli liukenee. Lisää 4-bromimetyyli-2,6-dietyylifenolin 25 (4,86 g, 20 mmol) liuosta vedettömässä etyylieetterissä ja refluksoi seosta, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Kaada jään ja vetykloridihapon seokseen ja erota kerrokset. Pese eetteripitoinen kerros vedellä, kuivaa (MgS04) ja haihduta, jolloin saadaan otsikon yhdiste. Puhdista silikageelikro-30 matografiällä.

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä esimerkeissä 3 ja 4 kuvattujen menetelmien kanssa.

4,4'-[(dimetyylisilyleeni)di-2,l-etaanidiyyli]bis[2,6-di-35 propyyli]fenoli 21 101704 4,4' - [ (dietyylisilyleeni )di-2,1 -etaanidiyyli] bis [2, 6-di-propyyli]fenoli 4,4’-[(dibutyylisilyleeni)di-2,l-etaanidiyyli]bis[2,6-di-propyyli]fenoli 5 4,4'-[(dimetyylisilyleeni)di-2,l-etaanidiyyli]bis[2,6-di- butyyli]fenoli 4,4' -[(dietyylisilyleeni )di-2,l-etaanidiyyli]bis[2,6-di-butyyli]fenoli 4,4'-[(dibutyylisilyleeni)di-2,l-etaanidiyyli]bis[2,6-di-10 butyyli]fenoli 4,4'-[(di-t-butyylisilyleeni)di-2,1-etaanidiyyli]bis[2,6-dibutyyli]fenoli 4,4'-[(dimetyylisilyleeni)di-2,1-etaanidiyyli]bis[2,6-di-isopropyyli]fenoli 15 4,4'-[(dietyylisilyleeni )di-2,1-etaanidiyyli]bis[2, 6-di- isopropyyli]fenoli 4,4'-[(dibutyylisilyleeni)di-2,1-etaanidiyyli]bis[2,6-di-isopropyyli]fenoli 4,4'-[(dimetyylisilyleeni)di-2,1-etaanidiyyli]bis[2,6-di-20 isobutyyli]fenoli 4,4'-[ (dietyylisilyleeni )di-2,1-etaanidiyyli]bis[2, 6-di-isobutyyli]fenoli 4,4'-[(dibutyylisilyleeni)di-2,1-etaanidiyyli]bis[2,6-di-isobutyyli]fenoli 25 4,4'-[(dimetyylisilyleeni)di-2,l-etaanidiyyli]bis[2,6-di- t-butyyli]fenoli 4,4' -[(dietyylisilyleeni )di-2, l-etaanidiyyli]bis[2,6-di-t-butyyli]fenoli 4,4'-[(dibutyylisilyleeni)di-2,l-etaanidiyyli]bis[2,6-di-30 t-butyyli]fenoli \ 4,4'-[(dimetyylisilyleeni)di-2,1-etaanidiyyli]bis[2,6-di- metyyli]fenoli 4,4' - [ (dietyylisilyleeni )di-2,1-etaanidiyyli]bis[2,6-di-metyyli]fenoli 35 4,4'-[(dibutyylisilyleeni)di-2,l-etaanidiyyli]bis[2,6-di- metyyli]fenoli.

Claims

101704

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten bis[4-(2,6-dialkyyli)fenoli]silaanijohdannaisten val-5 niistämiseksi, joilla on kaava (1) Rl ^ Rl

10 HO—^ 2-A-Si-A-Z—^ ^-OH (1) R2 R< R2 jossa

15 R1( R2, R3 ja R, merkitsevät kukin toisistaan riip pumatta Ci.g-alkyyliryhmää; Z on tio-, oksi- tai metyleeniryhmä; ja A on C^-alkyleeniryhmä, tunnettu siitä, että 20 (A) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on tio- tai oksiryhmä ja A, R3, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava Rl 25 \_ ZH R2 30 saatetaan reagoimaan ei-nukleofiilisen emäksen kanssa ja 0,5 ekvivalentin kanssa sopivaa bishalogeenialkyleenisi-laania sopivassa aproottisessa liuottimessa, B) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 35 jossa Z on metyleeniryhmä ja A, Rlt R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (1), 101704 (a) sopiva bishalogeenialkyylisilaani saatetaan reagoimaan magnesiummetallin kanssa sopivassa aproottises-sa liuottimessa, jolloin muodostuu bis(magnesiumhalogeni-di)suola; 5 (b) bis(magnesiumhalogenidi)suola saatetaan reagoi maan 2 ekvivalentin kanssa sopivaa 3,5-dialkyyli-4-hydrok-sibentsaldehydiä, jolloin muodostuu vastaava dioli; ja (c) pelkistetään dioli, tai C) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 10 jossa Z on metyleeniryhmä A, R1# R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (1), (a) sopiva bishalogeenialkyylisilaani saatetaan reagoimaan magnesiummetallin kanssa sopivassa aproottises-sa liuottimessa, jolloin muodostuu bis(magnesiumhalogeni- 15 di)suola; ja (b) bis(magnesiumhalogenidi)suola saatetaan reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa sopivaa 3,5-dialkyyli-4-hydrok-sibentsyylihalogenidia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että valmistetaan 4,4'-[(dimetyylisily- leeni)bis(metyleenitio))bis[2,6-di-t-butyyli]fenoli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,4'-[(dimetyylisily-leeni)bis(metyleenioksi)]bis[2,6-dimetyyli]fenoli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 4,4'-[(dimetyylisily-leeni)di-2,l-etaanidiyyli]bis[2,6-dimetyyli]fenoli.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,4'-[(dimetyylisily-30 leeni)di-2,1-etaanidiyyli]bis[2,6-dietyyli]fenoli. 101704