FI101703B - Menetelmä uusien antiateroskleroottisina aineina käytettävien 2,6-dial kyyli-4-silyyli-fenolien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien antiateroskleroottisina aineina käytettävien 2,6-dial kyyli-4-silyyli-fenolien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101703B FI101703B FI913252A FI913252A FI101703B FI 101703 B FI101703 B FI 101703B FI 913252 A FI913252 A FI 913252A FI 913252 A FI913252 A FI 913252A FI 101703 B FI101703 B FI 101703B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- phenol
- butyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- -1 magnesium halide salt Chemical class 0.000 claims description 45
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 14
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 13
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- NGTZZNPNEVFWQS-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(trimethylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C[Si](C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1S NGTZZNPNEVFWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DNPZHPJIWPFTJR-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethyl-4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound CCC1=CC(CC[Si](C)(C)C)=CC(CC)=C1O DNPZHPJIWPFTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOUIEJKGMNUGFB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound CC1=CC(CC[Si](C)(C)C)=CC(C)=C1O FOUIEJKGMNUGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDZGAKUBRBHJRI-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[dodecyl(dimethyl)silyl]methyl]benzenethiol Chemical compound CCCCCCCCCCCC[Si](C)(C)CC1=CC(C(C)(C)C)=C(S)C(C(C)(C)C)=C1 YDZGAKUBRBHJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNQUWGZAZIOHMM-UHFFFAOYSA-N ethoxy-hydroxy-methoxy-lambda3-chlorane Chemical group CCOCl(O)OC LNQUWGZAZIOHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 21
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 21
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 20
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCl OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-sulfanylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(S)=CC(C(C)(C)C)=C1O NFVMNXZFSKGLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGWZVZZVXOJRAQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-1,4-benzenediol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1O SGWZVZZVXOJRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSQWMMKMGWHSKF-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[dimethyl(phenyl)silyl]methyl]benzenethiol Chemical group CC(C)(C)C1=C(S)C(C(C)(C)C)=CC(C[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 RSQWMMKMGWHSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCHYYJMLVLZTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxy-2-trimethylsilylethyl)-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C(O)C[Si](C)(C)C)=CC(C)=C1O PBCHYYJMLVLZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1O UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- JARMUKWSAYQPKJ-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)-2,6-dimethylphenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C=C(CBr)C=C1C JARMUKWSAYQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYLFDUUMDONLK-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropyl(trimethyl)silane Chemical compound CCC(Cl)[Si](C)(C)C NVYLFDUUMDONLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBHEDXJIKRDEP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(trimethylsilylmethoxy)phenol Chemical compound CC1=CC(OC[Si](C)(C)C)=CC(C)=C1O IUBHEDXJIKRDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDHQHVMYHKTIJQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dipropyl-4-(trimethylsilylmethyl)benzenethiol Chemical compound CCCC1=CC(C[Si](C)(C)C)=CC(CCC)=C1S IDHQHVMYHKTIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTHVIWOFOPDJZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[dimethyl(phenyl)silyl]methoxy]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(OC[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 FHTHVIWOFOPDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PVQUEBMXSXCSSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,6-diethylphenol Chemical compound CCC1=CC(CBr)=CC(CC)=C1O PVQUEBMXSXCSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDEKKEPUQRXWCG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[dimethyl(phenyl)silyl]ethyl]-2,6-dimethylphenol;2,6-dimethyl-4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound CC1=CC(CC[Si](C)(C)C)=CC(C)=C1O.CC1=C(O)C(C)=CC(CC[Si](C)(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 XDEKKEPUQRXWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDYSZGUCAEPLU-UHFFFAOYSA-N 4-[[ditert-butyl(phenyl)silyl]methyl]-2,6-diethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=C(S)C(CC)=CC(C[Si](C=2C=CC=CC=2)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 BIDYSZGUCAEPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQSUPXPTYPZIE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(C)(C)C)O.C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C(C)(C)C)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(C)(C)C)O.C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C1=CC=CC=C1)(C)C)C(C)(C)C)O Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(C)(C)C)O.C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C(C)(C)C)(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(C)(C)C)O.C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C1=CC=CC=C1)(C)C)C(C)(C)C)O BMQSUPXPTYPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMOCJMCMXHYPB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C)(C)C)C(C)C)O.C(CC)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C1=CC=CC=C1)(C)C)CCC)O.C(CC)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C)(C)C)CCC)O Chemical compound C(C)(C)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C)(C)C)C(C)C)O.C(CC)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C1=CC=CC=C1)(C)C)CCC)O.C(CC)C1=C(C(=CC(=C1)CC[Si](C)(C)C)CCC)O AWMOCJMCMXHYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100165177 Caenorhabditis elegans bath-15 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- ACAUYCZBWABOLI-UHFFFAOYSA-N bromomethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CBr ACAUYCZBWABOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RJCTVFQQNCNBHG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-dimethyl-phenylsilane Chemical compound ClC[Si](C)(C)C1=CC=CC=C1 RJCTVFQQNCNBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWMHVAIAHCLSE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl-dodecyl-dimethylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCC[Si](C)(C)CCl YUWMHVAIAHCLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- VZNYXGQMDSRJAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CI VZNYXGQMDSRJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
- C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
- C09K15/32—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing two or more of boron, silicon, phosphorus, selenium, tellurium or a metal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Description
101703
Menetelmä uusien, antiateroskleroottisina aineina käytettävien 2,6-dialkyyli-4-silyyli-fenolien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten, erityisesti antiateroskleroottisina aineina käytettävien 2,6-dialkyyli-4-silyylifenolien valmistamiseksi, joilla on kaava (1)
Rl 10 \__ Ί3
V7 I
R2 R* 15 jossa
Rx, R2, R, ja R, merkitsevät kukin toisistaan riippumatta Ci.g-alkyyliryhmää; Z on tio-, oksi- tai metyleeniryhmä; 20 A on C1.4-alkyleeniryhmä; ja R5 on Ci.j-alkyyli tai - (CH2 )n- (Ar), jossa n on kokonaisluku 0, 1, 2 tai 3 ja Ar on fenyyli- tai naftyyliryh-mä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substi-tuentilla, jotka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat hyd-25 roksi, metoksi, etoksi, kloori, fluori ja Cj.g-alkyyli.
Ateroskleroosi, sellaisena kuin se ilmenee kliinisessä pääkomplikaatiossaan, iskeemisenä sydänvikana, on edelleen tärkein kuolinsyy teollisuusmaissa. Nyt on tunnustettu, että ateroskleroosi voi alkaa valtimon endotee-30 Iin paikallisella vauriolla, jota seuraa valtimon sileän lihaksen solujen lisääntyminen sisäpuolisesta kerroksesta sisimpään kerrokseen samalla kun lipidiä saostuu ja vaah-tosoluja kasautuu vauriokohtaan. Kun ateroskleroottinen täplä kehittyy, se jatkuvasti tukkii yhä enemmän vahin-35 goittunutta verisuonta ja voi lopuksi johtaa iskemiaan tai 2 101703 infarktiin. Sen vuoksi on toivottavaa saada aikaan menetelmiä ateroskleroosin etenemisen inhiboimiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevissa potilaissa.
Nykyään on olemassa suuri määrä todisteita, jotka 5 osoittavat, että hyperkolesterolemia on tärkeä sydänvikaan liittyvä vaaratekijä. Esimerkiksi joulukuussa 1984 National Institute of Health Consensus Development Conference Panel tuli siihen tulokseen, että selvästi kohonneiden veren kolesteroliarvojen (erityisesti alhaisen tiheyden 10 omaavan lipoproteiinikolesterolin veriarvojen) alentaminen vähentää sepelvaltimosydänviasta johtuvien sydänkohtausten vaaraa.
Tavallisesti kolesteroli kulkeutuu lämminveristen eläinten veressä tietyissä lipidiproteiinikomplekseissa 15 kuten kylomikroneissa, hyvin alhaisen tiheyden omaavassa lipoproteiinissa (VLDL), alhaisen tiheyden omaavassa li-poproteiinissa (LDL) ja suuren tiheyden omaavassa lipoproteiinissa (HDL). On yleisesti hyväksytty, että LDL toimii tavalla, joka suoraan johtaa LDL-kolesterolin saostumiseen 20 verisuonen seinämään, ja että HDL toimii tavalla, joka johtaa siihen, että HDL ottaa kolesterolin suonen seinämästä ja kuljettaa sen maksaan, jossa se metaboloituu [Brown ja Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52 (1983) 223; Miller, Ann. Rev. Med. 31 (1980) 97]. Esimerkiksi erilai-: 25 sissa epidemiologisissa kokeissa LDL-kolesteroliarvot kor reloivat hyvin sepelvaltimosydänvian vaaran kanssa, kun taas HDL-kolesteroliarvot liittyvät sepelvaltimosydänvi-kaan käänteisellä tavalla [Patton et ai., Clin. Chem. 29 (1983) 1890]. Alan ammattimiehet tunnustavat yleisesti, 30 että poikkeavan korkeiden LDL-kolesteroliarvojen alentami-·. nen on tehokas terapia hyperkolesterolemian hoidon lisäksi myös ateroskleroosin hoidossa.
Edelleen on olemassa eläin- ja laboratoriohavain-toihin perustuvia todisteita, että LDL-lipidin kuten LDL-35 kolesteryylin esterien ja fosfolipidien tyydyttymättömien 3 101703 rasvahappo-osien peroksidaatio helpottaa kolesterolin kasautumista monosyyttiin/makrofageihin, jotka lopuksi muuttuvat vaahtosoluiksi ja saostuvat suonen seinämän suben-doteeliseen tilaan. Vaahtosolujen kasautumisen suonen sei-5 nämään tiedetään olevan alkutapahtuma ateroskleroottisen täplän muodostumisessa. Siten uskotaan, että LDL-lipidin peroksidaatio on tärkeä ehto kolesterolin helpottuneelle kasautumiselle suonen seinämään ja sitä seuraavalle ateroskleroottisen täplän muodostumiselle. On esimerkiksi osoi-10 tettu, että monosyytti/makrofagit ottavat talteen ja hajottavat alkuperäistä LDL:ä suhteellisen alhaisilla nopeuksilla ja ilman merkittävää kolesterolin kasautumista. Nämä monosyytti/makrofagit sitävastoin ottavat talteen hapettunutta LDL:ä paljon suuremmilla nopeuksilla ja siten, 15 että kolesterolia kasautuu merkittävästi [Parthasarathy et ai., J. Clin. Invest. 77 (1986) 641]. Sen vuoksi on toivottavaa saada aikaan menetelmiä LDL-lipidiperoksidaation inhiboimiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa.
20 Tämä keksintö koskee uusien, kaavan (1) mukaisten 2,6-dialkyyli-4-silyylifenolien valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia LDL-lipidiperoksidaation inhibiittoreina ja antiateroskleroottisina aineina.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää LDL-• 25 lipidin peroksidaation inhiboimiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa antamalla potilaalle tehokas, hapettumista estävä määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä .
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää 30 ateroskleroosin etenemisen inhiboimiseksi tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa antamalla potilaalle tehokas, antiateroskleroottinen määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä.
Tässä käytettynä termi "C1.6-alkyyli" viittaa tyy-35 dyttyneeseen hydrokarbyyliradikaaliin, jolla on haarautu- 4 101703 maton, haarautunut tai syklinen konfiguraatio ja joka muodostuu 1-6 hiiliatomista. Tämän termin piiriin kuuluvat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, iso-butyyli, sek-butyyli, tertiaaributyyli, n-pentyyli, n-hek-5 syyli, sykloheksyyli ja niiden kaltaiset.
Samoin termi "C^-alkyleeni" viittaa tyydyttyneeseen hydrokarbyylidiyyliradikaaliin, jolla on haarautuma-ton tai haarautunut konfiguraatio ja joka muodostuu 1-4 hiiliatomista. Tämän termin piiriin kuuluvat metyleeni, 10 1,2-etaanidiyyli, 1,1-etaanidiyyli, 1,3-propaanidiyyli, 1,2-propaanidiyyli, 1,3-butaanidiyyli, 1,4-butaanidiyyli ja niiden kaltaiset.
Niissä tapauksissa, joissa R5 on -(CH2)n-(Ar)-radikaali, "-(CH2)n-"-osa merkitsee tyydyttynyttä hydrokarbyy-15 lidiyyliradikaalia, jolla on haarautumaton ketjukonfigu-raatio. Termi "n" määritellään kokonaislukuna 0, 1, 2 tai 3. Ryhmä "~(CH2)n-" merkitsee siten sidosta, metyleeniä, 1i 2-etaanidiyyliä tai 1,3-propaanidiyyliä. "-(Ar)-"-ryhmä merkitsee aryyliradikaalia, joka määritellään substituoi-20 tuna tai substituoimattomana fenyyli- tai naftyyliryhmänä.
Niissä tapauksissa, joissa -(Ar)-ryhmä on substituoitu aryyli, fenyylissä tai naftyylissä voi olla 1-3 substi-tuenttia missä tahansa asemissa, joissa tavallisesti on vetyatomi. Substituentit valitaan ryhmästä, jonka muodos-: 25 tavat hydroksi, metoksi, etoksi, kloori, fluori ja Cj_6- alkyyli. Erityisesti termin ”-(CH2)n-(Ar)" piiriin kuuluvat fenyyli; naftyyli; fenyylimetyyli; fenyylietyyli; 3,4,5-trihydroksifenyyli; 3,4,5-trimetoksifenyyli; 3,4,5-tri-etoksifenyyli; 4-kloorifenyyli; 4-metyylifenyyli; 3,5-30 ditertiaaributyyli-4-hydroksifenyyli; 4-fluorifenyyli; 4-kloori-l-naftyyli; 2-metyyli-l-naftyylimetyyli; 2-naf-tyylimetyyli; 4-kloorifenyylimetyyli; 4-tertiaaributyy-lifenyyli; 4-tertiaaributyylifenyylimetyyli ja niiden kaltaiset.
5 101703
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä menettelyjä ja tekniikoita, jotka tavallinen alan ammattimies hyvin tuntee ja ymmärtää.
Täten keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaa-5 van (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että A) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on tio- tai oksiryhmä ja A, R3, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava 10
Rl
HO-(/ \\“ ZH
15 W
R2 saatetaan reagoimaan ei-nukleofiilisen emäksen ja sopivan halogeenialkyleenisilaanin kanssa sopivassa aproottisessa 20 liuottimessa, B) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on metyleeniryhmä ja A, Rx, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (1), (a) sopiva halogeenialkyleenisilaani saatetaan rea- 25 goimaan magnesiummetallin kanssa sopivassa aproottisessa liuottimessa, jolloin muodostuu magnesiumhalogenidisuola; (b) magnesiumhalogenidisuola saatetaan reagoimaan sopivan 3,5-dialkyyli-4-hydroksibentsaldehydin kanssa, jolloin muodostuu vastaava alkoholi; ja 30 (c) pelkistetään alkoholi, tai C) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on metyleeniryhmä ja A, Rlf R2, R3, R, ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (1), (a) sopiva halogeenialkyleenisilaani saatetaan rea- 35 goimaan magnesiummetallin kanssa sopivassa aproottisessa 6 101703 liuottimessa, jolloin muodostuu magnesiumhalogenidisuola; ja (b) magnesiumhalogenidisuola saatetaan reagoimaan sopivan 3,5-dialkyyli-4-hydroksibentsyylihalogenidin 5 kanssa.
Menetelmävaihtoehdon A mukainen yleinen synteettinen kaavio kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on rikki tai happi, on esitetty kaaviossa A, jossa kaikki substituentit, ellei toisin ole 10 ilmoitettu, ovat edellä määritellyt.
Kaavio A
*;_ «i 15 /=\ . I /=\ . 1 HO Z H + X — A - Si - Rs Emäs HO *y\ z - A - Si - Rs —' R4 f R4 R2 R2 2 3 1a 20 Z' = S tai 0 X = kloori tai bromi
Yleensä fenoli, jolla on rakenne la, voidaan val-25 mistaa saattamalla sopiva 2,6-dialkyyli-4-merkaptofenoli tai 2,6-dialkyylihydrokinoni, jolla on rakenne 2 (tai sopivasti suojatut johdannaiset), reagoimaan ei-nukleofii-lisen emäksen, kuten natriumhydridin tai kaliumkarbonaatin kanssa ja sopivan halogeenialkyleenisilaanin kanssa, jolla 30 on rakenne 3, kuten sopivan kloorialkyleenisilaanin kans-sa, sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyli-formamidissa tai dimetyyliasetamidissa.
Kaaviossa A esitetyssä yleisessä synteettisessä menettelyssä käytettävät lähtöaineet ovat tavanomaisen 7 101703 alan ammattimiehen helposti saatavissa. Esimerkiksi tiettyjä fenolilähtöaineita, kuten 2,6-ditertiaaributyyli-4-merkaptofenoli, erilaisia kaavan (1) mukaisia yhdisteitä varten, jossa kaavassa Z on rikki, kuvataan US-patentissa 5 3 576 883, US-patentissa 3 952 064, US-patentissa 3 479 407 ja JP-patenttihakemuksessa 73-28 425. Myös si-lyylilähtöaineita, kuten (trimetyylisilyyli)metyylijodidi, (trimetyylisilyyli)metyylibromidi, (trimetyylisilyyli)me-tyylikloridi, (1-klooripropyyli)trimetyylisilaani, erilai-10 siä kaavan (1) mukaisia yhdisteitä varten on kuvattu julkaisuissa Synthesis 4 (1988) 318 - 319 ja J. Am. Chem. Soc. 105 (1983) 5665 - 5675.
Niissä tapauksissa, joissa rakenteen 2 mukaisen yhdisteen 1-fenolifunktionaalisuus voi reagoida yhdistei-15 den kanssa, joilla on rakenne 3, reaktion olosuhteissa, rakenteen 2 mukaisen yhdisteen 1-fenolifunktionaalisuus voidaan suojata tavanomaisilla fenolisuoja-aineilla, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja ja ymmärrettyjä. Tavanomainen alan ammattimies tuntee hyvin tiettyjen suojaryhmien va-20 linnan ja käytön. Yleensä tulisi valita suojaryhmiä, jotka riittävästi suojaavat kyseessä olevaa fenolia seuraavien synteesivaiheiden aikana ja jotka ovat helposti poistettavissa olosuhteissa, jotka eivät aiheuta halutun tuotteen hajoamista.
• 25 Esimerkkejä sopivista fenolisuojaryhmistä ovat eet terit, kuten metoksimetyyli, 2-metoksietoksimetyyli, tet-rahydropyranyyli, t-butyyli ja bentsyyli; silyylieetterit, kuten trimetyylisilyyli ja t-butyylidimetyylisilyyli; esterit, kuten asetaatti ja bentsoaatti; karbonaatit, kuten 30 metyylikarbonaatti ja bentsyylikarbonaatti; sekä sulfonaa-tit, kuten metaanisulfonaatti ja tolueenisulfonaatti.
Niissä tapauksissa, joissa Rj ja R2 merkitsevät kumpikin t-butyyliä, kaavion A reaktio voidaan toteuttaa sopivasti ilman 1-fenolifunktionaalisuuden suojausta.
8 101703
Menetelmävaihtoehdon B mukainen yleinen synteettinen kaavio kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on metyleeni, on esitetty kaaviossa B, jossa kaikki substituentit, ellei toisin ole ilmoitet-5 tu, ovat edellä määritellyt.
Kaavio B
vaihe a R1 oh R3 10 Γ 1)Mg 11 \ t | X ~ A - Si - Rs ----HO -Λ \ CH - A - Si - Rs R4 R>=\ '- R< 3 hoA~A-cho R2 s 15 “ ' f r2 4
R1 R
20 _}=\ f /) CH2 - A - Si - R5
Pelkistys // , r, Ri vaihe b
Ib 25
Yleisesti fenoli, jolla on rakenne Ib, voidaan valmistaa kaavion B mukaisesti kaksivaiheisella prosessilla. Vaiheessa a sopiva halogeenialkyleenisilaani, jolla on rakenne 3, saatetaan reagoimaan magnesiummetallin kanssa 30 sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten etyylieette-rissä magnesiumhalogenidisuolan muodostamiseksi. Magne-siumhalogenidisuola (Grignard-reagenssi) saatetaan sitten reagoimaan sopivan 3,5-dialkyyli-4-hydroksibentsaldehydin kanssa, jolla on rakenne 4 (tai sopivasti suojatun johdan-35 naisen kanssa), jolloin saadaan alkoholi, jolla on rakenne ΊΟΙ/ϋο 9 5. Vaiheessa b alkoholi, jolla on rakenne 5, voidaan pelkistää halutuksi fenoliksi, jolla on rakenne Ib, erilaisilla pelkistystekniikoilla ja -menetelmillä, kuten alalla hyvin tiedetään ja ymmärretään. Esimerkiksi alkoholi, jol-5 la on rakenne 5, voidaan pelkistää Birch-pelkistyksen avulla saattamalla se reagoimaan natriumin kanssa nestemäisessä ammoniakissa.
Kaaviossa B esitetyissä yleisissä synteettisissä menetelmissä käytettävät lähtöaineet ovat helposti saata-10 vissa tai ne voidaan valmistaa tavanomaisten tekniikoiden ja menetelmien mukaisesti. Mikäli on tarpeen estää ei-toi-votut sivureaktiot, 3,5-dialkyyli-4-hydroksibentsaldehy-din, jolla on rakenne 4 kaaviossa B, 1-fenolifunktionaali-suus voidaan suojata ennen Grignard-reaktiota tavanomai-15 sella fenolisuoja-aineella, kuten edellä kaaviossa A on kuvattu.
Vaihtoehtoisesti kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Z on metyleeni, voidaan valmistaa menetelmävaihto-ehdon C mukaisen, kaaviossa C esitetyn menettelyn mukai-20 sesti, jossa kaaviossa kaikki substituentit, ellei toisin ilmoiteta, ovat edellä kuvatut.
Kaavio C
: 25 Rp Rl fh I 1) Mg >=Λ f X - A - Si - Rs ->> H0 A \ CH2 - A - Si - R5 ' 2) Rl VV 1 R4 ) }- R< / 30 3 Ib R2 6
Yleisesti fenoli, jolla on rakenne Ib, voidaan valmistaa saattamalla ensin sopiva halogeenialkyleenisilaani, 35 jolla on rakenne 3, reagoimaan magnesiummetallin kanssa 10 101703 sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten etyylieette-rissä magnesiumhalogenidisuolan muodostamiseksi. Magne-siumhalogenidisuola (Grignard-reagenssi) saatetaan sitten reagoimaan sopivan 3,5-dialkyyli-4-hydroksibentsyylihalo-5 genidin kanssa, jolla on rakenne 6 (tai sopivasti suojatun johdannaisen kanssa), jolloin saadaan haluttu fenoli, jolla on rakenne Ib.
Kaaviossa C esitetyissä yleisissä synteettisissä menetelmissä käytettävät lähtöaineet ovat helposti saata-10 vissa tai ne voidaan valmistaa tavanomaisten tekniikoiden ja menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi 3,5-dimetyyli-4-asetoksibentsyylibromidin valmistus kuvataan julkaisussa Tetrahedron 33 (1977) 3097 - 3103. 3,5-dimetyyli-4-asetok-sibentsyylibromidi voidaan muuttaa vastaavaksi fenoliseksi 15 lähtöaineeksi tavanomaisilla hydrolyyttisillä menetelmil lä.
Mikäli on tarpeen estää ei-toivotut sivureaktiot, 3,5-dialkyyli-4-hydroksibentsyylihalogenidin, jolla on rakenne 6 kaaviossa C, 1-fenolifunktionaalisuus voidaan 20 suojata ennen Grignard-reaktiota tavanomaisella fenolisuo- ja-aineella, kuten edellä kaaviossa A on kuvattu.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää LDL-lipidin peroksidaation inhiboinnissa ja ateroskleroosin etenemisen inhiboinnissa tällaisen hoidon tarpeessa ole-: 25 vissa potilaissa.
Tässä käytettynä termi "potilas" viittaa lämminverisiin eläimiin tai nisäkkäisiin, mukaanlukien jyrsijät ja ihmiset, jotka tarvitsevat ateroskleroosin hoitoa.
Ateroskleroosi on sairaustila, jolle on tunnus-30 omaista ateroskleroottisien vaurioiden tai täplän kehittyminen ja kasvu. Alan ammattimies osaa ja tuntee hyvin niiden potilaiden identifioinnin, jotka tarvitsevat ateroskleroosin hoitoa. Esimerkiksi yksilöt, jotka joko kärsivät kliinisesti merkittävästä ateroskleroosista tai joilla 35 on vaarana kehittyä kliinisesti merkittävä ateroskleroosi.
11 101703 ovat potilaita, jotka tarvitsevat ateroskleroosin hoitoa. Kliinikko, joka on alan ammattimies, pystyy helposti määrittämään kliinisiä kokeita, fysikaalista tutkimusta ja lääketieteellistä historiaa / sukuhistoriaa käyttäen, onko 5 yksilö potilas, joka tarvitsee ateroskleroosin hoitoa.
Tehokas antiateroskleroottinen määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä on määrä, joka on tehokas ateroskleroosin kehityksen ja kasvun inhiboimiseen tällaisen hoidon tarpeessa olevassa potilaassa. Sellaisenaan potilaan ate-10 roskleroosin menestyksellisen hoidon ymmärretään käsit tävän ateroskleroottisen vaurion tai täplän kehityksen tai kasvun tehokkaan hidastamisen, häiritsemisen, keskeyttämisen tai pysäyttämisen, eikä se välttämättä viittaa ateroskleroosin täydelliseen eliminointiin. Edelleen alan am-15 mattimiesten on ymmärrettävä ja täysin käsitettävä, että ateroskleroosin menestyksellinen hoito voi käsittää sairauden ennakkotorjunnan estettäessä ateroskleroottisen vaurion tai täplän muodostumista.
LDL-lipidin, kuten LDL-kolesteryylin esterien ja 20 fosfolipidien tyydyttymättömien rasvahappo-osien peroksi- daation tiedetään helpottavan kolesterolin saostumista makrofageissa, jotka seuraavaksi saostuvat suonen seinämään ja muuttuvat vaahtosoluiksi. Alan ammattimies osaa ja tuntee hyvin niiden potilaiden identifioinnin, jotka tar-; 25 vitsevat LDL-lipidin peroksidaation inhibointia. Esimer kiksi yksilöt, jotka tarvitsevat ateroskleroosin hoitoa, kuten edellä on määritelty, ovat myös potilaita, jotka tarvitsevat LDL-lipidin peroksidaation inhibointia. Tehokas hapettumista estävä määrä kaavan (1) mukaista yhdis-30 tettä on määrä, joka on tehokas LDL-lipidin peroksidaation inhiboimisessa potilaan veressä.
Tehokas antiateroskleroottinen tai hapettumista estävä määrä voidaan helposti määrittää käyttämällä tavanomaisia menetelmiä ja tarkastelemalla analogisissa olosuh-35 teissä saatuja tuloksia. Tehokasta annosta määritettäessä 12 101703 otetaan huomioon useita tekijöitä, joita ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta: potilaan laji; sen koko, ikä ja yleinen terveys; spesifinen kyseessä oleva sairaus; sairauden aste tai liittyminen tai vakavuus; yksilöllisen 5 potilaan vaste; kyseessä oleva annettava yhdiste; antotapa; annettavan valmisteen biosaatavuusominaisuudet; valitut annostushoito-ohjeet; ja samanaikaisen lääkityksen käyttö.
Tehokas antiateroskleroottinen tai hapettumista 10 estävä määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä vaihtelee yleensä noin 1 milligrammasta kilogrammaa kohti kehon painosta vuorokaudessa (mg/kg/vrk) noin 5 grammaan kilogrammaa kohti kehon painosta vuorokaudessa (g/kg/vrk). Noin 1 mg/kg:n - noin 500 mg/kg:n päivittäinen annos on edul-15 linen.
Potilaan hoitoa toteutettaessa kaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan antaa missä tahansa muodossa tai millä tahansa tavalla, joka tekee yhdisteen biosaatavaksi tehokkaina määrinä, mukaanlukien oraaliset ja parenteraaliset 20 tavat. Yhdiste voidaan esimerkiksi antaa oraalisesti, ihonalaisesti, lihaksen sisään, laskimonsisäisesti, ihon läpi vaikuttavalla tavalla, nenän sisään, rektaalisesti ja niiden kaltaisella tavalla. Oraalinen antaminen on yleensä edullinen. Formulaatioiden valmistamisen alan ammattimies ; 25 voi helposti valita oikean antomuodon ja -tavan, joka riippuu hoidettavasta sairaustilasta, sairauden vaiheesta ja muista oleellisista olosuhteista.
Kaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan antaa farmaseuttisten koostumusten tai lääkkeiden muodossa, jotka 30 koostumukset tai lääkkeet valmistetaan yhdistämällä kaavan (1) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai täyteaineiden kanssa, joiden osuuden ja luonteen määrää valittu antotapa ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö.
13 101703
Farmaseuttiset koostumukset tai lääkkeet valmistetaan farmaseuttisella alalla hyvin tunnetulla tavalla. Kantaja tai täyteaine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen aine, joka voi toimia vehikkelinä tai väliai-5 neena aktiivista aineosaa varten. Sopivat kantajat tai täyteaineet tunnetaan alalla hyvin. Farmaseuttinen koostumus voidaan sovittaa oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön ja se voidaan antaa potilaalle tabletteina, kapseleina, peräpuikkoina, liuoksena, suspensioina tai niiden 10 kaltaisina muotoina.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa oraalisesti esimerkiksi inertin laimentimen kanssa tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiini-kapseleihin tai puristaa tableteiksi. Oraalista terapeut-15 tista antamista varten kaavan (1) mukainen yhdiste voidaan sekoittaa täyteaineiden kanssa ja käyttää tabletteina, pillereinä, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappimaisina aineina, vohveleina, purukumeina ja niiden kaltaisina muotoina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää 20 vähintään 4 % kaavan (1) mukaista yhdistettä, aktiivista aineosaa, mutta määrä voi vaihdella riippuen kyseessä olevasta muodosta ja se on sopivasti välillä 4 % - noin 70 % yksikön painosta. Koostumuksissa läsnä oleva aktiivisen aineosan määrä on sellainen, että saadaan yksikköannostus-: 25 muoto, joka on antamista varten sopiva.
Tabletit, pillerit, kapselit ja niiden kaltaiset voivat myös sisältää yhtä tai useampaa seuraavista adju-vanteista: sitovia aineita, kuten mikrokiteistä selluloosaa, kumitraganttia tai gelatiinia; täyteaineita, kuten 30 tärkkelystä tai laktoosia, hajottavia aineita, kuten al-giinihappoa, Primogeliä, maissitärkkelystä ja niiden kaltaisia aineita; voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia tai Sterotexiä; luistoaineita, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusaineita, kuten sakkaroosia tai sakarii-35 nia voidaan lisätä tai aromiaineita, kuten piparminttua, 14 101703 metyylisalisylaattia tai appelsiiniaromiainetta. Kun an-nostusyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa, kuten polyetyleeniglykolia tai rasvaöljyä. Muut annostus-5 yksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annostusyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällysteitä. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla entero-pinnoitteilla. Siirappimainen aine voi sisältää aktiivisen 10 aineosan lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, värejä, väriaineita ja aromiaineita. Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettävien aineiden tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-tok-sisia käytettyinä määrinä.
15 Parenteraalisesti antamista varten kaavan (1) mu kainen yhdiste voidaan sekoittaa liuokseen tai suspensioon. Tällaisten valmisteiden pitäisi sisältää vähintään 0,1 % kaavan (1) mukaista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella välillä 0,1 - noin 50 % sen painosta. Tällai-20 sissa koostumuksissa läsnä oleva aktiivisen aineosan määrä on sellainen, että aikaansaadaan sopiva annostus.
Liuokset tai suspensiot voivat myös sisältää yhtä tai useampaa seuraavista adjuvanteista: steriilejä laimen-timia, kuten vettä injektointia varten, suolaliuosta, si-: 25 toutuneita öljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteerien vastaisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeniä; antioksidantteja, kuten askorbiinihap-poa tai natriumbisulfiittia; kelatointiaineita, kuten ety-30 leenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita, kuten asetaat- teja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita toksisuuden säätelyyn, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parente-raalinen valmiste voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai lasista tai muovista valmistettuihin moni-35 annosviaaleihin.
15 101703
Seuraava koe-esimerkki valaisee kaavan (1) mukaisten yhdisteiden käyttöä.
Koe-esimerkki LDL-lipidiperoksidaation inhibointi 5 LDL-lipidiperoksidaation inhibointiaste määritet tiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Yagi et ai. [Vitamins 39 (1968) 105].
0,5 ml liuosta, joka sisälsi 250 mikrogrammaa (pg) ihmisen LDL:ä, inkuboitiin koeyhdisteen kanssa määrinä, 10 jotka vaihtelivat 0:sta 30 pg:aan, 30 minuuttia 42 eC:ssa. Tähän seokseen lisättiin 1 ml kupari(II)sulfaattiliuosta (loppupitoisuus 12,5 μΜ), ja seosta inkuboitiin 37 °C:ssa 2,5 tuntia. LDL-lipidiperoksidaation määrä määritettiin tiobarbituurihappokokeella. Määritettiin koeyhdisteen pi-15 toisuus, joka vaadittiin LDL-lipidiperoksidaation 50-pro- senttiseen inhiboimiseen (ID50).
Taulukko 1
Koeyhdisteiden vaikutus LDL-peroksidaatioon 20 Koeyhdiste* ID50 A 2,8 μΜ B 3,0 μΜ a Yhdiste A = 2,6-di-t-butyyli-4-[(trimetyylisilyyli)me-tyyli]tiofenoli 25 Yhdiste B = 2,6-di-t-butyyli-4-[(dimetyylifenyylisilyyli)- metyyli]tiofenoli
Kuten millä tahansa ryhmällä rakenteellisesti läheisiä yhdisteitä, jotka ovat erityisesti geneerisesti 30 käyttökelpoisia, tietyt ryhmät ja konfiguraatiot ovat | edullisia kaavan (1) mukaisille yhdisteille niiden lopul lisessa käyttösovellutuksessa. Mitä tulee substituenttei-hin Rj ja R2, kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Rx ja R2 merkitsevät tertiaaributyyliä, ovat yleisesti edullisia. 35 Mitä tulee substituentteihin R3 ja R4, kaavan (1) mukaiset 16 101703 yhdisteet, joissa R3 ja R4 merkitsevät metyyliä tai etyyliä, ovat yleisesti edullisia niin, että metyyli on erityisen edullinen. Mitä tulee ryhmään Z, kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Z on tio, ovat edullisia. Mitä tulee 5 ryhmään A, kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa A on me-tyleeni, ovat edullisia. Lopuksi mitä tulee radikaaliin R5, kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa R5 on metyyli, etyyli tai substituoitu tai substituoimaton fenetyyli, ovat edullisia. Kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa R5 on substi-10 tuoitu tai substituoimaton fenyyli, ovat erityisen edullisia.
Lisäksi kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää kemiallisina hapettumista estävinä lisäaineina orgaanisissa aineissa, jotka tavallisesti altistuvat ha-15 petusvaurioitumiselle, kuten esimerkiksi kumissa, muoveissa, rasvoissa, petrolituotteissa ja niiden kaltaisissa aineissa. Yleensä kaavan (1) mukaisen yhdisteen säilöntäaineena toimiva määrä, jonka pitoisuus on riittävä suojeltavan aineen hapetusvaurioitumisen inhiboimiseksi, sekoi-20 tetaan hapetukselle altistuvan aineen kanssa. Tämä säilöntäaineena toimiva määrä kaavan (1) mukaista yhdistettä vaihtelee yleensä noin 0,01 painoprosentista noin 1,0 painoprosenttiin .
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Esimerkit 25 1-4 ovat tyypillisiä kaaviossa A kuvattuja synteesejä, esimerkki 5 on tyypillinen kaaviossa B kuvattu synteesi ja esimerkki 6 on tyypillinen kaaviossa C kuvattu synteesi. Näiden esimerkkien ymmärretään olevan ainoastaan valaisevia eikä niiden tarkoiteta rajoittavan tämän keksinnön 30 piiriä millään tavalla. Tässä käytettynä seuraavilla termeillä on ilmoitetut merkitykset: "g" viittaa grammoihin; "mmol” viittaa millimooleihin; "ml" viittaa millilitroi-hin; "k.p." viittaa kiehumispisteeseen; "°C" viittaa celsiusasteisiin; "mmHg" viittaa elohopeamillimetreihin; 101703 17 "s.p." viittaa sulamispisteeseen; "mg" viittaa milligrammoihin; "μΜ" viittaa mikromolaariseen; "pg" viittaa mikro-grammoihin.
Esimerkki 1 5 2,6-di-t-butyyli-4-[ (dimetyylifenyylisilyyli)metyy- li]tiofenoli
Sekoita 2,6-di-t-butyyli-4-merkaptofenolia (2,4 g, 10 mmol), kaliumkarbonaattia (1,4 g, 10 mmol), kloorime-tyylidimetyylifenyylisilaania (1,9 g, 10 mmol) ja dimetyy-10 liformamidia (50 ml) ja sekoita yön yli huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä. Laimenna seos jäävedellä ja uuta etyylieetterillä. Pese eetteripitoinen kerros vedellä, sitten suolaliuoksella, suodata fluorosil-Na2S04:n läpi ja haihduta oranssiksi öljyksi (3,5 g). Puhdista tuote ensin 15 tislaamalla (k.p. 160 - 170 °C @ 0,1 mmHg), sitten suorittamalla silikageelikromatografia (CC14:CHC13/1:1), jolloin saadaan otsikon yhdiste vaaleankeltaisena öljynä, joka hitaasti kiteytyy valkoiseksi vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi (2,3 g, 59 %).
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H34 0SSi: C 71,44; H 8,86; S 8,29;
Todettu: C 71,14; H 8,86; S 7,98.
Esimerkki 2 2,6-di-t-butyyli-4-[(dimetyylidodekyylisilyyli)me-25 tyyli]tiofenoli
Sekoita 2,6-di-t-butyyli-4-merkaptofenolia (2,4 g, 10 mmol), kaliumkarbonaattia (1,7 g, 12,3 mmol), kloorime-tyylidodekyylidimetyylisilaania (2,8 g, 10 mmol) ja dime-tyyliformamidia (50 ml) ja sekoita yön yli huoneenlämpöti-30 lassa argonatmosfäärissä. Laimenna seos jäävedellä, tee . happamaksi vesipitoisella vetykloridihapolla ja uuta etyylieetterillä. Pese eetteripitoinen kerros vedellä, sitten suolaliuoksella, suodata fluorosil-Na2S04:n läpi ja haihduta oranssiksi puolikiinteäksi aineeksi (4,0 g). Puh-35 dista tuote ensin tislaamalla (180 - 200 °C @ 0,1 mmHg), 18 101703 sitten suorittamalla silikageelikromatografia (CC14), jolloin saadaan otsikon yhdiste värittömänä öljynä, joka hitaasti kiteytyy.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H54OSSi: C 72,73; H 11,37; 5 S 6,70;
Todettu: C 71,26; H 11,34; S 6,93.
Esimerkki 3 2.6- di-t-butyyli-4- [ (trimetyylisilyyli)metyyli] tio-fenoli 10 Sekoita 2,6-di-t-butyyli-4-merkaptofenolia (2,4 g, 10 mmol), kaliumkarbonaattia (1,4 g, 10 mmol) ja dimetyy-liasetamidia (50 ml) ja sekoita huoneenlämpötilassa ar-gonatmosfäärissä. Lisää kloorimetyylitrimetyylisilaania (1,3 g, 10 mmol) ja sekoita yön yli. Lämmitä höyryhauteel-15 la 2 tuntia, jäähdytä ja laimenna vedellä. Uuta etyylieet-terillä, kuivaa, haihduta vaaleankeltaiseksi kiinteäksi aineeksi (2,8 g) ja uudelleenkoteytä (CH3CN), jolloin saadaan 1,1 g (34 %) otsikon yhdistettä; s.p. 100 - 101 °C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H32OSSi: C 66,60; H 9,88; 20 S 9,88;
Todettu: C 66,83; H 10,05; S 9,91.
Esimerkki 4 2.6- dimetyyli-4-[(trimetyylisilyyli)metoksi]fenoli Sekoita 2,6-dimetyylihydrokinonia (1,4 g, 10 mmol), 25 kaliumkarbonaattia (1,4 g, 10 mmol), kloorimetyylitrime- tyylisilaania (1,9 g, 10 mmol) ja dimetyyliformamidia (50 ml). Sekoita huoneenlämpötilassa inertissä atmosfäärissä, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Laimenna seos jäävedellä ja uuta etyylieetterillä. Pese eetteripitoinen 30 kerros vedellä, sitten suolaliuoksella ja suodata fluoro- sil-Na2S04:n läpi. Haihduta, jolloin saadaan otsikon yhdiste ja puhdista silikageelikromatografiällä.
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä edellä esimerkeissä 1-4 kuvattujen menetel-35 mien kanssa: 19 101703 2.6- di-t-butyyli-4-[(trietyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 2.6- di-t-butyyli-4- [ (dietyylifenyylisilyyli )metyyli] tiofenoli 2.6- di-t-butyyli-4-[(tripropyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 5 2,6-di-t-butyyli-4-[ (dipropyylifenyylisilyyli )metyyli] tio fenoli 2.6- di-t-butyyli-4-[ (tri-isopropyylisilyyli)metyyli] tiofenoli 2, 6-di-t-butyyli-4- [ (di-isopropyylifenyylisilyyli )metyy-10 li]tiofenoli 2.6- di-t-butyyli-4-[(tributyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 2.6- di-t-butyyli-4-[(dibutyylifenyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 2.6- di-t-butyyli-4-[(tri-isobutyylisilyyli)metyyli]tiofe- 15 noli 2, 6-di-t-butyyli-4- [ (di-isobutyylifenyylisilyyli )metyyli]-tiofenoli 2.6- di-t-butyyli-4-[ (tri-t-butyylisilyyli )metyyli] tiofenoli 20 2,6-di-t-butyyli-4-[(di-t-butyylifenyylisilyyli)metyyli]- tiofenoli 2.6- dimetyyli-4-[(trimetyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 2, 6-dimetyyli-4- [ (dimetyylifenyylisilyyli )metyyli] tiofenoli 25 2,6-dimetyyli-4-[ (dibutyylifenyylisilyyli )metyyli] tiofeno li 2.6- dimetyyli-4-[(tri-t-butyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 2.6- dimetyyli-4-[(di-t-butyylifenyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 30 2,6-dietyyli-4-[(trimetyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 2, 6-dietyyli-4-[ (dimetyylifenyylisilyyli )metyyli] tiofenoli 2.6- dietyyli-4-[(tri-t-butyylisilyyli Jmetyyli]tiofenoli 2, 6-dietyyli-4-[ (di-t-butyylifenyylisilyyli)metyyli] tiofenoli 35 2,6-dipropyyli-4-[(trimetyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 20 101703 2.6- dipropyyli-4-[(dimetyylifenyylisilyyli)metyyli]tiofe-noli 2.6- di-isopropyyli-4- [ (trimetyylisilyyli )me tyyli ] tiofenoli 2, 6-di-isopropyyli-4- [ (dimetyylifenyylisilyyli )metyyli] - 5 tiofenoli 2.6- di-butyyli-4-[(trimetyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 2.6- di-butyyli-4-[(dimetyylifenyylisilyyli)metyyli]tiofenoli 2.6- dimetyyli-4-[(trimetyylisilyyli)metoksi]fenoli 10 2,6-dimetyyli-4-[(dimetyylifenyylisilyyli)metoksi]fenoli 2.6- dibutyyli-4-[(trietyylisilyyli)metoksi]fenoli 2.6- dibutyyli-4-[(dietyylifenyylisilyyli)metoksi]fenoli 2.6- di-t-butyyli-4-[(trimetyylisilyyli)metoksi]fenoli 2.6- di-t-butyyli-4-[ (dimetyylifenyylisilyyli )metoksi] feno- 15 li.
Esimerkki 5 2,6-dimetyyli-4- [2- (trimetyylisilyyli)etyyli] fenoli Vaihe a: Sekoita magnesiumlastuja (240 mg, 10 mmol) ja vedetöntä etyylieetteriä inertissä atmosfäärissä. Lisää 20 kloorimetyylitrimetyylisilaanin (1,9 g, 10 mmol) liuosta vedettömässä etyylieetterissä. Sekoita kunnes magnesium-metalli liukenee. Lisää 3,5-dimetyyli-4-hydroksibentsalde-hydin (1,5 g, 10 mmol) liuosta vedettömässä etyylieetterissä. Sekoita, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Jäähdytä 25 reaktioseos 0 °C:seen ja lisää kylläistä ammoniumkloridi- liuosta. Erota eetterikerros, pese vedellä ja kuivaa (MgS04). Haihduta, jolloin saadaan 4-hydroksi-3,5-dimetyy-li-α-[(trimetyylisilyyli)metyyli]bentseenimetanolia ja puhdista silikageelikromatografiällä.
30 Vaihe b: Sekoita natriummetallia (520 mg, 22,6 mmol) ja nestemäistä ammoniakkia (13 ml). Lisää tähän liuokseen tipoittain 4-hydroksi-3,5-dimetyyli-a-[(trimetyylisilyyli )metyyli]bentseenimetanolin (2,22 g, 10 mmol) liuosta etyylialkoholissa (0,5 g) ja etyylieetterissä 35 (5 ml). Kun sininen väri häviää, lisää varovasti vettä (13 ml), uuta etyylieetterillä, kuivaa (MgS04) ja haihduta 21 101703 liuotin. Puhdista jäännös silikageelikromatografiällä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 6 2,6-dietyyli-4-[2-(trimetyylisilyyli)etyyli]fenoli 5 Sekoita magnesiumlastuja (240 mg, 10 mmol) ja vede töntä etyylieetteriä inertissä atmosfäärissä. Lisää kloo-rimetyylitrimetyylisilaanin (1,9 g, 10 mmol) liuosta vedettömässä etyylieetterissä. Sekoita kunnes magnesiumme-talli liukenee. Lisää 4-bromimetyyli-2,6-dietyylifenolin 10 (2,43 g, 10 mmol) liuosta vedettömässä etyylieetterissä ja refluksoi seosta, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Kaada jään ja vetykloridihapon seokseen ja erota kerrokset. Pese eetteripitoinen kerros vedellä, kuivaa (MgS04) ja haihduta, jolloin saadaan otsikon yhdiste, joka puhdistetaan silika-15 geelikromatografiällä.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisilla menetelmillä esimerkeissä 5 ja 6 kuvattujen menetelmien kanssa: 2.6- dipropyyli-4-[2-(trimetyylisilyyli)etyyli]fenoli 20 2,6-dipropyyli-4-[2-(dimetyylifenyylisilyyli )etyyli] fenoli 2.6- di-isopropyyli-4-[2-(trimetyylisilyyli)etyyli]fenoli 2.6- di-isopropyyli-4-[2-(dimetyylifenyylisilyyli)etyyli]-fenoli 2.6- di-isobutyyli-4-[2-(trimetyylisilyyli)etyyli]fenoli 25 2,6-di-isobutyyli-4-[2-(dimetyylifenyylisilyyli )etyyli] fe noli 2.6- dibutyyli-4-[2-(trimetyylisilyyli)etyyli]fenoli 2.6- dibutyyli-4-[2-(dimetyylifenyylisilyyli)etyyli]fenoli 2.6- di-t-butyyli-4-[2-(trimetyylisilyyli)etyyli]fenoli 30 2,6-di-t-butyyli-4-[2-(dimetyylifenyylisilyyli)etyyli]fe noli 2.6- di-t-butyyli-4-[2-(tri-t-butyylisilyyli)etyyli]fenoli 2, 6-di-t-butyyli-4- [2-(di-t-butyylifenyylisilyyli )etyyli] -fenoli 35 2,6-dimetyyli-4-[2-(trimetyylisilyyli)etyyli]fenoli 2.6- dimetyyli-4-[2-(dimetyylifenyylisilyyli )etyyli] fenoli.
Claims (7)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 2, 6-dialkyyli-4-silyylifenolien valmistamiseksi, joil-5 la on kaava (1) Rl )τ-Λ_ T
10 HO-(S \\-Z-A-Si— R5 (1) V-7 I R2 * jossa
15 R1; R2, r3 ja R4 merkitsevät kukin toisistaan riip pumatta Ci.g-alkyyliryhmää; Z on tio-, oksi- tai metyleeniryhmä; A on C1.4-alkyleeniryhmä; ja R5 on C1.6-alkyyli tai - (CH2 )n-(Ar), jossa n on koko- 20 naisluku 0, 1, 2 tai 3 ja Ar on fenyyli- tai naftyyliryh-mä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substi-tuentilla, jotka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat hyd-roksi, metoksi, etoksi, kloori, fluori ja C1.6-alkyyli, tunnettu siitä, että ..25 A) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on tio- tai oksiryhmä ja A, R1# R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdiste, jolla on kaava Rl 30 \ H0 —\ ZH
35 R2 101703 saatetaan reagoimaan ei-nukleofiilisen emäksen ja sopivan halogeenialkyleenisilaanin kanssa sopivassa aproottisessa liuottimessa, B) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5 jossa Z on metyleeniryhmä ja A, Rx, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (1), (a) sopiva halogeenialkyleenisilaani saatetaan reagoimaan magnesiummetallin kanssa sopivassa aproottisessa liuottimessa, jolloin muodostuu magnesiumhalogenidisuola; 10 (b) magnesiumhalogenidisuola saatetaan reagoimaan sopivan 3,5-dialkyyli-4-hydroksibentsaldehydin kanssa, jolloin muodostuu vastaava alkoholi; ja (c) pelkistetään alkoholi, tai C) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 15 jossa Z on metyleeniryhmä ja A, Rx, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa (1), (a) sopiva halogeenialkyleenisilaani saatetaan reagoimaan magnesiummetallin kanssa sopivassa aproottisessa liuottimessa, jolloin muodostuu magnesiumhalogenidisuola; 20 ja (b) magnesiumhalogenidisuola saatetaan reagoimaan sopivan 3, 5-dialkyyli-4-hydroksibentsyylihalogenidin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että valmistetaan 2,6-di-t-butyyli-4- [(trimetyylisilyyli)metyyli]tiofenoli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,6-di-t-butyyli-4- [(dimetyylifenyylisilyyli Jmetyyli]tiofenoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,6-di-t-butyyli-4- [(dimetyylidodekyylisilyyli)metyyli]tiofenoli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,6-dimetyyli-4-[(tri-35 metyylisilyyli)metoksi]fenoli. 101703
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,6-dimetyyli-4-[2-(trimetyylisilyyli)etyyli]fenoli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan 2,6-dietyyli-4-[2- (trimetyylisilyyli)etyyli]fenoli. 101703
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/548,052 US5155250A (en) | 1990-07-05 | 1990-07-05 | 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents |
| US54805290 | 1990-07-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913252A0 FI913252A0 (fi) | 1991-07-04 |
| FI913252A FI913252A (fi) | 1992-01-06 |
| FI101703B1 FI101703B1 (fi) | 1998-08-14 |
| FI101703B true FI101703B (fi) | 1998-08-14 |
Family
ID=24187205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913252A FI101703B (fi) | 1990-07-05 | 1991-07-04 | Menetelmä uusien antiateroskleroottisina aineina käytettävien 2,6-dial kyyli-4-silyyli-fenolien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5155250A (fi) |
| EP (1) | EP0464852B1 (fi) |
| JP (1) | JP2963556B2 (fi) |
| KR (1) | KR0186005B1 (fi) |
| CN (1) | CN1029615C (fi) |
| AT (1) | ATE135705T1 (fi) |
| AU (1) | AU639576B2 (fi) |
| CA (1) | CA2046051C (fi) |
| DE (1) | DE69118028T2 (fi) |
| DK (1) | DK0464852T3 (fi) |
| ES (1) | ES2087180T3 (fi) |
| FI (1) | FI101703B (fi) |
| GR (1) | GR3019393T3 (fi) |
| HU (1) | HU211074B (fi) |
| IE (1) | IE912340A1 (fi) |
| IL (1) | IL98712A (fi) |
| NO (1) | NO180490C (fi) |
| NZ (1) | NZ238808A (fi) |
| PT (1) | PT98220B (fi) |
| ZA (1) | ZA915074B (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ238807A (en) * | 1990-07-05 | 1994-03-25 | Merrell Dow Pharma | Bis[4-(2,6-dialkyl)phenol]silane derivatives and antiatherosclerotic compositions |
| US5304668A (en) * | 1990-07-05 | 1994-04-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Bis-[4-(2,6-di-alkyl)phenolisilane derivatives as antiatherosclerotic agents |
| FR2707989B1 (fr) * | 1993-07-22 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de benzylamines silylées, leurs sels, leurs procédés de fabrication et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE69434198T2 (de) * | 1993-12-10 | 2005-12-29 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Verfahren zur senkung des serumcholesterinspiegels mit 2,6-dialkyl-4 silyl-phenol derivaten |
| US5677291A (en) * | 1993-12-10 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| JPH09506913A (ja) * | 1993-12-15 | 1997-07-08 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
| FR2722198B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-10-04 | Pf Medicament | 1derives de silylmethyl-anilines, le2fabrication, et leur utilisation co |
| CN1216921A (zh) * | 1996-04-30 | 1999-05-19 | 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 | 用2,6－二烷基－4－甲硅烷基－苯酚诱导血管细胞粘着分子－1和治疗慢性炎症疾病的方法 |
| US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
| US5795876A (en) * | 1996-04-30 | 1998-08-18 | Hoechst Marion Rousssel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| US6127489A (en) * | 1996-05-20 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Silyl linker for solid phase organic synthesis of aryl-containing molecules |
| US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| EA009370B1 (ru) * | 1997-05-14 | 2007-12-28 | Атеродженикс, Инк. | Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1 |
| US6670398B2 (en) * | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
| US6121463A (en) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| DK0998477T3 (da) * | 1997-06-24 | 2003-07-21 | Aventis Pharma Inc | Alkyl-4-silylheterocykliske phenoler og thiophenoler som antioxidantmidler |
| WO1998058937A1 (en) * | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-DI-t-BUTYL-4-[ (DIMETHYL-4-METHOXYPHENYLSILYL) -METHYLOXY]PHENOL AND 2,6-DI-t-BUTYL-4-[ (DIMETHYL-2-METHOXY-PHENYLSILYL) -METHYLOXY]PHENOL |
| US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
| KR20010020611A (ko) * | 1997-07-01 | 2001-03-15 | 아테로제닉스, 인코포레이티드 | 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상 |
| EP1137948B1 (en) * | 1998-11-09 | 2006-05-10 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
| US6887712B1 (en) | 1998-11-09 | 2005-05-03 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
| JP4408982B2 (ja) * | 1999-03-31 | 2010-02-03 | 東レ・ダウコーニング株式会社 | フェノール基含有有機ケイ素化合物およびその製造方法 |
| US6545007B2 (en) | 2000-11-17 | 2003-04-08 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
| KR20050039700A (ko) * | 2001-10-25 | 2005-04-29 | 아테로제닉스, 인코포레이티드 | 이식거부 치료용 화합물 및 치료 방법 |
| EP1451138A4 (en) * | 2001-11-09 | 2005-06-15 | Atherogenics Inc | METHOD FOR REVERTING AND PREVENTING THE PROCESS OF CARDIOVASCULAR DISEASES |
| WO2003053368A2 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Atherogenics, Inc. | Chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| JP4467429B2 (ja) * | 2002-07-12 | 2010-05-26 | アセロジエニクス・インコーポレイテツド | 低溶解性プロブコールエステル類およびエーテル類の新規な塩形態 |
| US20040110803A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-10 | Hossein Dovlatabadi | Methods and compositions for the use of D-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol and lipoprotein levels |
| WO2004056727A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Atherogenics, Inc. | Process of making chalcone derivatives |
| US7273948B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-09-25 | Atherogenics, Inc. | Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof |
| WO2004108094A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Atherogenics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| EP1677804A1 (en) * | 2003-10-17 | 2006-07-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Silyl phenols for promoting vascular health |
| WO2005037251A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Self-emulsifying drug delivery systems for hydrophobic therapeutic compounds |
| WO2005037250A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Self emulsifying drug delivery systems for hydrophobic therapeutic compounds |
| US7271274B2 (en) | 2004-04-20 | 2007-09-18 | Ahterogenics, Inc. | Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease |
| US7294737B2 (en) | 2004-04-20 | 2007-11-13 | Atherogenics, Inc. | Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof |
| WO2006004903A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Atherogenics, Inc. | 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
| JP2008505097A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | アセロジエニクス・インコーポレイテツド | 糖尿病性血管疾患を治療するための化合物および方法 |
| WO2008118948A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes |
| WO2008118946A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes |
| DE102007015948A1 (de) * | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Bayer Materialscience Ag | Modifizierte Polycarbonate, Polyestercarbonate und Polyester mit verbessertem Dehnverhalten und Flammwidrigkeit |
| US20090254425A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Evan Horowitz | Wiki-type collective intelligence mechanism for implementing a url redirect |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3328450A (en) * | 1963-01-09 | 1967-06-27 | Dow Corning | Silylalkyl phenols |
| US3506674A (en) * | 1967-07-03 | 1970-04-14 | Gen Electric | Certain pyridyl thio ether silanes |
| GB1232394A (fi) * | 1967-08-17 | 1971-05-19 | ||
| US3853776A (en) * | 1972-09-29 | 1974-12-10 | Monsanto Co | Low pour point fluids and blends containing same |
| US3801617A (en) * | 1973-07-24 | 1974-04-02 | Nasa | Thiophenyl ether disiloxanes and trisiloxanes useful as lubricant fluids |
| DE2933206A1 (de) * | 1978-08-18 | 1980-02-28 | Ciba Geigy Ag | Phenolhaltige silane und deren verwendung als schmiermittelzusaetze |
| US4624909A (en) * | 1984-04-27 | 1986-11-25 | Nec Corporation | Silicon-containing novolak resin and resist material and pattern forming method using same |
| JPS61263988A (ja) * | 1985-05-16 | 1986-11-21 | Shionogi & Co Ltd | シリル置換エ−テル類および殺虫・殺ダニ剤 |
| US4636573A (en) * | 1985-09-09 | 1987-01-13 | Pastor Stephen D | Hindered silicon ester stabilizers |
| DE3604781A1 (de) * | 1986-02-13 | 1987-08-27 | Schering Ag | Neue silane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende einsektizide mittel |
| US4804653A (en) * | 1986-05-02 | 1989-02-14 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Thiomethyl-substituted organosilane compounds and their use as pesticides |
| DE3638073A1 (de) * | 1986-11-07 | 1988-05-11 | Swf Auto Electric Gmbh | Vorrichtung, insbesondere hubwischeranlage fuer kraftfahrzeuge |
| US4783495A (en) * | 1987-11-20 | 1988-11-08 | Ciba-Geigy Corporation | (Hydroxyphenyl) silane stabilizers |
| US5138012A (en) * | 1988-07-29 | 1992-08-11 | General Electric Company | Silicone release coating compositions |
| DE4031001A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 4-ethoxyphenyl-3-arylpropyl-(dimethyl)silanen |
-
1990
- 1990-07-05 US US07/548,052 patent/US5155250A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-01 NZ NZ238808A patent/NZ238808A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-01 ZA ZA915074A patent/ZA915074B/xx unknown
- 1991-07-02 IL IL9871291A patent/IL98712A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-02 CA CA002046051A patent/CA2046051C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-03 KR KR1019910011224A patent/KR0186005B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-03 AU AU80116/91A patent/AU639576B2/en not_active Ceased
- 1991-07-04 NO NO912630A patent/NO180490C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 IE IE234091A patent/IE912340A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 PT PT98220A patent/PT98220B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 CN CN91104475A patent/CN1029615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 HU HU912272A patent/HU211074B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 JP JP3189497A patent/JP2963556B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-04 FI FI913252A patent/FI101703B/fi active
- 1991-07-05 AT AT91111252T patent/ATE135705T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-05 DE DE69118028T patent/DE69118028T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-05 ES ES91111252T patent/ES2087180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-05 EP EP91111252A patent/EP0464852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-05 DK DK91111252.2T patent/DK0464852T3/da active
-
1994
- 1994-12-12 US US08/353,736 patent/US5532400A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-21 GR GR960400588T patent/GR3019393T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101703B (fi) | Menetelmä uusien antiateroskleroottisina aineina käytettävien 2,6-dial kyyli-4-silyyli-fenolien valmistamiseksi | |
| US5677291A (en) | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols | |
| EP1468692B1 (en) | Use of 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols for treating xanthoma | |
| FI101704B (fi) | Menetelmä uusien, antiateroskleroottisina aineina käytettävien bis£4-( 2,6-dialkyyli)fenoli|silaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5304668A (en) | Bis-[4-(2,6-di-alkyl)phenolisilane derivatives as antiatherosclerotic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |