DE69434198T2

DE69434198T2 - Verfahren zur senkung des serumcholesterinspiegels mit 2,6-dialkyl-4 silyl-phenol derivaten

Info

Publication number: DE69434198T2
Application number: DE69434198T
Authority: DE
Inventors: J. Simon MAO; T. Mark YATES; A. Roger PARKER
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Inc
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-11-03
Publication date: 2005-12-29
Anticipated expiration: 2014-11-04
Also published as: PT1468692E; ES2233937T3; DK0732928T3; CN1140995A; ATE285238T1; JPH09511222A; IL111905A0; WO1995015760A1; HUT74015A; EP1468692A3; EP1468692B1; CA2177968A1; DE69434198D1; DK1468692T3; NO311868B1; NZ276285A; NO962415D0; EP1468692A2; HU9601590D0; IL111905A

Description

Koronare Herzkrankheit (CHD) bleibt die hauptsächliche Todesursache in den Industriestaaten. Trotz jüngster Abnahmen in der CHD-Mortalität ist CHD jährlich noch für mehr als 500000 Todesfälle in den USA verantwortlich. Es wird geschätzt, dass CHD direkt und indirekt in den USA jährlich mehr als 100 Milliarden Dollar Kosten verursacht. Die primäre Ursache für CHD ist Atherosklerose, eine Erkrankung, die durch die Abscheidung von Lipiden an der arteriellen Gefäßwand charakterisiert ist, was eine Verengung der Gefäßdurchgänge und letztendlich die Verhärtung des vaskulären Systems ergibt.
Es wird angenommen, dass Atherosklerose, wie sie sich in ihrer klinischen Hauptkomplikation, ischämische Herzkrankheit, zeigt, mit einer lokalen Schädigung des arteriellen Endotheliums beginnt, gefolgt von Proliferation von arteriellen Glattmuskelzellen aus der medialen Schicht zu der intimalen Schicht zusammen mit Abscheidung von Lipid und Akkumulation von Schaumzellen in der Läsion. Wenn sich die atherosklerotische Plaque entwickelt, verschließt sie fortschreitend mehr und mehr das Blutgefäß und kann schließlich zu Ischämie oder Infarkt führen. Deshalb ist es erwünscht, ein Verfahren zum Inhibieren des Fortschritts von Atherosklerose bei Patienten mit Bedarf dafür bereitzustellen.
Hypercholesterolämie ist ein wichtiger Risikofaktor, der mit CHD verbunden ist. Beispielsweise hat im Dezember 1984 ein National Institute of Health-Consensus Development Conference-Ausschuss festgestellt, dass das Senken der Plasma-Cholesterinspiegel (speziell Blutspiegel von niederdichtem Lipoproteincholesterin) schließlich das Risiko von Herzattacken aufgrund von CHD vermindern wird. Serumlipoproteine sind die Träger für Lipide im Kreislauf. Sie werden gemäß ihrer Dichte eingeteilt: Chylomicrone, sehr niederdichte Lipoproteine (VLDL), niederdichte Lipoproteine (LDL) und hochdichte Lipoproteine (HDL). Chylomicrone nehmen hauptsächlich am Transport von Nahrungstriglyceriden und Cholesterin vom Darm zu adipösem Gewebe und der Leber teil. VLDL geben endogen synthetisierte Triglyceride von der Leber an adipöse und andere Gewebe ab. LDL transportiert Cholesterin zu peripheren Geweben und steuert endogene Cholesterinspiegel in jenen Geweben. HDL transportiert Cholesterin von peripheren Geweben zu der Leber. Arterienwandcholesterin wird fast ausschließlich von LDL freigesetzt (Brown und Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)). Bei Patienten mit niedrigen LDL-Spiegeln ist die Entwicklung von Atherosklerose selten. Folglich ist es erwünscht, ein Verfahren zum Vermindern von Plasma-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterolämie oder mit dem Risiko zur Entwicklung von Hypercholesterolämie bereitzustellen.
Erhöhte Cholesterinspiegel sind auch mit einer Vielzahl von Erkrankungszuständen verbunden, einschließlich Restenose, Angina, zerebraler Arteriosklerose und Xanthom. Es ist erwünscht, ein Verfahren zum Vermindern von Plasma-Cholesterin bei Patienten mit Restenose, Angina, zerebraler Arteriosklerose, Xanthom und anderen Erkrankungszuständen, die mit erhöhten Cholesterinspiegeln verbunden sind, oder mit dem Risiko zur Entwicklung davon bereitzustellen.
EP 0 464 852 offenbart die Verwendung von 2,6-Di-alkyl-4-silyl-phenolen bei der Herstellung eines Arzneimittels als Inhibitoren für LDL-Lipidperoxidation und als antiatherosklerotische Mittel.
EP 0 464 844 offenbart die Verwendung von Bis(3,5-ditertiär-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan bei der Herstellung eines Arzneimittels als Inhibitoren von LDL-Lipidperoxidation und als antiatherosklerotische Mittel.
EP 0 372 542 offenbart Probucol – zur Verwendung als ein Arzneimittel zum Senken des Gesamtserumcholesterins oder LDL-Cholesterin bei einem Patienten mit Bedarf dafür und auch zum Behandeln von Atherosklerose und zum Inhibieren der Per-oxidation von LDL-Cholesterin.
PROC. NATL. ACAD. SCI.; Band 84, Nr. 21, 1987, Seiten 7725–7729, T. E. Carew et al.: „Antiatherogenic effect of probucol unrelated to its hypocholesterolemic effect", lehrt, dass Probucol ein wirksames Antioxidationsmittel ist, das in Lipoproteinen, einschließlich LDL, transportiert wird und die oxidative Modifizierung von LDL in vitro blockiert und dass die oxidative Modifizierung von LDL zu dem atherogenen Verfahren beitragen könnte.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten 2,6-Di-alkyl-4-silyl-phenolen zum Senken von Cholesterinspiegeln bei Patienten mit Hypercholesterolämie.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Senken von Plasmacholesterin bei einem Patienten bei der Verabreichung einer Verbindung der Formel (1)
worin:
R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig eine C₁-C₆-Alkylgruppe darstellen; Z eine Thio-, Oxy- oder Methylengruppe darstellt; A eine C₁-C₄-Alkylengruppe darstellt; und R₅ ein C₁-C₆-Alkyl oder -(CH₂)_n-(Ar) darstellt, worin n eine ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; und Ar Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor oder C₁-C₆-Alkyl, darstellt.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
Wenn hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "C₁-C₆-Alkyl" auf einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest von gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration, hergestellt aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Eingeschlossen in den Umfang dieses Begriffs sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tertiär-Butyl, n-Phenyl, n-Hexyl und Cyclohexyl.
Gleichfalls bedeutet der Begriff "C₁-C₄-Alkylen" einen gesättigten Kohlenwasserstoffdiylrest von gerader oder verzweigter Konfiguration, hergestellt aus einem bis vier Kohlenstoffatomen. Eingeschlossen innerhalb des Umfangs dieses Begriffes sind Methylen, 1,2-Ethan-diyl, 1,1-Ethan-diyl, 1,3-Propan-diyl, 1,2-Propan-diyl, 1,3-Butan-diyl und 1,4-Butandiyl.
In jenen Fällen, worin R₅ einen Rest -(CH₂)_n-(Ar) darstellt, gibt die Einheit "-(CH₂)_n-" einen gesättigten Kohlenwasserstoffdiylrest von geradkettiger Konfiguration wieder. Der Begriff "n" ist als eine ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 definiert. Die Einheit "-(CH₂)_n-" gibt somit eine Bindung, Methylen, 1,2-Ethandiyl oder 1,3-Propandiyl wieder. Die Einheit "-(Ar)" gibt einen Arylrest wieder, der als eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe definiert wird. In jenen Fällen, worin die Einheit -(Ar) ein substituiertes Aryl darstellt, kann das Phenyl oder Naphthyl 1 bis 3 Substituenten in jeder Position tragen, die sonst durch ein Wasserstoffatom besetzt ist. Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Chlor-, Fluor- und C₁-C₆-Alkylgruppe. Speziell eingeschlossen in den Umfang des Begriffs "(CH₂)_n-(Ar)" sind Phenyl; Naphthyl; Phenylmethyl; Phenylethyl; 3,4,5-Trihydroxyphenyl; 3,4,5-Trimethoxyphenyl; 3,4,5-Triethoxyphenyl; 4-Chlorphenyl; 4-Methylphenyl; 3,5-Di-tertiär-butyl-4-hydroxyphenyl; 4-Fluorphenyl; 4-Chlornaphthyl; 2-Methyl-1-naphthylmethyl; 2-Naphthylmethyl; 4-Chlorphenylmethyl; 4-tertiär-Butylphenyl; und 4-tertiär-Butyl phenylmethyl.
Die Verbindungen der Formel (1) können durch Nutzen der Verfahren und Techniken hergestellt werden, die gut bekannt sind und dem Durchschnittsfachmann geläufig sind. Ein allgemeines Syntheseschema für das Herstellen von Verbindungen der Formel (1), worin Z Schwefel oder Sauerstoff darstellt, wird in Schema A angegeben, worin alle Substituenten, sofern nicht anders ausgewiesen, wie vorstehend definiert sind. Schema A
Z' = S oder 0
X = Chlor, Brom oder Jod
Im Allgemeinen kann ein Phenol von Struktur 1a durch Umsetzen des geeigneten 2,6-Dialkyl-4-mercaptophenols oder 2,6-Dialkylhydrochinons von Struktur 2 (oder geeignet geschützten Derivaten) mit einer nicht-nucleophilen Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, und dem geeigneten Halogenalkylensilan der Struktur 3, wie dem geeigneten Chloralkylensilan, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in einem wässrigen Lösungsmittel, wie Wasser/2-Butanon, hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien zur Verwendung in dem in Schema A ausgewiesenen, allgemeinen Syntheseverfahren, sind für den Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. Beispielsweise werden bestimmte Phenolausgangsmaterialien für verschiedene Verbindungen der Formel (1), worin Z Schwefel darstellt, wie 2,6-Di-tertär-butyl-4-mercaptophenol, in US-Patent 3 576 883, US-Patent 3 952 064, US-Patent 3 479 407 und in der Japanischen Patent-Anmeldung 73-28425 beschrieben. Auch werden Silyl-Ausgangsmaterialien für verschiedene Verbindungen der Formel (1), wie (Trimethylsilyl)methyljodid, (Trimethylsilyl)methylbromid, (Trimethylsilyl)methylchlorid, (1-Chlorpropyl)trimethylsilan, in Synthesis 4, 318–19 (1988) und J. Am. Chem. Soc. 105, 5665–75 (1983), beschrieben.
In jenen Fällen, wo die 1-Phenolfunktionalität einer Verbindung der Struktur 2 mit den Verbindungen von Struktur 3 unter den Reaktionsbedingungen reagieren kann, kann die 1-Phenolfunktionalität von der Verbindung der Struktur 2 mit Standard-Phenolblockierungsmitteln, die alle gut bekannt und auf dem Fachgebiet geläufig sind, blockiert werden. Die Auswahl und Anwendung von teilweisen Blockierungsgruppen ist dem Durchschnittsfachmann gut bekannt. Im Allgemeinen sollten Blockierungsgruppen aus jenen ausgewählt werden, die das in Frage kommende Phenol während anschließender Syntheseschritte hinreichend schützen und die unter Bedingungen, die keinen Abbau des gewünschten Produkts verursachen, leicht entfernbar sind.
Beispiele für geeignete Phenolschutzgruppen sind Ether, wie Methoxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, t-Butyl und Benzyl; Silylether, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl; Ester, wie Acetat und Benzoat; Carbonate, wie Methylcarbonat und Benzylcarbonat; sowie Sulfonate, wie Methansulfonat und Toluolsulfonat.
In jenen Fällen, wo R₁ und R₂ jeweils t-Butyl darstellen, kann die Reaktion von Schema A geeigneterweise ohne Blockieren der 1-Phenolfunktionalität ausgeführt werden.
Die nachstehenden Beispiele geben typische Synthesen, wie in Schema A beschrieben, wieder. Diese Beispiele sind nur als Erläuterung zu verstehen und sind nicht vorgesehen, den Umfang der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise zu begrenzen. Wenn hierin verwendet, haben die nachstehenden Begriffe die ausgewiesenen Bedeutungen: "g" bezieht sich auf Gramm; "mMol" bezieht sich auf Millimol; "ml" bezieht sich auf Milliliter; "Sdp." bezieht sich auf Siedepunkt; "°C" bezieht sich auf Grad Celsius; "mmHg" bezieht sich auf Millimeter Quecksil ber; "Fp." bezieht sich auf Schmelzpunkt; "mg" bezieht sich auf Milligramm; "μM" bezieht sich auf Mikromolar; "μg" bezieht sich auf Mikrogramm.
Beispiel 1
2,6-Di-t-butyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
Man mischt 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol (2,4 g, 10 mMol), Kaliumcarbonat (1,4 g, 10 mMol), Chlormethyldimethylphenylsilan (1,9 g, 10 mMol) und Dimethylformamid (50 ml) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre. Man verdünnt das Gemisch mit Eiswasser und extrahiert mit Ethylether. Man wäscht die etherische Schicht mit Wasser, dann Salzlösung, filtriert durch Fluorosil-Na₂SO₄ und dampft zu einem orangen Öl (3,5 g) ein. Man reinigt das Produkt durch zuerst Destillieren (Sdp. 160–170°C bei 0,1 mmHg), dann Unterziehen Kieselgelchromatographie (CCl₄:CHCl₃/1:1), unter Gewinnung der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl, das langsam zu einem weißen, wachsartigen Feststoff (2,3 g, 59%) kristallisiert.
Analyse berechnet für C₂₃H₃₄OSSi: C, 71,44; H, 8,86; S, 8,29; gefunden: C, 71,14; H, 8,86; S, 7,98.
Beispiel 2
2,6-Di-t-butyl-[(dimethyldodecylsilyl)methyl]thiophenol
Man mischt 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol (2,4 g, 10 mMol), Kaliumcarbonat (1,7 g, 12,3 mMol), Chlormethyldodecyldimethylsilan (2,8 g, 10 mMol) und Dimethylformamid (50 ml) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre. Man verdünnt das Gemisch mit Eiswasser, säuert mit wässriger Salzsäure an und extrahiert mit Ethylether. Man wäscht die etherische Schicht mit Wasser, dann Salzlösung, man filtriert durch Fluorosil-Na₂SO₄ und dampft zu einem orangen Halbfeststoff (4,0 g) ein. Man reinigt das Produkt durch zuerst Destillieren (180–200°C bei 0,1 mmHg), dann Unterziehen Kiesel gelchromatographie (CCl₄), unter Gewinnung der Titelverbindung als ein farbloses Öl, das langsam kristallisiert.
Analyse berechnet für C₂₉H₅₄OSSi: C, 72,73; H, 11,37; S, 6,70;
gefunden: C, 71,26; H, 11,34; S, 6,93
Beispiel 3
2,6-Di-t-butyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thio-phenol
Man mischt 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol (2,4 g, 10 mMol), Kaliumcarbonat (1,4 g, 10 mMol) und Dimethylacetamid (50 ml) und rührt bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre. Man gibt Chlormethyltrimethylsilan (1,3 g, 10 mMol) hinzu und rührt über Nacht. Man erwärmt auf einem Dampfbad für 2 Stunden, kühlt und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert mit Ethylether, trocknet, dampft zu einem hellgelben Feststoff (2,8 g) ein und kristallisiert um (CH₃CN), unter Gewinnung von 1,1 g (34%) der Titelverbindung; Fp. 100–101°C.
Analyse berechnet für C₁₈H₃₂OSSi: C, 66,60; H, 9,88; S, 9,88;
gefunden: C, 66,83; H, 10,05; S, 9,91.
Beispiel 4
2,6-Dimethyl-4[(trimethylsilyl)methoxy]phenol
Man mischt 2,6-Dimethylhydrochinon (1,4 g, 10 mMol), Kaliumcarbonat (1,4 g, 10 mMol), Chlormethyltrimethylsilan (1,9 g, 10 mMol) und Dimethylformamid (50 ml). Man rührt bei Raumtemperatur unter Inertatmosphäre, bis die Reaktion vollständig ist. Man verdünnt das Gemisch mit Eiswasser und extrahiert mit Ethylether. Man wäscht die etherische Schicht mit Wasser, dann Salzlösung und filtriert durch Fluorosil-Na₂SO₄. Man dampft ein, unter Gewinnung der Titelverbindung und reinigt durch Kieselgelchromatographie.
Die nachstehenden Verbindungen können analog zu den vorstehend in Beispielen 1–4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
2,6-Di-t-butyl-4[(triethylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(diethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(tripropylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(dipropylphenylsilyl)methyl)thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(triisopropylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(diisopropylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(tributylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(dibutylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(triisobutylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(diisobutylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(tri-t-butylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-t-butyl-4[(di-t-butylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-methyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-methyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-methyl-4[(dibutylphenylsilyl)methyl)thiophenol
2,6-Di-methyl-4[(tri-t-butylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-methyl-4[(di-t-butylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-ethyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-ethyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-ethyl-4[(tri-t-butylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-ethyl-4[(di-t-butylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-propyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-propyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-isopropyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-isopropyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-butyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Di-butyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
2,6-Dimethyl-4[(trimethylsilyl)methoxy]phenol
2,6-Dimethyl-4[(dimethylphenylsilyl)methoxy]phenol
2,6-Dibutyl-4[(triethylsilyl)methoxy]phenol
2,6-Dibutyl-4[(diethylphenylsilyl)methoxy]phenol
2,6-Di-t-butyl-4[(trimethylsilyl)methoxy]phenol
2,6-Di-t-butyl-4[(dimethylphenylsilyl)methoxy]phenol.
Ein allgemeines Syntheseschema zum Herstellen von Verbindungen der Formel 1, worin Z Methylen darstellt, wird in Schema B angeführt, worin alle Substituenten, sofern nicht anders ausgewiesen, wie vorstehend definiert sind.
Schema B
Im Allgemeinen kann ein Phenol von Struktur 1b gemäß Schema B in einem Zwei-Schritt-Verfahren hergestellt werden. In Schritt a wird das geeignete Halogenalkylensilan von Struktur 3 mit Magnesiummetall in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Ethylether, umgesetzt, um das Magnesiumhalogenidsalz zu bilden. Das Magnesiumhalogenidsalz (Grignard-Reagenz) wird dann mit dem geeigneten 3,5-Dialkyl-4-hydroxybenzaldehyd von Struktur 4 (oder einem geeignet geschützten Derivat) umgesetzt, unter Gewinnung des Alkohols von Struktur 5. In Schritt b kann der Alkohol von Struktur 5 zu dem gewünschten Phenol von Struktur 1b durch eine Vielzahl von Reduktionstechniken und Verfahren, die gut bekannt sind und auf dem Fachgebiet geschätzt werden, reduziert werden. Beispiels weise kann der Alkohol von Struktur 5 mit Hilfe einer Birch-Reduktion durch Umsetzen derselben mit Natrium in flüssigem Ammoniak reduziert werden.
Ausgangsmaterialien zur Verwendung in dem in Schema B ausgewiesenen, allgemeinen Syntheseverfahren sind leicht erhältlich oder können leicht gemäß Standardtechniken und -verfahren hergestellt werden. Falls erforderlich, kann zum Verhindern unerwünschter Nebenreaktionen die 1-Phenolfunktionalität von dem 3,5-Dialkyl-4-hydroxybenzaldehyd von Struktur 4 in Schema B vor der Grignard-Reaktion mit einem Standard-Phenolblockierungsmittel, wie vorstehend in Schema A beschrieben, blockiert werden.
Das nachstehende Beispiel gibt eine typische Synthese wie in Schema B beschrieben wieder.
Beispiel 5
2,6-Dimethyl-4[2-(trimethylsilyl)ethyl]phenol
Schritt a: Man mischt Magnesiumspäne (240 mg, 10 mMol) und wasserfreien Ethylether unter einer Inertatmosphäre. Man gibt eine Lösung von Chlormethyltrimethylsilan (1,9 g, 10 mMol) in wasserfreiem Ethylether hinzu. Man rührt, bis sich das Magnesiummetall auflöst. Man gibt eine Lösung von 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzaldehyd (1,5 g, 10 mMol) in wasserfreiem Ethylether hinzu. Man rührt, bis die Reaktion vollständig ist. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 0°C und gibt gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzu. Man trennt die Etherschicht ab, wäscht mit Wasser und trocknet (MgSO₄). Man dampft ein, unter Gewinnung von 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-α-[(trimethylsilyl)-methyl]benzolmethanol, und reinigt durch Kieselgelchromatographie.
Schritt b: Man mischt Natriummetall (520 mg, 22,6 mMol) und flüssiges Ammoniak (13 ml). Zu dieser Lösung gibt man durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-α-[(trimethylsilyl)methyl]benzolmethanol (2,228, 10 mMol) in Ethylalkohol (0,5 g) und Ethylether (5 ml). Nachdem die blaue Farbe verschwunden ist, gibt man vorsichtig Wasser (13 ml) hinzu, extrahiert mit Ethylether, trocknet (MgSO₄) und dampft das Lösungsmittel ab. Man reinigt den Rückstand durch Kieselgelchromatographie, unter Gewinnung der Titelverbindung.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (1), worin Z Methylen darstellt, gemäß in Schema C ausgewiesenen Verfahren, worin alle Substituenten, sofern nicht anders ausgewiesen, wie vorstehend beschrieben sind, hergestellt werden.
Schema C
Im Allgemeinen kann ein Phenol von Struktur 1b durch zuerst Umsetzen des geeigneten Halogenalkylensilans der Struktur 3 mit Magnesiummetall in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Ethylether, unter Bildung des Magnesiumhalogenidsalzes hergestellt werden. Das Magnesiumhalogenidsalz (Grignard-Reagenz) wird dann mit dem geeigneten 3,5-Dialkyl-4-hydroxy-benzylhalogenid von Struktur 6 (oder einem geeignet geschützten Derivat) umgesetzt, um das gewünschte Phenol von Struktur 1b zu ergeben.
Die Ausgangsmaterialien zur Verwendung in dem in Schema C ausgewiesenen, allgemeinen Syntheseverfahren sind leicht erhältlich oder können leicht gemäß Standardtechniken und -verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird die Herstellung von 3,5-Dimethyl-4-acetoxy-benzylbromid in Tetrahedron 33, 3097–103 (1977), beschrieben. 3,5-Dimethyl-4-acetoxy-benzylbromid kann zu dem entsprechenden phenolischen Ausgangsmaterial durch hydrolytische Standardverfahren umgewandelt werden.
Falls erforderlich, kann zum Verhindern von unerwünschten Nebenreaktionen die 1-Phenolfunktionalität des 3,5-Dialkyl-4-hydroxy-benzylhalogenids von Struktur 6 in Schema C vor der Grignard-Reaktion mit einem Standard-Phenolblockierungsmittel, wie vorstehend in Schema A beschrieben, blockiert werden.
Das nachstehende Beispiel gibt eine typische Synthese, wie in Schema C beschrieben, wieder.
Beispiel 6
2,6-Diethyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
Man mischt Magnesiumspäne (240 mg, 10 mMol) und wasserfreien Ethylether unter einer Inertatmosphäre. Man gibt eine Lösung von Chlormethyltrimethylsilan (1,9 g, 10 mMol) in wasserfreiem Ethylether hinzu. Man rührt, bis sich das Magnesiummetall löst. Man gibt eine Lösung von 4-Brommethyl-2,6-diethylphenol (2,43 g, 10 mMol) in wasserfreiem Ethylether hinzu und erhitzt das Gemisch unter Rückfluss, bis die Reaktion vollständig ist. Man gießt auf ein Gemisch von Eis/Salzsäure und trennt die Schichten. Man wäscht die etherische Schicht mit Wasser, trocknet (MgSO₄) und dampft ein, unter Gewinnung der Titelverbindung, die durch Kieselgelchromatographie gereinigt wird.
Die nachstehenden Verbindungen können analog den vorstehend in Beispielen 5 und 6 beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
2,6-Dipropyl-4-(2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Dipropyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Diisopropyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Diisopropyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Diisobutyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Diisobutyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Dibutyl-4-(2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Dibutyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Di-t-butyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Di-t-butyl-4-(2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Di-t-butyl-4-[2-(tri-t-butylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Di-t-butyl-4-[2-(di-t-butylphenylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Dimethyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
2,6-Dimethyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol.
Es ist selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (1) in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen können. Alle stereoisomeren Formen, die mit den vorstehend genannten Strukturformeln übereinstimmen, wie gemäß Standardübereinkünften zur Darstellung einer stereoisomeren Struktur interpretiert, sollen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
Verbindungen der Formel (1), beispielsweise 2,6-Di-alkyl-4-silylphenole, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Insbesondere werden Verbindungen der Formel (1) in US 5 155 250 beschrieben. Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind jene, worin R₁ und R₂ C₄-Alkylgruppe darstellen, R₃ und R₄ eine C₁-Alkylgruppe darstellen, A eine C₁-Alkylengruppe darstellt und R₅-(CH₂)_n-(Ar) darstellt, worin n 0 ist und Ar Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor oder C₁-C₆-Alkyl, darstellt. Bevorzugter ist die Verbindung 2,6-Di-t-butyl-4-[(dimethylphenylsilyl)methyl]-thio-phenol.
Wenn hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "Patient" auf Warmblüter oder Säuger, einschließlich Kaninchen und Menschen, die einer Senkung des Plasmacholesterinspiegels bedürfen oder der Senkung von Plasma-LDL-Spiegeln bedürfen.
Hypercholesterolämie ist ein Krankheitszustand, der sich durch übermäßige Cholesterinspiegel im Blut auszeichnet. Die Identifizierung von Patienten mit Hypercholesterolämie und jenen, die einer Behandlung dagegen bedürfen, liegt innerhalb der Fähigkeit und des Wissens des Fachmanns. Beispielsweise sind Personen, die entweder unter klinisch signifikanter Hy percholesterolämie leiden oder ein Risiko zur Entwicklung von klinisch signifikanter Hypercholesterolämie aufweisen, Patienten, die einer Behandlung dagegen bedürfen. Ein Facharzt kann leicht durch Anwenden von klinischen Tests, physikalische Prüfung und medizinische/familiäre Geschichte, bestimmen, ob eine Person ein Patient einer Behandlung gegen Hypercholesterolämie bedarf.
Eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) ist eine Menge, die beim Inhibieren der Entwicklung oder der Zunahme von Hypercholesterolämie bei einem Patienten mit Bedarf dafür wirksam ist. Eine erfolgreiche Behandlung eines Patienten gegen Hypercholesterolämie wird als eine solche verstanden, die wirksam das Vermindern oder Senken von Serumcholesterinspiegeln im Blut des Patienten einschließt und nicht notwendigerweise eine Gesamtentfernung des Cholesterins anzeigt. Es ist weiterhin verständlich und ist dem Fachmann geläufig, dass eine erfolgreiche Behandlung auf Hypercholesterolämie die Verwendung eines prophylaktischen Mittels einschließt, um klinisch signifikant erhöhte Serumcholesterinspiegel zu verhindern.
Eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) kann leicht durch die Verwendung von herkömmlichen Techniken und durch Beobachten der unter analogen Umständen erhaltenen Ergebnisse bestimmt werden. Beim Bestimmen der wirksamen Dosis wird eine Vielzahl von Faktoren berücksichtigt, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt: die Spezies des Patienten; seine Größe, sein Alter und Gesundheitszustand; die jeweilige einbezogene Erkrankung; der Grad von oder Einbezug oder die Schwere der Erkrankung; die Reaktion des einzelnen Patienten; die jeweilige verabreichte Verbindung; die Verabreichungsart; die Bioverfügbarkeitseigenschaften der verabreichten Zubereitung; das ausgewählte Dosisregime; und die Verwendung von begleitender Medikation.
Eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) wird im Allgemeinen von etwa 1 Milligramm pro Kilogramm Kör pergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 5 Gramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (g/kg/Tag) variieren. Eine tägliche Dosis von etwa 1 mg/kg bis etwa 500 mg/kg ist bevorzugt.
Bei der wirksamen Behandlung eines Patienten kann eine Verbindung der Formel (1) in jeder Form oder Art verabreicht werden, die die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich orale und parenterale Wege. Beispielsweise kann die Verbindung oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dergleichen verabreicht werden. Orale Verabreichung ist im Allgemeinen bevorzugt. Der Fachmann zum Herstellen von Formulierungen kann leicht die geeignete Form und Art der Verabreichung, in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Erkrankungszustand, der Stufe der Erkrankung und anderen relevanten Umständen auswählen.
Eine Verbindung der Formel (1) kann in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Arzneimitteln verabreicht werden, die durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (1) mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten hergestellt werden, wobei der Anteil und die Beschaffenheit davon durch den ausgewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Arzneimittel werden in einer auf dem pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannten Weise hergestellt. Der Träger oder Exzipient kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als ein Vehikulum oder Medium für den Wirkbestandteil dienen kann. Geeignete Träger oder Exzipienten sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur oralen oder parenteralen Verwendung angepasst sein und kann an den Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösung oder Suspensionen verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen sein oder zu Tabletten verpresst werden. Für den Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (1) mit Exzipienten verarbeitet sein und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% einer Verbindung der Formel (1) enthalten, wobei der Wirkstoff jedoch in Abhängigkeit von der besonderen Form variiert werden kann und geeigneterweise zwischen 4% bis etwa 70%, auf das Gewicht der Einheit, sein kann. Die Menge des in den Zusammensetzungen vorliegenden Wirkbestandteils ist derart, dass eine Einheitsdosierungsform, die zur Verabreichung geeignet ist, erhalten wird.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch ein oder mehrere der nachstehenden Hilfsmittel enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, Zerfallsmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Gleitmittel (lubricants), wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel (glidants), wie kolloidales Siliziumdioxid; und Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, können zugesetzt werden, oder Geschmacksmittel, wie Pfefferminze, Salicylsäuremethylester oder Orangengeschmack. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs, einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl, enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit, beispielsweise als Beschichtungen, modifizieren. Somit können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu dem Wirkbestandteil Saccharose als ein Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Aromen enthalten. Die zum Herstellen dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein.
Für den Zweck der parenteralen Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (1) in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet sein. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, können jedoch zwischen 0,1 und etwa 50 Gewichtsprozent davon variiert sein. Die Menge des in solchen Zusammensetzungen vorliegenden Wirkbestandteils ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch eines oder mehrere der nachstehenden Hilfsstoffe, in Abhängigkeit von der Löslichkeit und anderer Eigenschaften einer Verbindung der Formel (1), einschließen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; chelatisierende Mittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zum Einstellen der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Wegwerfspritzen oder Mehrfachdosenfläschchen, die aus Glas oder Kunststoff hergestellt werden, eingeschlossen sein.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1).
Beispiel 7
Verminderung der Cholesterinspiegel von 1% Cholesterin-gefütterten Kaninchen, Weiße Neuseeländer, durch gleichzeitige bzw. nebenläufige Verabreichung von 0,5% MDL 29 353
Kaninchen, Weiße Neuseeländer (NZW) (weiblich, Alter 3–4 Monate, Gewicht weniger als 3 kg), sechs in jeder Gruppe, werden mit einer Kontrollnahrung von 1% Cholesterin (100 g Kaninchenfutter enthalten 1 g Cholesterin täglich) oder einer Nahrung von 1% Cholesterin/0,5% Arzneimittel (100 g Kaninchen futter enthalten 1 g Cholesterin und 0,5 g MDL 29 353 täglich) gefüttert. Nach 56 Tagen wurden die Kaninchen durch intravenöse Injektion von Pentobarbital geopfert. Plasma oder Serum wurden gesammelt und die Cholesterinspiegel wurden unter Verwendung des enzymatischen Verfahrens von Mao, et al., Clin. Chem. (1983) 29: 1890–1897, bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle 1 zusammengefasst:
Am Tag 56 war die Verminderung von Serumcholesterin 57% der Verabreichung von MDL 29 353.
Beispiel 8
Verminderung von Cholesterinspiegeln von 0,2% Cholesterin-gefütterten Kaninchen, Weiße Neuseeländer, durch gleichzeitige bzw. nebenläufige Verabreichung von 0,4% MDL 29 353
NZW-Kaninchen (weiblich, Alter 3–4 Monate, Gewicht weniger als 3 kg), sechs in jeder Gruppe, wurden mit einer Kontrollnahrung von 0,2% Cholesterin (100 g Kaninchenfutter enthalten 0,2 g Cholesterin täglich) oder einer Nahrung von 0,2% Cholesterin/0,4% Arzneimittel (100 g Kaninchenfutter enthalten 0,2 g Cholesterin und 0,4 g MDL 29 353 täglich) gefüttert. Nach 56 Tagen wurden die Kaninchen durch intravenöse Injektion von Pentobarbital geopfert. Plasma oder Serum wurden gesammelt und die Cholesterinspiegel wurden unter Verwendung des enzymatischen Verfahrens von Mao, et al., Clin. Chem. (1983) 29: 1890–1897, bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle 2 zusammengefasst:
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Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Verabreichung von MDL 29 353 für 56 Tage Cholesterin bei mit 0,2% Cholesterin gefütterten Kaninchen signifikant senkt. Die Verminderung des Cholesterins war 64%.
Beispiel 9
Verminderung der Cholesterinspiegel in Normolipidämischen Neuseeländer-Kaninchen durch gleichzeitige Verabreichung von 0,5% MDL 29 353
Kaninchen, Weiße Neuseeländer (weiblich, Alter 3–4 Monate, mit einem Gewicht von weniger als 3 kg), vier in jeder Gruppe, wurden mit einer normalen Nahrung (100 g Kaninchenfutter täglich) oder einer Nahrung von 0,5% Arzneimittel (100 g Kaninchenfutter enthalten 0,5 g MDL 29 353 täglich) gefüttert. Das Serum wurde gesammelt und die Cholesterinspiegel wurden gemäß dem Verfahren von Mao, et al., Clin. Chem. (1983) 29: 1890–1897, bestimmt. Die Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle 3 zusammengefasst:
VERMINDERUNG DER CHOLESTERINSPIEGEL IN KANINCHEN, WEIßE NEUSEELÄNDER, BEI NORMALER NAHRUNG MIT GLEICHZEITIGER BZW. NEBENLÄUFIGER VERABREICHUNG VON 0,5% MDL 29 353
Wenn mit Kontrollkaninchen am Tag 23 verglichen, wurde der Anteil von Cholesterin um etwa 29% vermindert.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (1)
worin: R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig eine C₁-C₆-Alkylgruppe darstellen; Z eine Thio-, Oxy- oder Methylengruppe darstellt; A eine C₁-C₄-Alkylengruppe darstellt; und R₅ ein C₁-C₆-Alkyl oder -(CH₂)_n-(Ar) darstellt, worin n eine ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; und Ar Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor oder C₁-C₆-Alkylgruppe, darstellt, zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Hypercholesterolämie.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ und R₂ C₄-Alkylgruppe darstellen.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R₃ und R₄ C₁-Alkylgruppe darstellen.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin A eine C₁-Alkylengruppe darstellt.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Thio darstellt.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R₅ (CH₂)_n-(Ar), wobei n 0 ist, darstellt, und Ar Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor oder C₁-C₆-Alkylgruppe, darstellt.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R₂ C₄-Alkylgruppe darstellen, R₃ und R₄ C₁-Alkylgruppe darstellen, A C₁-Alkylengruppe darstellt und R₅ -(CH₂)_n-(Ar), wobei n 0 ist, darstellt, und Ar Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor oder C₁-C₆-Alkylgruppe, darstellt.
Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 8, worin die Verbindung 2,6-Di-t-butyl[(dimethylphenylsilyl)methyl]thio-phenol ist.